Editor

МЕТОКСИФЛУРАН

Опубліковано: 15/03/2018.
Оновлено: 11/03/2019.

Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії. Це галогенований вуглеводневий інгаляційний анестетик. Метаболізується до неорганічного фтору та дихлороцтової кислоти.

До цього класу також належать: енфлуран, галотан, ізофлуран, севофлуран, десфлуран.

Покази: інгаляційний наркоз.

Альтернативні назви / синоніми: пентрокс.

Діюча речовина: метоксифлуран.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Метоксифлуран є гепато- та ренотоксичним.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі концентрації метоксифлурану пригнічують фертилізацію у морського їжака, однак, в результаті ембріони розвивались нормально. Одне дослідження повідомляє про індукцію скелетних аномалій у потомства лікованих мишей та щурів. Інші повідомлення інформують про затримку розвитку плода та затримку осифікації у щурів і мишей, що радше обумовлено не специфічною ембріотоксичністю, аніж тератогенним ефектом.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Метоксифлуран проникє через плаценту в людини. Анестезія цим препаратом застосовується у овець, також при пологах у людини – вагінальних та кесаревому розтині без несприятливих результатів у потомства. Однак, при дослідженні в овець високі дози метоксифлурану асоціювались з гіпотензією, зменшенням артеріального маткового кровотоку у матерів та загрозою для плода.

Повідомляється про слабку асоціацію (1,5, 95% ДІ 1,1-2,0) між використанням метоксифлуранової анестезії в пологах та наступним розвитком пухлин головного мозку дитячого віку. Дослідження включало аналіз лікування 570 дітей з такими пухлинами.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

ІЗОФЛУРАН

Опубліковано: 15/03/2018.
Оновлено: 13/08/2022.

Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать: енфлуран, галотан, метоксифлуран, севофлуран, десфлуран. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: форан.

Діюча речовина: ізофлуран.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ізофлуран не був тератогенним в трьох видів тварин на фоні доз, які не чинили токсичного впливу на материнський організм. Відсутні повідомлення про використання на ранніх термінах вагітності. Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Ізофлуран призначається безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Потенційна репродуктивна токсичність (спонтанні аборти та неплідність) при професійному впливі ізофлурану не вивчалась, але викликає стурбованість, виходячи з концентрації, виявленої одним дослідженням. Надалі в цьому дослідженні визначався професійний вплив закису азоту і було з’ясовано, що медпрацівники зазнавали впливу закису азоту та інших анестетиків одночасно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При репродуктивних дослідженнях самцям та самкам щурів призначали ізофлуран в середній концентрації 1,6 % протягом 5 днів до 15 дня перед паруванням. При цьому не відзначали несприятливого впливу на процес парування та рівень плідності. Аналогічно проводилось тестування щодо структурних вад розвитку у вагітних щурів та кролів. Три групи щурів отримували в середньому 1,6-1,7% препарату з 5-денним інтервалом в період між 1 та 15 днями вагітності, а три групи кролів – 2,3% з 4-5-денними інтервалами між 6 та 18 днями вагітності. Не виявлено вроджених вад, пов’язаних з таким впливом в жодного виду тварин. В третій частині дослідження вагітні щури зазнали впливу ізофлурану в дозі 1,74% протягом 1-ї години на 15-20 гестаційні дні. Відзначали зниження надбавки ваги у матерів та виживання плодів.

Репродуктивне дослідження у мишей використало 3 рівні доз ізофлурану: слідову (0,006%), субанестетичну (0,06%), легку анестетичну (0,6%). При двох нижчих концентраціях, призначених на 4 години в день на 6-15 дні вагітності, не спостерігали несприятливого впливу на матір чи плід. Однак, легка анестетична доза, введена аналогічно, призводила до істотного зниження приросту ваги матері; токсичність для плода включала зменшення ваги плодів, зменшення осифікації плодів, мінімальний гідронефроз, збільшення кавітації тазу. Окрім того частота розщілини піднебіння також була вищою (12,1% проти 0,75% в контрольній групі). Частота розщілини була вищою також за визначену при попередніх експериментах з галотаном (1,2%) або енфлураном (1,9%).

Друге дослідження цих же авторів порівнювало вплив на вагітних щурів загальних анестетиків. Це були наступні препарати (в дужках доза): закис азоту (75%; 0,55 МАК), енфлуран (1,65%; 0,75 МАК), галотан (0,8%; 0,75 МАК), ізофлуран (1,05%; 0,75 МАК). МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. Кожний препарат призначався на 6 годин послідовно 3 дні в одному з 3 наступних періодів вагітності: 8-10 дні, 11-13 або 14-16 дні. При порівнянні з контрольною групою спостерігали істотне зменшення надбавки ваги матерями в трьох групах (закис азоту, ізофлуран, енфлуран) після випливу на 14-16 дні. Такий вплив призводив до істотного зменшення ваги плодів у всіх 4 групах, а при впливі на 8-10 дні – в 3 групах (крім закису азоту). Вплив закису азоту на 14-16 дні спричиняв істотне (трикратне) зростання рівня резорбції та втрати плодів. Однак, в жодній з груп не спостерігали малих та великих вроджених вад розвитку.

Швейцарське дослідження з морськими свинками повідомило, що одноразовий короткий вплив ізофлурану на піці синаптогенезу індукує апоптоз нейронів головного мозку.

Призначення ізофлурану вагітним вівцям асоціювалось з ацидозом плода та зниженням серцевого індексу плода з 391 мл/кг/хвилину до 292 мл/кг/хвилину.

Повідомляється про призначення 3 анестетиків (ізофлурану, галотану, метоксифлурану) вагітним (перед пологами) та не вагітним вівцям для вимог до застосування інгаляційних анестетиків. МАК була зниженою на 40%, 25% та 32%, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Тератогенність ізофлурану, енфлурану, севофлурану оцінювали за впливом кожного на проліферацію та диференціацію клітин в G₁-фазі клітинного циклу. Теоретично вважається, що нормальний розвиток в період ембріогенезу, органогенезу, гістогенезу залежить від проліфераційних та диференціальних процесів міграції клітин. Так, до прикладу, вальпроєва кислота, відомий тератоген для людини, є потенційним інгібітором G₁-фази in vitro при концентрації, вдвічі нижчій за терапевтичну концентрацію в плазмі. При концентрації анестетиків, вдвічі меншій за МАК, антипроліферативна ефективність 3 препаратів була наступною: ізофлуран = енфлуран > севофлуран. Автори дійшли висновку, що ці три препарати не мають специфічних для вальпроату властивостей, що проявляються in vitro.

Дослідження 1994 року порівнювало МАК у вагітних в терміні 8-12 тижнів (всі переривали вагітність) з жінками після гінекологічного втручанням. МАК була знижена на 28% в порівнянні з невагітними жінками (середня концентрація 0,775% проти 1,075%, відповідно).

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага ізофлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення. За згодою дослідники продемонстрували швидке поглинання ізофлурану плодом.

Повідомлення 1991 року описало дві процедури трансплантації печінки з інтервалом в 3 дні жінці в терміні 21 тижня вагітності. Єдиним використаним інгаляційним анестетиком був ізофлуран, хоча інші препарати також призначались протягом 24,4 годин анестезії. Шляхом кесеревого розтину народилась здорова дитина.

Субанестетичні дози ізофлурану використовуються для анестезії в пологах. Дослідження 1985 року порівнювало ізофлуран (0,75% в кисню) з 50% закису азоту в кисні, які були призначені 32 жінкам рандомізовано. Використання ізофлурану призводило до кращого анестетичного ефекту, але підвищувало сонливість. Стан новонароджених не вказувався. Дослідження 1989 року використало ізофлуран (0,2-0,7%) або 30-60% закис азоту (по 30 пацієнток в кожній групі) для анестезії в пологах. Щодо новонароджених в обох групах: 7% пригнічених – оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині 5-7 балів, але на 5-й хвилині – 8-10 балів. Також не виявлено різниці неонатальної поведінки, визначеної за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годині життя. У матерів ізофлуранової групи була вища концентрація фтору в сечі на 12-24 годинах після пологів в порівнянні з групою закису азоту (36,5 проти 23,6 мкмол/л), але рівень фтору в крові був однаковим в обох групах (<5,6 мкмол/л). Рівень фтору в сечі новонароджених також був однаковим (<5,6 мкмол/л).

У 1993 році 17 жінок в пологах отримали альтернативні дози 0,2% ізофлурану та 50% оксиду кисню або тільки закис азоту, з інтервалом в 1 годину, всього 3 години. Значно кращу анестезію отримували на фоні ізофлурану. Прогресуючу сонливість відзначали після 3 годин, але вона не вважалась клінічно значимою. Всі діти народились у вагінальних пологах, у всіх оцінка за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах становила 8-10 балів. Нейроповедінкова оцінка не проводилась.

Ізофлуран призначається для анестезії при кесаревому розтині. Як і при вагінальних пологах ступінь пригнічення новонароджених оцінювалась за шкалою Апгар на 1-й хвилині до 7 балів або за NACS до 35 балів на 2-й та 24-й годинах життя. Невелике дослідження 1983 року порівнювало стан новонароджених у 4 групах (по 10 в кожній), народжених жінками, які отримували для анестезії при кесаревому розтині наступні препарати: 50% закису азоту та 50% кисню самостійно або в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, або 0,75% ізофлурану. В одного новонародженого з групи енфлурану оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині становила <7, а у всіх інших – ≥7 на 5-й хвилині. Не спостерігали істотної різниці між групами при нейроповедінковому оцінюванні на 2-4-й годині після пологів або при аналізі газового складу крові матері та пуповинної в пологах.

Дослідження 1977 року (in vitro) продемонструвало статистично значимий депресивний ефект ізофлурану на міометрій при та поза вагітністю. Три анестетики (ізофлуран, енфлуран, галотан) вивчались в 3 концентраціях (0,5, 1,0 та 1,5 МАК). Ступінь пригнічення залежала від дози кожного препарату і була однаковою. Інше дослідження також продемонструвало залежний від дози релаксуючий ефект ізофлурану (0,5%, 1,0%, 1,5%) на ізольовані м’язи вагітної матки людини. Всі дози спричиняли істотне зниження активності матки, але окситоцин в клінічній дозі знімав вплив анестетика. В другому дослідженні суб’єктивна оцінка крововтрати та релаксації матки була нижчою для ізофлурану в порівнянні з галотаном.

Дослідження 1998 року оцінювало вплив на 9 медичних сестер відділення реанімації видихуваного ізофлурану та десфлурану з порівнянням з рекомендованими межами національного інституту професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH). А ця межа для летючих анестетиків (без супутнього впливу закису азоту) становить максимум 2 ppm (частин на мільйон, parts per million), хоча не прийнята адміністрацією професійної безпеки та здоров’я. Більш того, ця межа є суперечливою і деякими вважається безпідставно низькою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча ізофлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження знаходиться на грудному вигодовуванні, не описаний. Ймовірно, ізофлуран виводиться з молозивом та молоком, що припускається за наявністю його в крові матері та виходячи з молекулярної ваги, але вплив на немовля такої кількості невідомий. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в 37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

ЗАКИС АЗОТУ

Опубліковано: 15/03/2018.
Оновлено: 06/01/2021.

Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії. Це газ з довгою історією використання в медицині та стоматології.

Покази: інгаляційний наркоз.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: закис азоту.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але вплив на них тривав довше, а дози були вищими, ніж звичайні для людини. Для плодів тварин закис азоту є ембріо- та фетотоксичним з тривалими наслідками. Щодо людини, то інформація не є настільки чіткою. Більшість даних про спонтанні аборти, неплідність, зниження ваги новонароджених спирається на результати анкетування. Всі ці повідомлення були ретроспективними, визначали вплив закису азоту в операційних приміщеннях та стоматологічних клініках, а не на конкретну людину, без врахування конкретної величини впливу та типу анестетика. Більше того, ці дослідження не завжди враховували інші фактори (наявність або відсутність сучасного обладнання, вік матері, паління, прийом інших медикаментів) і розцінювали вплив закису азоту виключно на основі найменування посади працівника. Не зважаючи на це, підвищений ризик самовільного переривання вагітності та неплідності при тривалому впливі закису азоту таки існує, але доза та величина ризику потребують подальших досліджень. Більше того, загальна анестезія в І та ІІ триместрах асоціюється зі зменшенням ваги новонароджених, але причина цього не встановлена. Щодо вроджених вад розвитку: доступні дані не свідчать про підвищений ризик структурних аномалій при одноразовому або тривалому впливі закису азоту. Хоча закис азоту є найчастіше використовуваним анестетиком, він ніколи не призначається самостійно, а тільки в комбінації з іншими препаратами. Тому найбезпечнішим рішенням є проводити планові хірургічні втручання поза періодом вагітності або, як мінімум, після закінчення періоду органогенезу. Також відомо про професійний вплив на жінок, які працюють в операційних приміщеннях – це вплив відпрацьованого анестетичного газу (waste anesthetic gas (WAG). Останні дослідження продемонстрували, що діти жінок з професійним впливом можуть мати нейророзвитковий дефіцит. Тому є потреба у проведенні досліджень для з’ясування нейротоксичності пренатального впливу закису азоту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження 1967 року вивчало вплив 45-50% закису азоту на вагітних щурів на 2, 4, 6 дні, починаючи з 8 дня вагітності. При порівнянні з контрольною групою виявлено залежне від дози підвищення частоти загибелі ембріонів та резорбції, затримки розвитку, скелетних мальформацій (хребці та ребра); співвідношення по статі (самець : самка) у плодів, що вижили буле зменшеним. Резорбція та загибель плодів були істотно вищими у щурів з впливом закису азоту 0,1% або 1,5% в суміші з киснем, який тривав протягом 8-24 годин на день в середині вагітності. Нижча концентрація (0,01%) не впливала на частоту резорбції, але підвищувала число загиблих плодів.

Дослідження 1978 року не виявило тератогенного впливу, зміни співвідношення за статтю у плодів, які вижили, підвищення частоти втрати плодів у вагітних щурів з впливом по 8 годин на день протягом вагітності закису азоту (1%, 10%, 50%) або закису азоту (10%) разом з галотаном (0,16%). Однак, у всіх 4 групах з впливом закису азоту відзначали затримку розвитку плодів. Вплив на вагітних щурів 50% закису азоту по 25 хвилин на день три послідовні дні в середині вагітності підвищував рівень загибелі плодів, але не впливав на їх розвиток. Інше дослідження повідомляє про вплив на вагітних щурів закису азоту самостійно (0,005% або 0,05%) або суміші закису азоту (0,05%) та галотану (0,001%) по 7 годин на день протягом 15 днів вагітності. При цьому не спостерігали несприятливого впливу на ембріон чи плід.

Постійний вплив на вагітних щурів закису азоту (0,5%) від 1 до 19 дня вагітності призводив до істотного підвищення частоти резорбції, затримки розвитку плодів, скелетних аномалій, зменшення співвідношення самець : самка у плодів, що вижили. У продовження цього дослідження визначали порогову дозу, яка призводила до таких наслідків, використовуючи концентрацію 0%, 0,1%, 0,05% та 0,025%. Тільки у тварин з впливом концентрації 0,1% продемонстровано підвищення частоти резорбції та затримки розвитку плодів. Ця ж група дослідників повідомила про третє дослідження з впливом на вагітних щурів з перервами (6 годин/день, 5 днів/тиждень) закису азоту 0%, 0,025%, 0,05%, 0,1% та 0,5% протягом вагітності. Зазначено істотне зменшення розмірів потомства на фоні тільки найвищої концентрації, але в жодній з груп не спостерігали скелетних деформацій чи резорбції плодів.

Повідомляється про вплив на вагітних хом’яків закису азоту (70-95%) в суміші з киснем протягом 24 годин в період органогенезу. Підвищення рівня загибелі плодів відзначали тільки на фоні концентрації 90-95%, але не можна виключити індуковану гіпоксією смертність. Невелика, але істотна кількість плодів мала вроджені вади: розщілину піднебіння, дефекти кінцівок, кили кишківника, набряк плода), але при цьому не спостерігали залежності від дози. У 1974 році повідомили про вплив на вагітних хом’яків комбінації закису азоту (60%) та галотану (0,6%) протягом 3 годин на день на 9-й, 10-й або 11-й гестаційні дні. Не виявлено зміни співвідношення по статі серед плодів, що вижили. При порівнянні з контрольною групою тварин рівень резорбції зростав при впливі на 11-й день, а зменшення ваги плодів – на 10-й та 11-й дні.

Дослідження 1980 року вивчало вплив на вагітних щурів закису азоту (70%-75%) або ксенону (70%-75%) протягом 24 годин на 9-й гестаційний день. При порівнянні з контрольною групою та групою з впливом ксенону в групі закису азоту відзначали істотне підвищення частоти резорбції та вроджених вад розвитку плодів (затримку розвитку скелету, зрощені ребра, енцефалоцеле, гідроцефалію, анофтальмію, мікрофтальмію, гастрошизис, гонадальну агенезію). Такий самий експеримент повторила інша група дослідників, використавши 4 різні концентрації закису оксиду: 0,75%, 7,5%, 25%, 75%. Поріг токсичності визначено при концентрації >25%, тому що тільки у тварин з впливом 75% концентрації спостерігали істотне підвищення частоти великих та малих вроджених вад розвитку. Однак, всі рівні концентрації призводили до значного підвищення малих варіацій із залученням ребер та грудини.

Інше дослідження цієї ж групи вчених порівнювало вплив закису азоту на вагітних щурів з впливом 3 інших анестетиків (ізофлуран, галотан, енфлуран). Доза закису азоту становила 75% (0,55 МАК). МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. Кожний препарат призначався на 6 годин послідовно 3 дні в одному з 3 наступних періодів вагітності: 8-10 дні, 11-13 або 14-16 дні. При порівнянні з контрольною групою спостерігали істотне зменшення надбавки ваги матерями в трьох групах (закис азоту, ізофлуран, енфлуран) після випливу на 14-16 дні. Такий вплив призводив до істотного зменшення ваги плодів у всіх 4 групах, а при впливі на 8-10 дні – в 3 групах (крім закису азоту). Вплив закису азоту на 14-16 дні спричиняв істотне (трикратне) зростання рівня резорбції та втрати плодів. Однак, в жодній з груп не спостерігали малих та великих вроджених вад розвитку.

Не виявлено ознак репродуктивної токсичності у мишей з впливом закису азоту (0,5%, 5%, 50%) протягом 4 годин на день на 6-15 дні вагітності. В аналогічному експерименті вплив на самців мишей протягом 9 тижнів не впливав на фертильність. Виходячи з попередніх даних автори дійшли висновку щодо репродуктивної токсичності анестетиків у порядку зменшення: галотан > енфлуран > метоксифлуран > закис азоту. Дослідження 1990 року інформує, що короткий вплив на двоклітинний пре-імплантаційний ембріон миші закису азоту/кисню (60%/40%) призводить до зриву наступного поділу ембріону та розвитку бластоцисти.

Дослідження 1989 року визначило найбільш чутливий період тератогенного впливу закису азоту на ембріон щурів. Вагітні тварини зазнали впливу 60% закису азоту протягом 24 годин щодня в терміні 6-12 днів вагітності. Не виявлено різниці між 7 групами в кількості народжених живими, у вазі та співвідношенні статей плодів. Однак, при порівнянні з тваринами контрольної групи відзначили істотне підвищення середнього відсотку резорбції від кількості потомства та числа резорбцій при впливі на 8 і 11 дні. Частота великих скелетних аномалій (ребра та хребці) зростала тільки у випадку впливу на 9 день, але малих скелетних дефектів – на 8 та 9. Частота правобічної аортальної дуги та лівобічної пупкової артерії – дефектів, показових відносно порушення латеральності – зростала при пренатальному впливі на 8 день, а гідроцефалії – на 9 день гестації.

Дослідження 1986 року на мишах перевіряло гіпотезу щодо пошкодження головного мозку, що розвивається та поведінкових порушень при пренатальному впливі закису азоту (75% з 25% кисню протягом 6 годин на 14 день вагітності) або постнатального впливу (аналогічна суміш протягом 4 годин на 2 постнатальний день). При порівнянні з контрольними тваринами потомство (від 6 постнатального дня до 6 місяців життя) з пренатальним або постнатальним впливом демонструвало різні відхилення в поведінці, включно з моторним розвитком перед відлученням та загальною активністю. По досягненню дорослого віку відмічено істотні морфологічні зміни головного мозку. Дослідження 1986 року у щурів також виявило, що пренатальний вплив призводив до постійного порушення спонтанної рухової імпульсації головного мозку, причому частіше у самок. При використанні трошки іншого протоколу у щурів ці ж вчені спостерігали тонкі відмінності з контролями у показниках росту на 14 та 21 дні та зниження рефлексів, що вказує на порушення нормального розвитку. У четвертому дослідженні на мишей впливали закисом азоту в період органогенезу і спостерігали зниження «акустичної реакції переляку» (startle reflex) на 60 та 95 дні життя.

Наслідки впливу закису азоту на нервові закінчення (конуси), що розвиваються і знаходяться в передньому мозку новонароджених щуренят описали у 1993 році. Дитинчата зазнали впливу 3 концентрацій закису азоту (25%, 50%, 75%) за 6-годинний період на 1 постнатальний день. Виявлено залежну від дози активність ферменту конусу росту (протеїнкінази С; protein kinase C), причому найнижча концентрація не впливала на активність ферменту. Однак, концентрація 75% знижувала активність до 63%. Доза 50% також знижувала активність протеїнкінази С, але менше. На думку авторів, зниження активності ферменту може асоціюватись з довготривалими морфологічними або поведінковими неврологічними порушеннями у дитинчат.

Вплив препарату на фертильність у щурів описали у 1990 році. На дорослих незайманих самок впливали газом протягом 4-денних овуляторних циклів. Закис азоту порушував продукцію гонадотропін-рилізинг гормону в гіпоталамусі, що призводило до гальмування його вивільнення і тому, овуляції.

Припускається, що токсичний вплив закису азоту на розвиток в експериментальних тварин пов’язаний з пригніченням синтезу тимідину та/або метіоніну. В клітинах людини закис азоту порушує дію вітаміну В₁₂, важливого для синтезу ДНК. Однак, є докази того, що одночасне призначення ізофлурану захищає від тератогенності закису азоту у щурів, що суперечить біохімічному механізму.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер.

Закис азоту швидко проникає через плаценту у людини, концентрація в плодовому кровообігу приблизно еквівалентна материнській. У 1970 році при дослідженні виявлено, що концентрація препарату в судинах пуповини становила 91% від материнської і швидко підвищувалась з подовженням тривалості анестезії.

Спонтанне переривання.

Ряд повідомлень та рев’ю описали і аналізували асоціацію між самовільними викиднями та впливом анестетиків (інгаляційних) в операційних, стоматологічних клініках при хірургічних втручаннях.

Основне стурбування викликає концентрація газів, таких як закис азоту, у приміщеннях, які не обладнані сучасним устаткуванням для очистки. Стаття 1972 року наводить результати дослідження, яке визначило рівень закису азоту в операційних в середньому на рівні 130 ppm (частин на мільйон, parts per million) – 0,013%, але пік становив 428 ppm (0,048%). Навіть вищі рівні (9700 ppm, або 0,97%) були визначені в інгаляційній зоні анестезіологів. Повідомлення 1970 року повідомило результати нагляду за медичними сестрами (67 операційних / 92 хірургічних) та лікарями (50 анестезіологів / 81 інших спеціальностей), які рутинно піддавались впливу анестетиків в операційних приміщеннях. В першій групі 29,7% вагітностей в операційних медсестер закінчились самовільним перериванням в порівнянні з 8,8% в контрольній групі. В другій групі частота самовільних викиднів становила 37,8% та 10,3%, відповідно. В обох основних групах самовільне переривання наступало раніше, ніж в контрольній – 8 тижнів проти 10 тижнів, відповідно. Однак, це дослідження не змогло визначити специфічного анестетика, як і причинного фактору.

Результати американського національного наглядового дослідження персоналу операційних повідомлено у 1974 році. Нагляд охопив членів 4 організацій, які, в свою чергу, охоплюють весь персонал в США, що знаходиться під впливом низьких рівнів інгаляційних анестетиків. Результати були статистично значимими при порівнянні з контрольною групою щодо терміну переривання (тиждень гестації) або за зниженням співвідношення статей в основній групі.

Наглядове дослідження в групі лікарів-жінок в Англії та Уельсі визначало результати вагітностей у 1977 році. Аналіз включив 9044 вагітностей, які поділили на 3 групи: працюючі в даний час анестезіологи (N=670), інші спеціалісти (включені студенти-медики, не включені радіологи, N=6377), лікарі, які в даний час не працюють (N=1997). Скоригована частота самовільних викиднів становила 13,8%, 13,8% та 12,0%, відповідно. Рівень мертвонароджень становив: 17,3%, 8,3% та 10,3%, відповідно. Про інше англійське наглядове дослідження з охопленням жінок та чоловіків з впливом анестетиків повідомили у 1979 році. Рівень самовільних викиднів (відсоток від діагностованих запліднень) у чоловіків, жінок, обох батьків з таким впливом в порівнянні з парами без такого впливу становив 15,7%, 34,4%, 23,1% та 9,8%, відповідно.

Оскільки стоматологи та їхні асистенти можуть знаходитись під впливом вищих концентрацій інгаляційних анестетиків, аніж персонал лікарняних операційних, нагляд саме за цими працівниками провели та повідомили про нього у 1980 році. Було залучено понад 22000 стоматологів (98,5% чоловіки) та понад 21000 асистентів (99,1% жінки). Тільки 19% індивідів знаходились під впливом галогенованих анестетиків на додачу до закису азоту. Дві групи надалі класифікували за величиною впливу протягом року до запліднення (відсутній вплив; не значний/легкий/менший вплив (1 – 2999 годин в останню декаду); виражений/важкий/значний (>3000 годин в останню декаду). Після корекції на паління, вік, акушерський анамнез знайдено істотну асоціацію між впливом анестетиків та рівнем самовільного переривання у асистентів стоматологів (8,1% без впливу; 14,2% менший вплив; 19,1% більший вплив). Також значною була асоціація у жінок стоматологів, але рівень спонтанного переривання становив половину від визначеного в асистентів стоматологів. Коротке повідомлення 1986 року інформує про 6 самовільних абортів у 4 жінок за 17- місячний період. Ці жінки працювали у відділенні щелепно-лицевої хірургії, де використовують 35% закис азоту для седації при процедурах. В операційних концентрація закису азоту коливалась в межах 0,01%-0,04%, але підвищувалась до 0,07%, якщо пацієнти розмовляли. Дослідження 1995 року виявило істотне підвищення частоти самовільних абортів у жінок-асистенток стоматологів, які працювали 3 та більше годин на тиждень в клініках без сучасного очисного устаткування. Після корекції на вік, паління, кількість приготованих сумішей відносний ризик становив 2,6% (95% ДІ 1,3-5,0).

На противагу вищенаведеним повідомленням два дослідження не виявили асоціації між постійним впливом закису азоту та самовільним перериванням вагітності, а третє знайшло тільки часткову асоціацію. При порівнянні з контрольною групою без такого впливу співвідношення шансів для самовільного переривання вагітності у асистентів стоматологів, які працюють в приміщеннях без очисного устаткування, та стоматологічних навчальних закладах Данії становило 0,9 (95% ДІ 0,4-2,1) та 0,3 (95% ДІ 0,0-1,8), відповідно. Шведське дослідження з охопленням 1711 акушерок з впливом закису азоту (>50% пологів) не виявило асоціації з підвищеним ризиком самовільних абортів (0,95; 95% ДІ 0,62-1,47). Дослідження не враховувало наявності очисного обладнання для залишкового газу. Дослідники дійшли висновку, що робота в нічну зміну та велике навантаження підвищують ризик виникнення самовільного переривання вагітності. Більш раннє дослідження порівняло частоту самовільних абортів у 563 заміжніх анестезіологів, працюючих та непрацюючих, з 828 лікарями-жінками контрольної групи. Рівень становив 18,3%, 13,7% та 14,7%, відповідно.

Повідомлення 1980 року описало результати вагітностей 187 жінок, які зазнали впливу інгаляційних анестетиків (с основному закису азоту) під час професійної діяльності або з таким впливом у їхніх чоловіків або тих, кому проводилось хірургічне втручання в період вагітності. Це було розширенням дослідження щодо професійного впливу інгаляційних анестетиків на рівень самовільного переривання вагітності у жінок стоматологів та асистенток стоматологів (N=12929). Рівень самовільних викиднів І триместру в 4 наступних групах становив: контрольна (N=8654, не було впливу чи хірургічного втручання); вплив / не було хірургічного втручання (N=4088); не було впливу / хірургічне втручання (N=122); вплив / хірургічне втручання (N=65) – 5,1%, 8,6%, 8,0% та 14,8%, відповідно. Частота переривань в ІІ триместрі була наступною: 1,4%, 2,6%, 6,9% та 0%, відповідно. Канадське дослідження порівнювало вагітних, яким проведено ургентне (не заплановане) хірургічне втручання з жінками без хірургічного втручання в період вагітності. Хірургічне втручання (як правило, гінекологічне) під загальною анестезією в І або ІІ триместрах асоціювалось з підвищеним ризиком самовільного аборту (2,0; 95% ДІ 1,10-3,64). Ризик також підвищувався після процедур під загальним наркозом без залучення плоду (1,54; 95% ДІ 1,03-2,30). Дослідження 1986 року щодо загальної анестезії з закисом азоту у 433 жінок (9 пар близнюків) у І та ІІ триместрах не виявило асоціації з самовільними викиднями.

Нарешті, дослідження 1985 року об’єднало дані 6 досліджень для з’ясування ризику самовільного переривання у персоналу операційних (лікарі та медичні сестри) – 1,3; 95% ДІ 1,2-1,4.

Вроджені вади розвитку.

Ряд досліджень вивчали зв’язок між впливом закису азоту в І триместрі та вродженими вадами розвитку. Два більш ранні дослідження не виявили такої асоціації, але кількість випадків була малою. Більше дослідження також не виявило асоціації між хірургічною анестезією та вродженими аномаліями. Інше попередньо цитоване повідомлення інформує про загальну частоту вроджених вад у народжених живими, яка не відрізнялась при порівнянні групи жінок-анестезіологів (N=583; 5,2%) з контрольною групою жінок (N=828; 4,9%). Однак, по-окремий аналіз продемонстрував істотно вищий показник вроджених вад (6,5%) у працюючих анестезіологів в порівнянні з тими, що не працюють (2,5%), але не значно вище, ніж в контрольній групі.

Наглядове дослідження 1974 року в групі з 621 жінки анестезиста виявило частоту вроджених вад (великих та малих) у працюючих матерів на рівні 16,4% в порівнянні з 5,7% у непрацюючих. Біля половини з цих вад були аномаліями шкіри. Інше національне наглядове дослідження 1974 року, згадуване вище, повідомило наступну частоту вроджених вад (всі аномалії шкіри виключено) в групах (без впливу та з впливом) у членів наступних організацій: американської спілки анестезіологів (ASA) 3,4% проти 5,9%, американської асоціації анестезистів (AANA) 5,9% проти 9,6%, асоціації операційних медсестер (AORN)/асоціації технічного персоналу операційних (AORT) 7,0% проти 7,7%. Перші два порівнянні були статистично значимими. Також надано частоту вроджених вад розвитку (за виключенням аномалій шкіри) у дружин чоловіків з впливом в 3-х групах: 5,4%, 8,2%, 6,4%, відповідно. Дослідження 1977 року виявило істотну частоту дефектів серця/великих судин у працюючих анестезіологів (13,8%) в порівнянні з комбінованою групою інших лікарів (3,6%) або раніше проведеним популяційним дослідженням (6,6%). Однак, не виявлено різниці в частоті інших вроджених вад (дефектів нервової трубки, орофаціальних розщілин, клишоногості, вродженого вивиху стегна, гідроцеле, гіпоспадії, епіспадії, сечостатевих вад).

Частота вроджених вад (% від народжених живими) за даними дослідження 1979 року у анестезіологів з впливом анестетиків становила 9,3% (N=22) для батьків (чоловіків), 4,8% (N=1) для матерів з відповідним впливом, 15,0% (N=3) у випадку впливу на обох батьків, ця частота суттєво не відрізняється від показників контрольної групи.

Також не виявлено істотного підвищення частоти вроджених вад у дослідженні 1980 року щодо хірургічного втручання на ранніх термінах вагітності. Анестетики застосували при процедурах у 187 жінок в І триместрі та 100 – в ІІ. Частота вад у випадку хірургічного втручання в І та ІІ триместрах при відсутності професійного впливу інгаляційних анестетиків склала 3,1% та 5,8%, відповідно. При хірургічному втручанні та одночасному професійному впливі показник склав 7,2% та 2,3%, відповідно. Різниця не була істотною. Дослідження 1986 року аналізувало результати 375 випадків (8 пар близнюків) накладання цервікальних швів та 58 інших хірургічних втручань (1 пара близнюків), що проводилось під загальним наркозом із закисом азоту. Випадки надалі обмежили за гестаціним віком на момент процедури: >16 тижнів або ≤16 тижнів. Жодна з виявлених вроджених вад не може бути пояснена впливом анестетика. Дослідження 1985 року поєднало результати 6 досліджень для визначення відносного ризику вроджених аномалій – 1,2 (95% ДІ 1,0-1,4) для вагітних лікарів та медичних сестер операційних блоків.

На основі даних шведських реєстрів охорони здоров’я за період 1973-1981 років дослідження 1989 року проаналізувало 5405 випадків не акушерських хірургічних втручань в період вагітності. Було застосовано наступні види анестезії: загальна (54%; 99% з них комбінація із закисом азоту), регіональна (14%), невідома (32%). Частоту вроджених вад, мертвонароджень, неонатальної смерті до 7 дня життя, зменшення ваги новонароджених визначали в залежності від триместру вагітності, коли проводилась процедура. Для вроджених вад відносний ризик та 95% ДІ (в дужках) для І, ІІ, ІІІ триместрів та загальний становив 1,0 (0,8-1,4); 0,9 (0,6-1,2); 1,5 (1,1-2,2); 1,1 (0,9-1,3), відповідно. Частота всіх вроджених вад становила біля 5% та біля 1,9% для великих вад. Обидва показники відповідали аналогічним в шведській популяції. Ризик мертвонароджень також істотно не відрізнявся від загальнопопуляційного показника (1,4; 95% ДІ 1,0-1,8), але ризик смертності до 7 дня життя був підвищеним (2,1; 95% ДІ 1,6-2,7); більшість з цих випадків у маловагових новонароджених. Частота малої ваги новонароджених (<2500 грам) та дуже малої ваги (<1500 грам) була підвищеною у всіх триместрах і в цілому (2,0 (95% ДІ 1,8-2,2) та 2,2 (1,8-2,8). Зменшена вага була обумовлена недоношеністю та внутрішньоутробною затримкою розвитку. Частота передчасних пологів серед всіх оперованих матерів становила 7,47% проти 5,13% в контрольній групі (р<0,001).

На основі цих же даних у 1990 році повідомили про можливу асоціацію між хірургічним втручанням в І триместрі та дефектами нервової трубки (ДНТ); на основі аналізу 2252 немовлят. В 6 дітей діагностовано ДНТ (очікувані 2,5 випадків), причому вважають, що в однієї дитини з цих був синдром Меккеля*. Ще в однієї дитини діагностували гідраненцефалію, але аутопсія дійшла висновку про великого розміру енцефалоцеле. Всього оперативне втручання в період закриття нервової трубки проводилось у 572 випадках (гестаційні тижні 4-5). Матері 5 дітей з 6 з ДНТ (очікувані 0,6) пройшли хірургічну процедуру в цей термін, але тільки 3 зазнали впливу закису азоту. Матері дитини з гідранцефалією хірургічне втручання проводилось на 8 тижні вагітності без застосування закису азоту. Автори не змогли встановити причетність хірургічного втручання до ДНТ.

*Синдром Меккеля (Меккеля-Грубера; Meckel–Gruber syndrome) – аутосомно-рецесивне захворювання, включає полікістоз нирок, вади центральної нервової системи (потиличне енцефалоцеле), полідактилію.

Популяційне дослідження випадок-контроль повідомляє про 12 (1,7%) дітей в групі 694 матерів дітей з вадами центральної нервової системи (ЦНС), яких проводилось хірургічне втручання під загальним наркозом в І триместрі. Порівняння проводилось з 34 (1,1%) серед 2984 з контрольної групи. Аналіз всіх випадків вад ЦНС та впливу загальної анестезії в І триместрі виявив наступний відносний ризик: ДНТ (345 випадків; 3 випадки впливу) – 0,7, 95% ДІ 0,2-2,4; мікроцефалія (91 випадок; 1 випадок з впливом) – 1,7, 95% ДІ 0,2-13,5; гідроцефалія (198 випадків; 7 випадків з впливом) – 3,8, 95% ДІ 1,6-9,1. При аналізі ізольованих вад ЦНС відносний ризик для 3-х вад становив: 1,1 (0,3-4,9), 3,8 (04-33,0), 0,0 (0,00-4,1). Однак, коли до аналізу включили множинні дефекти ЦНС, а це були 70 випадків (7 з впливом) гідроцефалії (9,6; 95% ДІ 3,8-24,6), 8 випадків (3 з впливом) гідроцефалії з дефектами очей (39,6; 95% ДІ 7,5-209,2), 2 випадки (2 з впливом) гідроцефалії з катарактою. Автори не ідентифікували препарати, застосовані для загальної анестезії. Отримані дані потребують додаткових досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 76 випадків впливу закису азоту в І триместрі. В цій групі виявлено 4 немовлят з вродженими вадами розвитку (співвідношення шансів 0,75). Не виявлено асоціації між препаратом та вадами.

Нейротоксичність.

Вважається, що механізмом дії закису азоту в анестетичній концентрації є блокада N-метил-D-аспартат (N-methyl-D-aspartate (NMDA) глютаматових рецепторів. Це також призводить до нейротоксичного впливу, який можна попередити певними препаратами (такими як бензодіазепіни, барбітурати, галотан, ізофлуран, пропофол, скополамін, атропін), які підвищують пригнічення ɣ-аміно-масляної кислоти (GABA). Однак, додавання до закису азоту кетаміну, іншого антагоністу NMDA без супутнього використання агоністів GABA продемонструвало потенціювання нейротоксичності у тварин. Поширене використання закису азоту разом з GABA-ергічними препаратами при загальній анестезії в акушерстві та педіатрії може призводити до нейротератогенності в період розвитку головного мозку (синаптогенез; від ІІІ триместру вагітності до кількох років після народження). Дослідження у 7-денних щурів продемонстрували цю тератогенність у вигляді поширеної апоптотичної нейродегенерації, зниження синаптичної функції гіпокампу, постійного порушення пам’яті та навчання.

Дослідження 2004 року визначало асоціацію між впливом на матерів відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності та розвитку дітей. Хоча конкретний газ не вказувався, період проведення аналізу (1983-1996 роки) припускає, що це були закис азоту, галотан, ізофлуран. 40 дітей (віком 5-13 років), народжених анестезіологами та операційними медичними сестрами, які зазнали впливу відпрацьованого анестетичного газу, порівняли з 40 дітьми інших лікарів та медичних сестер, що не працювали в операційних. Всіх дітей протестували, а матерів опитали. Розвиток дітей в 2 групах був однаковим, але у дітей з основної групи були нижчі показники моторної активності та ознаки зниження уваги і гіперактивності. Більше того, рівень впливу істотно і негативно корелював з показниками тонкої моторики та IQ. Дослідники дійшли висновку, що ці результати підтримують гіпотезу про те, що професійний вплив відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності може бути фактором ризику малого неврологічного дефіциту у дітей.

Інші наслідки.

Субанестетичні дози закису азоту застосовуються для аналгезії в пологах. При такому використанні препарат не впливає на активність матки. На противагу цьому, тривала загальна анестезія закисом азоту може викликати неонатальний ацидоз та збільшення частоти низьких показників за шкалою Апгар. Дослідження 1988 року дійшло висновку про асоціацію переривчастих доз закису азоту для акушерської аналгезії з ризиком розвитку залежності від амфетаміну в подальшому житті. Вважають, що механізмом цього явища є ефект імпринтингу. Однак, це дослідження піддали критиці за недосконалість.

Двохвилинна інгаляція 30% закису азоту з киснем для аналгезії в пологах призводить до зменшення центрального судинного опору в матері та плода. Хоча ця доза, як правило, є безпечною для матері та плода, церебральна гіперемія, індукована закисом азоту, може підвищувати ризик внутрішньочерепних кровотеч у недоношених новонароджених.

Зменшення ваги доношених новонароджених асоціювалось з професійним впливом закису азоту, про що повідомляє дослідження 1999 року, в основі якого були дані шведської асоціації акушерок. Постійний вплив закису азоту в ІІ триместрі асоціювався зі зниженням ваги на 77 грам та підвищенням кількості малих для гестаційного віку немовлят. Нагляд 1977 року з охопленням дітей анестезіологів повідомив про істотне зниження ваги немовлят (≤2500 грам) в порівнянні з дітьми інших двох груп лікарів. Низьку вагу новонароджених у матерів-анестезіологів також відмітили у 1979 році, особливо це стосувалось новонароджених дівчаток. Більш того, це дослідження виявило нижче співвідношення статей чоловіча : жіноча.

Шведське популяційне дослідження випадок-контроль виявило асоціацію між лейкемією дитячого віку та анестезією закисом азоту в пологах. Матері 411 дітей з більшою ймовірністю, ніж в контрольній групі отримували анестетик (1,3; 95% ДІ 1,0-1,6).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Розчинність в крові та тканинах є низькою. Період напіввиведення дуже короткий (<3 хвилин), тому вплив на немовля є малоймовірним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Дослідження 1972 року відзначило підвищений рівень неплідності у жінок-анестезіологів. Воно проводилось у Великій Британії, 65 (12%) з 563 заміжніх анестезіологів повідомили про невідомої причини неплідність в порівнянні з 6% в контрольній групі. Однак, 36 (44%) з них нарешті завагітніли, незважаючи на те, що 92% продовжили працювати. Нагляд 1979 року відзначив, що 30% анестезіологів обох статей мали труднощі в заплідненні, але неплідність спостерігали тільки у 3% з них.

Дослідження 1992 року визначало наслідки впливу закису азоту з довкілля на плідність у асистенток стоматологів. Група з 7000 жінок-асистенток була охоплена, 459 з них відповідали вимогам дослідження. З останніх 418 (91%) прийняли участь в телефонному опитуванні. Дані отримували протягом 13 менструальних циклів (приблизно 1 рік). Первинний статистичний аналіз включав порівняння скоригованого рівня плідності. Не виявлено різниці у 121 асистентки, що працювала <5 годин/тиждень (N=85, співвідношення 1,05) або ≥5 годин/тиждень (N=36, мпіввідношення 1,15) в клініках з очисним обладнанням. На противагу цьому, серед 60 асистеток, що працювали в установах без такого обладнання, в 41 жінки, що працювала <5 годин/тиждень було істотно вище скореговане співвідношення (1,01), аніж у 19 працюючих ≥5 годин/тиждень жінок (0,41). Окрім того, дослідження визначало поширеність самовільних переривань. Серед 325 вагітностей (93 виключені, оскільки були вагітними на момент обстеження) 10 були визначені як «високого ризику» впливу в приміщенні без очисного обладнання. Рівень спонтанних абортів склав 50% (5/10), в той час як серед інших 315 інших вагітностей абортом закінчились 25 (8%).

Шведське дослідження 1996 року із залученням акушерок отримало аналогічні результати. Дані також накопичували протягом 13 менструальних циклів. Вплив закису азоту виявлено тільки у акушерок, які приймали >30 пологів/місяць із застосуванням цього газу (співвідношення 0,64).

У 1995 році описали вплив загальної анестезії у пацієнток, яким проводився трансфер ембріону після екстракорпорального запліднення (Допоміжні репродуктивні технології та вагітність). При процедурі трансферу застосовували наступну аналгезію: седація (опіати, діазепам, прометазин)/місцева анестезія (120 циклів, 88 пацієнток); епідуральна блокада (139 циклів, 111 пацієнток), загальна анестезія (закис азоту, галотан, опіати, барбітурати; 173 цикли, 112 пацієнток). Групи не відрізнялись за кількістю прижитих ембріонів та якістю трансферу. Однак, рівень клінічних вагітностей в групі із застосуванням загальної анестезії був значно нижчим, аніж в інших: 25,8%, 23,7%, 14,5%, відповідно. Рівень народжень також був істотно нижчим в групі загальної анестезії: 19,2%, 20,1%, 8,7%, відповідно. Автори дійшли висновку про виникнення несприятливих наслідків після трансферу ембріону у випадку застосування загальної анестезії, що, можливо, пов’язано з впливом закису азоту. Однак, дослідження 1999 року на основі даних 7 програм лікування неплідності, що включали перенесення яйцеклітини та сперматозоїду до фалопієвої труби, де запліднення відбувається природнім шляхом (gamete intra-fallopian transfer (GIFT), не виявило істотної різниці рівня клінічних вагітностей чи народжень у жінок, які отримували закис азоту (або інші анестетики) в порівнянні з тими, яким таких препаратів не призначали.

У чоловіків.

Британське наглядове дослідження із залученням 5507 чоловіків анестезіологів не виявило асоціації між професійною діяльністю в операційних та самовільними викиднями, неплідністю, частотою вроджених вад розвитку. Однак, якщо мама також знаходиться під таким впливом, ризик самовільного переривання може зростати до 158-271%. Рев’ю 1987 року припустило, що чоловіча плідність може вражатися прямою інактивацією вітаміну В₁₂(ціанкобаламін) закисом азоту. Така інактивація може призводити до зменшення рівня метіонін-синтетази, необхідної для нормального поділу клітин.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

ЗАГАЛЬНА АНЕСТЕЗІЯ ТА ВАГІТНІСТЬ

Опубліковано: 15/03/2018.
Оновлено: 06/01/2021.

Загальне знеболювання подібне до стану штучного сну, з повною або частковою втратою свідомості і втратою больової чутливості. Використовується для проведення медичних процедур, що потребують такого стану для їх виконання. Розрізняють наступні види загальної анестезії: інгаляційна, парентеральна (внутрішньовенна, внутрішньом’язова, ректальна), комбінована.

Для інгаляційного наркозу застосовуються галотан, енфлуран, ізофлуран, закис азоту, севофлуран, метоксифлуран, десфлуран.

Для внутрішньовенного фентаніл, пропофол, кетамін.

Відомо, що 2% жінок потребують проведення певного хірургічного втручання, ургентного або планового, при вагітності. Також загальна анестезія може використовуватись в пологах. Крім того деякі вагітні зазнають професійного впливу інгаляційних анестетиків. При вагітності загальна анестезія може призначатися для різних процедур, пов’язаних з плодом, включно з фетальною хірургією.

Для детальнішої оцінки впливу окремих препаратів див. відповідні статті.

Альтернативні назви / синоніми:

Анестезія, наркоз, інгаляційний наркоз, загальне знеболювання, медикаментозний сон.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Застосування під час вагітності (короткий висновок):

Доступна інформація про, принаймні, 5 досліджень, які вивчали ризик вроджених вад у дітей жінок, яким проводилось хірургічне втручання із застосуванням загальної анестезії в І триместрі та на початку ІІ триместру вагітності. Жодне з цих досліджень не продемонструвало підвищеного ризику виникнення вроджених вад розвитку. Раніше повідомлялось про можливе зростання частоти спонтанних абортів при професійному впливі закису азоту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня інформація щодо загальної анестезії та про групу анестетиків в цілому, див. статті про окремі препарати.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Реєстраційне дослідження з охопленням 5405 випадків визначило, що одноразова процедури загальної анестезії на ранніх термінах вагітності не асоціювалась з підвищенням частоти вроджених вад понад популяційний рівень. Ці дані відповідають попередньо отриманим. Однак, попередні дослідження аналізували тільки невелику кількість пацієнток і не зосереджувались на І триместрі та можливих асоціаціях з вродженими вадами. Два дослідження 1980 років повідомили про підвищення частоти спонтанних абортів при хірургічному втручанні в період вагітності, але дослідники не змогли визначити, чи саме анестезія була критичним фактором таких несприятливих результатів.

Дослідження 1989 року виявило істотне підвищення частоти низької ваги новонароджених та немовлят, народжених живими, але померлих до 168 годин після народження, матерям яких проводилась загальна анестезія на ранніх термінах вагітності. Однак, це дослідження не змогло визначити зв’язку цих несприятливих наслідків з анестезією або захворюваннями, які потребували хірургічного втручання. Наступний аналіз даних цього реєстру виявив істотне підвищення частоти дефектів нервової трубки (ДНТ). В 5 з 6 випадків ДНТ жінка пройшла хірургічне втручання в менструальному періоді 4-5 тижнів, незадовго до нормального процесу закриття нервової трубки. Однак, не виявлено жодних ознак того, що будь-який анестетик був причиною виникнення ДНТ, крім того не можна виключити впливу інших факторів (захворювання жінки, яке потребувало хірургічного втручання, нейроендокринні порушення внаслідок стресу від хірургічного втручання або операційної травми).

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1994 років не виявило асоціації між хірургічним втручанням із загальною анестезією та підвищенням ризику вроджених вад розвитку. Народження дітей з низькою вагою у матерів, яким проводилось хірургічне втручання при вагітності було пояснено істміко-цервікальною недостатністю, часто лікованою накладанням швів з обмеженою ефективністю.

Повідомлення 2015 року з охопленням 111 пацієнток, яким проводилось не пов’язане з вагітністю хірургічне втручання після 23-го тижня вагітності виявило підвищення частоти передчасних пологів після такого втручання. Загальна анестезія застосовувалась при 73% цих процедур. Аналогічну асоціацію з передчасними пологами виявило і більш давнє дослідження. Не було виявлено зв’язку між ризиком передчасних пологів та хірургічними процедурами в черевній порожнині чи гестаційним віком на момент маніпуляції. Автори дослідження 2015 року без наведення доказів стверджують, що захворювання матері, включно з наявністю запального процесу та об’єм хірургічного втручання були істотними факторами, які асоціюються з передчасними пологами радше, аніж інші аспекти хірургічного супроводу, такі як анестезія.

У 1987 році повідомили, що приблизно 10% асоційованої з вагітністю смертності виникають в період проведення загальної анестезії. Принаймні, 90% цих випадків стосувались невдалої ендотрахеальної інтубації чи легеневої аспірації шлункового вмісту. Регіональна анестезія (спінальна або епідуральна) не викликає таких ускладнень. Дослідження з використанням інформації про народження в Міннесоті (США) не виявило різниці частоти порушеної здатності до навчання в групі дітей від матерів, яким застосовувалась загальна анестезія при вагінальних пологах або кесаревому розтині, в порівнянні з контрольною групою. Це дослідження також повідомило про зменшення ризику порушення процесу навчання у дітей, народжених шляхом кесаревого розтину з використанням регіональної анестезії.

Ряд повідомлень асоціювали використання епідуральної анестезії в пологах з підвищенням температури тіла матері (гіпертермія та вагітність), але інші дослідники поставили під сумнів такий зв’язок. Повідомлення 2007 року припустило, що така гіпертермічна відповідь виникає тільки в невеликої кількості жінок. Група дослідників підрахувала, що температура тіла у плодів перевищує 40°С в приблизно 5% народжень з використанням епідуральної анальгезії. Автори порекомендували використовувати жарознижуючі заходи (холодні примочки) для контролю температури тіла матері всім жінкам в пологах з епідуральною анестезією тривалістю понад 5 годин, коли температура в приміщенні становить понад 24°С. Припущено, що кесаревий розтин зі спінальною анестезією асоціюється з меншою потребою в інтенсивній неонатальній допомозі та оцінкою за шкалою Апгар понад 7 балів на 1-й хвилині в порівнянні з тими пологами, де застосовувалась епідуральна анестезія. Не було різниці в оцінці за шкалою Апгар на 5-й хвилині. Автори без наведення доказів вважають, що при епідуральній анестезії відбувається більша абсорбція анестетика в кровообіг матері, що впливає на результат.

Мета-аналіз 2013 року дійшов висновку про асоціацію загальної анестезії при кесаревому розтині з більшою крововтратою, аніж при спінальній анестезії, але ця різниця не була достатньо клінічно значимою та не підвищувала потреби в гемотрансфузії матері.

При різних дослідженнях вивчався вплив відпрацьованого анестетичного газу (waste anesthetic gas (WAG) на робочих місцях. Медичний персонал операційних може мати дещо підвищений ризик спонтанних абортів, особливо через вплив анестетиків, в основному – закису азоту. Постійний вплив на жінок в операційних блоках та стоматологічних клініках вивчався різними шляхами, включно з анкетуванням. Також вивчали подібний вплив на працівниць ветеринарних клінік. Деякі з цих досліджень припустили, що вагітні з постійним впливом анестетиків мають підвищений ризик вроджених вад розвитку у дітей, в той час як інші це заперечують. Майже всі епідеміологічні дослідження виявили підвищену частоту спонтанних абортів, асоційованих з роботою в операційних блоках чи стоматологічних хірургічних відділах. Помітним винятком є шведське дослідження, яке не виявило підвищення частоти втрати вагітності. Це дослідження використало комп’ютерну обробку, що, можливо, в меншій мірі враховувало упереджений збір даних щодо впливу окису азоту.

Дослідження, які припустили зв’язок між професійним впливом інгаляційних анестетиків та несприятливими результатами вагітностей проводились, як правило, до використання сучасного обладнання. Тому на сьогодні професійний вплив інгаляційних анестетиків, тобто, відпрацьованого анестетичного газу (WAG) є значно нижчим, аніж описаний в більшості попередніх досліджень і, таким чином, з меншою теоретичною ймовірністю несприятливих результатів.

Існує неправильна уява про те, що концентрація відпрацьованого анестетичного газу (WAG) є вищою у ветеринарних закладах, аніж у операційних блоках лікарень. Ward та Byland визначили рівень цього газу як 2 ppm (частин на мільйон, parts per million) у ветеринарних закладах та 10 ppm в лікарнях. На практиці середній розмір приміщення у ветеринарних установах менший, час роботи коротший, двері кімнат ветеринарної хірургії, як правило, залишаються відкритими, щоб дозволити технічним працівникам працювати одночасно в інших приміщеннях. Крім того, ветеринари лише невелику частину свого робочого часу виконують оперативні втручання. Незважаючи на всі ці фактори, рівень WAG у ветеринарних закладах залежить, в першу чергу, від наявності систем газоспорожнювання, правильних анестезіологічних методів та періодичної експертизи і підтримки стану обладнання.

Недавній мета-аналіз продемонстрував, що професійний вплив відпрацьованого анестетичного газу асоціюється з підвищеним ризиком спонтанних абортів (відносний ризик 1,48, 95%, ДІ 1,4-1,58). До аналізу включили результати 19 досліджень з різним дизайном щодо впливу анестетиків на лікарів та медсестер операційних, інших працівників операційних та лікарні, ветеринарів та інших працівників ветеринарних закладів. Більшість з цих досліджень проводилась до запровадження сучасного обладнання для очищення від WAG, жодне з них не спробувало визначити зв’язок між експозицією (кількістю) та величиною ризику спонтанних абортів. Основне обмеження полягає в тому, що всі вищенаведені дослідження були ретроспективними.

Застосування препарату під час вигодовування:

Більшість анестетиків швидко видаляються з організму. Хоча тільки невелика кількість досліджень звертала увагу на грудне вигодовування після проведення процедури, більшість експертів вважають, що грудне вигодовування можна розпочати одразу ж після виходу матері з-під наркозу, коли вона вже почувається достатньо добре для вигодовування дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org.
Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик,кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

ЕНФЛУРАН

Опубліковано: 15/03/2018.
Оновлено: 13/08/2022.

Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать: десфлуран, галотан, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: етран.

Діюча речовина: енфлуран.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Енфлуран був тератогенним у мишей, але не у щурів. Відсутні повідомлення про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Енфлуран призначається безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин не виявили ознак карциногенності чи мутагенності. Репродуктивні дослідження у щурів та кролів з 4-кратними клінічними дозами не продемонстрували порушення фертильності або шкоди для плода. Дослідження 1981 року в мишей оцінювало вплив суб- та анестетичних концентрацій енфлурану. Високий рівень впливу (в 100 рази вищий за професійний вплив в операційних без очисного обладнання) асоціювався з малими варіаціями (поперекові ребра, збільшення кавіації тазу) та вроджені вади (розщілина піднебіння, малі скелетні та вісцеральні аномалії). Наслідки більш виражені, ніж від метоксифлурану, але менші, ніж від галотану.

Дослідження 1990 року визначало вплив протягом 8 годин севофлурану та енфлурану в комбінації з 3 різними концентраціями кисню. Обидва препарати призводили до розщілини піднебіння, але частота була нижчою від показника при впливі галотану. Підвищення концентрації кисню знижувало частоту цієї вади.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Тератогенність ізофлурану, енфлурану, севофлурану оцінювали за впливом кожного на проліферацію та диференціацію клітин в G₁-фазі клітинного циклу. Теоретично вважається, що нормальний розвиток в період ембріогенезу, органогенезу, гістогенезу залежить від проліфераційних та диференціальних процесів міграції клітин. Так, до прикладу вальпроєва кислота, відомий тератоген для людини, є потенційним інгібітором G₁-фази in vitro при концентрації, вдвічі нижчій від терапевтичної концентрації в плазмі. При концентрації анестетиків, вдвічі меншій за МАК, антипроліферативна ефективність 3 препаратів була наступною: ізофлуран = енфлуран > севофлуран. Автори дійшли висновку, що ці три препарати не мають специфічних для вальпроату властивостей, що проявляються in vitro.

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага енфлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення.

Невелике дослідження 1983 року порівнювало стан новонароджених у 4 групах (по 10 в кожній), народжених жінками, які отримували для анестезії при кесаревому розтині наступні препарати: 50% закису азоту та 50% кисню самостійно або в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, або 0,75% ізофлурану. В одного новонародженого з групи енфлурану оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині становила <7, а у всіх інших – ≥7 на 5-й хвилині. Не спостерігали істотної різниці між групами при нейроповедінковому оцінюванні на 2-4 годині після пологів або при аналізі газового складу крові матері та пуповинної в пологах.

Дослідження 1996 року визначало, чи вагітність знижує МАК. Було призначено енфлуран та галотан 16 жінкам (по 8 в кожній групі), яким було призначено переривання вагітності на 8-13 тижнях з 16 не вагітними жінками із запланованою лапароскопічною стерилізацією (по 8 в групах галотану та енфлурану). У вагітних середня МАК 0,15 об’єм % (межі 0,95-1,25) була меншою, аніж у не вагітних 1,65 об’єм % (межі 1,45-1,75; р=0,0007). Зниження % у вагітних склало 30% (24%-36%). Аналогічні результати отримано для галотану.

Щодо професійного впливу: концентрація енфлурану в операційних приміщеннях становила 5-46 ppm (частин на мільйон, parts per million) в повітрі біля анестезіологів та 1-8 ppm біля хірургів. Рев’ю 1988 року вивчало результати кількох досліджень щодо можливої асоціації між професійним впливом анестетичних газів та несприятливими результатами вагітностей. Не виявлено асоціації між таким впливом і вродженими вадами розвитку.

Дослідження 1982 року проводило нейроповедінкову оцінку новонароджених протягом перших 24 годин життя. Матері цих дітей перед вагінальними пологами отримали анестезію у складі або енфлурану, або закису азоту (обидва в суміші з киснем) або без інгаляційного анестетика. Тестування проводили за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годинах життя та за шкалою ранньої оцінки нейроповедінки (Early Neurobehavioral Scale) на 2 та 24 годинах. У всіх групах показники були найнижчими на 2 годині без істотної різниці між групами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча енфлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження знаходиться на грудному вигодовуванні, не описаний. Ймовірно, препарат виводиться з молозивом та молоком, що припускається за наявністю його в крові матері та виходячи з молекулярної ваги, але вплив на немовля такої кількості невідомий. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

ДЕСФЛУРАН

Опубліковано: 15/03/2018.
Оновлено: 13/08/2022.

Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать енфлуран, галотан, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Хімічно дуже подібний до енфлурану та ізофлурану. Єдиною відмінністю між десфлураном та ізофлураном є заміна фтору в десфлурані на один атом хлору в ізофлурані. Ця невелика зміна, однак, викликає значні фармакокінетичні та клінічні ефекти. Потужність десфлурану становить 20% від ізофлурану, розчинність в крові знижена (0,42 проти 0,46), а в тканинах – 1,3 проти 1,6, відхід від анестезії швидший. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: супран.

Діюча речовина: десфлуран.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Десфлуран не був тератогенним у двох видів тварин, хоча відсутня інформація про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин заспокійливі, але відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик структурних аномалій. Крім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Десфлуран призначається при кесаревому розтині. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Три тести на мутагенність з десфлураном не виявили ознак генотоксичності. Не виявлено тератогенних наслідків в репродуктивних тестах у щурів та кролів при застосуванні доз приблизно 10 та 13 комулятивних МАК-годину при 1 МАК-годину/день, відповідно, в період органогенезу. МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. На фоні цих доз спостерігали приблизно 6% зниження ваги тіла самців, народжених передчасно шляхом кесаревого розтину. Не зазначали залежних від дози змін поведінки чи інших токсичних проявів (дистоція (важкі пологи) або зменшення ваги тіла) у потомства щурів, які зазнали впливу десфлурану 1 МАК-годину/день починаючи з 15 дня вагітності до 21 дня лактації.

Дослідження у вагітних щурів (середина вагітності) продемонструвало материнську гіпотензію, ацидоз плода, зменшення маткового кровотоку при дозах 2,5 МАК (18% кінцева концентрація) в порівнянні з 1,5 МАК (кінцева концентрація 10,2%).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага десфлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення. Але швидкий кліренс з материнської крові також свідчить про зменшення потенційного нейроповедінкового впливу на новонародженого.

Коротке повідомлення 1993 року порівнювало споріднені анестетики десфлуран та енфлуран (по 10 жінок в кожній групі) при кесаревому розтині. Матковий тонус з часом значно зріс (потенційний фактор материнської кровотечі), проте не виявлено різниці між групами. Середнє співвідношення пупкова вена : артеріальна кров матері становило 0,69 та 0,51, відповідно. Не виявлено різниці неонатальної поведінки, визначеної за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 2-й годині та 24-й годині життя та в оцінці за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах (8,0 та 8,9 проти 7,5 та 9,0, відповідно); в газовому складі пуповинної крові і рН.

Дослідження 1995 року порівнювало дві кінцеві концентрації десфлурану (3% та 6%) з енфлураном (0,6%) при кесаревому розтині. МАК в 3 групах була наступною: 0,45, 0,90 та 0,40, відповідно, тобто, субанестетичні концентрації. 50%-50% суміш закису азоту та кисню було призначено разом з цими анестетиками (по 25 пацієнтів в кожній групі). Материнська крововтрата була однаковою в усіх групах. У новонароджених стійке дихання відзначали через >90 секунд в одного (4%), сімох (28%), п’яти (20%), відповідно. Цей період був довшим в групі десфлурану (6%) в порівнянні з 3% десфлураном. Не виявлено істотної різниці в показниках NACS на 2-й та 24-й годинах, але деяке пригнічення відзначали: NACS <35 на 2-й годині у 4-х (16%), 7-ми (28%), 6-ти (24%) новонароджених, а на 24-й годині в однієї (4%), однієї (4%) та жодної (0%) дитини, відповідно. Низька оцінка за шкалою Апгар (<7 балів) на 1-й хвилині реєструвалась у 3-х (12%), 7 (28%), 6-ти (24%) новонароджених, відповідно, а на 5-й хвилині у жодного (0%), одного (4%), одного (4%) немовляти, відповідно.

Дослідження 1995 року порівнювало десфлуран (1,0%-4,5%) та кисень (N=40) з закисом азоту (30%-60%) в кисні (N=40) для аналгезії при вагінальних пологах. Рівень аналгезії та крововтрати були однаковими в групах. В 4 дітей (10%) з групи десфлурану показники NACS становили <35 на 2-й годині проти 7 (18%) з групи закису азоту. На 24 годині жодна дитина з групи десфлурану не мала показник <35, а в групі закису азоту – 3 дітей (8%). Оцінка за шкалою Апгар <7-ми балів на 1-й хвилині відзначалась у 13% та 8%, відповідно, але у всіх немовлят ≥7 на 5-й хвилині. Однак, 9 пацієнтів з групи десфлурану мали амнезію на момент пологів – потенційно небажаний наслідок в акушерстві. Також повідомляється про рідкісні випадки злоякісної гіпертермії, асоційованої з анестезією десфлураном.

Дослідження 1998 року оцінювало вплив на 9 медичних сестер відділення реанімації видихуваного ізофлурану та десфлурану з порівнянням з рекомендованими межами національного інституту професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH). А ця межа для летючих анестетиків (без супутнього впливу закису азоту) становить максимум 2 ppm (частин на мільйон, parts per million), хоча не прийнята адміністрацією професійної безпеки та здоров’я. Більше того, ця межа є суперечливою і деякими вважається безпідставно низькою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча десфлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження прикладається до грудей, не описано. Ймовірно, десфлуран проникає до молозива та грудного молока, що випливає з його присутності в крові матері та низької молекулярної ваги, але потенційна токсичність такого впливу на немовля невідома. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Більше того, концентрація в грудному молоці повинна бути нижчою, ніж інших галогенованих анестетиків через зменшену розчинність в крові та тканинах і швидке вимивання з материнського кровообігу. Виробник препарату стверджує, що екскреція десфлурану до грудного молока через 24 години після анестезії не була клінічно значимою. Інший галогенований інгаляційний анестетик – галотан – класифікується американською академією педіатрії як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

ГАЛОТАН

Опубліковано: 15/03/2018.
Оновлено: 13/08/2022.

Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії. Це фторований інгаляційний анестетик, перший препарат цього класу, який зараз включає десфлуран, енфлуран, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Має високий коефіцієнт розподілу газу в крові в порівнянні з іншими анестетиками цієї групи. Використовується для анестезії в акушерстві з 1950 років. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: флюотан.

Діюча речовина: галотан.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Галотан продемонстрував тератогенність та токсичність в деяких видів тварин, правда, на фоні токсичних для матерів доз. Як здається, препарат не викликає структурних аномалій в людини та не пов’язаний з ембріотоксичністю (тобто, абортами), але ця інформація базується на обмеженому досвіді застосування в І триместрі. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Раніше галотан часто призначався безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивне дослідження 1968 року у вагітних щурів повідомило про призначення субанестетичної суміші 0,8% галотану і 25% закису азоту протягом 12 годин на різних термінах вагітності. Спостерігали підвищення частоти поперекових ребер, аномалій хребців, резорбції плодів. При впливі на вагітних мишей 1% або 1,5% галотану протягом 3 х годин в період органогенезу відзначали підвищення частоти розщілини піднебіння, гематом кінцівок, порушення осифікації кінцівок.

Підвищення частоти резорбції плодів, як і зменшення ваги та росту плодів спостерігали у вагітних хом’яків, які зазнали впливу на 9, 10, 11 дні вагітності суміші 0,6% галотану та 60% закису азоту. На противагу цьому, субанестетичні концентрації галотану (50-3200 ppm; частин на мільйон, parts per million) у щурів на 8-12 дні вагітності не підвищували частоту смертності та резорбції, затримки розвитку або скелетних аномалій. Скелетні варіації та дефекти оссифікації спостерігали у всіх групах, але вони не були залежними від дози.

Дослідження 1978 року інформує про вплив на самок та самців мишей субанестетичних і анестеичних концентрацій галотану перед паруванням (5-7 днів/тиждень протягом 9 тижнів), а надалі на самок впливали щодня протягом вагітності. Вплив галотану коливався в межах 0,025-4,0 МАК. МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. При МАК ≥0,4 години/добу спостерігали токсичний вплив на матір, плід, новонародженого у вигляді зменшення прибавки ваги, зменшення ваги та росту, зменшення прибавки ваги постнатально, відповідно. При рівні МАК 1,2 години/добу істотно знижувались наступні показники: рівень настання вагітності, імплантації, число живих плодів, але при цьому не змінювались відсотки резорбції та постнатальне виживання плодів. Найнижча доза, при якій спостерігали токсичність в 40 разів вища від тієї, яку отримують при професійному впливі в операційних, не обладнаних очисним устаткуванням.

При двох дослідженнях з аналогічним дизайном і використанням субанестетичних сумішей галотану та закису азоту виявлено зниження овуляції та імплантації та незначне зменшення росту плодів. Не було виявлено підвищення частоти резорбції та великих вроджених вад розвитку. Однак, після тривалого впливу спостерігали цитогенетичні зміни кісткового мозку та сперматогенного епітелію.

Високі субанестетичні концентрації галотану та суміші галотану із закисом азоту призводили до затримки розвитку плодів у щурів, але не підвищували частоти загибелі плодів та вроджених вад розвитку. Інше дослідження у щурів також не виявило підвищеного ризику малих чи великих вроджених вад на фоні 0,75 МАК галотану (0,8%), призначеного на 6 голин в день протягом 3 послідовних днів в різні терміни вагітності.

Дослідження 1999 року з’ясовувало наслідки впливу на мишей 1,2 МАК галотану (1,5%) до та в період вагітності. Доза була еквівалентна клінічній. Лікування до вагітності не впливало на фертильність та число народжених живими. При порівнянні з контрольною групою відмічали підвищення числа новонароджених, померлих до відлучення від матері, також порушувалась імунна відповідь у потомства. Клінічне значення таких знахідок невідоме.

Наслідки впливу галотану на нервові закінчення (конуси), що розвиваються і знаходяться в передньому мозку новонароджених щуренят описали у 1993 році. Дитинчата зазнали впливу 3 концентрацій галотану (0,5%, 0,75%, 1,0%) за 6-годинний період в перший постнатальний день. Виявлено залежну від дози активність ферменту конусу росту (протеїнкінази С; protein kinase C), причому найнижча концентрація не впливала на активність ферменту. Однак, концентрація 1,0% знижувала активність до 71%. Доза 0,75% також знижувала активність протеїнкінази С, але менше. На думку авторів, зниження активності ферменту може асоціюватись з довготривалими морфологічними або поведінковими неврологічними порушеннями у дитинчат.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага галотану припускає його трансфер через плаценту до ембріону та плода. Продемонстровано швидке поглинання галотану плодом. Два рев’ю дійшли висновку, що, в цілому, інгаляційні анестетики вільно проникають до тканин плода і в більшості випадків концентрація в крові матері та плода приблизно еквівалентна. Про нижчу концентрацію повідомили за результатами дослідження 1977 року, коли 15 жінок перед кесаревим розтином отримали 0,65% галотану в комбінації з 50% закису азоту. В пологах співвідношення в пуповинній вені : материнській артеріальній крові становило 0,35. Співвідношення в другій групі з 15-ти жінок, які отримали суміш 0,2% галотану становило 0,51. Від початку введення галотану до народження дитини пройшло приблизно 10,5 хвилин в обох групах.

Вагітні жінки, принаймні, на ранніх термінах вагітності, потребують меншої дози галотану для анестезії, в порівнянні з не вагітними жінками. Дослідження 1996 року порівняло 8 жінок, яким було призначено переривання вагітності на 8-13 тижнях з 8 не вагітними жінками із запланованою лапароскопічною стерилізацією. У вагітних середня МАК 0,58 об’єм % (межі 0,53-0,58) була меншою, аніж у не вагітних 0,75 об’єм % (межі 0,70-0,78; р=0,0005). Зниження % у вагітних склало 27% (20%-27%). Аналогічні результати отримано для енфлурану.

Галотан та інші анестетики (такі як ізофлуран, енфлуран) впливали розслабляюче на вагітну матку. Такий наслідок відомий з 1950 років і був однією з причин уникнення призначення галотану при рутинних, не ускладнених акушерських процедурах. Дослідження 1970 року з використанням низьких концентрацій (0,5% або 0,8%) не виявило підвищення крововтрат при кесаревому розтині. Однак, визнається, що зниження тонусу матки може призвести до збільшення ймовірності післяпологових кровотеч. Справді, рев’ю 1989 року дійшло висновку, що галотан, ізофлуран, енфлуран підвищують крововтрату внаслідок залежного від дози пригнічення активності матки. Рев’ю 1991 року визначило, що низькі концентрації галотану (≤0,5%) не асоціювались з підвищеним ризиком маткової кровотечі. У 1970 році цитоване вище дослідження стверджувало, що концентрація 0,8% асоціювалась з підвищеним ризиком гіпотензії у матері, найбільш ймовірно, вторинної до компресії нижньої порожнистої вени маткою та вазодилятації. Однак, матковий кровообіг підтримується при гіпотензії у матері дилатацією маткової артерії. Окрім того, низька концентрація галотану (0,25%-0,5%) не пригнічує серцеву та респіраторну системи немовлят.

Галотан певний період часто призначався як при вагінальних пологах, так і при кесаревому розтині. Наприклад, в одній клініці за 6-річний період проведено 2500 вагінальних пологів з використанням комбінації галотану, закису азоту та кисню. Зменшення використання для акушерських цілей наступило, можливо, через доступність препаратів з меншою розчинністю в крові (таких як десфлуран, ізофлуран) та визнання того факту, що загальна анестезія може пригнічувати новонародженого.

Ряд досліджень зафіксували зменшення первинної оцінки на шкалою Апгар у новонароджених після кесаревого розтину під загальною анестезією. Оскільки концентрації галотану часто субанестетичні і він комбінується з закисом азоту, не завжди зрозуміло, від чого виникає пригнічення в новонародженого – самого препарату чи комбінації. Одне дослідження повідомило, що зменшення кількості закису азоту з 75% до 50% та додавання 0,5% галотану суттєво покращувало оцінку за шкалою Апгар на 2 хвилині. Попереднє дослідження з комбінованою анестезією галотаном та сукцинілхоліном повідомило, що зниження дози галотану значно покращувало стан новонароджених, визначений за шкалою Апгар. Інше дослідження не виявило різниці в оцінці за шкалою Апгар між групами, які отримували 0,3-0,5% галотану в комбінації з 40% або 25% закису азоту. Пряме порівняння між 0,5% галотаном та 0,75% ізофлураном (обидва в комбінації з 50% закисом азоту) виявило, що жінки з групи ізофлурану потребували істотно менше сукцинілхоліну, швидше відходили від анестезії, мали меншу релаксацію матки та кровотечі. Середня оцінка за шкалою Апгар була істотно вищою на 1-й хвилині в групі ізофлурану (7,4 проти 6,7), але була подібною на 5 хвилині (8,9 проти 8,8).

Дослідження 1989 року порівняло вплив 0,5% галотану, 0,5% ізофлурану, 1,0% ізофлурану (N=20 в кожній групі) при кесаревому розтині. Не виявлено різниці між групами щодо низької оцінки за шкалою Апгар на 1 хвилині або адаптаційними показниками (Neurological and Adaptive Capacity Scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годині життя. Відсоток немовлят з оцінкою 35-40 за NACS був однаковим в 3 групах.

Невелике дослідження 1983 року порівняло неонатальні результати в 4 групах (по 10) жінок, які отримували загальну анестезію для кесаревого розтину: 50% закису азоту та 50% кисню окремо чи в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, 0,75% ізофлурану. Не виявлено різниці між групами щодо низького показника за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах, нейроповедінкової оцінки немовлят на 2-4 годинах після пологів, газового аналізу крові матері, пуповини. Рандомізоване дослідження визначало наслідки впливу галотану (N=32) та ізофлурану (N=34), обидва з 0,7 МАК на оцінку за шкалою Апгар та кислотно-лужну рівновагу новонароджених після анестезії для ургентного кесаревого розтину. Не виявлено статистично істотної різниці у кількості немовлят з низькою оцінкою за шкалою Апгар (<7) на 1-й та 5-й хвилинах.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 25 жінок з впливом галотану в І триместр. В двох дітей виявлено не уточнені мальформації, але не було ознак асоціації між галотаном та дефектами. Повідомлення 1965 року щодо проведення хірургічних втручань при вагітності описало результати 20 жінок, яким призначали загальну анестезію (галотан із закисом азоту); 7, 9, 4 жінки в І, ІІ, ІІІ триместрах, відповідно. Одна не уточнена вада була виявлена (час проведення анестезії також не відомий).

У 1990 році повідомили про можливу асоціацію між хірургічним втручанням в І триместрі та дефектами нервової трубки (ДНТ); на основі аналізу 2252 немовлят. В 6 дітей діагностовано ДНТ (очікувані 2,5 випадків), причому вважають, що в однієї дитини з цих був синдром Меккеля*. Ще в однієї дитини діагностували гідраненцефалію, але аутопсія дійшла висновку про великого розміру енцефалоцеле. Всього оперативне втручання в період закриття нервової трубки проводилось у 572 випадках (гестаційні тижні 4-5). Матері 5 дітей з 6 з ДНТ (очікувані 0,6) пройшли хірургічну процедуру в цей термін, але тільки 1 зазнала впливу галотану із закисом азоту. Матері дитини з гідранцефалією хірургічне втручання проводилось на 8 тижні вагітності з використанням галотану, тіопенталу, сукцинілхоліну. Автори не змогли встановити причетність хірургічного втручання до ДНТ.

Тривалий професійний вплив анестетичних газів в операційних приміщеннях при вагітності викликає стурбованість щодо спонтанних абортів. У операційних без очисного обладнання визначили високі концентрації галотану (0,001% або 10 ppm) та закису азоту (0,03% або 300 ppm). Нижчі концентрації галотану виміряли біля анестезіологів (1-26 ppm) та хірургів (1-2 ppm). Рев’ю 1988 року вивчало результати кількох досліджень щодо можливої асоціації між професійним впливом анестетичних газів та несприятливими результатами вагітностей. Не виявлено асоціації між таким впливом і вродженими вадами розвитку.

Рев’ю 1991 року оцінювало ймовірність тератогенності деяких препаратів та факторів навколишнього середовища. Анестетики (наприклад, галотан) визнали в якості «підозрюваного» «поведінкового» тератогену, в основному на основі даних від експериментальних тварин.

Дослідження 2004 року визначало асоціацію між впливом на матерів відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності та розвитку дітей. Хоча конкретний газ не вказувався, період проведення аналізу (1983-1996 роки) припускає, що це були закис азоту, галотан, ізофлуран. 40 дітей (віком 5-13 років), народжених анестезіологами та операційними медичними сестрами, які зазнали впливу відпрацьованого анестетичного газу, порівняли з 40 дітьми інших лікарів та медичних сестер, що не працювали в операційних. Всіх дітей протестували, а матерів опитали. Розвиток дітей в 2 групах був однаковим, але у дітей з основної групи були нижчі показники моторної активності та ознаки зниження уваги і гіперактивності. Більш того, рівень впливу істотно і негативно корелював з показниками тонкої моторики та IQ. Дослідники дійшли висновку, що ці результати підтримують гіпотезу про те, що професійний вплив відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності може бути фактором ризику малого неврологічного дефіциту у дітей.

Дослідження 1993 року оцінювало наслідки анестезії галотаном при фетальному хірургічному втручанні у вагітних овець. При порівнянні з кетаміном галотан знижував серцевий викид у плода та плацентарний кровообіг. Збільшення загального судинного опору, вищого у плаценті, призводило до шунтування крові від плаценти. Поєднання цих наслідків спричинило пригнічення обміну респіраторного газу. Дослідники дійшли висновку, що галотан був слабким анестетиком для фетальної хірургії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Галотан проникає до грудного молока. Зразки грудного молока отримували на 2 день від жінок-анестезіологів, які працювали. Концентрація в молоці на рівні 2 ppm відповідала концентрації в повітрі біля обличчя анестезіолога в операційній. Оскільки виведення галотану в повітря персоналом операційних триває ≤72 години, автори вважають, що він буде визначатися в молоці аналогічний період часу.

Відсутня інформація про кількість галотану, який проникає до грудного молока у жінок, яким проводилась анестезія. Стаття 1993 року стверджує, що екскреція галотану в повітря пацієнтами може тривати до ≤20 днів після впливу і тому буде також виявлятися в грудному молоці протягом цього часу. Одне рев’ю вважає потенційну кількість галотану в грудному молоці незначною. Американська академія педіатрії класифікує галотан як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в 37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

ДІЕТИЛОВИЙ ЕТЕР

Опубліковано: 01/03/2018.
Оновлено: 13/08/2022.

Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії: ефіри. Використовується для проведення інгаляційного наркозу (особливо часто раніше), в якості хімічного розчинника в лабораторіях, на виробничих процесах.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми:

Ефір для наркозу стабілізований, діетиловий ефір.

Діюча речовина: діетиловий етер.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про вплив на плід людини, одне дослідження у щурів, без детального обґрунтування, наводить дані про зростання частоти скелетних аномалій.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення вагітним щурам та мишам діетилового етеру в концентрації, достатній для анестетичного ефекту у матері призводило до підвищення частоти резорбції плодів та скелетних аномалій, без зростання частоти вад внутрішніх органів.

При введенні концентрації 0,2% протягом 5 хвилин 60 днів спостерігали зниження фертильності та зменшення ваги яєчок у самців щурів.

Введення щурам в неонатальному періоді асоціювалось з порушенням продукції сперми в дорослому віці.

Плоди щурів з пренатальним впливом діетилового етеру демонстрували меншу спонтанну рухливість та затримку першого прикладання до грудей після народження в порівнянні з тими тваринами, які зазнали пренатального впливу іншого анестетика – ізофлурана.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 28.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.03.2018 р.

ІЗОПРОПІЛОВИЙ СПИРТ

Опубліковано: 26/02/2018.
Оновлено: 26/02/2018.

Група/призначення:

Найпростіший вторинний одноатомний спирт аліфатичного ряду. Належить до речовин 3-го класу небезпеки (помірно небезпечні речовини) за ступенем впливу на організм, має наркотичну дію. Цей спирт часто використовується, 70% розчин застосовують для натирання.

Альтернативні назви / синоніми:

2-пропанол, пропан-2-ол, ізопропанол, диметилкарбінол.

Діюча речовина: ізопропіловий спирт.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Може порушувати розвиток ембріону в експериментальних тварин на фоні токсичних для матері доз.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Російське дослідження 1978 року, процитоване іншим джерелом, наводить інформацію про ембріотоксичність ізопропілового спирту у щурів та порушення поведінки цих тварин після пренатального впливу. Оцінка впливу на щурів у 1988 році визначила, що ця сполука несприятливо пливає на плід тільки у випадку токсичного впливу на матір. У плодів при цьому спостерігали скелетні аномалії. Дослідження в двох поколіннях щурів продемонструвало несприятливі наслідки при паруванні в І поколінні самців тільки на фоні лікування дощами 1000 мг/кг/день. Також підвищувався рівень постнатальної смертності в цьому поколінні. При нижчій дозі 500 мг/кг/день таких ефектів не зазначали. Дослідження у щурів та кролів не продемонструвало тератогенних наслідків при дозах, явно токсичних для матерів. Окреме дослідження у щурів не повідомляє про нейротоксичність на фоні гестаційного впливу ізопропілового спирту в дозах на рівні 1200 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про жінку, яка народила дитину з підвищеною концентрацією в крові ізопропілового спирту та ацетону. Жінку за два дні до того звільнили з в’язниці і вона зловживала рядом речовин. У гіпотонічного немовляти незабаром після народження розвинулись судоми, які пройшли через 24 години. Дитину виписали додому через 2 тижні з нормальними показниками неврологічного розвитку і надалі вона була втрачена з-під нагляду.

Група дослідників, використавши репродуктивні дані від експериментальних тварин дійшла висновку, що доза 420 мг/кг/день для людини є, ймовірно, такою, що не призводитиме до несприятливого впливу.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 25.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.02.2018 р.

ІНДИГОКАРМІН

Опубліковано: 22/02/2018.
Оновлено: 06/01/2025.

Назва англійською мовою: Indigo carmine.

Група/призначення: діагностичний засіб з групи барвників.

Діагностичний барвник, зареєстровний як харчовий додаток E132, що використовується в продуктах харчування та медичних цілях. В медицині використовується для покращення візуалізації. Використовувався в процедурі амніоцентезу як маркер при багатоплідних вагітностях.

Альтернативні назви / синоніми: натрію індиготин дисульфонат.

Діюча речовина: індигокармін.

Рекомендації при вагітності: обмежені дані про використання у людини – відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про зв’язок індигокарміну з вродженими вадами. Внутрішньоамніотичне введення не впливало на плід. Цей барвник не можна вважати повністю безпечним через його відому токсичність при внутрішньовенному введенні.

Через ерготамін-подібні властивості внутрішньовенне призначення цього барвника може викликати тотальний периферичний опір, артеріальний тиск, центральний венозний цикл зі зниженням серцевого викиду, ударного об’єму, пульсу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у щурів та кролів не спостерігали порушення розвитку. Не проводились досліджень карциногенності, мутагенності, фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

У 1992 році повідомили про атрезію порожньої кишки, ймовірно вторинної до використання метиленового синього при процедурі амніоцентезу при багатоплідних вагітностях. Частина цього повідомлення також описує 67 новонароджених, яких лікували з приводу атрезії клубової кишки, 20 з яких були однією дитиною з двійні. З цих 20 дітей з двоплідних вагітностей 18 зазнали впливу метиленового синього при амніоцентезі в ІІ триместрі, в одному випадку застосували індигокармін. Оскільки частота атрезії клубової кишки перевищувала очікувану і, оскільки, вважається, що метиленовий синій призводить до таких дефектів, автори цього дослідження і супроводжуючий коментар рекомендували уникнення використання метиленового синього для вищеописаних цілей. Також наголошується на вазоконстрикторних властивостях метиленового синього як можливого механізму виникнення дефектів. Додатково коментар зазначає, що індигокармін, як і метиленовий синій є вазоконстриктором і також може індукувати невеликі атрезії кишечника.

Коротке повідомлення 1993 року описало використання індигокарміну у жінок з двійнями, які пройшли процедуру амніоцентезу в період 1977-1991 років в США. Всього охоплено 195 жінок, 78 (40%) з яких було призначено індигокармін під час процедури. З 156 плодів (загальні дані включали народжених живими, мертвонароджених, внутрішньоутробно загиблих, медичні переривання) у 7 (4,5%) діагностували вроджені вади розвитку. Двоє дітей–близнюків мали синдактилію, клишоногість (1), гідроцефалію (1), уретральну обструкцію (1), множинні вади (2). В жодного немовляти не виявлено атрезії кишечника.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Індигокармін може використовуватись для хромопертубації в рамках обстеження неплідності. Цей барвник не був токсичним для лютеїнових клітин людини в культурі, припускаючи прийнятність використання при подібних дослідженнях прохідності труб.

Дослідження 2014 року у самців мишей виявило, що введення індигокарміну з харчуванням протягом 6 тижнів призводило до істотного підвищення ваги тіла та істотного зменшення ваги яєчок. Рухливість сперматозоїдів була зниженою. Істотне зменшення щільності сперми виявлено на фоні найвищих доз (39 мг/кг/день).

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.

Адаптовано 21.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.01.2025 р.

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви? Лікар Середній медпрацівник Студент (інтерн) Вагітна жінка Інше Результати Loading ...	Ваша оцінка сайту УТІС: Відмінно Добре Задовільно Погано Результати Loading ...
Для чого потрібна інформація? Для роботи Для навчання Для особистого користування Інше Результати Loading ...	Чи Ви ще повернетесь на наш сайт? Повернусь Не повернусь Важко відповісти Результати Loading ...

Мистецтво	Навчання
Інформація	Information