Група/призначення:  антинеопластичний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: мустарген.

Діюча речовина: мехлоретамін.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інші подібної дії препарати (бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамід) відомі як тератогени для людини, тому враховуючи інформацію від експериментальних тварин протипоказано призначати мехлоретамін в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку у курчат, щурів, мишей. У гризунів пренатальний вплив препарату асоціювався з скелетними дефектами, розщілиною піднебіння, екзенцефалією, енцефалоцеле. У щурів та тхорів одноразове введення дози 1 мг/кг (в 2-3 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини)  призводило до виникнення вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Як правило, мехлоретамін використовується в комбінації з іншими протипухлинними препаратами. В більшості випадків не виявлено несприятливого впливу на плід, навіть при використанні препарату в І триместрі. Однак, повідомляється про 2 випадки вроджених вад розвитку при лікуванні в І триместрі. У 1974 році повідомили про 27-річну жінку з хворобою Ходжкіна (лімфогранулематоз), яка в І триместрі отримувала мехлоретамін,  вінбластин, прокарбазин. На 24 тижні наступив самовільний аборт плодом чоловічої статі з олігодактилією обох стоп та виступаючими ІІІ та IV пальцями, гідроцефалією, вадами нирок, мозковими крововиливами. Ці дефекти віднесли до впливу мехлоретаміну. Інша пацієнтка з хворобою Ходжкіна лікувалась мехлоретаміном, вінкристином, прокарбазином в І триместрі і вирішила перервати вагітність. У плода виявили ваду нирок (значно зменшені та неправильно розміщені).

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, деяких дітей моніторували в період від кількох тижнів до 7 років і всі вони розвивались нормально.

Довготриваое спостереження за 38 дітьми з впливом препарату в І триместрі, включно з 12 потомками ІІ покоління, не виявило несприятливого впливу та підвищеного ризику онкологічних захворювань.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Через потенційну токсичність мехлоретамін протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування мехлоретаміном може порушувати функцію яєчників та сперматогенез. Вплив на фертильність зростає з віком та дозою антинеопластичних препаратів.

Повідомляється про дослідження функції яєчників у 27 жінок, лікованих мехлоретаміном та іншими антинеопластичними препаратами. 13 з них (54%) підтримували регулярні менструальні цикли і народили 13 здорових дітей.

У чоловіків препарат може пригнічувати зародкові клітини яєчок і призводити до азооспермії, однак, ці ефекти часто є зворотними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної ттоксикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.04.2017 р.

Група/призначення:  антинеопластичний засіб.

Вінкристин – це алкалоїд барвінка рожевого (Vinca rosea), належить до цитотоксичних протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Блокує поділ клітин на стадії метафази. Протипухлинна дія обумовлена зв’язуванням з мікротрубочками і гальмуванням утворення мітотичних веретен, у високих дозах селективно пригнічує синтез ДНК та РНК в клітинах пухлини шляхом гальмування фермента РНК-полімерази.

Альтернативні назви / синоніми: онковін.

Діюча речовина: вінкристин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають високий ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат є ембріоцидним та тератогенним у мишей, хом’яків, мавп при нетоксичних для матері дозах. Використання вінкристину (завжди в комбінації з іншими препаратами) описано при, принаймні, 36 вагітностях (1 двійня), при 9 з них – в І триместрі. При деяких з цих вагітностей спостерігали токсичність, проте зв’язок з вінкристином невідомий.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вінкристин асоціюється з несприятливим впливом на розвиток у хомяків, мишей, щурів, кролів. Вроджені вади розвитку у цих видів тварин включали вади центральної нервової системи, очей, скелету. Тератогенні ефекти вінкристину вивчали у мавп, в одному з таких експериментів виявили енцефалоцеле, в іншому – синдактилію.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Жінка з хворобою Ходжкіна (лімфогранулематоз) на початку І триместру (3 тижні після останньої менструації) отримувала вінкристин, вінбластин, прокарбазин, а на 37 тижні народила хлопчика вагою 1900 грам. Дитина померла внаслідок неонатального дистрес-синдрому. На аутопсії виявили малий дефект міжпередсердної перетинки (типу ostium secundum).

Інша пацієнтка з хворобою Ходжкіна лікувалась вінкристином, мехлоретаміном, прокарбазином в І триместрі і вирішила перервати вагітність. У плода виявили ваду нирок (значно зменшені та неправильно розміщені).

Несприятливі результати внаслідок впливу вінкристину включають панцитопенію у новонародженого хлопчика вагою 1000 грам, який зазнав впливу 6 різних антинеопластичних препаратів в ІІІ триместрі та транзиторну важку гіпоплазію кісткового мозку в іншого немовляти, що, найбільш ймовірно, була спричинена меркаптопурином.  Повідомляється про внутрішньоутробну загибель плода жіночої статі вагою 1200 грам через 36 годин після прийому мамою вінкристину, доксорубіцину, преднізону з приводу дифузної недиференційованої Т-клітинної лімфоми, діагностованої на 31 тижні вагітності. На аутопсії виявлено тільки мацерацію.

В іншому випадку 34-річну жінку з гострим лімфобластним лейкозом лікували кількома антинеопластичними препаратами з 22 тижня вагітності до народження здорової дівчинки через 18 тижнів. Вінкристин приймався 4 рази з 22-го до 25-го тижнів. Цитогенетичне обстеження виявило каріотип 46,ХХ, правда, з ділянками прорідження та кільцевою хромосомою. Клінічне значення цих знахідок невідоме, існує потенційний ризик як онкології, так і генетичних пошкоджень в наступних поколіннях.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Вінкристин (V) в комбінації з доксорубіцином (D), епірубіцином (E) та/або метотрексатом (M) призначали двом жінкам в середній дозі 2 мг/м² з наступними результатами: самовільний викидень (вплив VEM на 6 тижні вагітності) та народжена живою дитина (вплив VD в ІІ триместрі).

Дані одного рев’ю свідчать, що  40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, деяких дітей моніторували в період від кількох тижнів до 7 років і всі вони розвивались нормально.

Повідомляється про 436 осіб, лікованих хіміотерапевтичними препаратами в період 1958-1978 років з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина) з довгостроковим періодом виживання, 132 (30%) з яких отримували вінкристин  у складі комплексної хіміотерапії. Середня тривалість хіміотерапії становила 4 місяці, середній інтервал між завершенням лікування та вагітністю – 2,7 років. В 45 жінок запліднення відбулося через рік по завершенню терапії (препарати не уточнюються) з наступними результатами вагітностей: 31 народжена живою дитина, 1 мертвонароджена дитина з аненцефалією, 7 самовільних викиднів, 6 медичних абортів. З 132 жінок, лікованих вінкристином, 37 (28%) народили, принаймні, одну живу дитину (в дужках середня/максимальна доза вінкристину в мг) (7,4/17,0), 8 (6%) не народжували живих дітей (7,1/22,0), 4 (3%) не змогли завагітніти (7,3/18,0), 83 (63%) не намагалися завагітніти (11,3/46,0). Середній вік жінок на момент закінчення лікування в 4 групах був наступним: 24,9, 24,4, 24,4 та 31,5 років, відповідно. В загальній групі – 368 вагітностей – виявлено наступні вроджені вади розвитку: 2 випадки аненцефалії та по одному випадку наступних вад: розщілину хребта, тетраду Фалло, клишоногість, колапс легені, пупкову килу, десквамативний фіброзуючий альвеоліт, асимптоматичний серцевий шум, розумову відсталість. В однієї дитини відзначали тахікардію та нормальний розвиток після лікування. Також повідомляється про випадок раптової смерті дівчинки на 4 тижні життя. Ці результати статистично подібні до отримуваних в загальній популяції.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини.

При введенні вінкристину в грудну залозу козам виникало залежне від дози транзиторне (кілька днів) пригнічення продукції молока. У молоці в цей період виявляли зниження рівня калію та лактози.

Через потенційну токсичність вінкристин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування вінкристином в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами призводить до дисфункції яєчників в деяких пацієнток. Вплив на фертильність зростає з віком та дозою антинеопластичних препаратів.

Антинеопластична хіміотерапія, яка включає вінкристин порушує фертильність у чоловіків. Одне дослідження у щурів припустило, що цитотоксичні ефекти препарату призводять до порушення функції придатків та дозрівання сперми. У самців мишей спостерігали зменшення ваги яєчок, кількості сперматозоїдів, порушення нормальної морфології сперматозоїдів і фертильності при певних дозах та домінантної летальності. Інше дослідження в самців мишей продемонструвало ураження хромосом сперматогоніїв. Хоча автори стверджують, що в результаті сперматозоїди мали вищу частоту хромосомних аномалій, ця знахідка не є статистично значимою. У самців щурів несприятливий вплив на фертильність від комбінованої хіміотерапії, яка включала вінкристин, самостійно зникав через 9 тижнів після лікування.

Відсутні клінічні повідомлення про використання вінкристину самостійно (без інших антинеопластичних препаратів), таким чином клінічні дані не враховують специфічних ефектів цього препарату. Однак, відомо, що комбінована хіміотерапія викликає азооспермію через деякий час після лікування. Сперматогенез може не відновитись до норми, тому рекомендується чоловікам перед хіміотерапією відбирати сперму для зберігання. Довготривале спостереження за 92 чоловіками з хворобою Ходжкіна, лікованих 6 та більше циклами комбінованої хіміотерапії, включно з вінкристином у всіх виявило азооспермію та певний ступінь атрофії яєчок. Через 1-17 років після хіміотерапії (в середньому 6 років) концентрація фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів була підвищеною відносно рівня, визначеного до лікування,  але рівень тестостерону в сироватці не був статистично значимо зміненим.

Інші повідомлення інформують, що наявність інших алкілуючих препаратів, а не вінкристину, в складі комбінованої хіміотерапії є відповідальними за наступний після лікування ризик виникнення неплідності. Однак, один багатовимірний аналіз ризику азооспермії у дорослих, які вижили після лікування раку в дитячому віці, виявив статистично значиму асоціацію з впливом вінкристину. Автори зазначають можливість виникнення такого наслідку тільки в результаті лікування в дитячому віці.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Вінбластин є рослинним алкалоїдом, що зворотно блокує мітоз клітин на стадії метафази. Протипухлинна дія полягає у зв’язуванні вінбластину з мікротрубочками, внаслідок чого гальмується утворення мітотичних веретен. У клітинах пухлини вибірково пригнічується синтез ДНК і РНК шляхом гальмування ферменту РНК-полімерази.

Альтернативні назви / синоніми: велбан.

Діюча речовина: вінбластин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають високий ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат є ембріоцидним та тератогенним у лабораторних тварин. Обмежений досвід застосування у людини не свідчить про істотну асоціацію з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Трансплацентарний трансфер вінбластину продемонстровано у мишей наприкінці вагітності та у бабуїнів після І триместру. Вінбластин асоціюється з індукцією вроджених вад у хом’яків, мишей, щурів, кролів. Найчастіше спостерігали дефекти очей та обличчя.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Вінбластин застосовувався при вагітностях, включно з І триместром, без виникнення вроджених вад розвитку. Однак, повідомляється про 2 випадки вроджених вад розвитку при лікуванні в І триместрі. У 1974 році повідомили про 27-річну жінку з хворобою Ходжкіна (лімфогранулематоз), яка в І триместрі отримувала вінбластин, мехлоретамін, прокарбазин. На 24 тижні наступив самовільний аборт плодом чоловічої статі з олігодактилією обох стоп та виступаючими ІІІ та IV пальцями. Ці дефекти віднесли до впливу мехлоретаміну.

Жінка з хворобою Ходжкіна на початку І триместру (3 тижні після останньої менструації) отримувала вінбластин, вінкристин, прокарбазин, а на 37 тижні народила хлопчика вагою 1900 грам. Дитина померла внаслідок неонатального дистрес-синдрому. На аутопсії виявили малий дефект міжпередсердної перетинки (типу ostium secundum).

Дані одного рев’ю свідчать, що  40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, двоє дітей з впливом протягом всієї вагітності, починаючи з 3-4 тижнів, не мали відхилень у віці 2 та 5 років, відповідно.

Повідомляється про 436 осіб, лікованих хіміотерапевтичними препаратами в період 1958-1978 років з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина) з довгостроковим періодом виживання, 11 (2,5%) з яких отримували вінбластин  у складі комплексної хіміотерапії. З 11 жінок, лікованих вінбластином, 2 (18%) народили, принаймні, одну живу дитину (середня і максимальна доза вінбластину 20 мг), 9 (82%) не намагалися завагітніти (середня доза 37 мг, максимальна – 80 мг).

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Через потенційну токсичність вінбластин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування вінбластином в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами призводить до дисфункції яєчників в деяких пацієнток. Вплив на фертильність зростає з віком та дозою антинеопластичних препаратів. Аналіз довготривалих наслідків терапії вінбластином припустив, що препарат є менш токсичним для яєчників, ніж інші антинеопластичні препарати, наприклад, мехлоретамін.

Антинеопластична хіміотерапія, яка включає вінбластин, порушує фертильність у чоловіків. При дослідженні у мишей одноразова доза вінбластину 1,5 мг/кг, введена на стадії сперматогонії, спричиняла генотоксичні ефекти надалі в сперматоцитах та аномалії в морфології сперматозоїдів.

Відомо, що комбінована хіміотерапія викликає азооспермію через деякий час після лікування, включно з транзиторним підвищенням частоти анеуплоїдії в сперматозоїдах. Сперматогенез може не відновитись до норми, тому рекомендується чоловікам перед хіміотерапією відбирати сперму для зберігання. Дослідження у чоловіків з лікованою лімфомою продемонструвало зменшення кількості сперматозоїдів, що відновлювалось після припинення лікування. Дослідження культури лімфоцитів 3 чоловіків, лікованих вінбластином, цисплатином, блеоміцином не виявило чіткого зв’язку між впливом цих препаратів та хромосомними абераціями або підвищенням частоти сестринських хроматидних обмінів. Більше дослідження не виявило істотного підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей чоловіків, лікованих хіміотерапевтичними препаратами.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, алкілуюча сполука. Це біфункціональна алкілуюча сполука; алкілує багато внутрішньоклітинних молекул, включаючи ДНК та РНК, результатом чого є порушення поділу клітини пухлини або клітин лімфоїдної тканини та її загибель.

Альтернативні назви / синоніми: алфалан, алкеран.

Діюча речовина: мелфалан.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча відсутні повідомлення про асоціацію мелфалану з вродженими вадами розвитку, інші подібні препарати (бусульфан, циклофосфамід, хлорамбуцил) вважаються тератогенами для людини, а враховуючи дані від експериментальних тварин, категорично рекомендується не приймати мелфалан в І триместрі вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів з пероральними дозами 6-18 мг/м² протягом 10 днів або одноразовою інтраперитонеальною дозою 18 мг/м² продемонстрували  ембріолетальність та тератогенність. Вроджені вади розвитку включали аномалії головного мозку (недорозвиток, деформації, менінгоцеле, енцефалоцеле), очей (анофтальмію, мікроофтальмію), недорозвиток нижньої щелепи та хвоста, гематоцеле.

Інформація щодо впливу на плід:

Дуже обмежений досвід застосування у людини.

Молекулярна вага препарату припускає проникнення до плаценти.

Повідомляється про 436 осіб, лікованих хіміотерапевтичними препаратами в період 1958-1978 років з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина) з довгостроковим періодом виживання, 15 з яких отримували мелфалан у складі комплексної хіміотерапії. Три з цих 15 жінок народили, принаймні, одну живу дитину (середня доза мелфалану 18 мг, максимальна – 24 мг), а інші 12 не здійснювали спроби завагітніти.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились.

Повідомляється про випадок самовільного переривання вагітності у жінки, лікованої мелфаланом разом з іншими протипухлинними препаратами в І триместрі.

Новіші дослідження описують 7 вагітностей 4 жінок, лікованих одним препаратом перед процедурою алогенної трансплантації кісткового мозку. Дослідники припустили, що така терапія одним препаратом зберігає фертильність краще, ніж комбінована терапія, що включає інші хіміотерапевтичні препарати.

Інше повідомлення інформує про відсутність вроджених вад розвитку у 6 новонароджених, включно з однією двійнею, чиїм матерям проведена трансплантація кісткового мозку та які отримували хіміотерапію у складі мелфалану та інших препаратів перед заплідненням.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його до грудного молока.

Враховуючи потенційну токсичність препарату для немовляти на грудному вигодовуванні, він протипоказаний при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Декілька повідомлень інформують про порушення функції яєчників та аменорею у жінок внаслідок лікування мелфаланом. Зворотність таких наслідків недостатньо вивчена. Це слід враховувати при призначенні препарату жінкам репродуктивного віку.

Повідомляється, що мелфалан, як і споріднений препарат хлорамбуцил індукують мутації специфічних локусів зародкових клітин самців мишей, а мелфалан є одним з дуже небагатьох хімічних препаратів, що, як вважається, індукує такі мутації в зародкових клітинах сперматогоній. Обидва препарати призводять до репродуктивних ефектів, пов’язаних з цитотоксичністю на певних етапах зародкових клітин самців та індукують домінантні летальні мутації та успадковувані транслокації в постмейотичних зародкових клітинах, особливо на середній та ранній стадіях розвитку сперматид у мишей. Мелфалан викликає зворотну супресію сперматогенезу у мишей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антибіотик.

Препарат є А₂-фракцією, виділеною із культури Steptomyces verticillus, що містить власне протипухлинний антибіотик. Механізм дії препарату пов’язаний зі зв’язуванням з ДНК, індукцією лабільності структури ДНК, РНК та білка. Має слабку мієлодепресивну та імунодепресивну активність.

Альтернативні назви / синоніми:

Бланоксан, блеоцин, бленоксан, блеокаміцин.

Діюча речовина: блеоміцин.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин та людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Блеоміцин призводив до токсичності (тератогенності або загибелі) в двох видів тварин, проте відсутні повідомлення про лікування людини в І триместрі. На більш пізніх термінах вагітності блеоміцин призначається в комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Відсутня інформація про токсичний вплив на потомство, відомо, що найчастішим побічним наслідком впливу блеоміцину у дорослих є ураження шкіри та слизових.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат є тератогенним для щурів. При дозі 1,6 від рекомендованої для людини спостерігали скелетні мальформації, вкорочення безіменної артерії, гідроуретер при введенні на 6-15 дні гестації. У кролів внутрішньовенна доза, в 2,4 рази вища від рекомендованої для людини, на 6-18 гестаційні дні призводила до абортів, але не до тератогенного впливу.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Відсутня інформація про асоціацію блеоміцину з вродженими вадами. Повідомляється про хромосомні аберації в клітинах кісткового мозку, але значення цього для плоду невідоме. В двох окремих випадках неходжкінської лімфоми при вагітності проводилось лікування в ІІ та ІІІ триместрах блеоміцином разом з іншими протипухлинними препаратами. Новонароджені не мали вроджених вад чи хромосомних аномалій. В іншому випадку 21-річна жінка із саркомою Юінга тазової ділянки (злоякісна пухлина кісткового скелету) отримувала блеоміцин та 4 інші антинеопластичні препарати на 25 тижні вагітності. Через 9 тижнів повторний ріст пухлини призвів до необхідності проведення кесаревого розтину з народженням здорової дитини для можливості проведення більш поглибленого лікування матері. Повідомляється про нормальний розвиток дитини у віці 4 років.

25-річна жінка пройшла хірургічне лікування на 25 тижні вагітності з приводу пухлини ендодермального синусу яєчника. Цикл хіміотерапії включав блеоміцин (50 мг), цисплатин (75 мг/м²), вінбластин (0,25 мг/кг) через 9 днів після втручання. Приблизно через 3 тижні призначено 2-й курс хіміотерапії. Шляхом планового кесаревого розтину на 32 тижні народився здоровий хлопчик вагою 1900 грам.

У 32-річної жінки на 26 тижні вагітності діагностовано первинну слабо диференційовану аденокарциному печінки та накопичення в задній камері правого ока. Призначено наступне лікування в добових дозах: цисплатин (50 мг), етопозид (165 мг), блеоміцин (30 мг) протягом 3 днів. У пацієнтки наступила виражена нейтропенія, розвинулась септицемія і почались передчасні пологи. Народилась дівчинка вагою 1190 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В наступні 10 днів успішно пролікували важкий дистрес плода. Хоча ці протипухлинні препарати були вибрані через високий рівень зв’язування з білками плазми (етопозид 97%; цисплатин 90%; відсутня інформація про блеоміцин) та меншу ймовірність трансферу до плаценти у немовляти на 3 день життя (10 день після внутрішньоутробного впливу хіміотерапії) виникла важка лейкопенія з нейтропенією. На 10 день життя відзначали втрату оволосіння на черепі та швидке випадіння лануго. До віку 12 тижнів життя волосяний покров відновився, при спостереженні до віку 1 року дитина розвивалась нормально за винятком помірної двобічної сенсоневральної глухоти. Автори не змогли визначити, чи глухота є наслідком протипухлинної терапії, чи впливом гентаміцину. Алопецію та пригнічення кісткового мозку віднесли до впливу етопозиду.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання блеоміцину при лактації. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока. Через ризик виникнення важкої токсичності не рекомендується грудне вигодовуванні при потребі лікування цим антинеопластичним препаратом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Двох чоловіків з тератомою яєчок лікували  комбінованою хіміотерапією, до складу якої входив блеоміцин. В обох чоловіків наступило відновлення сперматогенезу.

Довготривалий вплив комбінованої хіміотерапії на менструальну та репродуктивну функції описали у 1988 році. Тільки 7 з 40 жінок для лікування зародковоклітинних пухлин яєчника отримували блеоміцин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, сполука платини.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною речовиною, що містить важкий метал – платину. Він пригнічує синтез ДНК внаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК та між ними. Синтез протеїну та РНК також пригнічується, проте не такою мірою. Цитотоксична дія препарату спричинена зв’язуванням усіх основ ДНК, особливо гуаніну та аденіну.

Структурно подібний до карбоплатину.

Альтернативні назви / синоніми: платинол, цис-платинум.

Діюча речовина: цисплатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив цисплатину в І триместрі обмежений двома випадками. Препарат є ембріотоксичним та тератогенним в двох видів тварин.  Через потенційну токсичність для ембріону цисплатин протипоказаний в І триместрі. Досвід застосування в ІІ та ІІІ триместрах та довготривалих спостережень за новонародженими дуже обмежений для оцінки токсичного впливу в більш пізньому віці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В більшості експериментів цисплатин призводив до підвищення ембріолетальності, але тератогенних ефектів не спостерігали. При дослідженні у курчат однократне введення в яйце цисплатину призводило до мікрофтальмії. Одне дослідження у мишей виявило індукцію мальформацій пальців та хвоста перед призначенням до періоду органогенезу цих тканин. При введенні препарату після періоду ембріогенезу мишам у плодів спостерігали дегенеративні зміни тканин головного мозку.

Дані від мавп продемонстрували вміст ДНК-аддуктів цисплатину (сполука молекули з ДНК) при пренатальному впливі препарату протягом понад 3 тижнів. Група дослідників виявила формування пухлин в різних тканинах в більш пізньому віці у мишей та щурів при пренатальному впливі препарату. Хоча клінічна значимість цих знахідок невідома, деякі дослідники рекомендують моніторинг немовлят з пренатальним впливом щодо онкологічних захворювань в подальшому житті. Мітохондріальна токсичність цисплатину досліджувалась у щурів та мавп, проте клінічне значення такого впливу також є незрозумілим.

Ембріон, який розвивається, може бути захищеним від впливу препарату його слабким плацентарним трансфером. Експерименти у мишей продемонстрували, що з дозріванням плаценти препарат проникає через неї більш продуктивно. Ця властивість захищає ембріон на ранніх стадіях розвитку від токсичного впливу, але допустить такий вплив на більш пізніх стадіях розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Відомо тільки про 9 випадків впливу цисплатину при вагітності. В одному випадку жінка з карциномою шийки матки на 10 тижні вагітності отримала одноразово внутрішньовенно цисплатин в дозі 50 мг/кг. Через 2 тижні провели радикальну гістеректомію, плід чоловічої статі відповідав за розвитком гестаційному віку.

25-річна жінка пройшла хірургічне лікування на 25 тижні вагітності з приводу пухлини ендодермального синусу яєчника. Цикл хіміотерапії включав цисплатин (75 мг/м²), вінбластин (0,25 мг/кг), блеоміцин (50 мг) через 9 днів після втручання. Приблизно через 3 тижні призначено 2 курс хіміотерапії. Шляхом планового кесаревого розтину на 32 тижні народився здоровий хлопчик вагою 1900 грам.

У 32-річної жінки на 26 тижні вагітності діагностовано первинну слабо диференційовану аденокарциному печінки та накопичення в задній камері правого ока. Призначено наступне лікування в добових дозах: цисплатин (50 мг), етопозид (165 мг), блеоміцин (30 мг) протягом 3 днів. У пацієнтки наступила виражена нейтропенія, розвинулась септицемія і почались передчасні пологи. Народилась дівчинка вагою 1190 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В наступні 10 днів успішно пролікували важкий дистрес плода. Хоча ці протипухлинні препарати були вибрані через високий рівень зв’язування з білками плазми (етопозид 97%; цисплатин 90%; відсутня інформація про блеоміцин) та меншу ймовірність трансферу до плаценти у немовляти на 3 день життя (10 день після внутрішньоутробного впливу хіміотерапії) виникла важка лейкопенія з нейтропенією. На 10 день життя відзначали втрату оволосіння на черепі та швидке випадіння лануго. До віку 12 тижнів життя волосяний покров відновився, при спостереженні до віку 1 року дитина розвивалась нормально за винятком помірної двобічної сенсоневральної глухоти. Автори не змогли визначити, чи глухота є наслідком протипухлинної терапії, чи впливом гентаміцину. Алопецію та пригнічення кісткового мозку віднесли до впливу етопозиду.

В третьому випадку 28-річна жінка з прогресуючою епітеліальною оваріальною карциномою приймала цисплатин. Після хірургічного втручання на 16 тижні призначено цисплатин (50 мг/м²) та циклофосфамід (750 мг/м²) кожний 21 день, 7 циклів. Пологи індукували на 37-38 тижнях, народився здоровий хлопчик вагою 3275 грам. Вага, ріст, окружність голови відповідали 75-90 перцентилю. У дитини не виявлено аномалій, вона розвивалась нормально у віці 19 місяців життя.

Жінка 24 років з аналогічним діагнозом отримувала лікування в ІІ триместрі. Хірургічне втручання проведено на 15,5 тижні, після чого призначено 5 курсів хіміотерапії, яка включала цисплатин (100 мг/м²), циклофосфамід (600 мг/м² х 2 рази, 1000 мг/м² х 3). Перед 6 курсом лікування на 36,5 тижні відбувся передчасний розрив мембран, народився здоровий хлопчик вагою 3060 грам з помірним респіраторним дистресом та нормальним розвитком у віці 28 місяців життя.

21-річна жінка з дисгерміномою прооперована на 26 тижні, а через тиждень почала лікування цисплатином (20 мг/м²) та етапозидом (100 мг/м²)  в добових дозах протягом 5 днів з інтервалами 3-4 тижні. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2320 грам, без відхилень при огляді у віці 9 місяців життя.

34-річній жінці зі швидко прогресуючим раком шийки матки тричі призначали цисплатин – 22, 25 та 28 тижнях вагітності (75 мг/м², загальна доза 330 мг). На 32 тижні проведено кесаревий розтин з народженням здорового хлопчика 2120 грам, без відхилень у віці 12 місяців.

35-річну жінку з метастазами не дрібноклітинного раку легень лікували хіміотерапією в І та ІІ триместрі на фоні недіагностованої вагітності. На ранніх термінах вагітності проведено краніотомію для видалення метастатичної пухлини та променеву терапію прицільно на тканини мозку. Жінці призначено доцетаксел та цисплатин  на 1-й та 8-й дні кожний 21 день 4 циклами (гестаційний вік 9-18 тижнів). Через відсутність відповіді на лікування, терапію змінили на 2 цикли доцетакселу та цисплатину (гестаційний вік 19-22 тижні). Через 2 місяці після останньої дози діагностували вагітність. На 33 тижні проведено кесаревий розтин з народженням нормальної дівчинки вагою 1490 грам, з нормальним каріотипом, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно, нормальним аналізом крові. Дообстеження дитини не виявило відхилень, як і при огляді у віці 10 місяців життя.

32-річній жінці проведено хірургічне втручання на 20 тижні вагітності (внаслідок штучного запліднення) з приводу розриву кісти яєчника. Був діагностований рак яєчника і призначена хіміотерапія доцетакселом та цисплатином перед кесаревим розтином на 34 тижні. Народилась дівчинка вагою 2245 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 6 балів на 1-й та 10-й хвилинах, відповідно. Немовля померло на 5 добу життя від множинних вроджених вад, які були діагностовані ще до початку хіміотерапії.

Повідомлення 1996 року описує успішні вагітності 14 жінок, яких лікували перед заплідненням з приводу раку зародкових клітин яєчника POMB/ACE* хіміотерапією (цисплатину 120 мг/м²). Вроджених вад у новонароджених не відзначали.

Огляд 24 повідомлень дійшов висновку, що лікування цисплатином раку шийки матки в ІІ та ІІІ триместрах закінчувалось народженням здорових дітей в 2/3 випадків.

Група німецьких дослідників виявили, що концентрація цисплатину в пуповині в 3 рази перевищує рівень в амніотичній рідині. Виходячи з такої інформації, при аналізі навколоплодових вод можна недооцінити рівень препарату у плода. Зв’язування цисплатину з жовчними кислотами зменшує плацентарний трансфер.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча при старішому досліджені не виявлено цисплатин в грудному молоці дитини, інші два дослідження повідомляють про трансфер платини  до грудного молока.

Дослідження молока жінки, яка отримала інфузії цисплатину в попередні 3 дні, виявило співвідношення молоко : плазма на рівні 1,1 для платини. Друга група повідомила таке співвідношення на рівні 0,1, виходячи з аналізу зразків молока, отриманих через 18 годин після призначення цисплатину. Третя група виявила концентрацію цисплатину в молоці на рівні 1-10% від материнської. Аналіз зразків молока жінок, які отримували одноразово цисплатин в дозі 70 мг внутрішньовенно через 6 тижнів після пологів показав швидке зменшення вимірювальної концентрації платини, що дозволило авторам припустити, що відновлення грудного вигодовування є можливим через 72 години після такої дози.

Хоча малоймовірним є істотний вплив цисплатину на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, деякі дослідники та ВООЗ не рекомендують грудне вигодовування на фоні хіміотерапії цим препаратом. Американська академія педіатрії, враховуючи тільки одне старіше дослідження (1985 рік), вважає препарат сумісним з грудним вигодовуванням. Однак, якщо враховувати і два наступні дослідження, слід визнати препарат протипоказаним при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів цисплатином протягом 9 тижнів підвищувало частоту до- та після імплантаційних втрат, як і частоту омфалоцеле та затримки розвитку потомства. При наступному дослідженні у щурів цисплатин виявляли в ДНК сперматозоїдів після одноразової дози. Лікування самців щурів цисплатином в дозі 1 мг/кг/день (приблизно 1/3 клінічної дози з розрахунку на поверхню тіла) протягом 3 тижнів призводило до несприятливих репродуктивних показників у потомства чоловічої статі при наступному паруванні. Такі результати потребують подальших підтверджень.

У чоловіків прийом цисплатину при хіміотерапії пухлин яєчок часто асоціюється з порушенням сперматогенезу та аномальною функцією клітин Лейдига. Аналогічні знахідки спостерігали при експериментах у тварин.

Продукція сперми відновлювалась до нормального рівня в 50-60% лікованих чоловіків через 1-3 роки після закінчення хіміотерапії. Хоча фертильність знижується, ці чоловіки можуть мати дітей. У чоловіків, яких лікували цисплатином з приводу раку яєчок, зазначали певний рівень платини ще 10 років після лікування. Ця залишкова концентрація платини не асоціюється з несприятливим впливом на репродукцію та здоров’я.

Вплив цисплатину на яєчника продемонстровано в жінок перед менопаузою, які пройшли хіміотерапію. Зокрема, цисплатин призводить до втрати фолікулів та передчасного порушення їх функції. Такий ефект виявлено у моделі мишей in vitro, коли виникала загибель ооцитів.

Інше дослідження з використанням яєчників in vitro продемонструвало, що застосування іматинібу (антинеопластичний засіб, інгібітор протеїнкінази) може попередити викликану цисплатином втрату фолікулів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.04.2017 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний засіб, антибіотик.

Мітоксантрон є похідним антрацендіону. Він зв’язується з ядерною ДНК. Механізм дії мітоксантрону ще не вивчений повністю. Мітоксантрон чинить цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу.

Структурно подібний до доксорубіцину.

Альтернативні назви / синоніми: аметантрон, новантрон.

Діюча речовина: мітоксантрон.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 5 повідомлень про використання при вагітності у людини в ІІ триместрі, а одне джерело наводить випадок впливу препарату в І триместрі при лікуванні розсіяного склерозу. Контрольовані дослідження не проводились.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення вагітним щурам дози, яка становить 0,05 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводило до зменшення ваги плодів та затримку розвитку нирок плода. Хоча препарат не є тератогенним для кролів, доза 0,01 від рекомендованої для людини, асоціювалась з підвищенням частоти передчасних пологів.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Середній період напіввиведення становить 5,8 днів (2,3-13 днів) і може бути довшим в тканинах. Більш того, препарат при багаторазовому призначенні акумулюється в плазмі та тканинах.

У 26-річної жінки на 20 тижні вагітності діагностовано гострий мієлобластний лейкоз і призначено первинний курс цитарабіну з даунорубіцином, який не зупинив прогресування захворювання. На 23 тижні розпочали інший первинний курс – мітоксантрон (12 мг/м², 1-3 дні) та цитарабін (1-4 дні). Повної ремісії досягнуто через 60 днів після початку лікування. Щотижневе ультразвукове дослідження підтверджувало нормальний розвиток плода. Через довгий інтервал, потрібний для ремісії, лікування змінили на ідарубіцин та цитарабін для циклу консолідованої терапії. Невдовзі після початку такої терапії жінка народила мертвонароджену дитину вагою 2200 грам (термін вагітності не повідомляється). Вроджених вад візуально не виявлено, автопсія не проводилась. На думку авторів, загибель плоду була спричинена впливом ідарубіцину.

В другому випадку лікували 28-річну вагітну в терміні 24 тижнів з приводу гострого промієлоцитарного лейкозу первинним курсом еноцитабіну (in vivo конвертується до цитарабіну), даунорубіцину, 6-меркаптопурину. Після швидкої повної ремісії та першого циклу консолідованої терапії цитарабіном та мітоксантроном (дози не наводяться) проведено кесаревий розтин на 34 тижні вагітності з народженням  здорової дівчинки вагою 2960 грам та нормальним розвитком при огляді  у віці 16 місяців.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Мітоксантрон в комбінації з циклофосфамідом та флуороурацилом призначали двом жінкам в середній дозі 12 мг/м² в ІІ триместрі. Народилось двоє живих дітей, одна з яких – на 33 тижні після двох курсів хіміотерапії, із затримкою внутрішньоутробного розвитку, вагою 1460 грам.

У 2009 році повідомили про рецидив гострого мієлоїдного лейкозу на 22 тижні вагітності. Жінку лікували мітоксантроном, флударабіном, цитарабіном, ідарубіцином, гентузумаб озогаміцином. У плода розвинулись ознаки ідарубіцин-індукованої кардіоміопатії, транзиторної вентрикуломегалії, анемії, затримки внутрішньоутробного розвитку. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дитина без вроджених вад розвитку.

Повідомляється про вагітність з впливом мітоксантрону в І триместрі. 41-річна жінка з розсіяним склерозом завагітніла на фоні терапії і продовжувала лікування мітоксантроном до 29 тижня 3-го дня вагітності. На 39 тижні народилась дівчинка із затримкою розвитку, вагою 1950 грам без вроджених вад розвитку.

Також повідомляється про жінку з розсіяним склерозом, яка в останнє прийняла мітоксантрон приблизно за 8 тижнів до запліднення і народила доношену дитину з послідовністю П’єра-Робена. Крім того відомо, що жінка випалювала по 10 сигарет на день. Автори припускають, що довгий період напіввиведення мітоксантрону міг призвести до впливу на немовля в період органогенезу, однак, цей випадок не дає можливості дійти такого висновку.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мітоксантрон проникає до грудного молока в невеликій кількості. Виходячи з даних, отриманих від однієї матері, препарат накопичується і повільно проникає до молока, принаймні, ще через місяць після призначення. Хоча концентрація препарату в молоці була дуже низькою (10-20 нг/мл), грудне вигодовування в цьому випадку не рекомендували. Повідомляється про жінок, які відновили грудне вигодовування після припинення щоденного прийому мітоксантрону, але препарат все одно виявлявся в грудному молоці.

Наслідки довготривалого впливу препарату на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі. Мітоксантрон накопичується в плазмі та тканинах і повільно виводиться з організму. Тому слід відмовлятися від грудного вигодовування у випадку лікування цим препаратом.

До прикладу, американська академія педіатрії класифікує структурно подібний препарат доксорубіцин як протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про невагітну жінку, яка отримувала хіміотерапію мітоксантроном з наступною недостатністю функції яєчників та ознаками менопаузи. В інших випадках у невеликої кількості пацієнтів середнього віку, лікованих з приводу гострого мієлоїдного лейкозу або розсіяного склерозу мітоксантроном або іншими хіміотерапевтичними препаратами виникла олігоастенозооспермія або аменорея. Частота такого побічного наслідку лікування мітоксантроном невідома.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Етопозид є напівсинтетичним ліпофільним похідним подофілотоксину. Він має протипухлинні та цитотоксичні властивості.

Покази: дрібноклітинний рак легенів і резистентні несеміномні злоякісні пухлини яєчка (монотерапія або у поєднанні з іншими цитостатичними препаратами). Також для переривання ектопічної вагітності.  

Альтернативні назви / синоніми: вепезид.

Діюча речовина: етопозид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини та експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етопозид є потужним тератогеном для тварин, і, ймовірно, для людини. Проте відсутні повідомлення про лікування вагітних в період органогенезу. Повідомляється про 5 випадків застосування етопозиду разом з іншими антинеопластичними препаратами в ІІ та ІІІ триместрах, що призвело до затримки розвитку та/або важкої мієлосупресії у 3 плодів/новонароджених, два з яких народились передчасно, а в одного була транзиторна алопеція. Також повідомляється і про успішні вагітності після пренатального лікування етопозидом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Низькі дози препарату – 1/20-1/2, виходячи з площі поверхні тіла, є тератогенними та ембріоцидними для мишей та щурів. В цих тварин відзначали залежне від дози підвищення частоти вроджених вад розвитку та ембріотоксичності. Дефекти включали наступне: зменшення ваги плодів, скелетні аномалії, затримку осифікації, екзенцефалію, енцефалоцеле, анофтальмію. Препарат також продемонстрував мутагенність в клітинах молочної залози і, хоча, тестування у тварин не проводилось, його слід вважати потенційним карциногеном для людини.

При введенні етопозиду інтраперитонеально вагітним мишам в період органогенезу спостерігали різноманітні аномалії, включно з екзенцефалією, енцефалоцеле, гідроцефалією, гастрошизисом (в тому числі аномаліями шлунку та кишечника), мікрофтальмією або анофтальмією, декстрокардією (в тому числі і відсутністю долі легені), дефектами скелету. В культурі цілих ембріонів щурів концентрація 2 мікро-Мол/л призводила до затримки розвитку, аномалій головного мозку (гіпоплазія прозенцефалону (ембріональний передній мозок) та набряк ромбенцефалону), мікроцефалії (доза, яка не викликає такого ефекту становить 1,0 мк-М, ембріотоксичний рівень – 2-5 мк-М).

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Застосування етопозиду при вагітності у людини обмежується 5 випадками.

21-річна жінка з дизгерміномою була лікована хірургічно на 26 тижні вагітності, після чого через 6 днів призначили етопозид (100 мг/м²) та цисплатин (20 мг/м²) на день протягом 5 днів з інтервалами в 3-4 тижні. Також 4 курси хіміотерапії проведені. Через маловіддя та можливу затримку розвитку плода індукували пологи на 38 тижні з народженням здорової дівчинки вагою 2320 грам. Гематологічні показники новонародженого були нормальними, як і розвиток дитини у віці 9 місяців.

36-ти річна жінка на 26 тижні вагітності отримувала лікування з приводу гострого мієлоїдного лейкозу у вигляді комбінації хіміотерапевтичних препаратів, яка включала 2 курси етопозиду (400 мг/м²/день, 8-10 днів), цитарабіну (1 г/м²/день, 1-3 дні). Ургентний кесаревий розтин проведено на 32 тижні через дистрес плода – через 11 днів після другого курсу хіміотерапії. Новонароджена дівчинка з блідими шкірними покровами вагою 1460 грам (10-й перцентиль) потребувала реанімаційних міроприємств. В дитини виявлено анемію, лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію на 30-й годині життя. Лікування виявилось успішним, дитина у віці 1 року життя не потребувала лікування, не мала відхилень гематологічних показників, нормально розвивалась.

У 32-річної жінки на 26 тижні вагітності діагностовано первинну слабо диференційовану аденокарциному печінки та накопичення в задній камері правого ока. Призначено наступне лікування в добових дозах: етопозид (165 мг), блеоміцин (30 мг), цисплатин (50 мг) протягом 3 днів. У пацієнтки наступила виражена нейтропенія, розвинулась септицемія і почались передчасні пологи. Народилась дівчинка вагою 1190 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В наступні 10 днів успішно пролікували важкий дистрес плода. Хоча ці протипухлинні препарати були вибрані через високий рівень зв’язування з білками плазми (етопозид 97%; цисплатин 90%; відсутня інформація про блеоміцин) та меншу ймовірність трансферу до плаценти у немовляти на 3 день життя (10 день після внутрішньоутробного впливу хіміотерапії) виникла важка лейкопенія з нейтропенією. На 10 день життя відзначали втрату оволосіння на черепі та швидке випадіння лануго. До віку 12 тижнів життя волосяний покров відновився, при спостереженні до віку 1 року дитина розвивалась нормально за винятком помірної двобічної сенсоневральної глухоти. Автори не змогли визначити, чи глухота є наслідком протипухлинної терапії. Алопецію та пригнічення кісткового мозку віднесли до впливу етопозиду.

У 1993 році повідомили про  лікування нелімфобластичного гострого лейкозу, діагностованого на 18 тижні вагітності. Терапія включала 2 курси етопозиду (100 мг/м²/день) та даунорубіцину (60 мг/м²/день) на 1-3 дні, цитарабін (100 мг/м²/день) на 1-7 дні. Наступне лікування включало мітоксантрон, цитарабін, амсакрін. Жінка народила здорового хлопчика вагою 2930 грам.

36-річній жінці діагностували неходжкінську лімфому на 22 тижні вагітності і призначили лікування у вигляді 12-тижневого курсу хіміотерапії, яка включала етопозид (125 мг/м²), вінкристин (1,4 мг/м²), блеоміцин (9 мг/м²) на 2, 4, 6, 8, 10, 12 тижнях, а також циклофосфамід (375 мг/м²) і доксорубіцин (50 мг/м²) на 1, 3, 5, 7, 9, 11 тижнях. Преднізолон приймався протягом всього 12-тижневого періоду. Через 3 тижні після закінчення лікування народився здоровий хлопчик вагою 3200 грам, який не мав відхилень при обстеженні у віці 21 місяця життя. На цей час жінка народила другу здорову дитину.

Сім повідомлень, включно з одним з наведених вище, інформують про жінок, які завагітніли після лікування етопозидом, а одне – про повернення нормальної менструальної функції після лікування препаратом. Одна жінка народила нормальну доношену дитину після лікування хоріокарциноми 9 курсами етопозиду (100 мг/м²/день), цисплатину, дактиноміцину, інтратекально (безпосередньо в лікворну систему) метотрексат за 2 роки до запліднення. У 3 жінок з 128, яких попередньо лікували високодозовою хіміотерапією з приводу рецидиву хвороби Ходжкіна, вагітності наступили через 6-7 років після лікування. Поточна хіміотерапія включала етопозид (600-900 мг/м²), циклофосфамід, кармустин з подальшою трансплантацією кісткового мозку або аутологічною трансплантацією стовбурових клітин. Одна жінка завагітніла шляхом донації яйцеклітини і народила здорову дитину. Інша завагітніла двійнею після стимуляції овуляції, але на 5,5 місяці наступив аборт. Третя жінка спонтанно завагітніла і народила здорову дитину.

Дві жінки мали нормальні вагітності та дітей після високодозової хіміотерапії з приводу рецидиву хвороби Ходжкіна та неходжкінської лімфоми, відповідно. Першу пацієнтку лікували етопозидом (800 мг/м²), кармустином, мелфаланом з наступною аутологічною трансплантацією стовбурових клітин. Жінка завагітніла через 19 місяців після закінчення лікування. Друга пацієнтка отримувала етопозид (1000 мг/м²), циклофосфамід, кармустин з наступною аутологічною трансплантацією стовбурових клітин і завагітніла через 33 місяці.

З 33 жінок (віком понад 18 років), яких лікували багатьма курсами хіміотерапії з приводу зародковоклітинних пухлин яєчника та зберігаючою фертильність хірургією, 14 (42%) мали успішні вагітності. У дітей не спостерігали вроджених вад розвитку. Хіміотерапія включала етопозид (100 мг/м² – триденний курс), блеоміцин, цисплатин, циклофосфамід, актиноміцин, метотрексат, вінкристин, фолінієву кислоту (лейковорин).

Повідомлення 1993 року описує відновлення овуляції у 25 жінок віком до 40 років з групи 34 пацієнток, лікованих етопозидом з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина). Народилось 9 здорових дітей. В іншому дослідженні 12 жінок з метотрексат-залежною гестаційною хворобою трофобласта лікували етопозидом (100 мг/м²/день 5 днів кожні 10 днів). Дві з жінок мали успішні вагітності через 3 та 4 роки після лікування, відповідно.

Етопозид (200 мг/м²/день протягом 5 днів) успішно застосували при шийковій вагітності в одному випадку. Менструальна функція відновилась через 60 днів по закінченню терапії, але не відомо, чи вона намагалась завагітніти.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Етопозид проникає до грудного молока. Після отримання етопозиду протягом 5 днів максимальна концентрація препарату в молоці становила 0,8 мкг/мл. За 24 години препарат вже не виявлявся в грудному молоці. Виходячи з періоду напіввиведення у дорослих – 4-11 годин – грудне вигодовування слід призупинити на, принаймні, 55 годин після останньої дози. Останні повідомлення пропонують 72- годинну перерву після останньої дози. Це пов’язано з потенційними токсичним впливом на новонародженого, як пригнічення кісткового мозку, алопеція, карциногенність.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В невеликій групі жінок, які отримували етопозид з приводу гестаційної трофобластичної пухлини, спостерігали оваріальну токсичність – недостатність яєчників відмічали в 7 з 22.

В 47 жінок, віком до 39 років, лікованих етопозидом від гестаційної трофобластичної пухлини, овуляція відновилась за 121 день після припинення хіміотерапії. Однак, у 5 з 9 віком понад 40 років такого відновлення протягом періоду спостереження не наступало. Кілька повідомлень описують успішні вагітності в період від 19 місяців до 6 років після лікування етопозидом.

Тестикулярну токсичність припустили при дослідженні у щурів, спостерігаючи зменшення ваги. Однак, при цьому не порушувалась фертильність. У самців щурів при введенні етопозиду, блеоміцину, цисплатину протягом 9 тижнів в дозах, відповідних до терапевтичних, спостерігали зменшення кількості сперматозоїдів та виживання потомства від спарювання з нелікованими самками. Фертильність не порушувалась.

Дослідження у щурів в препубертатному періоді припустило, що етопозид в дозі до 5 мг/кг/день може пошкодити клітини Сертолі. У мишей, як здається, основний генотоксичний ефект припадає на первинні сперматоціти, найчастіше індукуючи хроматидні розриви із збільшенням продукції аномальних сперматозоїдів протягом, принаймні, 8 тижнів після лікування. Хіміотерапевтична суміш блеоміцину, етопозиду, цисплатину індукує дисфункцію яєчок, включно з олігоспермією, азооспермією, зменшенням рухливості сперматозоїдів, атрофією сім’явиносних протоків у щурів. Це дослідження не продемонструвало внеску саме етопозиду.

У чоловіків з раком яєчок, яких лікували цисплатином, блеоміцином, етопозидом, спостерігали істотне підвищення частоти диплоїдії та дисомії хромосом 16, 18 та ХУ через 6-18 місяців після лікування. Анеуплоїдія сперматозоїдів виникала в період відновлення сперматогенезу і вважається можливим побічним ефектом комбінованої терапії.

Один чоловік, який отримував кумулятивну дозу етопозиду 3193 мг/м² для лікування гострого нелімфобластного лейкозу, згодом став батьком 2 дітей, одна з яких мала  родимку. Інших ускладнень у дітей не було.

При іншому дослідженні 30 чоловіків, яких лікували етопозидом та іншими антинеопластичними препаратами, знаходились під спостереженням до 78 місяців після закінчення хіміотерапії. В більшості з них спостерігали олігоспермію та стійкі аномалії сперматозоїдів. Однак, деякі пацієнти з олігоспермією продемонстрували повільне відновлення, а 8 стали батьками, в тому числі 3 з підтвердженою олігоспермією.

Повідомляється про 38 чоловіків з лімфомою Ходжкіна, які пройшли 8 циклів BEACOPP*, в 34 з яких діагностовано азооспермію і в жодного нормозооспермію, однак, в 2 чоловіків наступило деяке відновлення якості сперми. Перед лікуванням тільки в 23% цих чоловіків була нормоспермія, ймовірно, через основне захворювання.

Одне дослідження аналізувало функцію гонад 7 чоловіків віком 42-59 років та 2 жінок віком 42-46 років з довготривалим виживанням при гострому мієлоїдному лейкозі. Повідомили, що інтенсивна хіміотерапія високими дозами цитарабіну та даунорубіцину з додаванням 1 циклу етопозиду і мітоксантрону може призводити до стійкої дисфункції гонад.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Покази: комбінована терапія гострих нелімфобластних лейкозів, гострих лімфобластних лейкозів.

Альтернативні назви / синоніми: цитозар.

Діюча речовина: цитарабін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини та використання у складі комплексної терапії не дозволяють в повній мірі оцінити ембріо-фетальний ризик препарату. На додаток до структурних аномалій цитарабін може призводити до пригнічення кісткового мозку плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенні дослідження у курчат, щурів, мишей, хом’яків виявили асоціацію препарату зі скелетними дефектами, розщілинами піднебіння, гіпоплазією мозочка, мікрозмінами нирок, дисплазією сітківки.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Повідомляється про народження нормальних дітей після пренатального впливу цитарабіну на всіх термінах вагітності. Спостереження за 7 дітьми з впливом препарату в ІІ триместрі повідомляє про нормальний розвиток у віці 4-60 місяців. Також повідомляється про 2 випадки внутрішньоутробної загибелі плодів. В одному з цих випадків жінку лікували з 15 тижня протягом 5 тижнів, внутрішньоутробна загибель плода без вроджених вад та лейкемічної інфільтрації наступила у 20 тижнів. В другому випадку лікування також розпочали з 15 тижня, а на 29 тижні розвинулась важка гіпертензія вагітних. Через тиждень плід без видимих аномалій загинув, ймовірно, внаслідок прееклампсії.

Застосування препарату в І та ІІ триместрах асоціюється з вродженими вадами та хромосомними аномаліями. Одна жінка з лейкозом, лікована в ІІ триместрі, вирішила перервати вагітність на 24 тижні вагітності. У плода діагностовано трисомію групи С (без мозаїцизму). Друга вагітність цієї ж пацієнтки з аналогічним лікуванням закінчилась нормально. В іншому випадку 34-річна жінка з гострим лімфобластним лейкозом отримувала комбіновану терапію з 22 тижня вагітності до народження здорової дівчинки через 18 тижнів. Цитарабін призначили тільки на 27 тижні. Цитогенетичне обстеження виявило каріотип 46,ХХ, правда, з ділянками прорідження та кільцевою хромосомою. Клінічне значення цих знахідок невідоме, існує потенційний ризик як онкології, так і генетичних пошкоджень в наступних поколіннях.

Дві жінки, ліковані в І триместрі та протягом вагітності, відповідно, народили дітей з наступними множинними вродженими вадами розвитку:

• Двобічна мікротія та атрезія зовнішніх слухових проходів, кігтеподібна права кисть з трьома пальцями, двобічні дефекти обох нижніх кінцівок;
• Відсутність середніх пальців на стопах, відсутність дистальних фаланг обох великих пальців, гіпопластичні залишки правого великого пальця;

Повідомляється про вроджені вади розвитку після лікування батька/чоловіка цитарабіном разом з іншими протипухлинними препаратами  перед заплідненням. Дослідники припустили, що в двох чоловіків таке лікування могло вплинути на якість спермограми, але не на фертильність. Зв’язок між такою терапією та вродженими вадами у дітей є сумнівний і потребує підтвердження. Результати цих вагітностей були наступними: тетрада Фалло, синдактилія І-ІІ пальців правої стопи; мертвонароджена дитина з аненцефалією.

У новонародженого хлопчика вагою 1000 грам з впливом в ІІІ триместрі цитарабіну та 5 інших препаратів виникла панцитопенія.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Крім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу цитарабіну в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Через потенційний несприятливий вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, препарат протипоказаний при вагітності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча в деяких чоловіків, лікованих цитарабіном, може виникати азооспермія, підтримуюча терапія цим препаратом не завжди призводить до неплідності. При оцінці функції яєчок після пубертатного віку у чоловіків, лікованих в дитинстві препаратом, менше ніж в 10% були залишкові явища через більш ніж 10 років по закінченню лікування.

Про 2 випадки народження дітей з вродженими вадами після лікування батька до запліднення повідомлялось вище.

Жінки віком до 36 років, яких лікували від ходжкінської лімфоми комбінацією препаратів, яка включала цитарабін (BEAM: біс-хлоретилнітросечовина, етопозид, цитарабін, мелфалан) мали в 20 разів підвищений ризик передчасної менопаузи. Кумулятивний ризик виникнення менопаузи до віку 40 років становив 75,3% після лікування за схемою BEAM.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Покази: первинна терапія пацієнтів із В-клітинним хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) і терапія пацієнтів з ХЛЛ, для яких лікування, що включало, принаймні, один стандартний алкілуючий препарат, та пацієнтів із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, для яких лікування виявилось неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування.

Альтернативні назви / синоніми: флудара, 2-фтор-ара-а.

Діюча речовина: флударабін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне одне повідомлення про використання флударабіну при вагітності у людини – в ІІ триместрі, без ознак токсичного впливу. Дані від експериментальних тварин припускають ризик при використанні в період органогенезу. Тобто, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення в І триместрі.

Виробник стверджує, що жінкам та чоловікам репродуктивного віку необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування та, принаймні, протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату преклінічні дослідження продемонстрували скелетні мальформації у потомства щурів, лікованих дозами 10 або 30 мг/кг/день протягом вагітності та у потомства кролів, які отримували 5 або 8 мг/кг/день в період вагітності. У щурів та кролів доза 1 мг/кг/день вагітним особинам не підвищувала частоти порушень розвитку та токсичності.

Рекомендована доза для людини становить 25 мг/м²/день, що в 4 рази перевищує дозу, яка не викликає несприятливих наслідків у щурів, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини. Препарат зв’язується з білками плазми на рівні 19-29%, період напіввиведення становить 20 годин.

Невідомо, чи препарат проникає до плаценти у людини. Молекулярна вага основного препарату та його активного метаболіту становить 365 та 269, відповідно, низький рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення припускає проникнення до ембріону/плода.

У 2009 році повідомили про вагітну з рецидивом гострого мієлоїдного лейкозу на 22 тижні. Жінці призначили наступні протипухлинні препарати: флударабін, цитарабін, мітоксантрон, ідарубіцин, гентузумаб озогаміцин. У плода розвинулись ознаки ідурабіцин-індукованої кардіоміопатії, транзиторна вентрикуломегалія, анемія, затримка внутрішньоутробного розвитку.

20-річна жінка з анемією Фанконі завагітніла через 93 місяці після трансплантації алогенних стовбурових клітин від неспорідненого донора. Підготовка до трансплантації включала флударабін, циклофосфамід, метотрексат, такролімус, антитимоцитарний глобулін. Не ускладнена вагітність на 38 тижні закінчилась народженням здорового хлопчика вагою 2828 грам.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання при грудному вигодовуванні у людини.

Молекулярна вага препарату та активного метаболіту, низький рівень зв’язування з білками плазми (19-29%), період напіввиведення (20 годин) припускають проникнення обох сполук до грудного молока.

Вплив на немовля невідомий. Однак, відомо, що у пацієнтів при лікуванні виникає клінічно значима токсичність із залученням багатьох систем (гематопоетичної, нервової, кардіоваскулярної, дихальної, шлунково-кишкової, сечостатевої, шкірної).

Тобто, якщо жінка приймає флударабін, вона не може вигодовувати немовля, оскільки препарат протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

У жінок.

Препарат використовується при підготовці до трансплантації алогенних стовбурових клітин для лікування важкої апластичної анемії. В 3 випадках препарат не порушував оваріальної функції. Також повідомляється про 30 пацієнток, яким проводилась підготовка зниженої інтенсивності перед трансплантацією, яка включала флударабін. У 26 з них було попереднє порушення функції гонад. Дві жінки без попереднього порушення та 2 інші не мали змін фертильності після трансплантації. Дві жінки завагітніли.

У чоловіків.

Повідомляється про пацієнта з хронічним лімфоцитарним лейкозом, якого лікували 7-місячними циклами флударабіну (45,8 мг на цикл). Пошкодження яєчок виникло через місяць, що встановили через виявлення зменшення об’єму яєчок, олігозооспермії, підвищення рівнів фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів, зниження концентрації тестостерону. Через 7 місяців лікування виявили пошкодження ДНК сперматозоїдів. Згодом повідомили про зворотні зміни ураження яєчок до норми через 11 місяців після лікування. Хоча самостійне одужання не можна виключити, автори припускають, що одночасне призначення ними антагоністу гонадотропін-релізинг гормону та замісне лікування тестостероном в період лікування флударабіном могло відіграти роль у збереженні функції яєчок. Виходячи з цього одного випадку неможливо вирахувати ймовірність збереження фертильності або успішне використання сперми для процедури штучного запліднення у випадку впливу флударабіну.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2017 р.