Група/призначення:

Гербіцид, хлорорганічна сполука.

В основному досліджувалась у суміші з трихлор-фенокси-оцтовою кислотою (2,4,5-T). Сумішшю цих двох сполук був агент оранж (Agent Orange), який розпилювали в якості дефоліанта у В’єтнамі під час війни. Дослідження щодо токсичності цих хлорофеноксиоцтових кислот ускладнюється наявістю домішків тетрахлородибензо-п-діоксину (діоксину, ТХДД).

Альтернативні назви/синоніми: 2,4-D.

Діюча речовина: дихлор-фенокси-оцтова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення контакту при вагітності, ймовірно, не підвищує частоти вроджених вад.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призводить до зростання несприятливих результатів вагітностей в експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Сполука або її алкіловий ефір та амінові похідні призводять до зростання частоти вроджених вад у мишей, щурів, хом’яків та овець. У гризунів спостерігали наступні вади: підшкірний набряк, аномалії сечового тракту, розщілину піднебіння. Однак, деякі дослідження не підтвердили тератогенності у мишей, щурів, кролів. Дослідження в 3-х поколіннях мишей з дозою 2,4-D до 3,38 мг/кг (внутрішньоперитонеально) не продемонструвало впливу на кількість та структуру хромосом. Дослідження репродуктивної токсичності в поколінні F1 у щурів, яке проводилось виробником, повідомляє про репродуктивну токсичність, токсичний вплив на процес розвитку та імунотоксичність при додаванні до харчування 2,4-D в дозі 600 ppm (частин на мільйон, parts per million) самкам та 800 ppm самцям.

Інформація щодо впливу на плід:

Більшість повідомлень щодо ймовірної репродуктивної токсичності 2,4-D стосуються впливу суміші з 2,4,5-Т (агент оранж), як правило, з домішками ТХДД. Аналіз результатів вагітностей жінок з долини Сан-Хоакін в Каліфорнії виявив статистично незначиму асоціацію між близькістю проживання до території із застосуванням  2,4-D диметиламінової солі та дихлорпропану і ризиком аненцефалії (співвідношення шансів 2,0, 95% ДІ 0,8-5,1). Автори відзначають, що ці та інші асоціації, виявлені при дослідженні можуть виникати випадково внаслідок великої кількості порівнянь. Ця ж група авторів досліджувала можливу асоціацію між впливом пестицидів та вродженими вадами серця в цій же каліфорнійській популяції. 2,4-D диамінова сіль асоціювалась з підвищеним ризиком дефекту міжпередсердної перетинки (3,0, 95% ДІ 1,4-6,5).

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурів продемонстровано трансфер 2,4-D до молока. Група дослідників повідомила, що вплив цього агенту через молоко може порушувати мієлінізацію головного мозку  щуренят на грудному вигодовуванні. При двох дослідженнях у щурів самкам вводили 2,4-D  в дозах 2,55-70 мг/кг/день з дієтою або інтраперитонеально, починаючи з першого дня після пологів.  Виявлено залежне від дози зменшення поліненасичених жирних кислот в молоці та продукції молока, а також зниження набирання ваги потомством.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

2,4-D виявлявся в сечі та спермі чоловіків, які зазнали його впливу. Одне італійське дослідження, з’ясовуючи вплив 2,4-D на репродуктивну функцію у фермерів, встановило середню концентрацію цього агенту на рівні 9,02 мг/л в сечі 32 чоловіків.  Статистичні розрахунки не надавались, але саме по собі абсолютне значення середнього рівня 2,4-D здається незвично високим. Також було припущено, що вплив 2,4-D призводить до зворотної астеноспермії (зменшення кількості рухомих сперматозоїдів) та некроспермії (наявність нежиттєздатних сперматозоїдів).

Канадське дослідження серед фермерських сімей, яке проводилось  шляхом опитування для з’ясування впливу гербіцидів, включно з 2,4-D, та анамнезу вагітностей, не виявило істотної асоціації зі спонтанними абортами.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.07.2016 р.

Група/призначення:       

Інсектицид, хлорорганічна сполука.

Токсафен – це складна суміш з, щонайменше, 177 хлорорганічних сполук. Використання було припинено в США у 1986 році, а на міжнародному рівні – у 2004.

Альтернативні назви/синоніми:

Алтокс, камфехлор, пенфен, фенацид, фенатокс, поліхлоркамфен, токсакіл, стробан.

Діюча речовина: токсафен.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від дієти жінки.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Токсафен призводить до несприятливих результатів вагітностей при введенні з харчуванням гризунам. Найнижча доза, при якій виявлялись такі наслідки, становила 4 мг/кг/день.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При дослідженнях у щурів продемонстровано плацентарний трансфер міченого радіоактивним ізотопом токсафену та його метаболітів. Однак, це була мала кількість сполуки, бо основна відновлювалась з материнської жирової тканини. Введення токсафену вагітним щурам в дозах до 35 мг/кг/день затримувало осифікацію плодів на фоні материнської токсичності; це, швидше всього, ознака загальної токсичності, ніж мальформації. Аналогічне дослідження для оцінки впливу материнської токсичності на розвиток ембріону виявило, що лікування токсафеном асоціювалось з додатковими ребрами у потомства щурів. Інше дослідження у щурів, вивчаючи нервову систему серця, виявило зниження активності холінестерази при антенатальному впливі токсафену.

Репродуктивне дослідження двох послідів одного покоління щурів виявило тільки зменшення постнатального набирання ваги і жодних інших ознак порушення розвитку, асоційованих з тривалим прийомом з харчуванням з дозами до 500 ppm (частин на мільйон, parts per million). При цьому спостерігали і батьківську токсичність.

Введення токсафену вагітним мишам в дозах до 35 мг/кг/день асоціювалось з екзенцефалією (вроджена повна або часткова відсутність кісток склепіння черепа) при одному дослідженні. Інше дослідження виявило тільки додаткові ребра на фоні материнської токсичності.

Дослідження, на яке посилається одне з повідомлень, виявило «легку» тератогенну та гонадотоксичну активність у щурів, мишей, хом’яків при дозі токсафену 40, 4 та 4 мг/кг/день, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Єдиною доступною інформацією є виявлена асоціація між впливом при вагітності токсафену та інших забруднюючих речовин з риби річок США і Канади та збільшенням ваги новонароджених, імунним дефіцитом та респіраторними інфекціями дитячого віку. Проте роль токсафену невідома, якщо взагалі існує.

Застосування препарату під час вигодовування:

Токсафен виявлявся в молоці корів та грудному молоці людини в концентрації 0,1 мг/кг молочного жиру, але при такому рівні не спостерігали несприятливих наслідків. Концентрація в грудному молоці була пропорційна концентрації в жировій тканині матері.

Норвезьке дослідження 2008 року аналізувало вміст в грудному молоці людини токсафену та інших хлорорганічних сполук. Виявлено загальне зниження на 50-60% рівня за період між 1991 та 2001 роками.

Аналіз 2010 року зразків грудного молока від 10 груп китайських жінок виявив рівень токсафену вище межі визначення тільки у жінок з низьким споживанням молочних та морепродуктів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.07.2016 р.

Група/призначення:

Гербіцид, хлорорганічна сполука.

Трихлор-фенокси-оцтова кислота (2,4,5-T) вже не використовується в США та багатьох інших країнах, раніше випускалась під різними торговими назвами (Weedone, Reddon, Dacamine, Ded-Weed).

Також застосовувалась у суміші з 2,4-дихлор-фенокси-оцтовою кислотою. Сумішшю цих двох сполук був агент оранж (Agent Orange), який розпилювали в якості дефоліанта у В’єтнамі під час війни. Дослідження щодо токсичності цих хлоро-фенокси-оцтових кислот ускладнюється наявістю домішок тетрахлородибензо-п-діоксину (діоксину, ТХДД).

Альтернативні назви/синоніми: 2,4,5-T, реддон.

Діюча речовина: трихлор-фенокси-оцтова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення контакту при вагітності, не підвищує частоти вроджених вад, вплив з навколишнього середовища зменшується.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призводить до зростання несприятливих результатів вагітностей в експериментальних тварин. Епідеміологічні дослідження не продемонстрували зростання частоти вроджених вад за винятком одного дослідження з ймовірним підвищенням частоти клишоногості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:             

Одне фармакокінетичне дослідження повідомило, що з прогресуванням вагітності у мишей елімінація 2,4,5-T була менш ефективною. У вагітних мишей та щурів призначення сполуки асоціювалось із зростанням частоти вроджених вад у потомства, можливо, через забруднення ТХДД. Одна група дослідників повідомила, що чистий 2,4,5-T був тератогенним для щурів при пероральній дозі 100 мг/кг/день, але у цих тварин також отримано негативні результати. У хом’яків з впливом 2,4,5-T повідомляється як про позитивні результати досліджень (деталі не надаються), так і негативні.  У наступних тварин спостерігали тільки негативні щодо тератогенного впливу результати: кролі, вівці, мавпи.

У мишей пренатальне введення 2,4,5-T в дозі 100 мг/кг призводило до зростання частоти скелетних варіацій у дорослих особин при одному з досліджень, а інша група дослідників повідомляє про зростання частоти розщілини піднебіння, зменшення ваги плодів, ембріолетальність (доза 60-75 мг/кг/день).

При лікуванні вагітних щурів сумішшю 2,4-D та 2,4,5-Т в одній лабораторії виявлено легкі зміни біохімічних показників головного мозку потомства та порушення поведінки при тестуванні. Інше дослідження повідомило про аналогічні знахідки при застосуванні тільки 2,4,5-Т.

Інформація щодо впливу на плід:

Епідеміологічні дослідження оцінювали асоціацію між 2,4,5-Т та несприятливими результатами вагітностей в популяціях, або порівнюючи з популяціями без впливу агенту, або в різні пори року. Більшості з цих досліджень не вдалося знайти асоціації між 2,4,5-Т та самовільними викиднями, певними вадами розвитку, включно з дефектами нервової трубки (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле) та орофаціальними розщілинами. Одне з цих досліджень повідомляє про можливий зв’язок з клишоногістю, але автори не дійшли висновку про його  причинно-наслідковість.  Одне повідомлення відзначає сезонну варіацію частоти дефектів нервової трубки в Австралії, що автори розцінили як  літній (сезонний) вплив гербіцидів.

Стурбованість щодо несприятливих результатів вагітностей внаслідок впливу на чоловіків  агенту оранж у В’єтнамі не була підтримана опублікованими результатами досліджень. У мишей лікування 2,4,5-Т, 2, 4-D та ТХДД не призводило до виникнення аномалій у плодів. Епідеміологічне дослідження щодо самовільних переривань вагітностей у жінок працівників, які контактують з 2,4,5-Т було негативним. Опитування чоловіків з професійним контактом з 2,4,5-Т на виробництві не виявили збільшення частоти викиднів, мертвонароджень, неонатальної смерті, вроджених вад розвитку у потомків. Інше опитування робітників з можливим контактом з ТХДД не ідентифікувало зростання частоти спонтанних абортів або вроджених вад при вагітностях від чоловіків з хлоракне*, що було використане як маркер впливу.

 Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження в багатьох поколіннях щурів щодо неплідності у самців були негативними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.07.2016 р.

Група/призначення:

Пестицид, хлорорганічна сполука.

На початку використовувався як фунгіцид. Це побічний продукт виробництва хлорованих розчинників і консервантів деревини. Виявляється в якості забруднювача навколишнього середовища. Оскільки на сьогодні рівень використання в сільському господарстві скоротився, знизився і його вплив на вагітних та новонароджених.

Альтернативні назви/синоніми: ГХБ.

Діюча речовина: гексахлорбензен.

Рекомендації при вагітності:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації не підвищують частоти вроджених вад, а призводять до несприятливих результатів вагітностей.

Рекомендації при лактації:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації можуть підвищувати частоту перинатальної смертності.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призводить до несприятливих результатів вагітностей у гризунів при дозах, токсичних для матері. Найсерйознішим наслідком може бути зростання перинатальної смертності внаслідок впливу агенту при лактації.

Також описані захворювання немовлят при лактаційному впливі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування вагітних щурів та мишей гексахлорбензеном (ГХБ) призводило до збільшення розміру нирок у потомства. У мишенят після лікування матерів при вагітності зростала частота перинатальної смертності та порушувався розвиток імунної системи. Також повідомляється про негативні результати при тератологічних дослідженнях у мишей: при відсутності материнської токсичності на виявляли аномалій у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гексахлорбензен проникає через зрілу плаценту у ряду тварин, включаючи людину. Виявлено вищу концентрацію в пуповинній крові ГХБ, хлорорганічних сполук, ртуті у 47 новонароджених, чиї матері проживали, принаймyі, 5 років в риболовецьких общинах в порівнянні з 65 дітьми, матері яких проживали у прилеглих містах Квебеку за період 1997-1998-х років. У зразках від немовлят з риболовецьких сіл in vitro продемонстровано нижчу секрецію цитокінів після стимуляції та нижчу секрецію фактору некрозу пухлин-альфа, мітоген-індукованого, в мононуклеарних клітинах пуповинної крові. Роль ГХБ в цих знахідках невідома, якщо взагалі існує. Італійське дослідження 2010 року повідомило про вищий рівень концентрації ГХБ, визначений протягом 13 місяців після народження дитини в крові 37 матерів дітей з гіпоспадією при порівнянні з 21 дитиною з контрольної групи (співвідношення шансів 5,50, 95% ДІ 1,24-24,31). Дані коригували на вік матері, тривалість грудного вигодовування, відсоток ліпідів у сироватці.

Дві групи вчених повідомили, що у жінок з самовільними перериваннями вагітностей не виявляли вищої концентрації ГХБ в крові при порівнянні з жінками з успішними вагітностями. Дослідження в групі 385 вагітних, яким відбирали кров близько 26 тижня вагітності або безпосередньо перед пологами, виявило асоціацію між підвищеним рівнем ГХБ в сироватці та зменшенням тривалості гестації. Як відзначають автори, ця асоціація могла виникнути через чисельні порівняння.

Не виявлено зміни ваги новонароджених з пренатальним впливом ГХБ, який оцінювали за концентрацією в грудному молоці після пологів в 197 одноплідних вагітностях при дослідженні в Україні. Інше дослідження також з використанням рівня ГХБ в молоці для оцінки впливу не виявило асоціації зі змінами ваги новонароджених, окружністю голови, розміром для гестаційного віку, співвідношенням статей у дітей 815 жінок. При третьому дослідженні визначали концентрацію ГХБ в пуповинній крові 722 немовлят, народжених за період 1993-1998 років і не виявили асоціації зі зменшенням ваги новонароджених чи окружності голови. Четверте дослідження визначало концентрацію агенту в зразках крові матерів, отриманих протягом І триместру вагітності у групі 1568 пар мати-дитина в Іспанії за період 2004-2008-х років. Середня концентрація ГБХ становила 45,45 нг/г ліпідів. Не виявлено асоціацій між ГХБ та вагою і ростом новонароджених, малістю для гестаційного віку, недоношеністю.

Дослідження в турецькій популяції з високим рівнем впливу (також див. розділ Застосування препарату під час вигодовування)  у 1998 році проводилось шляхом опитування та застосування певних біохімічних вимірів ГХБ  і концентрації гормонів для з’ясування питання, чи вплив цього агенту підвищує ризик спонтанних абортів або інших несприятливих результатів вагітностей. Частота спонтанних абортів не корелювала з впливом ГХБ, який був достатньо високим для виникнення порфірії (спадкове порушення біосинтезу порфіринів, спричинене ензимопатією, за якої порфірини та порфіриногени накопичуються у різних тканинах організму), але повідомлення про самовільне переривання корелювали з підвищеною концентрацією ГХБ на момент дослідження.

Грецьке когортне дослідження (Greek Rhea Mother-Child Cohort) повідомило, що серед 32 дітей з ожирінням у віці 4 років були зафіксовані вищі материнські концентрації ДДЕ та гексахлорбензену у терміні 4 місяців гестації. ДДЕ також асоціювався з підвищеним діастоличним тиском крові в досліджуваній популяції, а гексахлорбензен – з підвищенням систолічного тиску, що припускає появу таких результатів внаслідок множинних порівнянь.

Дитячий розвиток.

Дослідження в Іспанії повідомило про асоціацію концентрації ГХБ в пуповинній крові вищу за 1,5 нг/мл з дефіцитом при тестуванні соціальної компетентності та зростанням частоти синдрому дефіциту уваги у віці 4 років. Не виявлено асоціації з вмістом ГХБ в пуповинній крові та результатами когнітивного тестування у віці 4 років. Ця ж група дослідників пізніше повідомила про асоціацію між концентрацією ГХБ в пуповині на рівні, вищому за 1,03 нг/мл і підвищенням ваги та індексу маси тіла у віці 6,5 років життя.

Інше дослідження в Іспанії повідомило про асоціацію між впливом ГХБ в період вагітності та надмірною вагою потомків у віці 7 років. Дослідження материнської сироватки проводилось в І триместрі. Ці ж вчені також повідомили про 98 пар мати-дитина з  іспанської громади з високою атмосферною концентрацією ГХБ. Не виявлено асоціації між впливом ГХБ та порушенням концентрації ТТТ (тіреотропний гормон) у новонароджених  у віці 3 днів життя. При іншому дослідженні вимірювали ГХБ в пуповині 453 немовлят, народжених за період 2003-2005 років і не виявили зв’язку з рівнем ТТГ у новонароджених. Наступне дослідження оцінювало ГХБ в материнській плазмі та пуповині в пологах і у плазмі новонароджених у віці 7 місяців після пологів, не повідомляється про асоціацію зі змінами рівня ТТГ або тироксину.

Застосування препарату під час вигодовування: 

ГХБ є жиророзчинною сполукою і виявляється в молоці в ряду тварин та людини. Концентрація в молоці ГХБ лінійно залежить від концентрації в плазмі. Елімінація з молоком призводить до впливу агенту на немовля, навіть якщо вплив на матір відбувався до народження. У мишей вплив при лактації був вищим за трансплацентарний і може бути відповідальним за підвищення частоти перинатальної смертності після лікування вагітних тварин.

При дослідженні у людини концентрація ГХБ в молоці коливалась в межах 0,0004-0,00379 ppm (частин на мільйон, parts per million), 0,001-0,007 ppm, 0,08-0,7 ppm та до 0,23 ppm. Концентрація в жировій тканині дітей на грудному вигодовуванні корелювала з кількістю спожитого материнського молока.

Повідомляється про дослідження з оцінки 65 зразків, зібраних за період між листопадом 2009-го року та травнем 2011-го,  у 50 китайських донорів.  Підраховано добову дозу ГХБ у немовлят на грудному вигодовуванні на рівні 0,045-0,43 мкг/кг/день (середній показник 0,20 мкг/кг/день).

Когортне дослідження з охопленням 92 пар мати-дитина в період 1997-1999 років, які проживали в селах, сусідніх з електрохімічним заводом в Іспанії з відомим високим рівнем ГХБ, не продемонструвало зв’язку між пуповинною концентрацією та порушеннями розумового або психофізичного розвитку немовлят на грудному вигодовуванні у віці 13 місяців.

Частина іспанського когортного дослідження (INMA, Infancia y Medio Ambiente) (N=1175) оцінювала лактаційний вплив ГХБ з використанням фізіологічної фармакокінетичної моделі та порівнювала вплив агенту на розумовий та психомоторний розвиток за шкалою психомоторного розвитку Бейля (Bayley Scales of Infant Development and the Child Behavior Checklist) у віці 14 місяців. Не спостерігали асоціації між гексахлорбензеном та несприятливими результатами.

Широкомасштабний вплив ГХБ на людину відбувся в Туреччині при застосуванні його в якості фунгіциду для паростків пшениці наприкінці 1950 років. У більш ніж 3000 осіб розвинулась гексахлорбензен-індукована порфірія та дерматологічні порушення, які називають «kara yara» («black sore», «чорний біль»). У дітей на грудному вигодовуванні виникав фатальний стан, названий «pembe yara» («pink sore», «рожевий біль»). Наступні дослідження проводились через 20- 30 років після тої події. Грудне молоко жінок, які зазнали впливу, все ще містило ГХБ в концентрації 0,29 ppm, а в однієї жінки – 2,8 ppm. Концентрація ГХБ в молоці корів в цей же період була в 140 разів нижчою.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

При тривалому введенні щурам з харчуванням до 40 ppm ГХБ не спостерігали негативного впливу на репродукцію, однак, друге дослідження з використанням дози 1000 мг/кг повідомило про різноманітні несприятливі наслідки, включаючи дегенеративні зміни фолікулів яєчників та зародкового епітелію і зростання числа атретичних фолікулів*

Існує стурбованість, що яєчники приматів більш чутливі до токсичного впливу ГХБ, ніж гризунів.

Годування самок мавп дозою до 10 мг/кг/день протягом 13 тижнів продемонструвало зміни тривалості менструального циклу зі зменшенням прогестерону в лютеїновій фазі. Докази ураження яєчників відзначали при електронній мікроскопії. Токсичність ГХБ до первинних ооцитів мавпи виникає незалежно від інших токсичних впливів і є, ймовірно, специфічним гонадотоксичним ефектом. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

ГХБ виявляли в фолікулярній рідині жінок, які проходять процедуру екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Дослідження в групі 720 жінок після ЕКЗ (774 цикли) не виявило кореляції між рівнем ГХБ в сироватці (в середньому 0,087 нг/г) та біохімічною вагітністю (самовільно перервана вагітність до двох ембріональних тижнів, єдиним доказом є біохімічний) чи спонтанним абортом. Однак, з концентрацією ГХБ істотно асоціювались імплантаційні втрати.

У чоловіків.

Повідомляється про певні докази при дослідженні in vitro та з експериментальними тваринами антагонізму ГХБ до андрогенів. Тому організовано дослідження для з’ясування,  чи забруднення навколишнього середовища ГХБ може підвищувати частоту крипторхізму та раку яєчок. Дослідження в групі чоловіків з раком яєчок та групі їхніх матерів повідомило про асоціацію із забрудненням хлорорганічними сполуками, включно з ГХБ в обох групах. Один з коментаторів звертає увагу на велику кількість досліджуваних сполук і важкість визначення ролі окремих з них в частоті раку. Друге дослідження аналізувало зразки жиру 48 пацієнтів, 18 з яких мали крипторхізм. За допомогою газової хроматографії високої роздільної здатності та мас-спектрометрії визначали рівень ДДТ та його метаболітів, поліхлорованих біфенілів, токсафену, гексахлоргексагексану, хлорованих бензолів. Виявлено накопичення всіх сполук в кожного пацієнта. Однак, наступний статистичний аналіз виявив істотну різницю між контрольною групою та пацієнтами з крипторхізмом для гептахлор епоксиду та ГХБ – підвищені рівні у пацієнтів. Автори відзначили, що в більшості випадків причина крипторхізму була невідомою і пренатальний вплив хімічних агентів був тільки гіпотезою, яка потребує наступних досліджень.

Дослідження 2007 року в групі 219 немовлят з крипторхізмом не виявило істотної асоціації між вадою та підвищеним рівнем ГХБ в сироватці. Дослідження з охопленням 589 подружніх пар з вагітністю з Гренландії, Польщі, України виявило асоціацію між концентрацією ГХБ в сироватці та глобулінами, що зв’язують статевий гормон та негативну асоціацію з індексом вільного андрогену у чоловіків з України та Польщі. Такі ізольовані висновки могли виникнути від чисельних порівнянь. Не виявлено несприятливого впливу на показники спермограми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.07.2016 р.

Група/призначення:

Пестицид, хлорорганічна сполука.

Альтернативні назви/синоніми:

Дихлордифеніл-трихлорметил-метан, дихлордифеніл-дихлоретилен (ДДЕ; споріднена сполука, входить до складу суміші ДДТ), дихлордифеніл-дихлоретан (ДДД; споріднена сполука, входить до складу суміші ДДТ), дуст (стара побутова назва).

Діюча речовина: дихлордифеніл-трихлорметил-метан.

Рекомендації при вагітності:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації не підвищують частоти вроджених вад, а можуть призводити до несприятливих результатів вагітностей.

Рекомендації при лактації:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації можуть впливати на когнітивний розвиток дитини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Високі рівні ДДТ та споріднених агентів асоціюються в деяких, але не всіх дослідженнях з передчасними пологами, а протягом лактації – зі зниженням показників при когнітивному тестуванні. ДДТ та споріднені препарати мають естрогені властивості, згідно з деякими даними. Це припускає негативний вплив препаратів на репродуктивні наслідки: вроджені вади, підвищення частоти ускладнень вагітностей, порушення фертильності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При впливі ДДТ на ембріони курчат зростала частота вад центральної нервової системи та судинних вад, а при іншому дослідженні – порушення розвитку гонад.  ДДТ проникає через плаценту у щурів, але тератологічні дослідження були негативними. Не виявлено зростання частоти вроджених вад у потомства лікованих мишей, хоча при іншому дослідженні виявляли аномальну функцію гонад в поколінні F1. При введенні ДДТ вагітним кролям спостерігали проникнення до плаценти, а у плодів – затримку розвитку та передчасні пологи, але не виявлено зростання вроджених вад. При введенні ДДТ на ранніх термінах вагітності кролям його виявляли в матковій рідині з доступом до бластоцисти, в результаті чого і може наступати затримка розвитку плода.

У щурів відзначали зменшення виживання потомства при лікуванні вагітних ДДТ. У мишей при високих дозах ДДТ спостерігали пригнічення імплантації, на противагу цьому ДДЕ підтримував імплантацію та подовжував вагітність у гіпофізектомізованих щурів (хірургічно видалений гіпофіз). Ці ефекти віднесли до естрогенних властивостей сполуки. Інші дослідження не виявили несприятливих наслідків впливу ДДТ на розмір плодів та їхнє виживання (щури, миші, собаки).

При репродуктивних дослідженнях в експериментальних тварин несприятливі наслідки виникали тільки при впливі значно вищого рівня, ніж очікується від впливу на людину з навколишнього середовища.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

ДДТ та ДДЕ проникають до плаценти на пізніх термінах вагітності і виявляються в тканинах матері та новонародженого.

При порівняльному дослідженні концентрації ДДТ та споріднених сполук в крові та плацентах жінок з передчасними пологами та самовільними перериваннями з жінками з нормальними вагітностями вищі концентрації агентів асоціювались з несприятливими результатами.

Аналогічні знахідки повідомленні цими ж дослідниками при вимірюванні концентрації ДДТ в грудному молоці. Автори також відзначили вищі концентрації ДДТ в сироватці матерів, пуповинній крові, плацентах при мертвонародженнях в порівнянні з контрольними вагітностями.

У 2011 році аналіз зразків крові, отриманих в 1960 роках Спільним перинатальним проектом (US Collaborative Perinatal Project) виявив кореляцію між показниками передчасних пологів та концентрацією ДДТ в сироватці матері. Проте не враховувалось можливе зв’язування ДДТ з сироватковими альбуміном та ліпопротеїдами.

При інших дослідженнях не виявлено різниці концентрації ДДТ та його метаболітів в групі 120 жінок, госпіталізованих з втратою вагітності та 120, які народили в термін.

В невеликій вибірці жінок з передчасним розривом мембран не виявлено різниці концентрації ДДТ та споріднених сполук в крові матері та пуповинній при порівнянні з контрольною групою, але концентрація ДДТ була вищою у жінок з передчасними пологами.

Епідеміологічне дослідження в Китаї повідомило про істотне збільшення частоти ранніх втрат вагітностей тільки у жінок з високими концентраціями ДДТ та споріднених сполук в крові.

Дослідження в Південній Африці повідомляє про асоціацію між оприскуванням приміщень ДДТ та зростанням частоти зовнішніх урогенітальних вроджених вад розвитку. Це повідомлення було піддано критиці за використання нешаблонного статистичного критерію, а частота вищевказаних вроджених вад не відрізнялась в групах з впливом агентів та без впливу – 11% проти 10,2%.

Деякі повідомлення вказують на зменшення окружності голови, куприко-тім’яного розміру, ваги та росту новонароджених при пренатальному впливі ДДТ/ДДЕ.

Мексиканське дослідження повідомляє про асоціацію між рівнем ДДТ в крові матерів у І триместрі та невеликим зниженням показників при тестуванні до віку 1-го року. Ці лікарі повторно оцінювали розвиток дітей у віці 42, 48, 54 та 60 місяців життя і знову виявили зниження показників неврологічного розвитку. Друге мексиканське дослідження в групі дітей не виявило послідовного залежного від дози зв’язку між концентрацією ДДТ в матері та наступних оцінок неврологічного розвитку.

Іспанське дослідження виявило зворотну кореляцію між концентрацією ДДТ в пуповинній крові та результатами когнітивного тестування у віці 4 років. Концентрація ДДТ в пуповині понад 0,2 нг/мл асоціювалась з половинним зниженням показників когнітивного  розвитку в порівнянні з концентрацією меншою за  0,05 нг/мл

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив несприятливого впливу на неврологічний розвиток дітей з пренатальним впливом ДДТ/ДДЕ при оцінці у віці 8 місяців та 7 років життя.

Група вчених, яка просуває концепцію так званих хімічних обесогенів* досліджувала можливу асоціацію між концентрацією ДДТ та ДДЕ в сироватці матерів при вагітності та індексом маси тіла, ожирінням, окружністю талії, відсотком жиру в організмі у 261 дитини віком 9 років.  Хоча автори стверджують про статистично значиму асоціацію для підвищеного ризику ожиріння у хлопчиків, але не у дівчаток, насправді не було істотної асоціації для обох статей.

Грецьке когортне дослідження (Greek Rhea Mother-Child Cohort) повідомило, що серед 32 дітей з ожирінням у віці 4 років були зафіксовані вищі материнські концентрації ДДЕ та гексахлорбензену у терміні 4 місяців гестації. ДДЕ також асоціювався з підвищеним діастоличним тиском крові в досліджуваній популяції, а гексахлорбензен – з підвищенням систолічного тиску, що припускає появу таких результатів внаслідок множинних порівнянь.

Застосування препарату під час вигодовування:

При лікуванні щурів ДДЕ в дозі 10 мг/кг/день (5 днів на тиждень) перед вагітністю, протягом вагітності, в період лактації, концентрація агенту в молоці була на 2 порядки вищою, ніж у матерів, але при цьому не спостерігали зміну складу молока, вплив на виживання дитинчат, набирання ваги. При дослідженні у мишей тваринам з годуванням вводили ДДТ, ДДЕ та ДДД в кількості, яка в 100 разів перевищувала передбачуване добове споживання немовлятами. При цьому спостерігали проліферацію гладкого ендоплазматичного ретикулума в клітинах печінки.

Сполуки, близькі до ДДТ, особливо ДДЕ, були присутні в грудному молоці людини. Тривале грудне вигодовування призводить до залежного від дози зростання концентрації ДДЕ та інших хлорорганічних сполук у сироватці дітей протягом першого року життя. Концентрація цих хімічних сполук є найвищою в регіонах використання ДДТ і низькою там, де його використання обмежували. Деякі дослідження виявили кореляцію між концентрацією сполуки в грудному молоці та віком матері. В одному дослідженні молозива загальні концентрації ДДТ були достатньо високими в 70% зразків, що перевищувало вплив на немовля понад допустиму добову дозу, встановлену ВООЗ.

Два німецькі дослідники повідомили про істотну зворотну асоціацію між концентрацією ДДТ в грудному молоці у віці 1 року та результатами тестування розумових здібностей учнів у віці 15 років. Асоціація залишалась значимою після корекції соціально-економічний статус досліджуваної популяції. Невідомим залишився вплив інших чинників, також автори відзначили необхідність повторних досліджень. В цьому дослідженні не виявлено асоціації з вагою новонароджених або окружністю голови. Жінки з вищою концентрацією ДДТ в грудному молоці годували дітей коротший період, ніж матері з нижчими концентраціями, що припускає пригнічення лактації ДДЕ.

Дослідження 2008 року зі спостереженням за 784 матерями в період лактації не виявило доказів можливого зв’язку між концентрацією ДДЕ в матері та тривалістю грудного вигодовування. На результати когнітивного тестування, яке проводилось у віці 12 місяців не впливали рівні концентрації в молоці ДДТ та ДДЕ, визначені  у віці 3 місяців життя дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча теоретично, внаслідок естрогенної активності, ДДТ та споріднені сполуки можуть впливати на фертильність чоловіків, доступно дуже мало інформації з цього приводу. Хлоровані вуглеводні знаходили в спермі та цервікальному слизу пацієнтів з непліддям, що спонукало авторів дослідження запропонувати роль забруднюючих речовин в репродуктивних проблемах. ДДЕ, але не ДДТ виявляли при біопсії яєчок, але при оцінці зразків сперми з’ясовано, що концентрація ДДТ не пов’язана з якістю сперми або анамнезом непліддя.

У провінції Південної Африки, де щорічно розпилюють ДДТ всередині нефарбованих цегляних та глиняних будинків, але не у фарбованих (з побілкою) будинків зібрали волонтерів для отримання зразків сперми та заповнення анкети щодо впливу агентів та звичок. При цьому дослідженні проводились множинні порівняння серед небагатьох істотних позитивних асоціацій була кореляції між концентрацією ДДТ та астенозооспермією (зниження кількості активних сперматозоїдів).

При невеликому дослідженні використали зразки крові з визначеною концентрацією ДДТ та ДДЕ матерів, які народили у 1960 роках та періоду вагітності їхніх доньок для з’ясування можливого впливу на фертильність нащадків. Концентрація ДДТ у матерів негативно асоціювалась зі здатністю завагітніти у доньок, а материнські концентрації ДДЕ на момент пологів – з коротшим терміном настання вагітності у дітей жіночої статі. Автори припустили, що ці дані надають докази несприятливого пренатального впливу ДДТ на фертильність дітей. Позитивний вплив ДДЕ на фертильність нащадків пояснювали гіпотетичною можливістю пом’якшувати внутрішньоутробний шкідливий вплив андрогенів на яєчники.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.07.2016 р.

Група/призначення:

Антипаразитарний препарат з широким спектром дії, активний проти всіх видів гельмінтів та нашкірних паразитів (блох і кліщів). Належить до групи авермектинів.

Авермектини вперше були виділені з продуктів життєдіяльності ґрунтових мікроорганізмів — актиноміцетів виду Streptomyces avermitilis наприкінці 70-х років. Культура продукує, як правило, чотири основні форми авермектинів — А1, А2, В1, В2, які відрізняються радикалами. В свою чергу, кожен компонент має 2 форми ізомерів: a та b.

Абамектин – це суміш авермектинів, що містить, принаймні, 80% авермектину В1 і не більше, ніж 20% авермектину В1b. Застосовується як інсектицид та у ветеринарній медицині.

Споріднені препарати: івермектин та авермектин.

Альтернативні назви / синоніми: авермектин В1.

Діюча речовина: абамектин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини (див. Івермектин).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини (див. Івермектин).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Абамектин призводив до несприятливих наслідків у щурів та мишей при репродуктивних дослідженнях.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Двом поколінням лабораторних щурів Sprague-Dawley (щури-альбіноси, виведені для лабораторних цілей) перорально вводили авермектин В1 в дозах 0; 0,05; 0,12. Спостерігали збільшення складок сітківки ока у відлучених від самки дитинчат (що припускає малі очі), збільшення мертвонароджень, зменшення індексу виживання та лактації, також зменшення ваги новонароджених при дозі 0,40 мг/кг/день.

У мишей без генетичної здатності виробляти певні плацентарні глікопротеїни (спонтанна мутація в гені Р-глікопротеїну) при пренатальному впливі авермектину формуються розщілини піднебіння. Невідомо, чи ця знахідка екстраполюється на людину. Але цей ефект може бути пов’язаний з роллю глюкопротеїнів в нормі обмежувати вплив хімічних агентів на плід. У мишей такі наслідки спостерігались тільки при дозах, токсичних для матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація (див. Івермектин).

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У дорослих самців щурів введення абамектину з водопровідною водою протягом 6 тижнів зменшувало концентрацію тестостерону та спричиняло гістологічно підтверджену токсичність для яєчок. Парування цих самців з самками без випливу препарату продемонструвало істотне зменшення фертильності, асоційованої з дозою 1,19 мг/тварину/день та вищими.

Турецькі дослідники повідомили, що ведення самцям щурів дози 4 мг/кг/день протягом 6 тижнів не змінювало концентрації тестостерону та ваги яєчок, але спричиняло зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів і пошкоджувало сім’явиносні протоки. Ці автори також повідомили про порівняння впливу на показники сперми 20 чоловіків-працівників сільського господарства з 20 чоловіками без впливу пестицидів. Було виявлено асоціацію між впливом препарату та зниженням рухливості сперматозоїдів і показників їхньої зрілості без істотного впливу на концентрацію тестостерону в плазмі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 24.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2016 р.

Група/призначення:

Антипаразитарний препарат з широким спектром дії, активний проти всіх видів гельмінтів та нашкірних паразитів (блох і кліщів).

Авермектини вперше були виділені з продуктів життєдіяльності ґрунтових мікроорганізмів — актиноміцетів виду Streptomyces avermitilis наприкінці 70 років. Культура продукує, як правило, чотири основні форми авермектинів — А1, А2, В1, В2, які відрізняються радикалами. В свою чергу, кожен компонент має 2 форми ізомерів: a та b.

Споріднені препарати: івермектин та абамектин.

Альтернативні назви / синоніми:

Авермектини; дорамектин (тільки у ветеринарній медицині).

Діюча речовина: авермектин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини (див. Івермектин).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини (див. Івермектин)

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Авермектини спричиняли розщілини піднебіння у генетично чутливих штамів мишей. Відсутній досвід застосування у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У макак-резус при нашкірному нанесенні абсорбувався тільки 1% дози.

У 1989 році американське агентство з охорони навколишнього середовище випустило інформаційний бюлетень по пестицидам (EPA Pesticide Fact Sheet) відносно авермектину В1, в якому вказує, що  при дозах до  1 мг/кг/день не спостерігаються вроджені вади у потомства щурів та кролів.

При дослідженні з охопленням 2 поколінь щурів спостерігали збільшення складок сітківки ока у відлучених від самки дитинчат (що припускає малі очі), збільшення мертвонароджень, зменшення індексу виживання та лактації, також зменшення ваги новонароджених при дозі 0,40 мг/кг/день.

У мишей без генетичної здатності виробляти певні плацентарні глікопротеїни (спонтанна мутація в гені Р-глікопротеїну) при пренатальному впливі авермектину формуються розщілини піднебіння. Невідомо, чи ця знахідка екстраполюється на людину. Але цей ефект може бути пов’язаний з роллю глюкопротеїнів в нормі обмежувати вплив хімічних агентів на плід. У мишей такі наслідки спостерігались тільки при дозах, токсичних для матері.

Авермектин може порушувати зв’язування нейромедіаторів та призводити до нейротоксичності.

Бразильське дослідження 2013 року повідомляє, що звичайні ветеринарні дози дорамектину можуть порушувати сексуальну поведінку самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування (див. Івермектин).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація (див. Івермектин).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.          

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 24.07.2016 р.:

Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2016 р.

Група/призначення:

Інсектицид хлорорганічний. Використовується в сільському господарстві, людина може контактувати при виробничій діяльності або з навколишнього середовища, де застосовуються пестициди.

В США вже знятий з реєстрації.

Альтернативні назви / синоніми: кельтан.

Діюча речовина: дикофол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про вплив на людину.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про вплив на людину.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні детальні та адекватні дані про тестування у тварин. Непідтверджені дослідження повідомляють про асоціацію між дитячим аутизмом та пренатальним впливом ендосульфану (пестицид) та дикофолу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в 3-х поколіннях мишей повідомило про зростання частоти вроджених вад при вживанні з харчуванням дикофолу. При пероральному введенні препарату вагітним щурам в дозі 10 мг/кг/день не виявлено підвищення частоти резорбції плодів та зменшення їхньої ваги. Дози до 20 мг/кг/день викликали тільки скелетні аномалії, що відображало емборіотоксичність. Дієта з концентрацією 5, 25, та 125 частин на мільйон (ppm, parts per million) дикофолу протягом 10 тижнів призводила до істотного підвищення рівня дикофолу та його основного метаболіту в сироватці батьків, тканинах плода, грудному молоці та в сироватці відлучених дитинчат. Однак, при цьому не спостерігали впливу дикофолу на виживання або розвиток плодів.  Зростала вага печінки та виявлялись гістологічні зміни в ній в обох батьків та потомства при дозі 125 ppm.

Окреме дослідження у щурів проводилось з введенням перорально дози 30 /мг/кг та вищих протягом 30 днів, що  змінювало естральний цикл та зменшувало число нормальних фолікулів у незайманих самок. Важко оцінити клінічну значимість цих знахідок. В Європі допустима доза дикофолу у воді становить 1 мг/л.

Інформація щодо впливу на плід:

Дослідження випадок-контроль в певних районах Каліфорнії серед дітей, які проживають в межах 500 метрів від регіонів сільськогосподарського використання диклофолу та ендосульфану виявило асоціацію з аутизмом (співвідношення шансів 6,1, 95% ДІ 2,4-15,3) при впливі препаратів в період ембріонального закриття нервової трубки. Висновки зроблено, виходячи з 8 виявлених випадків при найвищому впливі. Автори проаналізували 249 можливих асоціацій комбінацій пестицидів, терміну впливу та відстані проживання. Ці знахідки потребують незалежного підтвердження.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Дикофол виявлявся в грудному молоці людини при дослідженнях  в Китаї, Кореї, Японії. Середня концентрація становила 0,3-9,6 нг/г ліпідів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дієта з концентрацією дикофолу 5, 25, та 125 частин на мільйон (ppm, parts per million) протягом 10 тижнів не порушувала репродукції та фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 24.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2016 р.

Група/призначення:

Інсектицид. Використовується в сільському господарстві; людина може контактувати при виробничій діяльності або з навколишнього середовища, де застосовуються пестициди.

Альтернативні назви / синоніми:

Малікс, циклодан, ендосел, тімул, тіонекс, тіфор, тіодан, тіосульфат.

Діюча речовина: ендосульфан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про вплив на людину.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про вплив на людину.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тестування у щурів не припускає несприятливих результатів вагітностей. Непідтверджені дослідження повідомляють про асоціацію між дитячим аутизмом та пренатальним впливом ендосульфану та дикофолу (пестицид).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ендосульфан тестували у риб з виявленою репродуктивною токсичністю у самок та самців. Ці дані не підходять для оцінки ризику у людини.                                               

Тератологічні дослідження на перепелиних яйцях з ендосульфаном дали  негативні результати, в той час як на курячих продемонстрували зростання частоти аномалій при поєднанні ендосульфану з іншими хлорорганічними інсектицидами.

Тестування у вагітних щурів дозами до 10 мг/кг/день не призводило до зростання частоти вроджених вад, незважаючи на ембріотоксичність, яка проявлялась затримкою оссифікації.

Ендосульфан викликав зміни опосередкованої серотоніном поведінки у щурів, лікованих в неонатальному періоді, який використовується для моделювання ІІІ триместру вагітності у людини. Невідомо, чи ендосульфан порушує поведінку у людини.

Пероральне введення вагітним щурам дельтаметрину (піретроїд, синтетичний інсектицид) в дозі 4 мг/кг/день та ендосульфану в дозі до 3 мг/кг/день не призводило до несприятливих наслідків вагітностей та не впливало на пубертатний розвиток самок щурів. Самок щурів лікували ендосульфаном в дозі 6-600 мкг/кг/день на 1, 3, 5 та 7 постнатальні дні, а потім спарювали на 90 постнатальний день. Спостерігали 23% зменшення настання вагітностей при найвищих дозах та зменшення імплантації при будь-яких дозах.

Інформація щодо впливу на плід:

Рев’ю 2009 року проаналізувало результати деяких епідеміолоігчних досліджень щодо ендосульфану та їхні обмеження. Повідомлення 2011 року від китайських дослідників інформує про вищу концентрацію ендосульфану та інших поліциклічних вуглеводнів у плаценті немовлят з дефектами нервової трубки (ДНТ: аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле).  Проте не виявлено залежного від дози ендосульфану ризику ДНТ.

Дослідження випадок-контроль в певних районах Каліфорнії серед дітей, які проживають в межах 500 метрів від регіонів сільськогосподарського використання дикофолу та ендосульфану, виявило асоціацію з аутизмом (співвідношення шансів 6,1, 95% ДІ 2,4-15,3) при впливі препаратів в період ембріонального закриття нервової трубки. Висновки зроблено, виходячи з 8 виявлених випадків при найвищому впливі. Автори проаналізували 249 можливих асоціацій комбінацій пестицидів, терміну впливу та відстані проживання. Ці знахідки потребують незалежного підтвердження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про проникнення ендосульфану та його метаболітів до грудного молока. Єгипетські вчені виявили підвищену концентрацію різних хлорованих вуглеводних пестицидів, включно з ендосульфаном, в грудному молоці матерів, у чиїх дітей проявились тенденції до кровотеч. Не було виявлено зв’язку з жодним окремим препаратом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Проводились дослідження для з’ясування впливу ендосульфану на функцію яєчок у гризунів. У щурів дози до 10 мг/кг/день протягом 58 днів призводили до зменшення числа та рухливості сперматозоїдів. При інших дослідженнях у щурів ендосульфан асоціювався із структурними змінами яєчок. Дегенерацію насіннєвих канальців та зменшення ваги яєчок спостерігали у щурів, які отримували дозу 10 мг/кг/день перорально протягом 15 днів.

Годування мишей ендосульфаном в дозі 3 мг/кг/день спричиняло зменшення концентрації сперми та аномалії сперматозоїдів. Цей ефект був частково попереджений пероральним введенням 20-40 мг/кг/день вітаміну С. У щурів вплив ендосульфану при вагітності та лактації призводив до зменшення продукції сперми у потомства чоловічої статі в період дозрівання. Вплив тільки в період вагітності призводив до аналогічних наслідків.

Дослідження in vitro зі спермою чоловіків продемонструвало пригнічення акросомальної реакції при концентрації ендосульфану на рівні 1 нМ і вищих. Така концентрація препарату була виявлена в тканинах деяких тварин та грудному молоці людини. Однак, асоціації між впливом ендосульфану з навколишнього середовища та чоловічою неплідністю не доведено.

Індійське епідеміологічне дослідження вивчало ймовірність впливу ендосульфану  на хлопчиків у вигляді затримки статевого дозрівання та порушення синтезу статевих гормонів. Дослідники порівнювали статеве дозрівання 117 школярів (віком 10-19 років), які проживали в селі біля плантацій кеш’ю, на яких розпилювали ендосульфан понад 20 років та 90 школярів контрольної групи з інших територій.  У 70 хлопчиків основної групи виявлено вищі концентрації ендосульфану в сироватці в порівнянні з 47 з контрольної групи. Результати фізікальних досліджень та аналізи крові також продемонстрували різницю в сексуальному розвитку між двома групами. Вплив інших пестицидів не аналізували.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 24.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2016 р.

Група/призначення:

Антипаразитарний препарат з широким спектром дії, активний проти всіх видів гельмінтів та нашкірних паразитів (блох і кліщів).

Відноситься до групи авермектинів. Авермектини вперше були виділені з продуктів життєдіяльності ґрунтових мікроорганізмів — актиноміцетів виду Streptomyces avermitilis наприкінці 70-х років. Культура продукує, як правило, чотири основні форми авермектинів — А1, А2, В1, В2, які відрізняються радикалами. В свою чергу, кожен компонент має 2 форми ізомерів: a та b.

Івермектин складається із суміші в основному авермектину H2B1a з деякою кількістю авермектину H2B1b, які є макролідами, отриманими з стрептоміцетів Streptomyces avermitilis.

Покази: оніхоцеркоз (річкова сліпота; гельмінтоз з групи філяріатозів, характеризується утворенням підшкірних вузлів, ураженням шкіри та очей); стронгілоїдоз (паразитарне захворювання, викликане круглими червами  роду Strongyloides); аскаридоз; трихоцефальоз (збудник людські волосоголовці); філяріоз (група тропічних трансмісивних гельмінтозів); ентеробіоз (збудник гострики); короста (чесотка), педикульоз.

Крем соолантра (1% івермектин) для лікування розацеа (розові вугрі) схвалений FDA.

З початком пандемії COVID-19 у 2020-му році великі надії покладали на івермектин, оскільки було виявлено, що він пригнічує реплікацію вірусу SARS-Cov-2 в культурі клітин.  Антивірусний ефект, отриманий in vitro, може бути досягнуто тільки при застосуванні 100-кратної дози, схваленої для лікування у людини. Настанови американських національних інститутів здоров’я щодо лікування COVID-19 не рекомендують використовувати івермектин для лікування COVID-19, за винятком клінічних досліджень.

Альтернативні назви / синоніми:

Стромектол, соолантра (крем).

Діюча речовина: івермектин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Івермектин був тератогенним у трьох видів тварин, але тільки при застосуванні доз, які призводили до материнської токсичності.  Обмежений досвід застосування у людини не свідчить про тератогенність та токсичність. Рев’ю 1997 року, цитуючи посилання ВООЗ, констатує ймовірну прийнятність івермектину для лікування  оніхоцеркозу (річкової сліпоти) після І триместру через високий ризик сліпоти та відсутність повідомлень про несприятливі наслідки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату івермектин викликає вроджені вади розвитку у потомства лікованих мишей, щурів та кролів при використанні пероральних доз, які призводять до материнської токсичності. Щодо мишей: така доза становила 1/5 рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Пероральна доза 300 мкг/кг на 6-15-й гестаційні дні не підвищувала частоти вроджених вад у щурів. Інструкція до соолантри (крем) повідомляє про репродуктивну токсичність тільки у випадку перорального введення, максимальна доза для людини – 1 грам крему нанесеного 1 раз на день. Фармакокінетичні дослідження у овець, проведені чілійськими вченими, виявили плацентарний трансфер івермектину в невеликій кількості на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи івермектин проникає до плаценти, молекулярна вага двох його складових це припускає.

Дослідження 1990 року описує результати вагітностей з ненавмисним впливом івермектину під час кампанії поширення препарату для боротьби з оніхоцеркозом на каучукових плантаціях Ліберії в період 1987-1989 років (14 тисяч людей). Середня доза івермектину склала 150 мкг/кг одноразово. Оскільки жінки не пам’ятали першого дня останньої менструації, вплив оцінювали, виходячи з тривалості вагітності 40 тижнів. За цей період 2884 жінки отримали лікування, включно з 200 (7%), лікованих ненавмисно вже в період недіагностованої на той час вагітності. З них 85% отримали препарат в перші 12 тижнів  вагітності, а 36% – в перші 4 тижні. Результати вагітностей відстежувала команда перепису населення з системним обстеженням всіх дітей, народжених в медичних установах і круглорічне спостереження на всій плантації народжених та померлих. Обстежували всіх дітей до 12 місяців життя та 12-24 місяців. Наведено результати 203 вагітностей з впливом препарату – 10 несприятливих (4,9%): 5 мертвонароджень, 5 дітей з вродженими вадами (в дужках термін вагітності при прийомі одноразової дози): атрезія ануса (34 тижні); розщілина губи та піднебіння (33 тижні); синдром П’єра-Робена (мікрогнатія, глосоптоз, низько розміщені вуха) та вкорочення кінцівок у мертвонародженого (32 тижні); синдром Тернера (24 тижні);  глухота та дефект міжшлуночкової перетинки (33 тижні). Результати 1767 вагітностей без впливу івермектину (76 несприятливих – 4,3%): 55 мертвонароджень та завмерлих вагітностей, 21 вроджена вада: полідактилія (N=6), косоокість (N=3), клишоногість (N=2), невідомі (N=2) та по одному випадку глухоти, мальформації обличчя, гіпоспадія, мікроцефалія, синдром Дауна, синдактилія, дефект міжшлуночкової перетинки, гіпопігментована шкіра. Не виявлено істотної різниці між групами щодо частоти вроджених вад, мертвонароджень у новонароджених та дітей до 24 місяців життя при порівнянні з контрольними групами без впливу івермектину.

Коротке повідомлення з Камеруну описує результати вагітностей 110 жінок, які випадково прийняли івермектин під час масової кампанії боротьби з оніхоцеркозом. Програма тривала 2 роки і за цей період 401 жінка з 2710 була виключена з неї через вагітність. Серед 2309 жінок, які отримували лікування в 110 діагностовано вагітність при регулярному обстеженні. Вважалось, що лікування приймалось при вагітності, якщо вона наступила в межах 40 тижнів після прийому івермектину.  Порівнювали 110 вагітних з впливом івермектину з 401 вагітною без такого впливу. Не виявлено різниці в частоті ранніх абортів до 4 тижнів (3,6% проти 2,2%), пізніх несприятливих наслідків – мертвонароджень, самовільних переривань (15,5% проти 11%), втрачених з-під нагляду дітей (7,3% проти 11,2%), вроджених вад (0 проти 0,5%), нормальних народжень (74,5% проти 75,8%%). Виявлено тільки 2 випадки вроджених вад в групі нелікованих  жінок.

При іншому аналізі порівнювали результати 97 вагітностей, лікованих в І триместрі з 142 контролями без лікування. Як і раніше, не виявили  статистично значимої різниці між групами. Автори дійшли висновку, що івермектин не становить великого ризику для плода.

Епідеміологчні дані з Еквадору припускають, що в районах, ендемічних по  оніхоцеркозу, наявність івермектину знижує частоту спонтанних абортів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Проникнення івермектину до грудного молока вважається відносно незначним. Коли 4 матері отримували дозу 150 мкг/кг середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,51 (0,39-0,57). Доза, яку отримає немовля на грудному вигодовуванні, становить 2,75 мкг/кг. Наявних даних недостатньо для висновку щодо безпечності івермектину для новонародженого, але деякі вчені вважають, що в країнах, які розвиваються, відмова від грудного вигодовування становить вищий ризик, ніж вплив препарату на немовля через грудне молоко.

Американська академія педіатрії відносить івермектин до препаратів, зазвичай сумісних з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією не спостерігали несприятливого впливу на фертильність у щурів, які отримали повторні дози івермектину, що втричі перевищували рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. National Institutes of Health. Accessed 09.2022.

Адаптовано 24.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2016 р.