Група/призначення:  

Противірусний препарат, офтальмологічний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: аденіну арабінозид.

Діюча речовина: відарабін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відарабін порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин. Відсутня інформація про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Доступний як офтальмологічний препарат, при цьому системної концентрації не наступає, бо після всмоктування зі сльозою швидко дезамінується в шлунково-кишковому тракті.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відарабін є потенційним тератогеном для мишей, щурів та кролів при місцевому та внутрішньом’язовому призначенні. При щоденному введенні 10% розчину у вагіну вагітних щурів на пізніх термінах вагітності несприятливого впливу на потомство не спостерігали. Невелике дослідження у мавп (5 особин) не продемонструвало тератогенності препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомляється про призначення відарабіну жінці з дисемінованою герпетичною інфекцією на 28 тижні вагітності. Через 48 годин після початку лікування наступив спонтанний розрив мембран і передчасні пологи. Немовля померло на 13 добу життя від  ускладнень недоношеності. В іншому випадку жінку з енцефалітом, викликаним вірусом простого герпесу ІІ типу, на 32 тижні вагітності лікували відарабіном (10 мг/кг/день) та ацикловіром. Через 13 днів шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка з підтвердженим неонатальним герпесом. Дитина відповіла на подальше лікування ацикловіром і нормально розвивалась до віку 2 місяців. Але мама померла через 2 дні після пологів.

Також доступна інформація про призначення відарабіну в дозі 10 мг/кг/день (800 мг/день) жінці на 26 тижні вагітності з приводу вітряної віспи, ускладненої пневмонітом. Пік та мінімальний рівень препарату були наступними: 12,8 та 2,7 мкг/мл, відповідно. Народилась здорова дівчинка на 38 тижні з нормальним розвитком при спостереженні до віку 12 місяців життя. В іншому подібному випадку з пневмонітом внаслідок вітряної віспи на 27 тижні вагітності жінку також лікували відарабіном. За винятком затримки мовлення у віці 3 років, що потребувало спеціального навчання, відхилень не виявлено, а у віці 5 років дитина була визнана здоровою.

У пацієнтів з порушенням функції нирок відарабін асоціюється з токсичним впливом на центральну нервову систему, включно з порушенням мови, тремором, атаксією.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Відарабін доступний як офтальмологічний препарат, при цьому системної концентрації не наступає, бо після всмоктування зі сльозою швидко дезамінується в шлунково-кишковому тракті.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.06.2017 р.

Група/призначення:  

Акролеїїн (С₃Н₄О або СН₂=СНСНО) – це промислова органічна сполука з їдким запахом, найпростіший ненасичений альдегід, що має дуже високу реакційну здатність завдяки наявності альдегідної групи і подвійного зв’язку. Це безбарвна летка рідина з жовтуватим відтінком, неприємним різким їдким запахом пригорілих жирів, дуже отруйна, сильно подразнює слизову оболонку очей. У повітрі присутня у вигляді парів, які в 1,9 разів важчі від неї і добре розчиняються у воді; легкозаймиста; добре розчиняється в органічних розчинниках. Акролеїн класифікують як отруйну речовину. При зберіганні він полімеризується в тверду склоподібну масу – дакрил. На повітрі акролеїн окиснюється в пропанову кислоту. В атмосферу акролеїн надходить у вигляді вихлопних газів дизельних двигунів; утворюється при термічному розкладі жирів. Граничнодопустима концентрація  акролеїну — 0,2 мг/м³. Десятихвилинне перебування в атмосфері, яка містить 0,014% акролеїну, для людини смертельне. Акролеїн застосовують переважно у виготовленні фармацевтичних препаратів та парфумерії для виготовлення ароматизаторів.

Акролеїн в невеликій кількості зустрічається у смаженій їжі, утворюючись при термічному розкладі гліцерину та у каві. Також сполука присутня в сигаретному димі (див. статтю Паління та вагітність).

Акролеїн є метаболітом циклофосфаміду (антинеопластичний препарат). Невідомо, наскільки токсичність останнього залежить від акролеїну, якщо взагалі така залежність існує.

Одне дослідження з використанням впливу акролеїну та циклофосфаміду на культуру ембріонів щурів не виявило відповідальності акролеїну за тератогенність циклофосфаміду.

Одне повідомлення припустило, що на відміну від основного препарату об’єктом ембріотоксичного впливу акролеїну є білок, а не ДНК.

Альтернативні назви / синоніми:

Акриловий альдегід, пропенал.

Діюча речовина: акролеїн.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Акролеїн призводив до аномального розвитку ембріонів в деяких, але не у всіх, експериментальних тварин. Відсутня інформація про вплив акролеїну при вагітності у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Акролеїн проявив ембріолетальність та тератогенність при тестуванні у курчат. При деяких дослідженнях культивування ембріонів щурів з акролеїном продемонструвало аномалії росту, але не підвищення частоти вроджених вад розвитку. При інгаляційному введенні щурам спостерігали різноманітні скелетні дефекти. Ембріолетальність та вроджені вади виникали у щурів, лікованих in vivo інтраамніотичними ін’єкціями або введенням в культуру цілих ембріонів. Спостерігали наступні дефекти: аномалії хвоста, мікроцефалію,  гіпоплазію прозенцефалону (ембріонального переднього мозку). Жодна з цих моделей не прийнятна для оцінки ризику у людини.

У кролів, яким вводили акролеїн через зонд при вагітності в дозах до 2 мг/кг/день, не відзначали токчиного впливу на розвиток. Спостерігали деякий вплив на процес набирання ваги матерями та плодами в групі, яка отримувала високі дози препарату. Доза 4-6 мг/кг/день призводила до високої частоти материнської смертності та ранніх втрат ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Дослідження, при якому акролеїн вводили через зонд двом поколінням щурів, не виявило істотної репродуктивної токсичності при дозах до 6 мг/кг/день. Зменшення ваги дитинчат в І поколінні виявляли на фоні найвищих доз, які також викликали токсичність в дорослих особин.

Дослідження з ооцитами мишей виявило, що накопичення електрофільних альдегідів було пов’язано з постовуляторним старінням ооцитів. Ці альдегіди, очевидно, викликають зниження  фертильності,  окислювальний стрес, апоптоз. Хоча цей механізм старіння відбувається in vivo, стурбованість авторів викликає виникнення цього феномену в контексті проведення процедури штучного запліднення (див. допоміжні репродуктивні технології та вагітність).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2017 р.

Група/призначення:  

Противірусний засіб. Подофілотоксин – найбільш активна у терапевтичному відношенні фракція подофіліну, яку отримують з рослинних екстрактів; запобігає розмноженню вірусів, які спричиняють появу гострокінцевих кондилом, завдяки тому, що він є інгібітором метафази в клітинах; у більш високих концентраціях препарат інгібує також транспорт нуклеозидів через клітинні мембрани; хіміотерапевтична дія його також зумовлена інгібуванням росту і здатністю проникати у тканини інфікованих вірусом клітин.

Покази: місцеве лікування аногенітальних гострокінцевих кондилом, папіломавірусної інфекції.

Альтернативні назви / синоніми:

Вартек, конділін, конділокс, подофілокс.

Діюча речовина: подофілотоксин.

Рекомендації при вагітності: ймовірно протипоказаний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Подофілотоксин не призводить до мальформацій у щурів та мишей. Контрольованих досліджень у людини не проводилось.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Деякі дослідження у щурів та мишей продемонстрували резорбцію плодів у випадку введення препарату перед 9 днем вагітності, а при пізнішому призначенні несприятливих наслідків не спостерігали. Інші дослідження відзначали ембріотоксичність та малі скелетні зміни, але не вроджені вади розвитку. В культурі цілих ембріонів мишей подофілін не продемонстрував тератогенних ефектів. Проте це не використовується для оцінки ризику у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Занепокоєння щодо використання подофіліну при вагітності людини грунтувалось на системній токсичності, пов’язаній з місцевим застосуванням цього препарату. Це включало зміну психічного стану кількох молодих жінок, смерті матерів та плодів. Ці пацієнти отримували дуже високі дози подофіліну на фоні загальної анестезії, яка могла потенціювати системний вплив препарату.

Доступні два повідомлення про ймовірний тератогенний ефект, асоційований з пренатальним використанням подофіліну. Однак, в одному випадку препарат використовувався в терміні 23-29 тижнів вагітності, тому правдоподібність асоціації є спірною. В іншому випадку вживання матір’ю великої кількості подофіліну (в якості проносного) відбулося на 5-9 тижнях вагітності. У новонародженої дитини діагностували множинні вроджені вади розвитку із залученням кінцівок, серця, вух.

У 1994 році зазначено, що ненавмисне лікування подофіліном або подофілотоксином в період вагітності не є показом до переривання вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2017 р.

Група/призначення:  

Суміш природних сполук. Подофілін – це суміш смолистих речовин і лігнатів, з цитостатичною активністю, блокуючи мітози на стадії метафази. Крім того препарат виявляє послаблюючу та жовчогінну дію, пригнічує діяльність центральної нервової системи.

Покази: папіломатоз гортані, папіломи сечового міхура.

Альтернативні назви / синоніми:

Американська мандрагора, подофілум.

Діюча речовина: подофілум.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Парентеральне призначення подофіліну вагітним гризунам може порушувати ріст та виживання плодів. Місцеве використання при вагітності у людини не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Однак, препарат протипоказаний при вагітності з теоретичних міркувань.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним мишам подофілотоксину в дозі 10 мг/кг підшкірно або 80 мг/кг перорально спостерігали підвищення частоти загибелі ембріонів та плодів, але не частоти вроджених вад розвитку. Аналогічні ефекти відзначали при внутрішньоперитонеальному введенні 5-15 мг/кг подофіліну при вагітності. При введенні інтраперитонеально щурам подофіліну в дозі 0,5-20 мг/кг/день або подофілотоксину 0,5-5 мг/кг/день також виявляли підвищення рівня загибелі плодів та затримку внутрішньоутробного розвитку. При іншому дослідженні у щурів високі дози подофіліну асоціювались тільки з підвищенням частоти скелетних дефектів. Коли екстракт кореневища Podophyllum hexandrum (подофіл шеститичинковий або гімалайський) вводили інтраперитонеально вагітним щурам на 17 день вагітності не спостерігали несприятливого впливу на вагу потомства чи рефлекси.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив підвищення частоти вроджених вад розвитку у 14 жінок, які повідомили про використання подофіліну в І триместрі. Доступні повідомлення про аномальний розвиток при вагітностях з впливом полофіліну. Один з них включав використання дуже великих кількостей препарату в якості проносного засобу, а інші – нанесення на шкіру препарату в ІІ триместрі. Жоден з випадків не може адекватно прогнозувати наслідки шкірного нанесення подофіліну протягом вагітності. Третій випадок описує мертвонароджену дитину, мама якої з 10 дня ІІІ триместру приймала подофілін. Підраховано, що 1,8 грам смолистого подофілуму в 7,5 мл прикладали до вагінальних бородавок на 34 тижні вагітності. В результаті у жінки розвинулась сенсорна та моторна нейропатія, від чого вона повільно одужала.

Деякі дослідники застерігають від уникнення «надмірного» використання подофіліну при вагітності. Інші класифікують подофілін як протипоказаний при вагітності, наголошуючи, що будь-яке лікування кондилом (аногенітальних бородавок) не є необхідним, а якщо лікування є виправданим, то перевагу слід надати альтернативним методам лікування (хірургічне, електрокоагуляція, кріохірургія,  бі- та трихлороцтова кислота) з меншим ризиком, ніж у подофіліну.

Випадкове (ненавмисне) застосування подофіліну при вагітності не є показом до переривання вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів інтраперитонеальним введенням препарату висушеного кореневища (200 мг/кг) не продемонструвало несприятливого впливу на вагу яєчок та морфологію сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету 

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, інгібітор протеїн-тирозинкінази. Сунітиніб одночасно інгібує багато рецепторів тирозинкінази, що беруть участь у рості пухлини, патологічному ангіогенезі, а також метастазуванні раку; розроблений як активний інгібітор рецептора тромбоцитарного фактора росту, рецептора судинного ендотеліального фактора росту, рецептора фактора росту стовбурових клітин, рецептора Fms-подібної тирозинкінази-3, рецептора колоній стимулюючого фактору, а також рецептора нейротропного фактора гліальних клітин.

Покази:  стромальні пухлини травного тракту після неефективного лікування іматинібом.

Альтернативні назви / синоніми: сутент.

Діюча речовина: сунітиніб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування сунітинібу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ризик для плода. Однак, доступна інформація про невеликий досвід застосування препаратів цієї ж групи та механізму дії – іматинібу, дазатинібу. Препарати цієї групи пригнічують ангіогенез, критичний компонент розвитку ембріону/плода.

Жінкам репродуктивного віку, які потребують лікування цим препаратом рекомендована надійна контрацепція. Оскільки рак шлунково-кишкового тракту є важким захворюванням, лікування препаратом не припиняють через вагітність, інформуючи/попереджуючи жінку та отримуючи від неї згоду, у випадку її бажання  пролонгувати вагітність.    

В експериментальних тварин сунітиніб зменшував виживання ембріонів/плодів у щурів та кролів при дозах, які перевищували рекомендовані для людини у 5,5 разів (щури) та 2,7 разів (кролі).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів дози, які призводили до системного впливу в 5,5 разів вищого від отримуваного в людини від рекомендованої добової дози 50 мг, виходячи з AUC*, викликали істотне підвищення частоти загибелі ембріонів та структурних аномалій (мальформації ребер та хребців). Дозою, яка не призводила до таких наслідків, у 2,3 рази перевищувала рекомендовані. У вагітних кролів вплив у 2,7 разів вищими дозами призводив до істотного підвищення частоти загибелі плодів та розщілини губи і піднебіння. Нижчі дози (біля 0,3 терапевтичної) викликали тільки розщілину губи. Карциногенність сунітинібу не вивчалась. При множинному тестуванні препарат не проявляв генотоксичності. Тримісячне дослідження у мавп з дозами, які призводили до системного впливу у 5,1 раз вищого від отримуваного від терапевтичних доз, відзначали зміни яєчників (зменшення розвитку фолікулів), в той час як вплив на рівні 0,4 від рекомендованого призводив до змін з боку матки (атрофія ендометрію). При подовженні періоду дослідження до 9 місяців вплив на рівні 0,8 від рекомендованого викликав вагінальну атрофію, а також зміни з боку яєчників та матки. Доза, яка не викликала несприятливих наслідків, при дослідженні тривалістю 3 місяці не була визначена, а при 9-місячному становила 0,2 від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини.

Препарат метаболізується в печінці. Один з метаболітів є активним і його частка складає 23-37% загального впливу препарату. Кінцевий період напіввиведення сунітинібу та активного метаболіту становить 40-60 та 80-110 годин, відповідно, в той час як рівень зв’язування з білками плазми – 95% та 90%, відповідно. Виводиться переважно з фекаліями.

Невідомо, чи сунітиніб, чи його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення препарату та метаболіту припускають трансфер до ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення препарату та метаболіту припускають екскрецію до грудного молока. Ризик для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий, але існує потенційний ризик токсичного впливу на багато систем організму.

Згідно з інструкцією до препарату він концентрується в молоці щурів. Також рекомендується відмовлятися від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату та інформації на сайті FDA сунітиніб не чинив несприятливого впливу на фертильність у щурів в дозах, які у 5 разів перевищували рекомендовану для людини у самок та у 26 разів у самців.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, аналог пурину. За механізмом дії близький до меркаптопурину; також є метаболітом азатіоприну.

Альтернативні назви / синоніми: ланвіс.

Діюча речовина: тіогуанін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини та від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Порушує біосинтез нуклеїнових кислот. Препарат є потенційним мутагеном, карциногеном, тератогеном.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доза 10 мг/кг у вагітних щурів призводила до резорбції, зменшення розмірів та мальформації у потомства, в залежності від терміну впливу препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відомо про 26 випадків використання тіогуаніну при вагітності, 4 з них в І триместрі. В одному випадку після 4-тижневої хіміотерапії на 21 тижні проведено медичне переривання вагітності (плід не мав відхилень). Застосування тіогуаніну в І та ІІ триместрах асоціювалось з хромосомними аномаліями в одного немовляти (зв’язок з антинеопластичною терапією невідомий) – трисомією групи С з мозаїцизмом та вродженими вадами розвитку в іншої дитини (відсутність двох медіальних пальців на обох стопах, відсутність дистальних фаланг великих пальців кистей з гіпоплазією залишкової фаланги правого пальця). В третьому випадку плід, який не піддавався пренатальному впливу антинеопластичних препаратів до 23 тижня (набагато пізніше після формування кінцівок) народився на 42 тижні з полідактилією (додатковий палець на правій стопі); полідактилія була в анамнезі цієї сім’ї. Хоча аномалії хромосом спостерігали в одного абортованого плода, клінічне значення цієї знахідки та зв’язок з антинеопластичними препаратами невідомі. В двох інших новонароджених каріотипування не виявило аномалій.

У 2014 році інформували про 28 вагітностей з впливом тіогуаніну; всі немовлята мали нормальні показники за шкалою Апгар, але 60% мали анемію.

Припустили, що лікування чоловіків тіогуаніном разом з іншими антинеопластичними препаратами перед заплідненням, стало причиною вроджених вад у 3 новонароджених: мертвонароджена дитина з аненцефалією, тетрада Фалло з синдактилією ІІ-ІІІ стоп, множинні вроджені вади розвитку. Проте ці дані не були додатково підтверджені. Чоловіки, які отримували подібне лікування, також мали і здорових дітей.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

У 2014 році повідомили про австралійську жінку, яка отримувала тіогуанін 0,7 мг/кг окремими дозами для лікування коліту, в грудному молоці якої концентрація на момент пологів становила 8,03 мкг/л.

Достеменно невідомо, чи препарат проникає до грудного молока. Через потенційну важку токсичність, включно з пухлинами, препарат несумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.  

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Призначається для лікування в якості монотерапії як невиліковного так і альфа-інтерферон рефрактерного волосинноклітинних лейкозів в активній стадії, яка визначається клінічно вираженою анемією, нейтропенією, тромбоцитопенією або іншими симптомами захворювання.

Альтернативні назви / синоніми: дезоксикоформіцин.

Діюча речовина: пентостатин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання при вагітності у людини. Репродуктивні дані від тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ризик для ембріону/плода. Однак, пентостатин пригнічує синтез ДНК та РНК і посилює пошкодження ДНК. Оскільки волосатоклітинний лейкоз зазвичай має неактивний перебіг, то відкладення лікування до післяпологового періоду може бути доречним.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, мишей, кролів. У щурів добові внутрішньовенні дози (6-15 дні), які перевищували у 1,5-11 разів рекомендовані для людини, введені кожні 2 тижні, призводили до материнської токсичності, а найвищі дози асоціювались з різноманітними скелетними мальформаціями. Також у щурів спостерігали омфалоцеле (доза 0,75 від рекомендованої для людини), гастрошиз (доза, в 11 та 15 разів вища за терапевтичну), порушення згинання задніх кінцівок (11-кратна терапевтична доза). Розширене дослідження у мишей з використанням дози 5 мг/кг повідомляє про резорбцію ембріонів  на рівні 78% та невелике зростання частоти екзенцефалії, краніофаціальних аномалій у плодів, які вижили. Дослідження ранніх ембріонів продемонструвало масивну загибель клітин в області майбутньої нервової пластинки та первинної мезенхіми триламінарного диску. Наступні дослідження зазначили, що надлишок аденозину є відповідальним за індуковану пентоксином ембріотоксичність. Додаткові дослідження у щурів, кролів та мишей також виявили аналогічні ефекти пентостатину. Об’єктом токсичного впливу пентоксину також є алантоїс. Аденозин деаміназа відіграє важливу роль в диференціації Т та В лімфоцитів. Дефіцит цього ензиму асоціюється з важким комбінованим імунодефіцитом (severe combined immunodeficiency (SCID), який може бути фатальним в дитинстві. Після перинатального лікування мишей пентостатином відзначали недостатність ваги селезінки та тимусу. Дитинчата самок лікованих останні 5 днів вагітності, помирали до віку 2 днів життя, однак, лікування матерів в період ембріогенезу не впливало на виживання новонароджених тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Невідомо, чи пентостатин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми (4 %), помірний період напівиведення (5,7 годин) припускає вплив препарату на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини в період лактації. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми (4%), помірний період напіввиведення (5,7 годин) припускає проникнення препарату до грудного молока. Однак, гідрофільні властивості препарату можуть обмежувати цю екскрецію. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий, проте препарат спричиняв важку токсичність у лікованих пацієнтів, у вигляді  розладів шлунково-кишкового тракту, висипки, лихоманки, втоми. Якщо жінка обирає грудне вигодовування, незважаючи на цей потенційний ризик, зціджування та виливання грудного молока приблизно 30 годин після дози значно знижуватиме вплив на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату 5-денне внутрішньовенне призначення пентастатину самцям собак призвело до м’якої дегенерації сім’яних канальців на фоні дози  1 та 4 мг/кг.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.06.2017 р.

Група/призначення:

 Снодійний препарт, агоніст мелатонінових рецепторів. Це перший препарат класу нових «препаратів сну». Рамелтеону притаманна висока спорідненість до MT1 и MT2-рецепторів в супрахіазматичному  ядрі (SCN), а не до рецепторів GABA, як у попередніх препаратів. Затверджений FDA для тривалого використання (особливо при важкому засинанні). Окрім самого мелатоніну (орфанний препарат та харчова добавка) на сьогодні не існує іншого снодійного препарату з аналогічним механізмом дії.

Рамелтеон проходить печінковий метаболізм, а один з метаболітів є активним. До 82% препарату зв’язується з білками плазми, переважно альбуміном. Період напіввиведення рамелтеону становить 1-2,6 години, а активного метаболіту – 2-5 годин.

Альтернативні назви / синоніми: розерем.

Діюча речовина: рамелтеон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання при вагітності у людини. Препарат чинив токсичний вплив на розвиток в одного виду тварин, але тільки на фоні токсичних для матері доз, які значно перевищували рекомендовані для людини. Хоча дані від експериментальних тварин заспокоюють, повна відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ембіріо-фетальний ризик. Довготривалий вплив препарату у гризунів асоціювався з карциногенним ефектом, на що слід звернути увагу при частому використанні препарату в період вагітності. Нечастий або випадковий прийом при вагітності, як видається, не становить істотного ризику для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати до клінічних досліджень, надані до FDA, підсумовані в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів доза, в 197 разів вища від максимальної рекомендованої для людини, введена в період органогенезу, продемонструвала тератогенність, але також і токсичність для матері (зменшення ваги). У плодів відзначали наступні структурні дефекти: діафрагмальну килу, малі анатомічні варіації скелету (неправильна форма лопатки). Крім того, при дозі в 786 разів вищій від терапевтичної, спостерігали зменшення ваги тіла плодів та кісти зовнішніх геніталій. Дози, які не призводили до тератогенних наслідків (no–effect levels) для препарату та активного метаболіту були у 1892 та 45 разів вищими від максимально рекомендованих для людини, виходячи з  AUC*. Доза, яка не призводила до несприятливого впливу на пре- та постнатальний розвиток у щурів (призначалась з 6-го дня вагітності до 21-го дня після пологів) становила 39-кратну максимально рекомендовану для людини. Під час органогенезу у кролів дози препарату та метаболіту,  які були у 11,862 та 99 разів вищими від максимально рекомендованої для людини, призводили до материнської токсичності, але не впливали на плід. Ці дози і є тими, що не викликають тератогенності (no–effect levels).

Протягом 2-річного дослідження рамелтеон продемонстрував залежну від дози карциногенність у мишей та щурів. При різноманітних тестах препарат не виявив мутагенності, але аналіз хромосомних аберацій був позитивним.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Невідомо, чи рамелтеон або його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення препарату і активного метаболіту припускає вплив обох сполук на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання рамелтеону в період лактації. Молекулярна вага та період напіввиведення препарату (1,2-6 годин) і активного метаболіту (2-5 годин) припускає проникнення обох сполук до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий але седація є потенційним ускладненням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не спостерігали впливу на поведінку при спарюванні чи фертильність у самців щурів при дозах до 786 разів вищих від максимально рекомендованих для людини. У самок щурів 79-кратна максимальній терапевтичній доза асоціювалась з нерегулярними циклам, зменшенням числа імплантованих та живих ембріонів. Дозою, яка не чинила несприятливого впливу на показники фертильності у самок щурів була 26-кратна максимальній рекомендованій. Оскільки мелатонін може бути інгібітором лютеїнізуючого гормону у щурів, зменшення показників репродуктивних здібностей самок на фоні високих доз може бути фармакологічним показником з невеликим значенням для жінок, що приймають препарат.

Невелике подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в групі чоловіків та жінок віком 18-45 років з хронічним первинним безсонням, а в цілому  здорових, виявило, що у жінок, які приймали рамелтеон в дозі 16 мг/день (двократна рекомендована доза) протягом 6 місяців спостерігали статистично значиме підвищення середньої концентрації пролактину – 4,9 мкг/л від базового рівня на 1, 2, 4 місяцях, але не на 6. Не виявлено істотних змін менструального циклу чи частоти овуляції та симптомів гіперпролактинемії. Це дослідження має обмежену інформативність через великі розбіжності концентрації пролактину. Для з’ясування наявності асоціації рамелтеону з клінічно значимими змінами концентрації пролактину необхідно провести додаткові дослідження.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Це інгібітор протеїнкіназної активності Bcr-abl онкопротеїну (гібридний ген) в лінійних клітинах і в первинних лейкозних клітинах з позитивною філадельфійською хромосомою*. За механізмом дії подібний до іматинібу.

Альтернативні назви / синоніми: нілотиніб.

Діюча речовина: тасигна.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання нілотинібу при вагітності у людини. В експериментальних тварин спостерігали токсичність (загибель ембріонів/плодів) без токсичного впливу на організм матері (в одного виду тварин). Відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити вплив препарату на ембріон/плід. Рекомендується уникати нілотинібу препарату при вагітності, особливо в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів дози, які викликали системний вплив, в 1,7 разів вищий від отримуваного у людини (AUC) від рекомендованої дози, призводив до підвищення частоти резорбції плодів та постімплантаційних втрат. Материнську токсичність (зменшення ваги тіла, ваги матки, набирання ваги, споживання їжі) відзначали при впливі, вищому в 5,7 разів за отримуваний від рекомендованої для людини дози. При цьому спостерігали зниження виживання плодів. У вагітних кролів доза, половинна від рекомендованої для людини, була токсичною для матері (загибель та зменшення ваги і споживання їжі) асоціювалась з резорбцією плодів та малими скелетними аномаліями. В цих двох видів тварин не діагностували структурних аномалій.

Карциногенні дослідження не проводились з нілотинібом. Препарат також не був мутагенним чи кластогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Невідомо, чи нілотиніб проникає через плаценту у людини. Хоча рівень зв’язування з білками плазми високий, молекулярна вага та довгий період напівиведення препарату (близько 17 годин) припускає такий трансфер.

Проте одне джерело інформує про один випадок впливу нілотинібу до та в період запліднення. Лікування ненавмисно продовжувалось до 7-8 тижнів вагітності. Як повідомлялось, дитина нормально розвивалась у віці 5 місяців життя.

Також повідомляється про 46-річного чоловіка, який отримував нілотиніб протягом 31,5 місяців, коли його партнерка завагітніла. Народилась здорова доношена дитина.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Хоча рівень зв’язування препарату з білками плазми високий, молекулярна вага та довгий період напівиведення препарату (близько 17 годин) припускає проникнення до грудного молока. Вплив препарату на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий, але існує потенційний ризик токсичного впливу, що спостерігається у дорослих. Найчастішими несприятливими ефектами у дорослих є висипка, свербіж, нудота, блювота, стомлюваність, головний біль, запор та/або діарея. Також спостерігались тромбоцитопенія та нейтропенія.

Через такий ризик препарат протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Нілотиніб не впливав на парування та фертильність у самців та самок щурів при дозах, в 4-7 разів вищих від рекомендованих для людини, а у самок кролів – половинних від рекомендованих для людини. Коли самкам та самцям щурів призначали дози біля 1-6,6 разів від рекомендованої для людини перед паруванням та під час парування, а далі в період вагітності до 6 дня, спостерігали зростання постімплантаційних втрат та ранньої резорбції плодів, зменшення числа життєздатних плодів, розміру плодів при всіх рівнях доз.

У квітні 2009 року виробник препарату запровадив реєстр вагітних, які приймали будь-яку дозу глівеку або нілотинібу в період вагітності або за 6 місяців перед заплідненням (Novartis.20679@kendle.com).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2017 р.

Група/призначення:  

Седативний, антиконвульсант, снодійний. Барбітурати.

Альтернативні назви / синоніми:

Метил фенобарбітал, мебарал.

Діюча речовина: мефобарбітал.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В печінці перетворюється на фенобарбітал і може підвищувати ризик вроджених вад розвитку у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Барбітурати швидко проникають до плаценти з досягненням вищих концентрацій в плаценті, печінці та головному мозку плода.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина ідентифікував 8 випадків впливу мефобарбіталу в І триместрі. Не виявлено асоціації з великими чи малими вродженими вадами.

Теоретичним наслідком відміни барбітуратів є геморагічна хвороба у новонароджених, хоча цього не спостерігали з мефобарбіталом.

Дослідження 2000 року з використанням бази даних MADRE (Malformation and Drug Exposure) оцінювало терагогенність антиконвульсантів для людини. З 8050 немовлят з вродженими вадами основну групу склали діти зі специфічними вадами, а контрольну – з іншими. Всього 299 новонароджених зазнали пренатального впливу атиконвульсантів в І триместрі. Серед них в якості монотерапії використовувались наступні препарати: вальпроєва кислота (N=80), фенобарбітал (N=65), мефобарбітал (N=10), карбамазепін (N=46), фенітоїн (N=24), інші препарати (N=16). Статистично значиму асоціацію було виявлено між мефобарбіталом та вадами серця (N=4) і розщілиною губи/піднебіння (N=4). При оцінці впливу лікування в І триместрі (моно- та політерапія) виявлено істотну асоціацію з розщілиною губи/піднебіння (N=4). Хоча дослідження підтвердило попередньо відомі асоціації, виявлено ряд нових асоціацій, пов’язаних з антиконвульсантами, що потребує додаткового дослідження.

Повідомлення 2009 року описує немовля, народжене із затримкою розвитку, дефектом міжпередсердної перетинки, розщілиною хребта в сакральному відділі, мама якого отримувала мефобарбітал в якості монотерапії з приводу судом в період вагітності.

Японське багатоінституційне дослідження не вивило підвищення частоти вроджених вад розвитку в когорті 111 дітей, народжених жінками з епілепсією, яких в І триместрі лікували мефобарбіталом. Аналогічно не спостерігали підвищення частоти вроджених аномалій у дітей 17 жінок з епілепсією, лікованих мефобарбіталом протягом І триместру, в порівнянні з дітьми нелікованих жінок з епілепсією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Барбітурати проникають до грудного молока і можуть викликати седацію у новонароджених. Більш вивченим препаратом є  фенобарбітал.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.02.2017 р.