Група/призначення:  

Стимулятори та блокатори Н₂-рецепторів та подібні за дією препарати. Засоби для лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби.

Альтернативні назви / синоніми: тазак, аксід.

Діюча речовина: нізатідін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

обмежена інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяють оцінити ризик для плода повною мірою. В цілому антагоністи Н₂-рецепторів не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Нізатідін втричі потужніший за препарат цієї ж групи циметидин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При лікуванні щурів в період вагітності дозами, які в 6-250 разів перевищували рекомендовані для людини, не спостерігалось зростання частоти вроджених вад розвитку. На найвищих дозах відзначали зменшення ваги матері та плода. Хоча в інструкції до препарату не вказано про наявність несприятливих наслідків у кролів, інші огляди посилаються на результати досліджень в цих тварин, які свідчать про асоціацію пренатального впливу нізатідіну з розширенням серця, коарктацією аорти, шкірними набряками (цитовано за одним джерелом). При дослідженні in vitro з моделями перфузованої плаценти виявлено проникнення препарату через плаценту у бабуїнів в середині вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Повідомляється про жінку, яка приймала нізатідін на 14-16 тижнях після запліднення і народила здорового хлопчика на 37 тижні вагітності вагою 3547 грам, який не мав проблем при спостереженні до віку 1-го року.

Спостереження за групою з 553 вагітних з впливом Н₂-блокаторів, 15 з яких приймали  нізатідін, не продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку в порівнянні з контрольною групою. В групі нізатідіну не було виявлено вродженої патології.

Проспективне когортне дослідження 1996 року порівнювало результати вагітностей 178 жінок, які при вагітності приймали антагоністи Н₂ рецепторів з 178 жінками контрольної групи з урахуванням віку, куріння, вживання алкоголю. В основній групі мова йде про наступні препарати: 71% жінок – ранітидин (добова доза 258 мг), 16% – циметидин (487 мг), 8% – фамотидин (32 мг), 5% – нізатідін (283 мг). Не виявлено різниці між двома групами в частоті народжених живими, спонтанних переривань вагітності, гестаційного віку при народженні, вазі при народженні, маловагових новонароджених, великих вроджених вад. В основній групі виявлено 3 вроджені вади (2,1%) серед 142 вагітностей з впливом препаратів в І триместрі: дефект міжпередсердної перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки, тетрада Фалло. Серед 165 немовлят, які зазнали впливу препаратів в будь-якому терміні вагітності виявлено 5 вроджених вад (3%). В контрольній групі частота вроджених вад становила 3,1%. Одна дитина в кожній групі мала затримку розвитку. Автори дійшли висновку, що вживання антагоністів Н₂ рецепторів в І триместрі не становить тератогенного ризику.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Нізатідін проникає до грудного молока. Дані від 5 жінок в період лактації свідчать про співвідношення молоко:плазма на рівні 1-4,9 за 10-годинний період після прийому препарату. Виявлено, що найвище співвідношення реєструється через 1 годину після прийому, знижуючись до найнижчого рівня після 4 годин. Доза, яка проникає до грудного молока, становить 0,150 мг протягом перших 12 годин після одноразової дози в 150 мг. Потенційна токсичність цієї дози для новонародженого не піддається визначенню. Оскільки нізатідін відносно швидко виводиться (період напіввидення становить 2 години), мама може мінімізувати вплив на дитину, приймаючи препарат одразу після грудного годування,  подовжуючи час до наступного кормління.

До прикладу, американська академія педіатрії класифікує препарат цієї групи – циметидин – як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з результатів обстежень в самців тварин та чоловіків нізатідіну не притаманні антиандрогенні ефекти, властиві циметидину. У щурів хронічне вживання з харчуванням нізатідіну в дозі понад 500 мг/кг/день не впливає на вагу простати та яєчок.  Навіть високі дози не призводили до несприятливих репродуктивних наслідків в дослідженні з вивчення фертильності в 2 поколіннях щурів.

При введенні препарату двом самцям собак в дозі 400 мг/кг/день протягом року відзначали значне зниження концентрації тестостерону та естрадіолу. Вага репродуктивних органів при цьому не змінювалась.

Дослідження з порівняння нізатідіну та плацебо у чоловіків не виявило впливу на гонадотропіни та продукцію сперми. Повідомляється про імпотенцію в кількох чоловіків, які отримували нізатідін, яка зникала після припинення лікування.  Цей побічний ефект також притаманний іншим антагоністам Н₂-рецепторів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2017 р.

Група/призначення:  

Стимулятори та блокатори Н₂-рецепторів та подібні за дією препарати. Покази: гостра виразка 12-палої кишки; рефлюкс-езофагіт; гіперацидність.

Альтернативні назви / синоніми: тагамет.

Діюча речовина: циметидин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Сумісний (американська академія педіатрії), несумісний (робоча група ВООЗ з грудного вигодовування).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи експерименти на тваринах та дані, отримані у людини щодо використання циметидину при вагітності, не передбачається зростання ризику вроджених вад розвитку. Препарату притаманний антиандрогенний ефект (фемінізація), тому деякі джерела рекомендують уникати його призначення при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти над тваринами не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку при лікуванні циметидином вагітних щурів, кролів, мишей. Деякі дослідження у щурів виявили затримку розвитку простати та сім’яних міхурців, порушення статевого дозрівання та опущення яєчок  у потомків-самців, які зазнали пренатального впливу препарату.

Суперечливі повідомлення виробника та деяких дослідників викликають деяку стурбованість стосовно того, що тривале вживання циметидину може пригнічувати нормальну маскулінізацію плодів чоловічої статі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Циметидин проникає через плаценту до плода шляхом простої дифузії. При дослідженні іn vitro трансфер через плаценту людини та бабуїнів був однаковим. Препарат не метаболізується плацентою. Циметидин проникає через плаценту з досягненням пікового співвідношення плід:мати 0,84 через 1,5-2 години. При одному з давніших досліджень  20 жінок отримали одноразово болюс* циметидину перед пологами (19 вагінальних,  1 кесаревий розтин). Препарат виявили в 2 зразках пуповинної крові на рівні 0,05-1,22 мкг/мл. В 2 пацієнток, в яких не виявлявся циметидин в крові, інтервал між ін’єкцією та пологами становив 435 та 780 хвилин. Дослідження 1983 року визначило пік співвідношення плід:мати на рівні 0,5 через 2,5 години.

Виробник отримав кілька повідомлень від жінок, які приймали циметидин при вагітності, в тому числі і протягом всієї вагітності. Повідомляється про 3 ізольовані випадки вроджених вад розвитку, ймовірно не пов’язані з терапією, – вроджена вада серця, клишоногість, затримка розумового розвитку, виявлена  пізніше.

Повідомляється про лікування циметидином протягом вагітності, яка закінчилась внутрішньоутробною загибеллю плода. Але вважається, що такий несприятливий результат викликаний важким захворюванням матері та прийомом каптоприлу (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту). Три вагітні зі шлунковими кровотечами, вторинними до виразкової хвороби, описані у повідомленні 1982 року. Жінки на 16, 12 та 31 тижнях вагітності отримували циметидин та іншу стандартну терапію і всі народили здорових дітей без вроджених вад та метаболічних порушень. Транзиторне порушення функції печінки спостерігали у новонародженого з впливом циметидину перед пологами. Однак, інші дослідження не підтверджують такого токсичного впливу препарату.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 460 новонароджених, які зазнали впливу циметидину в І триместрі вагітності. Виявлено 20 вроджених вад (4,3%) при очікуваних 20. Інформація доступна щодо 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 8/5 кардіоваскулярні аномалії, 0/1 розщілини обличчя, 0/0 розщілина хребта, 1/1 полідактилія, 0/1 редукційні вади кінцівок, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію циметидину з вродженим аномаліями.

Циметидин призначають перед пологами самостійно або разом з іншими антацидними препаратами для попередження синдрому Мендельсона**. При таких дослідженнях не виявляли несприятливих наслідків для новонароджених.

Дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) оприлюднені у 1998 році від 547 жінок, які приймали антацидні препарати на ранніх термінах вагітності, народилося 553 дітей (6 пар близнюків). Виявлено 17 дітей з вродженими вадами (3,1%) в порівнянні з частотою в цьому реєстрі 3,9%. Співвідношення шансів для вроджених вад розвитку з врахуванням року народження, віку матері, шлюбності, паління становить 0,72 (95% ДІ 0,41-1,24). Співвідношення шансів для вроджених вад при застосуванні інгібіторів протонної помпи – 0,98 (95% ДІ 0,45-0,84) в порівнянні з 0,46 (95% ДІ 0,17-1,20) для антагоністів H₂-рецепторів 0,86 (95% ДІ 0,33-2,23, р=0,13). З 17 немовлят з вродженими вадами 10 зазнали впливу інгібіторів протонної помпи, 6 – антагоністів H₂-рецепторів, 1 – препаратів обох груп. Циметидин був єдиним антацидним препаратом, який впливав на 35 немовлят. Троє інших зазнали впливу комбінації циметидину з фамотидином (1 дитина) чи омепразолом (2 дітей). В групі циметидину зареєстровано 2 випадки вроджених вад (5,7%) – енцефалоцеле та нестійке стегно.

У 1999 році опубліковані об’єднані дані двох досліджень з Англії та Італії для вивчення  впливу виписаних в І триместрі антацидних препаратів (ранітидин, циметидин, омепразол) на частоту вроджених вад розвитку. Контрольну групу склали жінки без впливу препаратів. З аналізу виключили випадки спонтанних та медичних абортів (за винятком 2 випадків вроджених вад, яких додали до групи мертвонароджених). Мертвонародженими вважали будь-яку втрату вагітності від 28 тижня. Циметидин приймався при 233 вагітностях з народженням 234 живих дітей  (14 з них недоношені (6%), 3-х мертвонароджених, 1 втратою плоду. 11 (4,7%) немовлят мали наступні вроджені вади розвитку (по системно): краніофаціальні (розщілина губи та піднебіння), кістково-м’язової системи (дисплазія/вивих/стегно, яке клацає [N=3]), сечостатевої (гіпоспадія [N=2], вроджене гідроцеле/пахова кила, кіста яєчника, дефекти нирок/гідронефроз), шлунково-кишкового тракту (пілоростеноз). Крім того, в двох дітей окружність голови була малою для гестаційного віку. Для порівняння наводяться результати 1547 вагітностей контрольної групи: 1560 народжених живими (115 недоношені (7,4%), 15 мертвонароджених (включно з 2 медичними абортами через вроджені вади розвитку), 10 випадків неонатальної смерті. 64 новонароджені (4,1%) мали наступні вроджені вади розвитку: нервової системи (N=2), голови/обличчя (N=13), очей (N=2), серця (N=7), кістково-м’язової системи (N=13), (сечо-статевої системи (N=18), шлунково-кишкового тракту (N=2), множинні вади (N=3), відомі генетичні дефекти (N=4). Також повідомляється про 21 новонародженого, малого для гестаційного віку та 78 з малою для гестаційного віку окружністю голови. Відносний ризик вроджених вад (скорегований на материнський вік та недоношеність), асоційований з циметидином, склав 1,3 (95% ДІ 0,7-2,6), з омепразолом – 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4), ранітидином 1,5 (95% ДІ 0,9-2,6).

Проспективне когортне дослідження 1996 року порівнювало результати вагітностей 178 жінок, які при вагітності приймали антагоністи Н₂ рецепторів з 178 жінками контрольної групи з урахуванням віку, куріння, вживання алкоголю. В основній групі мова йде про наступні препарати: 71% жінок – ранітидин (добова доза 258 мг), 16% – циметидин (487 мг), 8% – фамотидин (32 мг), 5% – нізатідін (283 мг). Не виявлено різниці між двома групами в частоті народжених живими, спонтанних переривань вагітності, гестаційного віку при народженні, вазі при народженні, маловагових новонароджених, великих вроджених вад. В основній групі виявлено 3 вроджені вади (2,1%) серед 142 вагітностей з впливом препаратів в І триместрі: дефект міжпередсердної перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки, тетрада Фалло. Серед 165 немовлят, які зазнали впливу препаратів в будь-якому терміні вагітності виявлено 5 вроджених вад (3%). В контрольній групі частота вроджених вад склала 3,1%. Одна дитина в кожній групі мала затримку розвитку. Автори дійшли висновку, що вживання антагоністів Н₂ рецепторів в І триместрі не становить тератогенного ризику.

Повідомляється про 10 вагітностей з впливом циметидину в І триместрі з наступними результатами: 2 терапевтичні аборти та 8 нормальних народжень.

Ізраїльське дослідження ідентифікувало 28 вагітностей з можливим впливом циметидину в І триместрі. В одного новонародженого виявлено великі вроджені вади розвитку.  Спостереження за 553 вагітностями з впливом Н₂-блокаторів, 113 з них – циметидину не продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку в порівнянні з контрольною групою.

Шведське дослідження з охопленням 275 вагітних з впливом циметидину в І триместрі не виявило зростання частоти вроджених вад.

Епідеміологічне дослідження із залученням понад 2000 вагітностей з прийомом циметидину в І триместрі також не повідомляє про підвищення частоти вроджених вад, передчасних пологів, порушення розвитку плоду.

Група дослідників не рекомендує приймати циметидин при вагітності через ризик фемінізації, що спостерігається у деяких тварин та невагітних пацієнтів. Цей ефект не вивчався з точки зору внутрішньоутробного впливу препарату.

Клінічні повідомлення про фетальні антиандрогенні ефекти відсутні, повідомляється про нормальних хлопчиків, народжених після впливу циметидину протягом вагітності. Однак, циметидин асоціюється з антиандрогенними ефектами у дорослих: гінекомастія, зменшення кількості сперматозоїдів (без порушення плідності). Циметидин також застосовують для зменшення росту волосся у жінок з гірсутизмом.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Дослідження у щурів продемонстрували трансфер циметидину до молока. У мишей призначення препарату в період лактації пригнічує печінкові ферменти метаболізму циметидину в більшій мірі, ніж в дорослих особин. Таким чином нормальний низький рівень метаболізму препарату в новонароджених в подальшому порушувався циметидином.

Циметидин концентрується в грудному молоці людини. Жінка, яка в період лактації отримує типову добову дозу 1200 мг передає немовляті 6 мг (1,5 мг/кг) щодня. Дослідження в групі 12 жінок в період лактації встановили співвідношення молоко:плазма в 5 разів вище, ніж очікуване від простої дифузії, що свідчить про активний механізм накопичення препарату в молоці. Не виявлено несприятливих ефектів у немовлят з впливом циметидину.

Побоювання щодо впливу на новонароджених на грудному вигодовуванні залишаються теоретичними.

Американська академія педіатрії вважає циметидин сумісним з грудним вигодовуванням, але на противагу цьому, робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає його неприйнятним в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією циметидину притаманна слабка антиандрогенна активність, що випливає зі зменшення розмірів простати та сім’яних міхурців в експериментальних тварин. Не виявлено порушень поведінки спарювання чи фертильності при дозах, у 8-48 разів вищих від повної терапевтичної.

Спостерігали гінекомастію у чоловіків, лікованих протягом одного місяця та довше в основному внаслідок антиандрогенного ефекту препарату. Циметидин не чинить негативного впливу на сперматогенез, кількість сперматозоїдів, їхню рухливість та морфологію при дослідженнях у людини. При дослідженні сперми лікованих чоловіків in vitro не виявлено впливу на здатність запліднювати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2017 р.

Група/призначення:

Гормон передньої долі гіпофізу. Соматотропний гормон бере участь в регуляції росту, що зумовлено його здатністю посилювати синтез білка в організмі.

Альтернативні назви / синоніми:

СТГ, соматропін, омнітроп, гормон росту, хуматроп, уротропін, соматрем, серостим, сайзем.

Діюча речовина: соматотропний гормон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про використання у людини, краще уникати при вагітності.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування соматотропіном може порушувати фертильність, про негативний вплив на вагітність не повідомляється.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При старіших експериментах у тварин використовували екстракт гіпофізу або очищений гормон росту, на фоні чого спостерігали збільшення розміру плодів та подовження вагітності у щурів. Пізніші дослідження у щурів та мишей продемонстрували подовження естрального циклу, збільшення розміру та ваги дитинчат, а також збільшення плаценти та розміру мозку.

У свиней призначення свинячого гормону росту з 24 до 40 днів сприятливо впливало на розвиток м’язів у потомства. Згідно інструкції до препарату серостим призначення рекомбінантного гормону росту людини вагітним щурам та кролям не викликало несприятливих наслідків при дозі, в 5-10 разів вищій за рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Повідомляється про успішну вагітність у жінки з пангіпопітуітаризмом, яка отримувала соматотропін протягом 3 місяців до вагітності та перші 35 днів після запліднення.

Також доступна інформація про 6 успішних вагітностей 5-ти жінок з акромегалією. Жінки отримували аналоги соматостатину перші 5 тижнів вагітності, після припинення вагітність, пологи та період лактації протікали без ускладнень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Бичачий гормон росту використовується в рогатої худоби для підвищення продукції молока. Також повідомляється про ефективність гормону росту людини для покращення лактації як в нормальних жінок, так і з недостатністю лактації. При дослідженнях у тварин лікування гормоном росту підвищувало вміст жиру в молоці та зменшувало вміст білку. В овець виникали аналогічні зміни лактації після призначення гормону росту. Молоко, яке виділялось на фоні лікування гормоном росту, містило підвищений рівень інсуліноподібного фактору росту-1 (IGF-1). Невелика кількість IGF-1 в коров’ячому молоці, як вважається, не має впливу на людину при споживанні цього продукту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Експериментальне лікування гормоном росту може несприятливо впливати на фертильність в домашніх та лабораторних тварин. Високі дози подовжували час настання запліднення та знижували число вагітностей у великої рогатої худоби. Самки трансгенних мишей з підвищеною експресією гормону росту продемонстрували зниження фертильності, принаймі, часткове, через зменшення парування та виживання  концептусу.

Повідомляється про використання додаткової стимуляції гормоном росту в жінок старших за 40 років, які готуються до процедури ICSI (запліднення одним сперматозоїдом), що зменшувало частоту втрати вагітностей і, таким чином, покращувало перебіг пологів та число народжених живими дітей.

У чоловіків.

Самці мишей, ліковані гормоном росту чи трансгенні миші з гіпекспресією гормону росту, продемонстрували збільшення розміру сім’яних міхурців та зниження якості сперми. Нездатність самців з надмірним рівнем гормону росту запліднити самок не цілком зрозуміла.

Невелике дослідження в групі здорових чоловіків, лікованих гормоном росту (3 тижні з підвищенням підшкірної дози 0,01, 0,02 та 0,03 мг/кг/день) або антагоністами гормону росту повідомляє, що гормон росту та його первинний медіатор, інсуліноподібний фактор росту, впливав на концентрацію гонадотропінів в сироватці. Для розуміння механізму та клінічного значення цієї знахідки потрібно проводити подальші дослідження. Повідомляється про випадки зменшення яєчок та гіпергонадотропний гіпогонадизм в 4 молодих чоловіків, яких лікували гормоном росту через знижений ріст, незалежний від гормону росту. У 2007 році повідомили про аналогічну групу з 8 хлопців з порушенням показників спермограми у 1 з 8.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 01.03.2017 р.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2017 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні; офтальмологічний засіб. Використовується для лікування глаукоми.

Альтернативні назви / синоніми: тафлотан, зіоптан.

Діюча речовина: тафлупрост.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; дані від експериментальних тварин суперечливі.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин препарат призводив до зниження виживання ембріонів, плодів, новонароджених. Переконливого підвищення частоти вроджених вад не продемонстровано. Відсутня інформація про використання у людини при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати експериментів у тварин підсумовані в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Внутрішньовенне введення вагітним щурам та кролям призводило до зниження виживання ембріонів та зменшення ваги плодів. Згідно з інструкцією відзначали зростання вроджених вад у щурів при дозах, які в 343 рази перевищували рекомендовану для людини, виходячи з концентрації в плазмі, та в кролів при п’ятикратній рекомендованій для людини дозі. Однак, підсумок, розміщений на сайті (онлайн) не свідчить про підвищення частоти вроджених вад як в щурів, так і в кролів. У потомства щурів, які зазнали пренатального та під час лактації впливу тафлупросту, відзначали зниження виживання та уповільнення набирання ваги. Не виявлено несприятливого впливу препарату на фертильність у самок чи самців щурів. В молоці щурів виявляли тафлупрост та його метаболіти.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.03.20157 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2017 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні; аналог простагландину Е1. Використовується як проносний засіб при хронічних ідіопатичних закрепах у дорослих.

Альтернативні назви / синоніми: амітіза.

Діюча речовина: любіпростон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. При репродуктивних дослідженнях у двох видів тварин не спостерігали тератогенності. У третього виду тварин препарат призводив до загибелі плодів, причина чого невідома, оскільки системна абсорбція любіпростону, принаймні у людини, є мінімальною. Однак, один з метаболітів препарату проникає до системного кровообігу. Обмежений досвід використання не дозволяє достовірно оцінити ембріон-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він викликав втрату вагітності у морських свинок при дозі, яка вдвічі перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Не спостерігали зростання частоти аномалій розвитку при лікуванні в період вагітності щурів (доза в 332 рази вища від клінічної) та кролів (доза в 33 рази вища від клінічної). Додаткова інформація щодо до клінічних експериментальних досліджень у тварин доступна на сайті FDA.

Також не виявляли несприятливого впливу на фертильність самок та самців, які отримували дозу до 1 мг/кг/день любіпростону (в 160 разів перевищує рекомендовану для людини дозу). Хоча у самок на фоні цієї дози відзначали зниження споживання їжі та слабке набирання ваги. В цих самок спостерігали втрату потомства, а дитинчата, які вижили, повільніше набирали вагу в період лактації та були менш активними. При дозах до 0,2 мг/кг/день не спостерігали несприятливих наслідків (приблизно 30-кратна рекомендована для людини доза).

Тератологічні дослідження у щурів при дозі 2 мг/кг/день (332-кратна доза для людини, як зазначено в інструкції) продемонстрували наявність вроджених вад розвитку, але їхня частота була аналогічною раніше отриманій в лабораторіях на фоні материнської токсичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Препарату притаманна низька системна абсорбція з досягненням концентрації в плазмі нижчої завід рівня визначення (10 пг/мл). Швидкий та обширний метаболізм відбувається в шлунку та кишечнику. Один з метаболітів М3 проникає до плазми, проте в дуже низькій концентрації (42 пг/мл). Період напіввиведення М3 становить 0,9-1,4 години. Дослідження in vitro продемонстрували 94% зв’язування препарату з білками плазми.

Невідомо, чи любіпростон або М3 проникають через плаценту, молекулярна вага основного препарату це припускає, але концентрація в плазмі є нижчою від рівня визначення. М3 виявляється в плазмі в низьких концентраціях і може проникати через плаценту до ембріона/плода. Однак, короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість препарату, що проникає через плаценту.

При клінічних дослідженнях 4 жінки завагітніли на фоні прийому рекомендованої дози – 24 мг двічі на день. При діагностиці вагітності лікування припинили. Три жінки народили здорових немовлят, а четверта, з нормальним перебігом вагітності, була втрачена з-під нагляду.

Виробник рекомендує розпочинати лікування любіпростоном після негативного тесту на вагітність, а при проведенні терапії застосовувати надійну контрацепцію.

Однак, виходячи з фармакокінетики любіпростону, ризик для ембріона/плода при випадковому прийомі в період вагітності видається низьким.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи любіпростон або його метаболіт М3 проникають до грудного молока. Молекулярна вага основного препарату це припускає, але концентрація в плазмі є нижчою від рівня визначення. М3 виявляється в плазмі в низьких концентраціях і може проникати до грудного молока. Однак, короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість препарату, що проникає до молока.

Якщо й існує ризик для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, то він здається низьким. Однак, у випадку прийому жінкою любіпростону в цей період, слід відстежувати немовля стосовно несприятливих наслідків, які спостерігаються у дорослих: головний біль, нудота, пронос.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб для місцевого застосування; похідне імідазолу. Покази: грибкові інфекції різної локалізації.

Альтернативні назви/синоніми: немає.

Діюча речовина: сулконазол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання сулконазолу при вагітності у людини. При пероральному введенні препарат виявився ембріотоксичним та подовжував вагітність в одного виду тварин. Системне всмоктування сулконазолу виявилось набагато вищим, ніж очікується при місцевому застосуванні. Сулконазол частково всмоктується, кількість, яка досягає плазми залежить від дози та застосування (місця нанесення). Наслідки такого впливу невідомі.

Одне дослідження повідомило про істотне підвищення ризику самовільного переривання вагітності при лікуванні вагінозу в І триместрі препаратами, які пригнічують плацентарну ароматазу (клотримазол, міконазол). Сулконазол є більш потужним інгібітором плацентарної ароматази. Доки не буде отримано більше інформації, найдоцільнішою рекомендацією є уникнення застосування сулконазолу в І триместрі для лікування вагініту або нанесення на великі ділянки шкіри в будь-якому терміні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів сулконазол проникає через плаценту, призводячи до концентрації у плода на рівні материнської. Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з дозами до 60 мг/кг/день дорослим особинам. При цьому не було виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку, попри значну материнську токсичність при дозах, вищих від 3 мг/кг/день. Як у щурів, так і в кролів при високих дозах зростала частота самовільних переривань/резорбції, що відповідає загальній токсичності препарату при таких дозах. При токсичних дозах (10 мг/кг/день) у щурів відзначали пригнічення фертильності у самців та подовження естрального циклу у самок.

Сулконазол проникає до молока в щурів і може в ньому накопичуватися, однак, при цьому не спостерігали несприятливих наслідків у потомства.

В інструкції до препарату зазначається, що неопубліковані дані продемонстрували затримку настання пологів та загибель деяких дитинчат  щурів, які отримували пероральну дозу, що в 125 разів перевищує клінічну.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності.

Приблизно 10% дози, нанесеної на шкіру, системно всмоктується. Препарат доступний у вигляді 1% крему, таким чином, з кожного граму, нанесеного на шкіру, всмоктується 1 мг сулконазолу, що становить приблизно 0,02 мг/кг середньої ваги дорослого.

При дослідженні 1988 року 7 дорослим наносили 2 аплікації по 4,5 грам 1% крему сулконазолу, міченого радіоактивним ізотопом, на шкіру живота в 0 та 12 годин. Далі це місце нанесення очистили і знову нанесли крем через 24 години і далі кожні 24 години протягом 3 днів. В плазмі визначався радіоактивний ізотоп через 8-96 годин з піком на 24 годині. Загальне всмоктування визначили на рівні 8,7-11,3% від загальної дози, що є найвищим показником при порівнянні з іншими похідними імідазолу.

Невідомо чи сулконазол проникає до плаценти, його молекулярна вага це припускає. Однак, доза препарату та місце нанесення  відіграють визначальну роль у визначенні кількості, яка проникне через плаценту до ембріона/плода.

Дослідження 2002 року оцінювало найчастіше вживані при вагітності протигрибкові препарати, похідні азолу щодо потенційного пригнічення ними плацентарної ароматази – фермента, який має вирішальне значення в продукції естрогену та підтримці вагітності. Автори без наведення доказів припустили, що ембріотоксичність у тварин та людини можна пояснити саме цим ефектом. Однак, попереднє дослідження інформує про вагітність, яка тривала навіть при важкому фетальному та плацентарному дефіциті ароматази (<0,3% від контрольного), викликаному рідкісним генетичним дефектом. В цьому випадку і мати, і плід мали надмірне оволосіння (вірилізацію) через зниження перетворення андрогенів на естрогени. Оскільки вагітність підтримувалась і наступила вірилізація, було припущено, що основною функцією плацентарної ароматази є захист матері та плода від впливу наднирникових андрогенів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування сулконазолу при грудному вигодовуванні. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Як зазначалось вище, препарат системно всмоктується, проте результати такого впливу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі.

Проте, оскільки системна абсорбція сулконазолу перевищує таку всіх інших протигрибкових, похідних імідазолу, в період лактації, якщо мама потребує такого місцевого лікування, перевагу слід надавати іншим препаратам цієї групи.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб; похідне тріазолу. Покази: грибкові інфекції.

Альтернативні назви/синоніми: ноксафіл.

Діюча речовина: позаконазол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання позаконазолу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик. Вважається, що препарат проникає через плаценту до ембріона/плода.

Високі дози флуконазолу (400 мг/день), препарату цієї ж групи, як вважається, підвищують частоту вроджених вад розвитку, але нижчі дози не асоціюються з таким ризиком.

Найдоцільнішою рекомендацією є уникнення застосування позаконазолу при вагітності, особливо в І триместрі. Однак, якщо стан жінки потребує саме призначення позаконазолу, користь для матері перевищує невідомий ризик для плода. В такому випадку слід призначати якнайменшу ефективну дозу препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились в щурів та кролів. При введенні вагітним щурам дози, яка в 1,4 рази перевищувала дозу для людини в 400 мг двічі на день, виходячи зі сталої концентрації в плазмі здорових добровольців, виникали скелетні деформації (кісток черепа та відсутні ребра). Доза, яка не викликала подібних ефектів, становила 0,7 від рекомендованої для людини.

У вагітних щурів дози, які у 2,9 разів перевищували рекомендовану для людину та вищі, призводили до зростання частоти резорбції плодів. При дозі, яка у 5,2 рази перевищувала клінічну, відзначали материнську токсичність (зменшення набирання ваги) та зменшення розмірів потомства. У кролів дозою, яка не спричиняла несприятливих наслідків була така, що в 1,4 рази перевищувала рекомендовану для людини.

Дослідження у мишей не продемонструвало карциногенності та мутагенності препарату. Позаконазол не порушував фертильності у самців та самок щурів при дозах, які у 1,7 та 2,2 рази перевищували клінічну, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Позаконазол частково метаболізується (17%), але щільно зв’зується з білками плазми (>98%), особливо альбуміном. Середній період напіввиведення становить 35 годин (20-66 годин).

Невідомо, чи позаконазол проникає до плаценти. Його молекулярна вага, низький рівень метаболізму, довгий період напіввиведення припускають проникнення до ембріона/плода. Однак, високий рівень зв’зування з білками обмежить такий вплив.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування позаконазолу при грудному вигодовуванні.

Молекулярна вага препарату, низький рівень метаболізму, довгий період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока. Однак, високий рівень зв’зування з білками обмежить кількість препарату, що потрапить до молока. Наслідки такого впливу, якщо вони взагалі існують, невідомі. Проте повідомляється про важку токсичність, пов’язану з позаконазолом, у дорослих: гепатотоксичність, нудота, блювота.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб для системного застосування; похідне триазолу. Покази: грибкові інфекції різної локалізації.

Альтернативні назви/синоніми: віфенд.

Діюча речовина: воріконазол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування при вагітності у людини (крім одного повідомлення, яке наводиться нижче), дані від експериментальних тварин припускають токсичність та тератогенність. У щурів спостерігали пригнічення синтезу естрогенів. Такий ефект також відзначали в цього ж виду тварин при лікуванні іншим препаратом цієї групи – флуконазолом. При тих дослідженнях дійшли висновку, що антиестрогенна активність флуконазолу була відповідальною за виникнення розщілини піднебіння та аномалій кісток. Невідомо, чи такі властивості притаманні воріконазолу. Незважаючи на це та враховуючи тільки дані від експериментальних тварин, одне дослідження рекомендує уникати призначення воріконазолу при вагітності. При відсутності іншої інформації та виходячи з того, що високі дози флуконазолу (>400 мг/день) підвищують частоту вроджених вад розвитку, це є достатньою підставою для уникнення лікування воріконазолом в І триместрі. Якщо випадковий прийом препарату відбувся при вагітності, жінку слід попередити про потенційний ризик, хоча від достеменно невідомий.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів доза, яка становить 0,3 від рекомендованої підтримуючої для людини та вищі, були тератогенними (розщілина піднебіння, гідронефроз, гідроуретер). Токсичність цих доз проявлялась затримкою осифікації сакральних та каудальних хребців, черепа, лобкової та гіодної кісток, наявністю додаткових ребер, аномалій грудини, розширенням лоханок нирок. Лікування на пізніших термінах вагітності призводило до подовження гестаційного віку та дистоції (утруднені пологи) з наступним зростанням частоти смертності новонароджених. На фоні всіх доз препарату зменшувався рівень естрадіолу в плазмі самок.

У вагітних кролів токсичні ефекти відмічали при 6-кратній рекомендованій для людині дозі у вигляді підвищення частоти загибелі ембріонів, зменшення ваги плодів, зростання частоти скелетних варіацій, наявності шийних ребер, екстрастернальних точок осифікації.

Дворічне дослідження повідомляє про гепатоцелюлярні аденоми у самок щурів при пероральних дозах, у 1,6 разів вищих від клінічних, та гепатоцелюлярні карциноми у самців при дозах, які становили 0,2 та 1,6 від рекомендованої для людини. У мишей гепатоцелюлярні аденоми відзначали у самців та самок, а гепатоцелюлярні карциноми у самців при пероральних дозах, які в 1,4 рази перевищували рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності. Невідомо, чи воріконазол проникає до плаценти, його молекулярна вага це припускає.

Тільки одне з використаних джерел наводить наступну інформацію: у французькому повідомленні 2013 року описано вагітність, при якій жінка приймала різні препарати, включно з воріконазолом в ІІ та ІІІ триместрах з наступними народженням нормальної дитини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування воріконазолу при грудному вигодовуванні. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Існує потенційний ризик для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, від прийому воріконазолу мамою, особливо через його гепатотоксичність при ще незрілій функції печінки. Тому у випадку прийому воріконазолу слід припинити грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.02.2017 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні, аналог простагландину F2 альфа, ветеринарний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: синхроцепт В.

Діюча речовина: фенпростален.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний, це ветеринарний препарат.

Рекомендації при лактації:

Це ветеринарний препарат.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Фенпростален призводить до абортів у великої рогатої худоби та собак.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Використовується в тваринництві для синхронізації тічки у корів. Вплив на оваріальний цикл цих тварин включає лютеоліз зі зниженням рівня прогестерону. Ці властивості призвели до використання препарату для індукції абортів у великої рогатої худоби та собак. Використання фенпросталену в програмах розведення великої рогатої худоби не було пов’язано зі змінами в ефективності селекції. Препарат також використовується у вагітних свиноматок для стимулювання пологів, що не було пов’язано з несприятливими наслідками для поросят.

Скорочення часу овуляції відзначали при лікуванні коней.

Інформація щодо впливу на плід:

Не використовується у людини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фенпростален виявляється в молоці корів з піком концентрації, яка в 3 рази перевищує цей показник в плазмі. Незважаючи на це спостереження, молоко є другорядним шляхом виведення цього препарату – менше, ніж 0,5% від дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб для місцевого застосування; похідне імідазолу. Покази: грибкові інфекції різної локалізації.

Альтернативні назви/синоніми: оксистат.

Діюча речовина: оксиконазол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування оксиконазолу при вагітності у людини. Препарат застосовується місцево і системна абсорбція є мінімальною. Дані від експериментальних тварин свідчать про низький ризик. Більш того, відсутні докази несприятливого впливу на ембріон/плід інших препаратів, похідних імідазолу, тому малоймовірними були б такі наслідки від призначення оксиконазолу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату репродуктивні дослідження у кролів, щурів, мишей з дозами до 200 мг/кг/день не асоціювались з несприятливим впливом на плід. Пероральні дози не порушували фертильності у самок щурів (3 мг/кг/дегнь) та самців (15 мг/кг/день). Однак, високі дози негативно впливали на фертильність, включно зі зменшенням продукції сперми, подовженням естрального циклу, зменшенням частоти спарювання. Малоймовірно, що при місцевому застосуванні подібні наслідки спостерігатимуться в людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності.

Системне всмоктування препарату при місцевому (нашкірному) застосуванні є мінімальним – <0,3% дози відновлюється в сечі здорових дорослих.

Невідомо, чи оксиконазол проникає до плаценти, і, хоча, його молекулярна вага це припускає, малоймовірно, щоб клінічно значимі дози препарату сягали ембріона/плода.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Згідно з інструкцією до  препарату він проникає до грудного молока – молекулярна вага це припускає. Проте малоймовірно, щоб клінічно значимі дози препарату впливали на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.02.2017 р.