Група/призначення:

Інгібітори протонної помпи, засоби для лікування пептичної виразки.

Протоновий насос, він же протонна помпа – це ферментний білок, який сприяє виробленню соляної кислоти в шлунку, що необхідно для процесу перетравлювання їжі. Проте часто трапляється так, що кислота починає вироблятися у великих кількостях, що тягне за собою неприємні і хворобливі відчуття в шлунку.

Інгібітори, або блокатори протонної помпи – лікарські препарати, за допомогою яких здійснюється лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з підвищеною кислотністю.

Альтернативні назви / синоніми: прілосек, нексіум, оменакс.

Діюча речовина: омепразол.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність тератогенності у тварин та більшість даних про застосування в І триместрі у людини припускають низький ризик. Дослідження, яке продемонструвало асоціацію між пренатальним впливом препаратів, що пригнічують кислотність шлунку та алергією дитячого віку потребує підтвердження [перевірки]. Жодне з когортних досліджень не виявило істотного підвищення частоти великих вроджених вад розвитку, але вони не були спроможні визначити невелике підвищення частоти вад та рідкісні вади. Одне з досліджень повідомляє про вищу частоту вроджених вад серця внаслідок впливу омепразолу, але інші цього не підтвердили. Найбільш ймовірно, що серцеві та інші вади, виявлені різними дослідженнями, були результатом впливу багатьох факторів, включно з важкістю самого захворювання та одночасного лікування іншими препаратами. Крім того, дослідження не були чутливими до малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вад, що проявляються пізніше через відсутність більш тривалого спостереження. Якщо жінка потребує призначення омепразолу або приймала його випадково на ранніх термінах ще не діагностованої вагітності, ембріо-фетальний ризик видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з дозами, що приблизно у 345 та 172 рази перевищували рекомендовану для людини, відповідно. При цьому не виявляли тератогенності, проте відзначали залежну від дози загибель ембріонів та плодів. У щурів виявили залежне від дози зростання карциноїдних пухлин шлунку. Тест Еймса in vitro (Ames) – генетичний тест з використанням бактерій Salmonella typhimurium в якості об’єкту; призначений для оцінки мутагенного потенціалу хімічних сполук; позитивний результат в тесті демонструє можливу канцерогенність) був негативним. Інші тести на генотоксичність у мишей та щурів були або пограничними, або негативними.

Омепразол проникає через плаценту в овець та людини. У овець співвідношення плід : мати для загального омепразолу становить 0,2 як після високої, так і після низької дози, а для незв’язаного препарату – 0,5.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер омепразолу у людини продемонстровано у 1989 році. 20 жінкам призначили омепразол одноразово 80 мг перорально за ніч до планового кесаревого розтину з середнім інтервалом до загальної анестезії 853 хвилини (765-977 хвилин). На момент хірургічного втручання рівень омепразолу  в матерів коливався від 0 до 271 нмол/л. Концентрація в 13 з 20 немовлят (в більшості випадків аналізували зразки артеріальної та венозної крові пуповини) становила 0 або нижче за рівень детекції (20 нмол/л). У інших 7 новонароджених концентрація омепразолу в крові коливалась від 21 до 109 нмол/л. Не спостерігали несприятливих наслідків ні після народження, ані при спостереженні до віку 7 днів.

До FDA надійшла інформація про 11 випадків вроджених вад розвитку після пренатального впливу омепразолу, 4 з яких були аненцефалія та 1 гідраненцефалія, які виникли de novo після початку лікування омепразолом у терміні 13 тижнів.

У 1995 році описали використання омепразолу (20 мг) на день з приводу езофагеального рефлюксу при двох послідовних вагітностях, які перервали через важкі вроджені вади розвитку: аненцефалію в одному випадку та виражену клишоногість в іншому. Перша вагітність наступила в результаті перенесення яйцеклітини та сперматозоїду до фалопієвої труби, де запліднення відбувається природнім шляхом (gamete intra-fallopian transfer (GIFT), а інша наступила природнім шляхом. Обидва абортовані плоди мали нормальні каріотипи.

Жінку з синдромом Золлінгера-Еллісона* лікували при 2 з її 3 вагітностей омепразолом. При першій вагіності жінка отримувала ранітидин (300 мг/день; антагоніст Н₂-рецепторів гістаміну) та інші препарати в ІІ та ІІІ триместрах і народила здорового хлопчика вагою 2560 грам на 37 тижні. При другій вагітності звернулась у терміні 11 тижнів зі скаргами на черевний біль та блювоту, з приводу чого було призначено омепразол (120 мг/день) аж до народження здорової дівчинки вагою 2610 грам. При третій вагітності жінку лікували протягом вагітності омепразолом (180 мг/день) та циметидином (450 мг/день; блокатор гістамінових рецепторів), народився доношений здоровий хлопчик вагою 2550 грам.

Дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) були предствалені у 1998 році. Всього народилось 553 дітей від 547 жінок (6 пар двієнь), які на ранніх термінах вагітності приймали препарати, що знижують кислотність шлунку. Ці жінки також приймали ряд інших фармацевтичних препаратів. Виявлено 17 немовлят з вродженими вадами розвитку (3,1%, 95% ДІ 1,8-4,9) в порівнянні з частотою вад в реєстрі 3,9%. Співвідношення шансів для вроджених вад, зкореговане відносно року народження, віку матерів, стану, паління становило 0,72 (95% ДІ 0,41-1,24). Співвідношення шансів для інгібіторів протонної помпи 0,91 (95% ДІ 0,45-1,84), антагоністів Н₂-рецепторів – 0,86 (95% ДІ 0,33-2,23; р=0,13). З 17 випадків вроджених вад розвитку 10 дітей зазнали пренатального впливу інгібіторів протонної помпи, 6 – антагоністів Н₂-рецепторів, 1 дитина –  препаратів обох груп. В групі дітей з впливом інгібіторів протонної помпи діагностовано 6 кардіоваскулярних вад, в той час як в групі антагоністів Н₂-рецепторів – тільки одна така вада. Омепразол був єдиним препаратом для зниження кислотності, який приймався в 262 випадках. 20 інших немовлят зазанали пренатального впливу омепразолу в комбінації з циметидином (2 дітей) або ранітидином (18 дітей). В групі з впливом тільки омепразолу зареєстровано 8 вроджених вад розвитку (3,1%) – описані нижче.

Дослідження 2001 року розширило вищенаведені дані до 955 дітей з пренатальним впливом омепразолу. З них 863 немовлята зазнали впливу в І триместрі, 39 з них та ще 92  – після І триместру. Діагностовано вроджені вади розвитку в 28 новонароджених (3,2%), 16 з яких зазнали впливу також інших препаратів. У 8 немовлят діагностовано вроджені вади серця, 7 з яких визнані помірними або не специфічними: дефект міжшлуночкової перетинки (N=5), не уточнені (N=2). В однієї дитини була важка вроджена вада серця – тетрада Фалло, а також дефект ока (колобома та мальформація заднього сегменту). Інші (не кардіальні) вади були наступними (по одному випадку): гіпоспадія, стеноз уретри, екстрофія сечового міхура,  плагіоцефалія, аномалії обличчя, синдром Дауна, клишоногість, атрезія тонкого кишечника, невус. Більш ніж один раз зустрічались персиситуюча артеріальна протока на момент пологів (N=2), гідронефроз (N=2), крипторхізм (N=2), нестабільгне стегно (N=3), пілоростеноз (N=2). Скориговане співвідношення шансів для будь-якої вади становило 0,82, 95% ДІ 0,50-1,34. Крім того 5 немовлят народились мертвими. Автори вважають, що невелике збільшення частоти вроджених вад серця та мертвонароджень може бути випадковим.

Проспективне когортне дослідження, результати якого були опубліковані у 1998 році описало результати вагітностей 113 жінок з впливом омепразолу (101 з них в період органогенезу), порівнюючи їх з 113 жінками контрольної групи з впливом блокаторів антигістамінових Н₂-рецепторів та 113 жінками з впливом не тератогенних препаратів. Всі жінки звернулись до тератогенних інформаційних служб з приводу прийому препаратів в період вагітності. Жінки, які лікувались омепразолом, проживали в Канаді (N=59), Італії (N=41), Франції (N=13), в той час як 226 жінок контрольної групи проживали в Канаді (програма Motherisk в Торонто). Не було істотної різниці між групами щодо вживання алкоголю  та паління. Проте жінки, які приймали омепразол вживали значно більше антипептичних та прокінетичних препаратів (гістамінові блокатори, антацидні, сукральфат (гастропротектор), бісмуту субсаліцилат, кальцію карбонат, цизаприд), аніж жінки контрольної групи. Результати вагітностей визначали за інформацією від жінок невдовзі після пологів. Не виявлено істотної різниці між трьома групами щодо народжених живими, спонтанних абортів, медичних абортів, гестаційного віку при народженні, передчасних пологів, кесаревого розтину, ваги новонароджених. Частота великих вроджених вад розвитку у народжених живими, які зазнали впливу в І триместрі в трьох групах була наступною 4 з 78 (5,1%), 3 з 98-ми (3,1%), 2 з 66 (3,0%), відповідно. Чотирма вадами в групі омепразолу були дефект міжшлуночкової перетинки, полікістоз нирок, уретеромисковий стеноз, персистуюча артеріальна протока. В групі з впливом блокаторів антигістамінових Н₂-рецепторів трьома виявленими вадами були дефект міжпередсердної перетинки, два випадки дефекту міжшлуночкової перетинки. В групі нетератогенних препаратів двома вадами були дефект міжпередсердної перетинки із стенозом легеневої артерії та затримка розвитку. Автори дійшли висновку про малу ймовірність тератогенності омепразолу.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Крім того в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Омепразол приймався в І триместрі при 5 вагітностях з наступними результатами: 1 медичний аборт та 4 здорові доношені немовлята.

У 1998 році повідомили результати вагітностей 9 жінок, які приймали омепразол (20-60 мг/день) в період вагітності. 4 жінки лікувались в І триместрі, а 5, починаючи з ІІ або ІІІ триместру. Не виявлено вроджених вад розвитку та ускладнень у дітей при спостереженні протягом 2-12 років.

Дослідження, результати якого були опубліковані у 1999 році, поєднало дані Данської бази виписаних рецептів з реєстром вроджених вад розвитку для оцінки впливу інгібіторів протонної помпи на виникнення вроджених вад, низьку вагу новонароджених, недоношеність (<37-го тижня). Всього 51 жінка отримала під час вагітності рецепт на такі препарати, а 38 з них – в період від 30 днів до зачаття – до кінця І триместру вагітності. Це були наступні препарати: омепразол (N=35), лансопразол (N=3). Контрольну групу становили 13327 вагітностей, при яких не виписувались рецепти на відшкодовувані ліки в період від 30 днів до запліднення і до кінця вагітності. Частота вроджених вад розвитку в контрольній групі склала 5,2%. В групі 38 вагітних виявлено наступні 3 великі вроджені вади розвитку (7,9%): дефект міжшлуночкової перетинки; пілоростеноз; персистуюча артеріальна протока, дефект міжпередсердної перетинки, гідронефроз, агенезія райдужної оболонки. При порівнянні з контрольною групою та при корекції на вік матерів, порядковий номер пологів, гестаційний вік, паління, але без корекції на вживання алкоголю встановлено наступні відносні ризики: для вроджених вад розвитку 1,6 (95% ДІ 0,5-5,2), низької ваги новонароджених 1,8 (95% ДІ 0,2-13,1), передчасних пологів (без корекції на гестаційний вік) 2,3 (95% ДІ 0,9-6,0). Хоча дослідження не виявило підвищеного ризику, виходячи з вищенаведених 3 результатів вагітностей, автори вважають за необхідне продовжити дослідження для з’ясування можливої асоціації між інгібіторами протонної помпи та вродженими кардіоваскулярними вадами чи передчасними пологами.

Дослідження 1999 року поєднало бази даних Англії та Італії для оцінки частоти вроджених вад розвитку у дітей жінок, які отримали рецепт на кислотознижуючі препарати (омепразол, циметидин, ранітидин) в І триместрі вагітності. Контрольну групу склали жінки, які не отримували подібних рецептів (з тих самих баз даних). З аналізу виключили випадки спонтанних та медичних абортів за винятком 2 перерваних вагітностей з пренатально діагностованими аномаліями у плодів (їх включили до групи мертвонароджених). Мертвонародження визначали як будь-яку втрату вагітності, починаючи з 28 тижня вагітності. Омепразол приймався при 134 вагітностях з наступними результатами: 139 народжених живими (11 (7,9%) недоношених), 5 (3,7%) з них мали вроджені вади розвитку. Не було мертвоанароджень та неонатальної загибелі. Діагностовані вроджені вади розвитку були наступними (за системами): голова/обличчя (приросла вуздечка), серця (дефекти перетинок, N=2), кістково-м’язової системи (дисплазія/вивих стегна), сечостатевої системи (гідроцеле/пахова кила). Крім того, в 3-х новонароджених виявлено зменшену окружність голови відносно гестаційного віку. Для порівняння: в контрольній групі з 1547 вагітностей народилось живими 1560 дітей (115 (7,4%) недоношених), 15 мертвими (включно з двома медичними перериваннями через вроджені вади), 10 випадків неонатальної смертності. Вроджені вади розвитку діагностували в 64-х (4,1%) новонароджених: центральної нервової системи (N=2), голови/обличчя (N=13), очей (N=2), серця (N=7), кістково-м’язової системи (N=13), сечостатевої системи (N=18), шлунково-кишкового тракту (N=2), множинні вроджені вади розвитку (N=3), відомі генетичні аномалії (N=4). 21 дитина була мала для гестаційного віку, 78 мали зменшену відносно гестаційного віку окружність голови. Відносний ризик вроджених вад розвитку (скорегований на вік матері та недоношеність) для омепразолу становив 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4), циметидину 1,3 (95% ДІ 0,7-2,6), ранітидину 1,5 (95% ДІ 0,9-2,6).

Повідомлення 1998 року інформує про 41-річну жінку з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою**, яка отримувала омепразол (20 мг/день), починаючи з 29 тижня вагітності. Попереднє лікування ранітидином (в кінці І триместру), цизапридом (в ІІ триместрі), комбінацією обох цих препаратів не було успішним. На 36 тижні народився хлопчик (вага не повідомляється) з брадикардією, оцінкою за шкалою Апгар 6 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально у віці 1 року життя.

Дослідження 2002 року проводило мета-аналіз щодо використання інгібіторів протонної помпи в період вагітності. Проаналізовано 5 когортних досліджень з охопленням 593 немовлят, переважно з впливом омепразолу, але також і лансопразолу та пантопразолу. Відносний ризик для великих вроджених вад розвитку становив 1,18 (95% ДІ 0,72-1,94).

Дослідження 2005 року від Європейської мережі тератологічних інформаційних служб повідомило результати вагітностей з впливом омепразолу (N=295), лансопразолу (N=62), пантопразолу (N=53). В групі пантопразолу середня тривалість лікування становила 14 днів (7-23 дні), доза становила 40 мг/день. Результати були наступними: 1 спонтанний аборт, 3 медичні аборти (без вроджених вад), 1 випадок мертвонародження, 48 народжених живими. В одного немовляти з впливом на ранніх термінах вагітності (2-8 тиждень) діагностували вроджений токсоплазмоз. При порівнянні з контрольною групою без впливу препаратів не виявлено різниці в частоті великих вроджених вад з групою з впливом пантопразолу (відносний ризик 0,95, 95% ДІ 0,46-1,98). Аналогічні результати виявлено для лансопрозолу.

Популяційне обсерваційне когортне дослідження використало дані 3 Шведських національних медичних реєстрів за 10-річний період (1995-2004 роки) і повідомило результати у 2009 році. Основним завданням було визначення алергічних захворювань та аналіз виписаних рецептів на препарати для лікування астми чи алергічних станів. Аналізували вплив наступних препаратів: антацидних, включно з антагоністами Н₂-рецепторів, простагландинів, інгібіторів протонної помпи, комбінацій для лікування Helicobacter pylori, для лікування пептичних язв та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. З 585716 дітей діагноз встановили 29490 (5%), а 5645 (1%) зазнали впливу антацидних препаратів при вагітності. З цих дітей 405 (0,07%) отримували лікування з приводу алергії. Для виникнення алергії співвідношення шансів становило 1,43 (98% ДІ 1,29-1,59), незалежно від препарату та материнського алергологічного анамнезу. Для виникнення астми дитячого віку, але не інших алергічних захворювань співвідношення шансів становило 1,51, 95% ДІ 1,35-1,69, незалежно від типу антацидного препарату та терміну впливу при вагітності.

Кілька досліджень вивчали використання омепразолу для профілактики аспіраційної пневмонії при ургентному кесаревому розтині. Не виявлено несприятливих наслідків у новонароджених.

Другий мета-аналіз використання інгібіторів протонної помпи при вагітності повідомив результати у 2009 році. Порівняли 1530 вагітностей з впливом препаратів з 133410 з контрольної групи. Співвідношення шансів для великих вроджених вад становило 1,12, 95% ДІ 0,86-1,45. Також не виявлено підвищеного ризику спонтанних абортів (1,29, 95% ДІ 0,84-1,97) та передчасних пологів (1,13, 95% ДІ 0,96-1,33). При проведенні аналізу для самого омепразолу співвідношення шансів для великих вад становило 1,17, 95% ДІ 0,90-1,53). Ці дані підтримують думку про низький ризик при застосуванні інгібіторів протонної помпи при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тільки одне повідомлення описує використання омепразолу при лактації у людини. Жінка з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою отримувала омепразол (20 мг/день) за 7-8 тижнів до народження недоношеного хлопчика на 36 тижні вагітності (вага не повідомляється). Лікування продовжили протягом грудного вигодовування. Жінка годувала дитину безпосередньо перед прийомом омепразолу о 8 годині ранку, зціджувала молоко о 12 годині. Через 3 тижні після пологів забирали зразки крові та молока о 8 годині ранку і далі кожні 30 хвилин протягом 4 годин (до 12-ї години). Концентрація в сироватці матері починала зростати через 90 хвилин після дози, досягала 950 нМ о 12 годині. Рівень в молоці також почав зростати через 90 хвилин, пік наступив на 180 хвилині на рівні 58 нМ. Дитина розвивалась нормально у віці 1 року. Підраховано максимальний добовий вплив омепразолу на рівні 4 мкг, але цей підрахунок базувався на тому, що дитина вагою 5 кг споживатиме тільки 200 мл молока на день (40 мл/кг/день). Більш прийнятною є кількість 150 мл/кг/день. Більш того, молоко отримували при зціджуванні, а об’м не повідомляли. Але відомо, що молоко наприкінці годування містить в 4-5 разів більше жирів, а омепразол є жиророзчинним препаратом.

Молекулярна вага омепразолу припускає його проникнення до грудного молока. Одне джерело повідомляє, що немовля отримає 10% дорослої дози. Допоки додаткові дослідження не продемонструють безпечність омепразолу при грудному вигодовуванні, призначення в цей період слід уникати. Також потребує додаткових досліджень факт канцерогенності, виявленої у тварин та потенційне пригнічення шлункової секреції у немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Вплив інгібіторів протонної помпи на біометрій вивчався in vitro на зразках від вагітних, яким проводився плановий кесаревий розтин. Всі протестовані інгібітори протонної помпи, включно з омепразолом та езомепразолом, знижували спонтанне скорочення м’язів. Автори припустили, що ці препарати можуть бути корисними при лікуванні передчасних пологів.

Доступне одне повідомлення про виникнення гінекомастії на фоні терапії омепразолом. Концентрація в сироватці тестостерону, естрадіолу, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону, пролактину була нормальною. Гінекомастія повідомляється як нечасте ускладнення при лікуванні омепразолом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 03.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори протонної помпи, засоби для лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби*.

Також використовується в комбінації з амоксициліном (антибіотик пеніцилінового ряду) та/або кларитроміцином (антибіотик групи макролідів) для лікування інфекції, спричиненої Helicobacter pylori.

Протоновий насос, він же протонна помпа – це ферментний білок, який сприяє виробленню соляної кислоти в шлунку, що необхідно для процесу перетравлювання їжі. Проте часто трапляється так, що кислота починає вироблятися у великих кількостях, що тягне за собою неприємні і хворобливі відчуття в шлунку.

Інгібітори, або блокатори протонної помпи – лікарські препарати, за допомогою яких здійснюється лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з підвищеною кислотністю.

Альтернативні назви / синоніми: превацид.

Діюча речовина: лансопразол.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та досвід застосування у людини припускають, що інгібітори протонної помпи асоціюються з низьким ризиком при вагітності, але досвід застосування лансопразолу при вагітності у людини все ще обмежений. Дослідження, яке продемонструвало асоціацію між пренатальним впливом препаратів, що пригнічують кислотність шлунку та алергією дитячого віку потребує підтвердження [перевірки]. Жодне з когортних досліджень не виявило істотного підвищення частоти великих вроджених вад розвитку, але вони не були спроможні визначити невелике підвищення частоти вад та рідкісні вади. Одне з досліджень повідомляє про вищу частоту вроджених вад серця внаслідок впливу омепразолу, але інші цього не підтвердили. Найбільш ймовірно, що серцеві та інші вади, виявлені різними дослідженнями, були результатом впливу багатьох факторів, включно з важкістю самого захворювання та одночасного лікування іншими препаратами. Крім того, дослідження не були чутливими до малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вад, що проявляються пізніше через відсутність більш тривалого спостереження. Якщо жінка потребує призначення лансопразолу або приймала його випадково на ранніх термінах ще не діагностованої вагітності, ембріо-фетальний ризик видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів з пероральними дозами, які в 40 та 16 разів, відповідно, перевищували рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Ці дози не порушували фертильності і не чинили шкоди для плодів. Як і інші інгібітори протонної помпи лансопразол є карциногенним у мишей та щурів, призводячи до виникнення залежних від дози пухлин шлунку, яєчок, печінки. Крім того препарат продемонстрував позитивні результати при оцінці хромосомних аберацій в лімфоцитах людини in vitro, але тест Еймса (Ames) – генетичний тест з використанням бактерій Salmonella typhimurium в якості об’єкту; призначений для оцінки мутагенного потенціалу хімічних сполук; позитивний результат в тесті демонструє можливу канцерогенність) був негативним. Інші тести на генотоксичність були негативними.

Дослідження 1990 року повідомляє, що лансопразол в дозах 50 чи 300 мг/кг не був тератогенним у вагітних щурів, але відзначали зменшення ваги плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи лансопразол проникає через плаценту, молекулярна вага такий  трансфер припускає. Відомо, що інший інгібітор протонної помпи – омепразол – проникає через плаценту у людини.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Крім того в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Лансопразол приймався в І триместрі при 6 вагітностях з наступними, які закінчились народженням 7 здорових дітей (1 недоношений, 1 двійня).

Дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) були предствалені у 1998 році. Всього народилось 553 дітей від 547 жінок (6 пар двієнь), які на ранніх термінах вагітності приймали препарати, що знижують кислотність шлунку. Ці жінки також приймали ряд інших фармацевтичних препаратів. Виявлено 17 немовлят з вродженими вадами розвитку (3,1%, 95% ДІ 1,8-4,9) в порівнянні з частотою вад в реєстрі 3,9%. Співвідношення шансів для вроджених вад, скориговане відносно року народження, віку матерів, сімейного стану, паління становило 0,72 (95% ДІ 0,41-1,24). Співвідношення шансів для інгібіторів протонної помпи 0,91 (95% ДІ 0,45-1,84), антагоністів Н₂-рецепторів – 0,86 (95% ДІ 0,33-2,23; р=0,13). З 17 випадків вроджених вад розвитку 10 дітей зазнали пренатального впливу інгібіторів протонної помпи, 6 – антагоністів Н₂-рецепторів, 1 дитина – препаратів обох груп. В групі дітей з впливом інгібіторів протонної помпи діагностовано 6 кардіоваскулярних вад, в той час як в групі антагоністів Н₂-рецепторів – тільки одна така вада. Лансопразол був єдиним препаратом для зниження кислотності, який приймався в 13 випадках. В групі з впливом тільки лансопразолу зареєстровано 2 вроджені вади розвитку: дефект міжшлуночкової перетинки, крипторхізм.

Дослідження, результати якого були опубліковані у 1999 році, поєднало дані Данської бази виписаних рецептів з реєстром вроджених вад розвитку для оцінки впливу інгібіторів протонної помпи на виникнення вроджених вад, низьку вагу новонароджених, недоношеність (<37-го тижня). Всього 51 жінка отримала під час вагітності рецепт на такі препарати, а 38 з них – в період від 30 днів до зачаття – до кінця І триместру вагітності. Це були наступні препарати: омепразол (N=35), лансопразол (N=3). Контрольну групу становили 13327 вагітностей, при яких не виписувались рецепти на відшкодовувані ліки в період від 30 днів до запліднення і до кінця вагітності. Частота вроджених вад розвитку в контрольній групі становила 5,2%. В групі 38 вагітних виявлено наступні 3 великі вроджені вади розвитку (7,9%): дефект міжшлуночкової перетинки; пілоростеноз; персистуюча артеріальна протока, дефект міжпередсердної перетинки, гідронефроз, агенезія райдужної оболонки. При порівнянні з контрольною групою та при корекції на вік матерів, порядковий номер пологів, гестаційний вік, паління, але без корекції на вживання алкоголю встановлено наступні відносні ризики: для вроджених вад розвитку 1,6 (95% ДІ 0,5-5,2), низької ваги новонароджених 1,8 (95% ДІ 0,2-13,1), передчасних пологів (без корекції на гестаційний вік) 2,3 (95% ДІ 0,9-6,0). Хоча дослідження не виявило підвищеного ризику, виходячи з вищенаведених 3 результатів вагітностей, автори вважають за необхідне продовжити дослідження для з’ясування можливої асоціації між інгібіторами протонної помпи та вродженими кардіоваскулярними вадами чи передчасними пологами.

Дослідження 2002 року проводило мета-аналіз щодо використання інгібіторів протонної помпи в період вагітності. Проаналізовано 5 когортних досліджень з охопленням 593 немовлят, переважно з впливом омепразолу, але також і лансопразолу та пантопразолу. Відносний ризик для великих вроджених вад розвитку становив 1,18 (95% ДІ 0,72-1,94).

Дослідження 2005 року від європейської мережі тератологічних інформаційних служб повідомило результати вагітностей з впливом омепразолу (N=295), лансопразолу (N=62), пантопразолу (N=53). В групі пантопразолу середня тривалість лікування становила 14 днів (7-23 дні), доза становила 40 мг/день. Результати були наступними: 1 спонтанний аборт, 3 медичні аборти (без вроджених вад), 1 випадок мертвонародження, 48 народжених живими. В одного немовляти з впливом на ранніх термінах вагітності (2-8 тиждень) діагностували вроджений токсоплазмоз. При порівнянні з контрольною групою без впливу препаратів не виявлено різниці в частоті великих вроджених вад з групою з впливом пантопразолу (відносний ризик 0,95, 95% ДІ 0,46-1,98). Аналогічні результати виявлено для омепразолу та лансопрозолу.

Популяційне обсерваційне когортне дослідження використало дані 3 Шведських національних медичних реєстрів за 10-річний період (1995-2004 роки) і повідомило результати у 2009 році. Основним завданням було визначення алергічних захворювань та аналіз виписаних рецептів на препарати для лікування астми чи алергічних станів. Аналізували вплив наступних препаратів: антацидних, включно з антагоністами Н₂-рецепторів, простагландинів, інгібіторів протонної помпи, комбінацій для лікування Helicobacter pylori, для лікування пептичних язв та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. З 585716 дітей діагноз встановили 29490 (5%), а 5645 (1%) зазнали впливу антацидних препаратів при вагітності. З цих дітей 405 (0,07%) отримували лікування з приводу алергії. Для виникнення алергії співвідношення шансів становило 1,43 (98% ДІ 1,29-1,59), незалежно від препарату та материнського алергологічного анамнезу. Для виникнення астми дитячого віку, але не інших алергічних захворювань співвідношення шансів становило 1,51, 95% ДІ 1,35-1,69, незалежно від типу антацидного препарату та терміну впливу при вагітності.

Другий мета-аналіз використання інгібіторів протонної помпи при вагітності повідомив результати у 2009 році. Порівняли 1530 вагітностей з впливом препаратів з 133410 з контрольної групи. Співвідношення шансів для великих вроджених вад становило 1,12, 95% ДІ 0,86-1,45. Також не виявлено підвищеного ризику спонтанних абортів (1,29, 95% ДІ 0,84-1,97) та передчасних пологів (1,13, 95% ДІ 0,96-1,33). При проведенні аналізу для самого омепразолу співвідношення шансів для великих вад становило 1,17, 95% ДІ 0,90-1,53). Ці дані підтримують думку про низький ризик при застосуванні інгібіторів протонної помпи при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання лансопразолу при лактації у людини. Молекулярна вага лансопразолу припускає його проникнення до грудного молока. Потребує додаткових досліджень факт канцерогенності, виявленої у тварин та потенційне пригнічення шлункової секреції у немовляти на грудному вигодовуванні. Тому рекомендовано уникати призначення лансопразолу в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Дослідження у щурів з використанням доз до 50 мг/кг/день не продемонструвало порушень фертильності. Згідно з інструкцією відзначається невелике зростання числа інтерстиціальної аденоми яєчок на фоні 2-річного лікування щурів високими дозами.

Повідомляється про відсутність істотних змін концентрації гормонів, включно з лютеїнізуючим, фолікулостимулюючим, дегідроепіандостерону сульфату, пролактину, естрадіолу та відсутність порушення сексуальної функції у чоловіків, лікованих дозою до 60 мг/день протягом року. Повідомляється про виникнення гінекомастії на фоні лікування омепразолом. Гінекомастія повідомляється як нечасте ускладнення при лікуванні лансопразолом (<1%).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 02.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори протонної помпи, засоби для лікування пептичної виразки.

Протоновий насос, він же протонна помпа – це ферментний білок, який сприяє виробленню соляної кислоти в шлунку, що необхідно для процесу перетравлювання їжі. Проте часто трапляється так, що кислота починає вироблятися у великих кількостях, що тягне за собою неприємні і хворобливі відчуття в шлунку.

Інгібітори, або блокатори протонної помпи – лікарські препарати, за допомогою яких здійснюється лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з підвищеною кислотністю.

Це S-ізомер омепразолу, який є сумішшю S- та R-ізомерів.

Альтернативні назви / синоніми: езокар.

Діюча речовина: езомепразол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання при вагітності у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні дані про використання езомепразолу при вагітності у людини. Більше інформації доступно про омепразол, який не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Дослідження, яке продемонструвало асоціацію між пренатальним впливом препаратів, що пригнічують кислотність шлунку та алергією дитячого віку потребує підтвердження [перевірки]. Жодне з когортних досліджень не виявило істотного підвищення частоти великих вроджених вад розвитку, але вони не були спроможні визначити невелике підвищення частоти вад та рідкісні вади. Одне з досліджень повідомляє про вищу частоту вроджених вад серця внаслідок впливу омепразолу, але інші цього не підтвердили. Найбільш ймовірно, що серцеві та інші вади, виявлені різними дослідженнями, були результатом впливу багатьох факторів, включно з важкістю самого захворювання та одночасного лікування іншими препаратами. Крім того, дослідження не були чутливими до малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вад, що проявляються пізніше через відсутність більш тривалого спостереження. Якщо жінка потребує призначення інгібіторів протонної помпи, то слід надати перевагу омепразолу або іншим препаратам цієї групи, які є більш вивченими (лансопразолу, пантопразолу). При випадковому прийомі на ранніх термінах ще не діагностованої вагітності, ембріо-фетальний ризик видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Пероральні дози, які у 57 та 35 разів перевищували рекомендовану для людини (20 мг/день), виходячи з площі поверхні тіла, відповідно, не порушували фертильності та не чинили несприятливого впливу на плід. Препарат продемонстрував позитивні результати при оцінці хромосомних аберацій в лімфоцитах людини in vitro, а три інші тести на мутагенність були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини.

Езомепразол призначається на короткий термін – 4-8 тижнів. Використовується також для зменшення появи виразок шлунку у пацієнтів, які отримують тривалу терапію нестероїдними протизапальними препаратами та в комбінації з амоксициліном (антибіотик пеніцилінового ряду) та/або кларитроміцином (антибіотик групи макролідів) для лікування інфекції, спричиненої Helicobacter pylori. Езомепразол екстенсивно метаболізується в печінці цитохромом Р450* ізоензимами, в першу чергу CYP2C19, але також і CYP3A4. Приблизно в 3% представників європейської раси та 15-20% азійської відсутній CYP2C19 (це «повільні метаболізатори», в них концентрація препарату в плазмі вдвічі перевищує очікувану). Рівень зв’язування езомепразолу з білками становить 97%, період напіввиведення  – 1-1,5 годин.

Виходячи з молекулярної ваги очікується проникнення препарату через плаценту. Щодо омепразолу такий трансфер підтверджено.

Популяційне обсерваційне когортне дослідження використало дані 3 шведських національних медичних реєстрів за 10-річний період (1995-2004 роки) і повідомило результати у 2009 році. Основним завданням було визначення алергічних захворювань та аналіз виписаних рецептів на препарати для лікування астми чи алергічних станів. Аналізували вплив наступних препаратів: антацидних, включно з антагоністами Н₂-рецепторів, простагландинів, інгібіторів протонної помпи, комбінацій для лікування Helicobacter pylori, для лікування пептичних язв та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. З 585716 дітей діагноз встановили 29490 (5%), а 5645 (1%) зазнали впливу антацидних препаратів при вагітності. З цих дітей 405 (0,07%) отримували лікування з приводу алергії. Для виникнення алергії співвідношення шансів становило 1,43 (98% ДІ 1,29-1,59), незалежно від препарату та материнського алергологічного анамнезу. Для виникнення астми дитячого віку, але не інших алергічних захворювань співвідношення шансів становило 1,51, 95% ДІ 1,35-1,69, незалежно від типу антацидного препарату та терміну впливу при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає екскрецію до грудного молока. Вплив на немовля невідомий. Потенційно можливими є наслідки, описані у дорослих (головний біль, діарея, абдомінальний біль), пригнічення секреції шлункової кислоти, описані у тварин пухлини шлункового тракту після тривалого застосування.  Якщо в період лактації жінка потребує призначення езомепразолу, то, виходячи з його властивостей, вона може годувати без істотного впливу на немовля. Езомепразол приймається один раз на день, оскільки пролонговано пригнічує секрецію. Період напіввиведення препарату становить 1-1,5 годин. Тому через 5-7,5 годин після прийому дози 97% препарату елімінується. Більш того, пік концентрації препарату в плазмі наступає через 1,6 години після дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 02.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.12.2017 р.

Група/призначення:

Простагландини, тромбоксани, лейкотрієни та їх антагоністи. Респіраторний засіб, пероральний. Це антагоніст лейкотрієнів ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4; має високу спорідненність та селективність до CysLT1 рецепторів.

Покази: бронхіальна астма (профілактика нападів і підтримуюча терапія).

Простагландини – високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот.

Тромбоксани – високоактивні тканинні гормони, ейкозаноїди, регулятори групи оксиліпінів, разом з ізопростагландинами  і простациклінами – продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот, найчастіше арахідонової. 

Лейкотрієни – органічні сполуки, група ліпідних високоактивних речовин, які утворюються в організмі з арахідонової кислоти. Підклас лейкотрієнів разом з простаноїдами входить до класу ейкозаноїдів. Один з основних ефектів лейкотрієнів – бронхоспазм – лежить в основі патогенезу бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Вансейр, зеспіра, лукаст, мілукант, синглон, сингуляр.

Діюча речовина: монтелукаст.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Монтелукаст не є тератогенним для тварин, кілька несприятливих результатів у людини не демонструють закономірності. Однак, дані про використання у людини при вагітності обмежені. Згідно з одним джерелом монтелукаст можливо є безпечним при вагітності, але такого висновку дійшли виходячи виключно з даних від експериментальних тварин.

Американське товариство акушерів та гінекологів і американське товариство алергії, астми, імунології у 2000 році порекомендували, що монтелукаст може розглядатись для пацієнтів з бронхіальною астмою, що важко контролюється і які продемонстрували надзвичайно сприятливу відповідь на таку терапію перед вагітністю. Доступні дані підтримують такий підхід. Виробник підтримує реєстр вагітних , що приймають монтелукаст і закликає повідомляти про лікування препаратом при вагітності.

Виробник повідомляє про можливу асоціацію з дефектами кінцівок (редукційними). Однак, доступні повідомлення про кілька випадків, типи дефектів різняться, що припускає відсутність спільної причини, такої як вплив конкретного препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з дозами, в 100 та 110 разів вищими від максимально рекомендованої для людини, виходячи з AUC*, відповідно. При цьому не спостерігали ознак тератогенності. Препарат порушував фертильність та плодючість самок щурів при 70-кратній максимальній рекомендованій для людини дозі, а при 20-кратній таких явищ не спостерігали. Фертильність у самців щурів не порушувалась при впливі пероральних доз, які в 160 разів перевищують рекомендовану для людини. Тривалі дослідження не виявили ознак карциногенності, результати досліджень мутагенності та кластогенності були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Монтелукаст екстенсивно метаболізується, зв’язування з білками плазми становить >99%. Препарат та його метаболіти екскретуються в основному з жовчю, середній період напіввиведення складає 2,7-5,5 годин.

Невідомо, чи монтелукаст проникає через плаценту у людини, це відбувається у щурів та кролів. Молекулярнв вага та період напіввиведення такий трансфер припускають. Однак, екстенсивний метаболізм та зв’язування з білками обмежуватимуть вплив на плід.

Виробник підтримує реєстр вагітних з впливом монтелукасту. Станом на липень 2009 року він включав 391 проспективно моніторовану вагітність. Результати цих вагітностей були наступними: 3 вагітності, що тривали на момент повідомлення, 140 втрачених з-під нагляду, 2 медичні аборти, 245 народжених живими (2 двійні), 3 самовільні переривання. З народжених живими 193 зазнали впливу препарату в І триместрі. Діагностовано 8 наступних випадків вроджених вад розвитку (вплив у І триместрі): відсутня ліва рука (амніотична перетяжка); гіпоспадія (N=2); незначна клишоногість; помірна хорея; полідактилія; мультикістоз правої нирки з компенсаторною гіпертрофією та гідронефрозом лівої, гідроцеле, розщілина язика; триплоїдія (69,ХХУ). Ретроспективний аналіз виявив  11 вроджених вад розвитку, в 5 випадках з впливом в І триместрі: двобічна сенсоневральна глухота; редукційна вада правої кисті (великий палець, ¾ долоні, зародки пальців; великий дефект перетинки серця (вплив у ІІ триместрі); два випадки полідактилії; розщілина піднебіння; два випадки гіпоспадії (один потребував реконструктивної хірургії); три хромосомні аномалії (трисомія 18, синдром Дауна і фетальний алкогольний синдром, не уточнена хромосомна аномалія). Коли об’єднали результати національних та інтернаціональних досліджень виявили 6 повідомлень про потенційні редукційні вади кінцівок після впливу препарату в І триместрі, два з цих випадків описані вище. Інші чотири (всі з ретроспективних повідомлень) були наступними: відсутня ліва кисть, недорозвинуті променева кістка та лікоть; гіпоплазія дистальних фаланг великого пальця; відсутні або гіпоплазовані пальці кисті, камптодактилія, синдактилія; редукційна вада лівої руки.  За період з серпня 2006 року до липня 2009 року реєстр не отримав інформації про жоден випадок редукційних вад кінцівок. Дослідження на основі бази даних медичного страхування ідентифікувало 1535 жінок, яким виписали монтелукаст в період вагітності, жодна дитина не мала редукційної вади кінцівок. Автори відзначають відсутність правдоподібного механізму, за яким монтелукаст призводить до редукційних вад кінцівок.

Повідомлення 2007 року описало результати вагітностей 96 жінок з впливом антагоністів рецепторів лейкотрієнів (монтелукаст та зафірлукаст). Жінок наглядало дослідження щодо вживання медикаментів при астмі від організації тератологічної інформаційної служби (OTIS). Дві контрольні групи включали 122 вагітних, які виключно приймали β₂-симпатоміметики та 346 жінок без астми. Серед 96 вагітних основної групи 72 приймали монтелукаст, 22 зафірлукаст, 2 отримували обидва препарати. Більшість жінок основної групи (89,6%) зазнали впливу в І триместрі, 50% – протягом вагітності. Не виявлено різниці між трьома групами щодо передчасних пологів, оцінки за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах, ваги та росту новонароджених ≤10 перцентиля, пондерального індексу <2,2. Скоригована середня вага немовлят основної групи була істотно нижчою за показник в контрольній групі жінок без астми (3384 проти 3529 грам; р<0,05). Не відзначали істотної різниці частоти втрат вагітності (самовільні викидні, ектопічні вагітності, мертвонародження), гестаційного діабету, прееклампсії, набирання ваги матерями. В основній групі діагностовано значно більше вроджених вад (p<0,05) – 5,95% при порівнянні з контрольною групою – 0,3%, але частота в контрольній групі була неправдиво низькою.  Не виявлено істотної різниці в поширеності дефектів в основній групі та групі жінок, лікованих β₂-агоністами (3,9%). Не діагностовано вроджених вад у мертвонародених, плодів після самовільного переривання чи медичних абортів. У народжених живими реєстрували наступні вроджені вади розвитку: послідовність Штурге-Вебера, вроджений вивих стегна, двобічну клишоногість, нейрофіроматоз І типу (аутосомно-домінантний тип успадкування), атрезію анусу.

Дослідження 2009 року охопило 180 жінок з бронхіальною астмою, які приймали монтелукаст (як правило в комбінації з іншими препаратами, такими як бета-агоністи короткої та довгої дії та інгаляційними кортикостероїдами), виявлених 6 тератологічними інформаційними службами Канади, Ізраїлю, Італії, США. Результати цих вагітностей порівняли з результатами двох контрольних груп: 180 жінок з астмою, які лікувались інгаляційними препаратами та 180 здорових жінок без впливу будь-яких відомих тератогенів. В групі монтелукасту 166 жінок (92%) отримували лікування в І триместрі, а 56 (31%) продовжили його протягом вагітності. Результати були наступними: 160 народжених живими (3 двійні), 20 (11%) самовільних переривань, 3 (1,7%) медичні аборти (1 через трисомію 21). Єдиною вродженою вадою серед народжених живими з пренатальним впливом монтелукасту була вада серця у дитини з двійні (персистуюча артеріальна протока, дефект міжпередсердної перетинки, застійна серцева недостатність). Не виявлено статистично значимої різниці між трьома групами щодо числа народжених живими, самовільних переривань, великих вроджених вад, але частота вроджених вад в групі монтелукасту та контрольній групі із здорових вагітних (1 проти 0) була незвично низькою. При порівнянні зі здоровими жінками в групі монтелукасту виявлено менший середній гестаційний вік (37,8 проти 39,3 тижнів) та меншу вагу новонароджених (3214 проти 3425 грам) серед одноплідних вагітностей. Також діагностовано значно більше випадків дистресу плода при народженні в порівнянні з обома контрольними групами 25,6% проти 13,6% проти 8,7%). Однак, додатковий аналіз жінок, які продовжили приймати монтелукаст до кінця вагітності тільки вага новонароджених залишалась істотно нижчою в порівнянні з групою здорових жінок, що пов’язали з важкістю самого захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання монтелукасту при лактації. Молекулярна вага та період напіввиведення  препарату припускають проникнення до грудного молока. Однак, екстенсивний метаболізм та високий рівень зв’язування з білками (>99%) обмежуватиме вплив на немовля, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Наслідки такого впливу невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 28.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.11.2017 р.

Група/призначення:

Простагландини, тромбоксани, лейкотрієни та їх антагоністи. Респіраторний засіб. Це селективний антагоніст рецепторів лейкотрієнів.

Покази: бронхіальна астма (профілактика нападів і підтримуюча терапія), в тому числі при неефективності бета-стимуляторів.

Простагландини – високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот.

Тромбоксани – високоактивні тканинні гормони, ейкозаноїди, регулятори групи оксиліпінів, разом з ізопростагландинами  і простациклінами – продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот, найчастіше арахідонової. 

Лейкотрієни – органічні сполуки, група ліпідних високоактивних речовин, які утворюються в організмі з арахідонової кислоти. Підклас лейкотрієнів разом з простаноїдами входить до класу ейкозаноїдів. Один з основних ефектів лейкотрієнів – бронхоспазм – лежить в основі патогенезу бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми: аколат.

Діюча речовина: зафірлукаст.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зафірлукаст не є тератогенним для тварин, кілька несприятливих результатів у людини не демонструють закономірності. Однак, дані про використання у людини при вагітності обмежені. Згідно з одним джерелом зафірлукаст можливо є безпечним при вагітності, але такого висновку дійшли виходячи виключно з даних від експериментальних тварин.

Американське товариство акушерів та гінекологів і американське товариство алергії, астми, імунології у 2000 році порекомендували, що зафірлукаст може розглядатись для пацієнтів з бронхіальною астмою, що важко контролюється і які продемонстрували надзвичайно сприятливу відповідь на таку терапію перед вагітністю.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів з пероральними дозами, вищими від максимально рекомендованих для людини в 160 та 410 раз, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно; у мавп з дозами, які призводили до впливу, в 20 раз вищого, аніж у людини, виходячи з AUC*. При цьому не спостерігали ознак тератогенності. Максимальні дози у щурів та мавп були токсичними для матерів, що призводило до їх загибелі в деяких випадках (щури), резорбції плодів (щури), спонтанних абортів (мавпи).

Зафірлукаст був карциногенним (гепатоцелюлярні аденоми) у самців мишей при приблизно 30-кратній максимальній терапевтичній дозі. У самок мишей на фоні такої дози спостерігали підвищення частоти гістіоцитарної саркоми різних локалізацій. При впливі на самців та самок щурів 160-кратної максимальної рекомендованої для людини дози зазначали підвищену частоту перехідно-клітинних папілом сечового міхура. Дози, які не викликали ефектів у мишей та щурів були у 10 разів та 140 разів вищими від максимально терапевтичної, відповідно. Результати мутагенних та кластогенних досліджень були негативними. Крім того, не виявлено порушення фертильності та репродукції у самців та самок щурів на фоні доз, що в 410 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Зафірлукаст екстенсивно метаболізується до неактивних сполук, які елімінуються з фекаліями. Зв’язування з білками плазми становить >99%. Середній кінцевий період напіввиведення складає біля 10 годин, але згідно з іншими дослідженнями – 8-16 годин.

Невідомо, чи зафірлукаст проникає через плаценту, його молекулярнв вага та довгий період напіввиведення такий трансфер припускають. Однак, екстенсивний метаболізм та зв’язування з білками обмежуватимуть вплив на плід.

Повідомлення 2007 року описало результати вагітностей 96 жінок з впливом антагоністів рецепторів лейкотрієнів (монтелукаст та зафірлукаст). Жінок наглядало дослідження щодо вживання медикаментів при астмі від організації тератологічної інформаційної служби (OTIS). Дві контрольні групи включали 122 вагітних, які виключно приймали β₂-симпатоміметики та 346 жінок без астми. Серед 96 вагітних основної групи 72 приймали монтелукаст, 22 зафірлукаст, 2 отримували обидва препарати. Більшість жінок основної групи (89,6%) зазнали впливу в І триместрі, 50% – протягом вагітності. Не виявлено різниці між трьома групами щодо передчасних пологів, оцінки за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах, ваги та росту новонароджених ≤10 перцентиля, пондерального індексу <2,2. Скоригована середня вага немовлят основної групи була істотно нижчою за показник в контрольній групі жінок без астми (3384 проти 3529 грам; р<0,05). Не відзначали істотної різниці частоти втрат вагітності (самовільні викидні, ектопічні вагітності, мертвонародження), гестаційного діабету, прееклампсії, набирання ваги матерями. В основній групі діагностовано значно більше вроджених вад (p<0,05) – 5,95% при порівнянні з контрольною групою – 0,3%, але частота в контрольній групі була неправдиво низькою. Не виявлено істотної різниці в поширеності дефектів в основній групі та групі жінок, лікованих β₂-агоністами (3,9%). Не діагностовано вроджених вад у мертвонародених, плодів після самовільного переривання чи медичних абортів. У народжених живими реєстрували наступні вроджені вади розвитку: послідовність Штурге-Вебера, вроджений вивих стегна, двобічну клишоногість, нейрофіроматоз І типу (аутосомно-домінантний тип успадкування), атрезію анусу.

Повідомлення 2007 року інформує про результати проспективно моніторованих 24 вагітностей з впливом зафірлукасту, з них в 90% випадків в І триместрі. Частота вроджених вад в немовлят з пренатальним впливом зафірлукасту істотно не відрізнялась від аналогічного показника у жінок з астмою, яких лікували іншими препаратами. Також не виявляли специфічних вад.

Дані англійського реєстру виписаних рецептів включають 9 вагітностей з впливом зафірлукасту в І триместрі без виявлених вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає до грудного молока в концентрації 20% від визначеної в плазмі. Призначення зафірлукасту в дозі 40 мг двічі на день жінкам в період лактації призводило до стабільної концентрації в грудному молоці на рівні 50 мкг/л. Немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,6% материнської дози, скоригованої на вагу. Виходячи з результатів від експериментальних тварин виробник не рекомендує використання в період лактації, однак відсутня інформація про потенційний несприятливий вплив таких низьких доз на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не виявлено впливу на фертильність у самців та самок щурів, які зазнали впливу препарату в дозі 2000 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.11.2017 р.

Група/призначення:

Антибіотик широкого спектру дії з групи карбапенемів.

Альтернативні назви / синоніми:

Алвопенем, аріс, демопенем, діапенем, закстер, іфем, європенем, карбонем, макпенем, медопенем, мезонекс, мепенам, мерексид, меробоцид, мерограм, меромак, меромек, меронам, меронем, меросайз, мероспен, мерофаст, мероцеф, панлактам, ронем, ропенем, сайронем, ексіпенем, еспенем.

Діюча речовина:  меропенему тригідрат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Був описаний один випадок застосування меропенему у вагітної жінки. Майже повна відсутність опублікованих даних по досвіду використання меропенему під час вагітності у людей не дозволяє достовірно оцінити ембріофетальний ризик.

Проте, інші антибіотики карбапенемового ряду вважаються безпечними для застосування в перинатальному періоді (починаючи з 28 тижня гестації). Скоріше за все, меропенем також потрапляє в цю категорію. Фетальний ризик застосування меропенему до 28 тижня вагітності невідомий.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам і мавпам доз, що перевищують звичайне дозування для людини (1 г кожні 8 годин) відповідно в 1,8 і 3,7 рази, не спостерігались порушення фертильності чи ризик для плода. При дослідженні на щурах відмічались незначні зміни у масі плода при дозах препарату, в 0,4 і більше разів вищих за людське дозування.

Інформація щодо впливу на плід:

Трансплацентарний транспорт меропенему не був досліджений, проте, враховуючи низьку молекулярну масу препарату (438 дальтон), можна припустити можливість його проникнення від матері до дитини. При дослідженні на людських плацентах in vitro перехід препарату із материнської до плодової частини був обмежений, його концентрація в материнській частині дорівнювала 5% від концентрації в плодовій частині. Меропенем розповсюджується по багатьох тканинах людського організму, включаючи ендометрій, фалопієві труби та яєчники.

Був описаний наступний клінічний випадок. На 27 тижні гестації жінка захворіла на пієлонефрит, спричинений штамом Enterococcus faecium, резистентним до ванкоміцину. Також з її крові, набраної з периферично імплантованого центрального венозного катетера, були висіяні культури Ralstonia pickettii, метицилін-резистентного S. epidermidis та Enterobacter gergoviae. Жінка отримала внутрішньовенно 14-денний курс даптоміцину (4 мг/кг/день) та меропенему (1 г кожні 8 годин). Через 1 місяць після завершення терапії наступили передчасні пологи, у дитини не було ознак інфекції чи вроджених аномалій.

Застосування препарату під час вигодовування:

Описаний випадок, коли під час курсу лікування меропенемом препарат був виявлений у грудному молоці жінки. Максимальна скоригована по вазі доза препарату у дитини становила менш ніж 0,2% від материнської дози.

В описаних клінічних випадках у немовлят, які отримували грудне вигодовування від матерів, що приймали меропенем, не виникло порушень з боку шлунково-кишкового тракту чи нирок.

Вплив на фертильність:

Меропенем не чинив негативного впливу на фертильність у дослідженнях на щурах і мавпах. Інформація стосовно людей відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 24.11.2017 р.:
Ганна Гаврюшенко, лікар-інтерн Рівненського обласного клінічного лікувально-діагностичного центру імені В. Поліщука.

Переглянуто редакційною колегією 28.11.2017 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, антиметаболіт, піримідиновий нуклеозидний аналог цитидину. Неларабін є проліками* 9-β-D-арабінофуранозилгуаніну (ара-Г), аналогу дезоксигуанозину. Під дією аденозиндезамінази неларабін швидко трансформується до ара-Г і далі, в результаті  фосфорилювння утворюється його 5-монофосфат й надалі – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результаті накопичення ара-ГТФ в бластних клітинах при лейкозі він конкурентно вбудовується в ланцюг ДНК, що пригнічує синтез ДНК і, відповідно, викликає загибель клітини. In vitro продемонстровано, що T-клітини більш чутливі до цитотоксичних ефектів неларабіну, аніж В-клітини.

Аналогічного класу препарати: децитабін, азацитидин.

Альтернативні назви / синоніми: атріанс.

Діюча речовина: азацитидин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання неларабіну при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин та властивості препарату припускають істотний ембріо-фетальний ризик. Неларабін протипоказаний при вагітності, особливо в І триместрі. Якщо жінка потребує такого лікування або випадково приймала препарат (не знаючи про вагітність), то її необхідно попередити про потенційний серйозний несприятливий вплив на ембріон та плід.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів. Введення вагітним особинам внутрішньовенно дози в межах 0,25-2-кратної рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, підвищувало частоту вроджених вад та варіацій: відсутність жовчного міхура, відсутність додаткових долей легені, злиті або додаткові грудинні ребра, затримку осифікації (на фоні всіх доз); розщілину піднебіння (двократна доза); відсутність пальців (0,75-кратна доза). Відзначали зменшення ваги плодів та набирання ваги матерями на фоні 3-кратної дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Період напіввиведення  неларабіну та ара-Г становить біля 30 хвилин та 3 годин, відповідно, але термінальний період напіввиведення не можливо точно підрахувати через тривалий внутрішньоклітинний рівень ара-Г. Зв’язування з білками плазми становить <25%. Невідомо, чи неларабін або ара-Г проникають через плаценту. Молекулярна вага неларабіну та відсутність зв’язування з білками такий трансфер припускають. Короткий період напіввиведення зменшить вплив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відсутність зв’язування з білками  припускають екскрецію неларабіну та ара-Г до грудного молока. Короткий період напіввиведення  неларабіну та ара-Г – біля 30 хвилин та 3 годин, відповідно, – зменшить вплив, але термінальний період напіввиведення неможливо точно підрахувати через тривалий внутрішньоклітинний рівень ара-Г.

Потенційні наслідки такого впливу невідомі, але можуть бути дуже важкими. У дорослих найчастішими несприятливими наслідками є важкі токсичні неврологічні прояви: виражена сонливість, судоми, периферична нейропатія та висхідна периферична нейропатія, подібна до такої при синдромі Гієна-Барре**.

Неларабін несумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2017 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, антиметаболіт. Це аналог природного нуклеозиду, що в малих дозах селективно інгібує фермент ДНК-метилтрансферазу, в результаті чого активація генного гіпометилювання призводить до реактивації супресії пухлинного гена, індукції клітинної диференціації або старіння з наступною загибеллю клітин. У високих концентраціях (>10-4 М) децитабін є цитотоксичним.

Аналогічного класу препарати: азацитидин, неларабін.

Альтернативні назви / синоніми: дакоген.

Діюча речовина: децитабін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання децитабіну при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин з використанням неповної дози, рекомендованої для людини, припускають ризик, але цього не достатньо для оцінки ембріо-фетального ризику. Не слід призначати вагітним цей препарат, особливо в І триместрі. Якщо жінка випадково приймала препарат (не знаючи про вагітність), то її необхідно попередити про потенційний серйозний несприятливий вплив на ембріон та плід. Також виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають децитабін, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом двох місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів. У вагітних мишей одноразова інтраперитонеальна доза, введена на 8, 9, 10 чи 11 гестаційний день, що становило 2% добової рекомендованої клінічної дози, виходячи з площі поверхні тіла, асоціювалась зі зменшенням ваги плодів та наявністю надлишкових ребер. Доза, яка становила 7% від рекомендованої для людини, призводила до зменшення ваги плодів, загибелі плодів, наступних дефектів: додаткових ребер, зрощених  хребців та ребер, розщілини піднебіння, дефектів хребців, дефектів задніх кінцівок, дефектів пальців передніх та задніх кінцівок. Більш того, 7% доза, введена на 10 день, істотно зменшувала вагу потомства, що виявлялось протягом всього періоду постнатального розвитку. Ні доза 2%, ані 7% не викликали материнської токсичності.

У вагітних щурів одноразові інтраперитонеальні дози, введені на 9-12 гестаційні дні, які становили 5%, 8% або 13% від рекомендованої для людини, відповідно, не були токсичними для матерів, але призводили до порушення розвитку. При введенні будь-якої дози препарату на 9-й день жоден з плодів не вижив. Доза ≥8% від рекомендованої для людини на 10-й день спричиняла зменшення рівня виживання плодів та ваги плодів. Також спостерігали залежні від дози мальформації: підвищення частоти аномалій ребер та хребців (при всіх дозах); дефекти пальців передніх кінцівок (доза ≥8%); екзофтальмію, екзенцефалію, розщілину піднебіння (13% від рекомендованої терапевтичної дози). Найвищі дози також асоціювались зі зменшенням розміру та оссифікації довгих кісток кінцівок.

Карциногенність децитабіну не вивчалась, але він був мутагенним і призводив до хромосомних перебудов в личинок фруктових мух.

Фертильність вивчалась у мишей. При паруванні з самцями, що зазнали пренатального впливу препарату, у нелікованих самок зменшувалась плідність. У самців мишей, які отримували внутрішньоперитонеально дози, що становили 0,3-1% від рекомендованої для людини, тричі на тиждень протягом 7 тижнів не реєстрували несприятливих наслідків впливу на виживання, набирання ваги, гематологічні показники. Однак, доза біля 0,7% від терапевтичної асоціювалась зі зменшенням ваги яєчок, аномальною гістологією, істотним зменшенням кількості сперматозоїдів. При паруванні самок мишей з цими самцями знижувався рівень настання вагітності, а рівень постімплантаційних втрат значно зростав.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Метаболізм децитабіну невідомий, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 0,5 години, зв’язування з білками менше 1%.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту. Молекулярна вага та відсутність зв’язування з білками припускають такий трансфер, але дуже короткий період напіввиведення обмежить кількість препарату, що потрапить до плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відсутність зв’язування з білками припускають екскрецію до грудного молока, яку буде обмежувати дуже короткий період напіввиведення. Потенційні наслідки такого впливу невідомі, але можуть бути дуже важкими. У дорослих найчастішими несприятливими наслідками є нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, нудота, пірексія (напад лихоманки), кашель, діарея, слабість, закрепи, петехії, гіперглікемія.

Децитабін не сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають децитабін, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом двох  місяців після закінчення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2017 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, антиметаболіт, піримідиновий нуклеозидний аналог цитидину. Цитотоксичний ефект може бути наслідком кількох механізмів: пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації в РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження РНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до азацитидину.

Аналогічного класу препарати: децитабін, неларабін.

Альтернативні назви / синоніми: виндуза, вайдаза.

Діюча речовина: азацитидин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання азацитидину при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин з використанням неповної дози, рекомендованої для людини, припускають ризик (загибель та вроджені вади розвитку), але цього не достатньо для оцінки ембріо-фетального ризику. Не слід призначати вагітним цей препарат, особливо в І триместрі. Якщо жінка випадково приймала препарат (не знаючи про вагітність), то її необхідно попередити про потенційний серйозний несприятливий вплив на ембріон та плід. Також виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають азацитидин, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом кількох місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів. Введення одноразово інтраперитонеально дози, яка становила 8% від рекомендованої для людини (виходячи з площі поверхні тіла) на 10 день призводило до 44% частоти загибелі ембріонів (резорбція). Інтраперитонеальні дози 4-16% від терапевтичної, введені на або до 15 дня вагітності асоціювались з вадами розвитку головного мозку.

У вагітних щурів ембріотоксичність виникала, коли інтраперитонеально вводили 8% терапевтичної дози на 4-8 гестаційні дні (постімплантація). Не спостерігали ембіотоксичності при введенні препарату на 1-3 дні (преімплантація).

Загибель плодів виявляли при введенні внутрішньоперитонеально одноразової дози на 9 або 10 дні, на 9 день; середня кількість живих тварин зменшувалась до 9% від контрольної групи. Крім того, одноразова внутрішньоперитонеальна доза на 9, 10, 11 та 12 дні асоціювались з аномаліями ЦНС (екзенцефалія/цефалоцеле), дефектами кінцівок (мікромелія, клишоногість, синдактилія), мікрогнатією, гастрошизисом, набряком, аномаліями ребер.

 Азацитидин був карциногенним при довготривалих дослідженнях у мишей та щурів. У самок мишей виявляли пухлини гематопоетичної системи при введенні інтраперитонеально доз, які становили 8% від терапевтичної, тричі на тиждень протягом 52 тижнів. Введення аналогічної дози раз на тиждень протягом 50 тижнів призводило до зростання частоти пухлин лімфоретикулярної системи, легенів, молочної залози, шкіри. Дослідження у самців щурів з дозами 20-80% від рекомендованої для людини, двічі на тиждень виявило підвищення частоти пухлин яєчок. Азацитидин був мутагенним та кластогенним при численних тестуваннях.

Досліджуючи фертильність, призначали добові дози, близько 9% від терапевтичної, самцям мишей протягом 3 днів перед паруванням з нелікованими самками, що асоціювалось зі зниженням фертильності та втратою потомства при наступному ембріональному та постнатальному розвитку. Коли самцям щурів тричі на тиждень протягом 11-16 тижнів вводили 20-40% рекомендованої дози для людини відзначали зменшення ваги яєчок та додатків, зменшення кількості сперматозоїдів і, відповідно, зменшенням рівня настання вагітності та збільшенням кількості ембріональних втрат після парування.

При впливі мікромолярних концентрацій препарату на ембріони морського їжака в будь-який період бластуляції розвиток зупинявся до стадії бластоцисти. При дослідженні in vitro в культурі клітин ембріонів дрозофіли азацитидин в дозі 0,1 мМ пригнічував розвиток та диференціацію клітин. Проте ці знахідки не допомагають оцінити ризик для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Середній період напіввиведення азацитидину та метаболітів становить приблизно 4 години, метаболіти препарату, ймовірно, неактивні.

Невідомо, чи азацитидин проникає через плаценту. Молекулярна вага та період напіввиведення такий трансфер припускають.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. Потенційні наслідки такого впливу невідомі, але можуть бути дуже важкими. У дорослих найчастішими несприятливими наслідками є нудота, анемія, тромбоцитопенія, рвота, пірексія (напад лихоманки), лейкопенія, діарея, слабість, закрепи, нейтропенія, екхімоз (підшкірний крововилив).

Азацитидин несумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають азацитидин, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом кількох місяців після закінчення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2017 р.

Група/призначення:

Гормони, що гальмують ріст; гіпоталамічні гормони. Це синтетичне похідне гормону соматостатину, що виявляє подібні з ним фармакологічні ефекти, але має більш тривалу дію.

Покази: акромегалія та ендокринна пухлини шлунково-кишкового тракту. Радіоактивний октреотид вводиться внутрішньовенно для діагностики первинних пухлин та метастазів – ОктреоСкан – октреотидна сцінтіографія (octreotide scan or octreoscan), сцінтіографія рецепторів соматостатину.

Альтернативні назви / синоніми:

Сандостатин, октрін, уктреотид, генфастат, октрайд, октестатин.

Діюча речовина: октреотид.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Октреотид не був тератогенним для двох видів тварин, але доступні повідомлення тільки про 5 жінок, лікованих в якийсь період вагітності. Хоча всі результати вагітностей були нормальними, цих даних недостатньо для оцінки ембріон-фетального ризику. Препарат проникає через плаценту і визначається у плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам та кролям дози, в 16 разів вищої віднайвищої рекомендованої для людини, не спостерігали порушення фертильності, тератогенності, несприятливого впливу на плід.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Октреотид проникає через плаценту у людини.

31-річну жінку з неплідністю лікували октреотидом в дозі 300 мкг/день з приводу гіпертиреозу, індукованого мікроаденомою, що секретувала тиреотропний гормон. Через 3 місяці терапії наступив еутиреоїдний стан з поверненням нормальної менструальної функції. Через місяць діагностували вагітність і відмінили октреотид. Але симптоми повернулись і терапію відновили на 6 місяці вагітності аж до планових пологів шляхом кесаревого розтину на 8 тижні з народженням здорової дитини вагою 3300 грам, ростом 51 см. Концентрація октреотиду в пуповинній крові на момент пологів становила 359 пг/мл в порівнянні з середнім рівнем в сироватці матері (визначали двічі через 1 місяць) 890 пг/мл (764-1191 пг/мл). Хоча новонароджений отримав 40% материнської дози, автори дійшли висновку, що октреотид проникає через плаценту пасивною дифузією з 2 причин: 1) тільки не зв’язана фракція октреотиду доступна для плацентарного трансферу; 2) 60-65% препарату зв’язується з материнським ліпопротеїном. Таким чином, концентрація в матері істотно не змінюється, не зв’язана фракція в сироватці матері та концентрація в сироватці немовляти однакові. Концентрація в сироватці немовляти знизилась до 251 пг/мл через 3 години після народження і перестала визначатися (<20 пг/мл) при наступному аналізі (на 40 дні життя). Концентрація в сироватці ТТГ, тироїдних гормонів, пролактину, гормону росту була нормальною при народженні, через 3 години, на 40 день, на 104 день життя. Період напіввиведення октреотиду в немовляти становив 350 хвилин, що, принаймні, втричі перевищує цей показник у дорослих.

У 1989 році повідомили про неплідну до того 37-річну жінку, ліковану з приводу акромегалії октреотидом з приводу акромегалії протягом перших 8 місяців вагітності. Лікування (100 мкг підшкірно тричі на день) розпочали приблизно на 4 день після запліднення і відмінили з діагностикою вагітності на 8 тижні. Шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 2530 грам, ростом 46 см (на 2 тижні раніше через загрозу асфіксії). Дитина розвивалась нормально (спостереження до віку 9 місяців).

У 37-річної жінки з первинною аменореєю виявили акромегалію внаслідок мікроаденоми гіпофізу. Лікування включало октреотид та бромкриптин, що встановило менструальну функцію через 7 місяців. Лікування продовжили ще на 7 місяців (октреотид 300 мкг тричі на день та бромкриптин 20 мг/день), допоки не діагностували вагітність в терміні 1 місяця. Проведено ургентний кесаревий розтин через дистрес плода, вага новонародженого хлопчика була 3540 грам, ріст – 50 см. Перші 3 дні дитина потребувала механічної вентиляції через асфіксію, а надалі розвивалась без відхилень та ускладнень.

Повідомлення 1999 року описує вагітність 36-річної жінки, лікованої октреотидом (240 мкг/день) з приводу аденоми гіпофізу. Були присутні клінічні та лабораторні ознаки акромегалії. Лікування розпочалось на 13 тижні вагітності і тривало до пологів на 40 тижні з народженням нормальної дівчинки вагою 3288 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Концентрація в пуповині гормону росту, тиротропіну, пролактину була в межах норми.

Інше повідомлення 1999 року інформує про 27-річну вагітну з акромегалією, яка в І триместрі на той час не діагностовано вагітності лікувалась октреотидом підшкірно. На 4 місяці вагітності вона отримала тривалу інфузію октреотиду безпосередньо перед хірургічним видаленням пухлини. Постоперативне лікування включало гідрокортизон, тироксин, бромкриптин. Вагітність діагностували на 6 місяці, а на 39 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3780 грам.

Жінка з мутацією гену рецептора інсуліна при 4 з 6 вагітностей приймала октреотид. З цих 4 вагітностей перша закінчилась фатальною внутрішньоутробною затримкою розвитку плода, невідомо, чи цей плід мав аналогічну до материнської мутацію. Наступні дві вагітності перервали за бажанням батьків, оскільки плоди мали мутацію, успадковану від матері. 4 вагітність закінчилась народженням немовляти з мутацією, яке померло на 8 день життя від некротизуючого ентероколіту. Наступні 2 вагітності проходили без прийому октреотиду, жінку лікували тільки суворою дієтою з моніторингом рівня цукру. Обидві вагітності були успішними, одна дитина з мутацією була мала для гестаційного віку, інша, без мутації, з нормальною вагою при народженні. Автори дослідження припустили, що октреотид спричинив негативні результати 1 та 4 вагітностей.

Група вчених експериментально використовувала октреотид для лікування синдрому полікістозних яєчників з позитивним впливом на секрецію гонадотропіну та стероїдних гормонів. Автори припускають, що препарат може бути корисним для індукції овуляції у жінок з таким станом.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Трансфер октреотиду до грудного молока людини продемонстровано одним дослідженням у жінки через 10 тижнів після пологів. Було використано ОктреоСкан – мічену форму октреотиду. Маркери в молоці та вимірювання на поверхні молочної залози проводились з 3-годинними інтервалами протягом 10 днів. Автори підрахували, що якщо б немовля годувалось грудним молоком перші 10 днів після призначення радіоактивного індію (ОктреоСкан), еквіваленти внутрішньої та зовнішньої дози становитимуть 22,93 мРЕМ* (0,23 мЗв) та 27,86 мРЕМ (0,28 мЗв), відповідно, всього 50,83 мРЕМ (0,5 мЗв). Такі підрахунки базуються на припущенні, що немовля поглине всю кількість препарату, хоча в дорослих пероральна абсорбція менша за 1%. Грудне вигодовування відновили на 10 день після дози. Друге повідомлення описує лікування матері октреотидом з приводу акромегалії протягом вагітності та після пологів, яка годувала дитину протягом 4 місяців без ускладнень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.11.2017р.