Група/призначення:

Біогенна сполука. Утворюється в організмі при декарбоксилюванні амінокислоти гістидину. Це один з ендогенних чинників (медіаторів), які регулюють життєво важливі функції організму.

Це природний судинозвужуючий амін з різними фізіологічними функціями. Гістамін звужує гладку мускулатуру бронхів і шлунково-кишкового тракту і розширює малі кровоносні судини. Гістамін опосередковує секрецію шлункової кислоти та впливає на секрецію інших екзокринних тканин. Він також опосередковує деяку маніфестацію алергічних реакцій, особливо із залученням шкіри. Розрізняють два різні класи гістамінових рецепторів: Н1 та Н2. Ці рецептори по різному блокуються медикаментами, наприклад, прометазин та піриламін є Н1-блокаторами, а циметидин, ранітидин, фамотидин – Н2-блокатори.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: гістамін.

Рекомендації при вагітності:

Ендогенний сумісний, про екзогенний немає інформації.

Рекомендації при лактації:

Ендогенний сумісний, про екзогенний немає інформації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гістамін це природна сполука. Експерименти у гризунів не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад при екзогенному введенні гістаміну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні ефекти гістаміну ідентифіковані в експериментальних моделях. Гістамін може бути залученим в процеси овуляції, хоча не задіяний в дозріванні ооцитів. В тваринних моделях гістамін відіграє важливу роль у збільшенні проникливості ендотелію судин, що передує імплантації, а використання Н1- і Н2-блокаторів у кролів пригнічує цей феномен. Група дослідників повідомила, що у мишей гістамін маткового походження взаємодіє з ембріональними Н2-рецепторами паракринних структур для ініціації процесу імплантації. Скоротливість матки зростала під впливом гістаміну у щурів та в маткових волокнах людини. Ефекти гістаміну були більш вираженими у тканині матки вагітних жінок, що припускає роль гістаміну в скоротливій активності у пологах. У плода гістамін викликає скорочення мускулатури пупкової вени та плацентарних хоріонічних вен. Гістамін також вивчався як регулятор легеневого судинного тонусу. Багато експериментальних ефектів гістаміну, ймовірно, залучають простагландіни і блокуються інгібіторами простагландин синтетази, так само як і блокаторами рецепторів гістаміну. У самців клітини, які продукують гістамін були виявлені в яєчках, гістамін стимулював скорочення капсули яєчка, але роль гістаміну в функції яєчок детально не визначалась. Гістамін, нанесений на хоріоалантоїдну оболонку курчат, не порушував розвиток ембріону. Також гістамін не підвищував частоти вроджених аномалій при введенні вагітним гризунам.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про вплив екзогенного гістаміну. Ендогенний гістамін є фізіологічним медіатором.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вплив екзогенного гістаміну. Ендогенний гістамін є фізіологічним медіатором.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 10.02.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2020 р.

Група/призначення:

Синтетичний опіоїдний анальгетик.

Альтернативні назви / синоніми: дроморан, леморан.

Діюча речовина: леворфанол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання леворфанолу в пологах, як очікується, призводить до пригнічення новонародженого, так само, як і при використанні інших наркотичних анальгетиків.

У мишей препарат порушує ембріональний розвиток при застосуванні дози, яка в 140 разів перевищує терапевтичну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей доза 25 мг/кг токсично впливала на розвиток. Ця доза призводила до смертності приблизно половини ембріонів. Призначення вагітним кролям внутрішньовенно дози 1,5-20 мг/кг продемонструвало проникнення до плаценти та пригнічення плода. Використання деворфанолу в пологах може спричиняти пригнічення дихання в новонароджених дітей також. У вагітних щурів препарат не продемонстрував тератогенності, однак, це дослідження проводилось для з’ясування того, чи леворфанол індукує толерантність до морфіну у потомства, тобто, це не стандартне тератологічне дослідження. Доза, яка у 140 разів перевищувала клінічну, призводила до зростання частоти вад центральної нервової системи та інших аномалій у мишей. Призначення препарату самцям щурів асоціювалось із затримкою розвитку та порушенням навичок плавання у потомства. Аналогічні ефекти характерні для інших опіоїдів. Оскільки ендогенні опіоїди відіграють роль в регуляції гонадотропін-вивільняючого гормону, подібні препарати порушуватимуть оваріальну циклічність. У самок щурів леворфанол знижував концентрацію норадреналіну і серотоніну, але не впливав на рівень лютеїнізуючого гормону. Невідомо, чи ці ефекти стосуються і людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про зв’язок леворфанолу з вродженими вадами розвитку. Одноразова пероральна доза 25 мг/кг була тератогенною для мишей, 50% ембріонів гинули.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання леворфанолу при лактації. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока. Більше того, препарат структурно подібний до морфіну, який проникає до грудного молока. Потенційні довготривалі наслідки для нейроповедінки та розвитку в немовлят на грудному вигодовуванні невідомі і потребують додаткових досліджень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 09.02.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2020 р.

Група/призначення:

Протикашльовий засіб. Не наркотичний депресант кашлю. Протикашльова дія еквівалентна кодеїну.

Альтернативні назви / синоніми: стопекс.

Комбінований препарат: тос-май (декстрометорфану гідробромід, бензокаїн, гуайяколсульфонат калію, бензоат натрію).

Діюча речовина: декстрометорфан.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дані щодо декстрометорфану не демонструють великого тератогенного ризику. Плоди жінок з повільним метаболізмом декстрометорфану повинні мати вищу концентрацію препарату, аніж плоди матерів з нормальним метаболізмом, але це може не мати клінічного значення за відсутності залежного від дози ефекту. Використання рідкої форми декстрометорфану з вмістом етанолу не рекомендоване при вагітності, оскільки останній є відомим тератогеном. Багато авторів вважають декстрометорфан безпечним при використанні вагітними. Ця думка ґрунтується на низькій частоті вроджених вад розвитку, повідомленій наглядовими дослідженнями та широкою привабливістю препарату для придушення кашлю, не на доказах, отриманих при спостереженні за вагітними, які приймали декстрометорфан, чи від експериментальних тварин. Проте останні дані дають більшу впевненість в тому, що цей препарат не є великим тератогеном.

За винятком одного дослідження із залученням курячих ембріонів відсутні публіковані результати репродуктивних досліджень у тварин. Є посилання на не опубліковані дані, отримані від щурів та кролів, які свідчать про відсутність шкоди для ембріону/плода на фоні використаних доз. Проте неможливо екстраполювати на людину дані від курячих ембріонів через використання летальної дози та відсутність материнської і плацентарної метаболізуючих систем. Більше того, попередні тератологічні дослідження не продемонстрували згоди між моделями курей та ссавців.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступна тільки одна публікація про репродуктивні дослідження у тварин з декстрометорфаном. Повідомлення 1998 року вивчало вплив препарату на курячі ембріони. Автори висунули гіпотезу, що антагоністи рецепторів N-метил-D-аспартат (N-methyl-D-aspartate (NMDA), такі як етанол та декстрометорфан, індукують дефекти нервового гребеня (краніофаціальні та серцевих перетинок) і нервової трубки. Декстрометорфан діє як блокатор каналу на рецептори, його вводили в ембріони курчат 3 дні поспіль дозами 0,54; 54; 50 і 500 нмол/ембріон/день. Ембріони обстежували через 24 години після 3 дози (жодному ембріону не дозволили вилупитись). Декстрометорфан викликав залежне від дози зростання смертності ембріонів: 14,1% при дозі 50 нмол (p<0,05 проти контролів) і 56,7% на фоні дози 500 нмол (p<0,001 проти контролів). 7 ембріонів (1,2%) з контрольної групи, які отримали тільки носія діючої речовини (фізіологічний розчин) мали аномалії (хребта [N=1], краніофаціальні дефекти [N=4], множинні вади [N=2]), в той час як серед лікованих декстрометорфаном ембріонів в 30 (8,0%) діагностовано аномалії (хребта [N=1], краніофаціальні дефекти [N=12], множинні вади [N=16]), інші вади [N=1]). Однак, тільки в групі, яка отримувала 500 нмол, кількість дефектів (15%) була істотно підвищеною (p <0,001) в порівнянні з контрольною групою. Автори наводять опубліковані докази того, що рецептори, які блокує декстрометорфан в курячих ембріонів є аналогами рецепторів в інших тварин, включно з людиною, на ранніх термінах вагітності і що препарат також блокуватиме ці рецептори, призводячи до подібних мальформацій. Інтерпретацію цих результатів піддали критиці через невідповідність моделі курячих ембріонів для визначення тератогенності у людини. Жодному ембріону не дозволили вилупитись (використані дози були летальними), тому не було змоги визначити істинну тератогенність декстрометорфану. Крім того, один автор навів не опубліковані дані репродуктивних досліджень у тварин від виробника препарату, які продемонстрували, що у вагітних щурів та кролів добова доза, яка у 20 та 100 разів перевищувала терапевтичну (виходячи з маси тіла), відповідно, не шкодила ембріону/плода в порівнянні з контрольною групою.

Інформація щодо впливу на плід:

Декстрометорфан – похідне наркотичного анальгетика леворфанолу, який широко використовується в якості протикашльового компоненту в безрецептурних препаратах і може викликати незначне пригнічення центральної нервової системи. Хоча препарат є протикашльовим, без відхаркувальних, анальгезуючих властивостей виникнення залежності є можливим, оскільки в деяких формулах основою є етанол. Декстрометорфан доступний самостійно (капсули, пастилки, пероральні розчини) або в комбінації з різноманітними сполуками, які використовуються при ураженні верхніх дихальних шляхів.

Комбіновані препарати з вмістом етанолу протипоказані при вагітності.

Відсутня інформація про плацентарний трансфер декстрометорфану, його молекулярна вага це припускає. Продемонстровано, що метаболізм декстрометорфану є переважно результатом деметилювання до декстрофану. Здатність метаболізувати багато препаратів, включно з деметиляцією декстрометорфану є генетично детермінованою в дорослих. Так, в дослідженні із залученням 155 дорослих волонтерів 144 (93%) метаболізували декстрометорфан швидко, 11 (7%) були слабкими метаболізаторами, але відомо, що слабкий (повільний) метаболізуючий фенотип характерний для 5-10% світлошкірих людей. У слабких метаболізаторів неметаболізований препарат був основним продуктом виділення, тобто, в цих індивідів концентрація декстрометорфану в плазмі вища і тримається довший період, в порівнянні з швидкими метаболізаторами. Більше того, при використанні мікросомальних препаратів, отриманих з абортованих плодів людини віком 10-30 тижнів та народжених живими немовлят, виявлено, що середня активність деметиляції становила <1% від рівня дорослого і не збільшувалась аж до народження дитини. Таким чином, акумуляція не метаболізованого декстраметорфану в плодовій частині є потенційним результатом материнського вживання препарату протягом вагітності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, 300 з яких зазнали впливу в І триместрі декстрометорфану. 24 немовлята мали вроджені вади розвитку (стандартизований відносний ризик 1,18). Коли до уваги взяли тільки однакові показники лікувальних закладів, число немовлят з вадами склало 17 (1,21). З цих 17 в 9 діагностовано великі вроджені вади (1,10), а у 8 – малі аномалії (1,30). При використанні препарату в будь-якому терміні вагітності відомо про 580 випадків, в 15 з яких виявлено мальформації (1,39). 10 з цих вад були паховими килами. Стандартизований відносний ризик не підтримує зв’язку між препаратом та вродженими вадами.

У 1981 році повідомили про жінку, яка спожила 480-840 мл/день з сиропом від кашлю протягом вагітності. Потенційна максимальна доза при використанні сиропу в кількості 840 мл становила 1,68 грам декстрометорфану, 16,8 грам гвайфенезину, 5,0 грам псевдоефедрину, 79,8 мл етанолу. У новонародженого були присутні ознаки фетального алкогольного синдрому (двобічний епікант, короткі очні щілини, короткий курносий ніс, плаский фільтр, тонка червона кайма верхньої губи, пласка середня частина обличчя). Також відзначено пупкову килу, гіпопластичні статеві губи. Дитина демонструвала дратівливість, тремор, гіпертонус. Невідомо, чи декстрометорфан або інші препарати без вмісту етанолу асоціювались з несприятливими ефектами у немовляти.

У 1984 році повідомили про рідкісний і характерний симптомокомплекс вроджених вад у 4 з 5 випадках використання декстрометорфану. Це були наступні дефекти: відсутність зовнішніх геніталій, сечового, статевого та анального отворів, персистуюча клоака. Цитогенетичний аналіз не виявив відхилень і, як вважається, причина була негенетична. Хоча причинний зв’язок не можна встановити, автори відзначили, що при 3 вагітностях, а можливо і при всіх 5, відбувався вплив доксиламіну протягом перших 50 днів вагітності. Однак, не вважається, що декстрометорфан пов’язаний з таким результатом, тому що тільки 4 матері мали ознаки респіраторної інфекції чи приймали декстрометорфан у критичний період розвитку.

Наглядове дослідження, опубліковане у 1985 році вивчало поширеність певних великих вроджених вад у народжених живими від 6509 матерів. Передбачалось, що декстрометорфан приймався 59 жінками, тільки одна з яких народила дитину з великою вадою розвитку. Це дослідження не виявило істотної асоціації між часто використовуваними препаратами та вродженими аномаліями, які вивчались.

Дані Іспанського колаборативного дослідження вроджених вад (ECEMC) щодо оцінки пренатального впливу протикашльових препаратів з вмістом декстрометорфану були опубліковані у 2001 році. Всі діти, які народились у понад 77 госпіталях Іспанії обстежувались за стандартизованим підходом в перші 3 дні життя на предмет великих та малих вроджених аномалій. Дослідження випадок-контроль проводилось у період 1976-1998 років, охопивши 1575388 народжених живими немовлят, 27864 з них мали вроджені вади розвитку, діагностовано в перші 3 дні. Дитина з вродженою вадою та відповідний контрольний випадок (без вад, тієї ж статі) були народжені в одній медичній установі. Матері основної групи та контрольної 0,26% (N=70) і 0,18% (N=40), відповідно, приймали протикашльові препарати з вмістом декстрометазону в І триместрі. Дані спочатку аналізували на предмет дефектів нервової трубки та вад серця для з’ясування гіпотези, отриманої в експериментах з курячими ембріонами, але біля 60 категорій вроджених вад також вивчались. Однак, більшість з цих категорій не мали відповідних контролів. Кориговане (на вік матері, лихоманку, медикаменти (не декстрометорфан), грип/застуду, наявність аналогічної вади у родичів першого ступеня спорідненості) співвідношення шансів та 95% довірчий інтервал для обраних аномалій був наступним: для дефектів нервової трубки 0,67 (0,09-4,94), дефектів ЦНС 1,36 (0,39-4,72), гідроцефалії 3,39 (0,38-30,35), вроджених вад серця 0,92 (0,13-6,61), орофаціальних розщілин 4,72 (0,55-40,24), розщілини піднебіння 3,26 (0,35-30,34). Коли дані про спожиту кількість препарату були доступними, з’ясували дозу та тривалість вживання декстрометорфану в основній та контрольній групах і вони були наступними: 101 мг/2,69 днів та 117 мг/3,69 днів, відповідно. Дослідники дійшли висновку, що використання декстрометорфану в І триместрі не асоціювалось з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Рев’ю 1984 року щодо оцінки впливу безрецептурних препаратів при вагітності у людини дійшло висновку, що використання декстрометорфану є безпечним в цей період. Інші джерела також вважають, що вживання цього протикашльового засобу не становить ризику для плода людини, а у 1998 році повідомили, що декстрометорфан є одним з препаратів вибору при вагітності для лікування кашлю/застуди. Два з цих джерел рекомендували комбінацію гвайфенезину з декстрометорфаном як кращу протикашльову формулу для вагітних з астмою.

Дослідження, опубліковане у 2001 році надало результати 184 вагітностей з впливом декстрометорфану, при 128 з яких це відбувалось в І триместрі в порівнянні з 184 контролями. Основну групу становили жінки, які звернулись в тератогенну інформаційну службу з приводу використання декстрометазону при вагітності. Діагностовано 6 великих вроджених вад (тип не уточнюється) в основній групі. Однією з них була хромосомна аномалія, а дві – у жінок з впливом протикашльових препаратів після І триместру. В контрольній групі виявлено 5 великих вад (тип не уточнюється), одна з них – хромосомна аномалія. Також не виявлено статистичної різниці між всіма суб’єктами основної групи та контрольної щодо інших результатів: народжені живими (172 проти 174), спонтанні аборти (10 проти 8), терапевтичні аборти (1 проти 2), мертвонароджені (1 проти 0), малі аномалії (10 проти 8), вага новонароджених (3381 грам проти 3446 грам).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення щодо використання декстрометорфану при лактації у людини та кількість препарату, яка проникає до грудного молока, якщо це відбувається взагалі. Відносно низька молекулярна вага декстрометорфану припускає можливий пасаж до грудного молока. Багато препаратів, що містять декстрометорфан також містять етанол. Такі препарати слід уникати при лактації. Медикаменти без етанолу, ймовірно, є сумісними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 05.02.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.02.2020 р.

Група/призначення: відхаркувальний засіб.

Альтернативні назви / синоніми:

Колдрекс бронхо, туссин, муцинекс, робітуссин.

Діюча речовина: гвайфенезин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дані не підтримують асоціації між гвайфенезином та вродженими вадами розвитку. Тільки одне дослідження повідомило зв’язок з паховою килою.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 197 пар мати-дитина з впливом гвайфенезину в І триместрі. Виявлено підвищення частоти пахової кили. В 1336 випадках препарат використовувався в будь-якому терміні вагітності і в цій групі не виявлено жодної асоціації з вродженими вадами розвитку.

Інше велике дослідження із залученням 241 жінки з пренатальним впливом гвайфенезину не виявило істотної асоціації між гвайфенезином та вродженими вадами.

У 1981 році повідомили про жінку, яка протягом вагітності приймала 480-840 мл/день сиропу від кашлю. Потенційна максимальна доза, виходячи з 840 мл сиропу становила 5,0 грам псевдоефедрину, 16,8 грам гвайфенезину, 1,68 грам декстрометорфану, 79,8 мл етанолу. У немовляти відзначали риси фетального алкогольного синдрому, дратівливість, тремор, гіпертонус. Невідомо, чи інші інгредієнти цього сиропу, крім етанолу, вплинули на виникнення несприятливих наслідків, описаних в цьому випадку.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 141 новонародженого з впливом гвайфенезину в І триместрі. Всього виявлено 9 (6,4%) великих вроджених вад при 6 очікуваних, включно з двома кардіоваскулярними вадами (очікувані 1,4). Крім того, 1338 новонароджених зазнали пренатального впливу групи відхаркувальних препаратів в І триместрі. Було виявлено 63 (4,7%) великі вади розвитку при 57 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 9/13; полідактилії – 7/4; розщілини хребта – 1/1; орофаціальних розщілин – 0/2; редукційних вад кінцівок – 1/2; гіпоспадії – 3/3. Ці дані не підтримують асоціації між гвайфенезином чи відхаркувальними препаратами в цілому.

Дослідження випадок-контроль охопило 538 плодів та новонароджених з дефектами нервової трубки, серед них 12 випадків з впливом гвайфенезину. Це дослідження не виявило підвищеного ризику дефектів нервової трубки.

Повідомлення 2013 року від Американського національного дослідження з попередження вроджених вад розвитку, охопивши 1537 немовлят з ізольованою гіпоспадією другого та третього ступеня, не виявило, щоб пренатальний вплив гвайфенезину, отриманого в період за місяць до вагітності і до 4 місяців після запліднення в 41 випадку.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Оскільки гвайфенезин впливає на рідини, які секретуються в респіраторному тракті, група дослідників вивчала, чи призначення цього препарату може змінювати характеристики цервікального слизу та покращувати виживання сперматозоїдів і, відповідно, фертильність. Коротке повідомлення припустило, що гвайфенезин покращує фертильність у 80% випадків, в яких первинною причиною непліддя вважався цервікальний слиз. Повідомляється про 32-річного чоловіка зі зменшеною кількістю та рухливістю сперматозоїдів, неплідністю. Лікування включало 600 мг гвайфенезину, таблетки з повільним вивільненням, двічі на день. Через 2 місяці кількість сперматозоїдів збільшилась з 2,4 млн/мл до 34,7 млн/мл, а рухливість – з 10% до 61%. Незважаючи на таке покращення, на момент повідомлення партнерка цього чоловіка не завагітніла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/). 

Адаптовано 10.01.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2020 р.

Група/призначення:

Офтальмологічний препарат; симпатоміметик. Апраклонідин (4-аміноклонідин) – гідрофільний аналог клонідину.

Апраклонідин є селективним альфа-адренергічним агоністом, призначається для контролю та попередження післяопераційного підвищення очного тиску, що виникає після трабеклопластики аргоновим лазером, іридотомії аргоновим лазером або задньої капсулотомії.

Іопідин (апраклонідину гідрохлорид) використовується для зниження очного тиску. Він є менш ліпофільним, аніж клонідин, тому, як вважається, з меншою ймовірністю викликає ефекти з боку центральної нервової системи.

Альтернативні назви / синоніми: іопідін.

Діюча речовина: апраклонідин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання апраклонідину офтальмологічного розчину при вагітності у людини. Кількість препарату, яка потрапляє до системної циркуляції та проникає до ембріону/плода, невідома. Однак, механізм дії припускає, що вплив на ембріон/плід є, ймовірно, клінічно незначимим.

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з пероральними дозами проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які у 15 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, спричиняли материнську токсичність. У кролів до ембріоцидного ефекту призводили 150-кратні максимальній рекомендованій для людини дози. Дослідження щодо карциногенезу, мутагенезу, порушень фертильності були негативними у щурів.

Препарат не викликав хромосомних аберацій при культивуванні клітин яєчників китайських хом’ячків.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи апраклонідин проникає через плаценту у людини, молекулярна вага це припускає, але невідомо, яка кількість препарату проникає до системної циркуляції, немає інформації і про інші показники, як от рівень зв’язування з білками плазми, метаболізм, період напіввиведення.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання апраклонідину офтальмологічного при лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його до грудного молока, але невідомо, яка кількість потрапляє до системної циркуляції.

Виробник не зазначає найчастіших несприятливих наслідків у дорослих, але при дослідженнях описані реакції із залученням кількох систем.

Рекомендовано використовували вищеописану маніпуляцію (для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції, рекомендовано натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась). Новонароджених на грудному вигодовуванні слід моніторувати на предмет поведінкових змін.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 10.01.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2020 р.

Група/призначення: симпатоміметик.

Фенілефрин — симпатоміметичний амін прямої дії, хімічно пов’язаний з адреналіном і ефедрином, йому притаманна потужна судинозвужувальна властивість.

Альтернативні назви / синоніми:

Ірифрин, мезатон, назол бебі, реліф (ректальні супозиторії), фенефрин, мезанекст, назол кідс.

Діюча речовина: фенілефрин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик через вазоконстрикторну активність препарату, не рекомендований в І триместрі.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Фенілефрин слід уникати при вагітності через його вазоконстрикторну активність та дані деяких досліджень випадок-контроль, які припустили невелике підвищення частоти гастрошизису та геміфаціальної мікросомії при застосуванні агентів, які звужують кровоносні судини. Ці дослідження не встановили причинно-наслідкового зв’язку.

У випадку використання деконгестантів (судинозвужувальні препарати) після І триместру краще вибрати препарат, який містить тільки один активний інгредієнт (а не один комбінований). Це попереджає вплив на плід інших, можливо, не потрібних агентів. Також слід чітко дотримуватись рекомендованих доз.

При призначенні фенілефрину слід враховувати, що він може звужувати кровоносні судини, що, в свою чергу, може підвищувати кров’яний тиск.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Затримка розвитку плодів та передчасні пологи відбувались при лікуванні вагітних кролів фенілефрином в дозі, еквівалентній використовуваній у людини. Аналогічні дози у овець на пізніх термінах вагітності призводили до ацидозу та гіпоксемії у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Фенілефрин – це симпатоміметик, який використовується в якості деконгестанту (судинозвужувача) в безрецептурних протизастудних засобах. Препарат також використовується як вазоконстриктор для лікування гіпертензії, яка може супроводжувати спінальну анестезію при кесаревому розтині. В деяких випадках таке застосування фенілефрину асоціювалось з транзиторним ацидозом у плода та пригніченням дихання у новонародженого. В 2007 році група дослідників висловила сумнів щодо ефективності стандартної деконгестантної дози фенілефрину – 10 мг, хоча виробник це заперечує.

Дослідження випадок-контроль із залученням біля 700 дітей з вродженою вадою серця повідомило асоціацію з впливом фенілефрину на ранніх термінах вагітності. Інтерпретація цієї асоціації була ускладнена тим фактом, що фенілефрин типово використовувався для лікування вірусної або бактеріальної інфекції. Наступне дослідження випадок-контроль не продемонструвало підвищення частоти дефектів міжшлуночкової перетинки, асоційованих з впливом фенілефрину, але відзначило підвищення частоти дефектів ендокардіальних подушок (співвідношення шансів 8,0, 95% ДІ 2,5-25,3, виходячи з 4 випадків).

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) охопив понад 4000 жінок з впливом фенілефрину в період вагітності, 1249 з них – в І триместрі. Було виявлено можливі асоціації між впливом препарату в І триместрі та дефектами вуха і ока, синдактилією, клишоногістю, а при впливі при вагітності в цілому – з вивихом кульшового суглобу, деформаціями кістково-м’язової системи, пупковою килою. Не було виявлено підвищення частоти вроджених вад серця. Асоціації, ідентифіковані в цьому дослідженні, основувались на малій кількості дітей з мальформаціями. При впливі в І триместрі найбільша група дефектів – ока та вуха – складалась з 8 дітей. Підтверджень цих знахідок немає, тому достеменно невідомо, чи фенілефрин підвищує частоту будь-якої вродженої вади.

Матково-васкулярні ефекти.

Маткові кровоносні судини містять тільки альфа-адренергічні рецептори, які здатні викликати звуження при стимуляції. В нормі ці судини максимально дилятовані. Доза фенілефрину, еквівалентна одній «таблетці від застуди» зменшувала матковий кровотік на 40% у вагітних овець. В інших дослідженнях у вагітних овець маткове судинне русло було істотно чутливішим до вазоконстриктивного впливу альфа агоністів, ніж загальне судинне русло організму, а чутливість до фенілефрину зростала протягом вагітності. Через вазоконстрикторні ефекти фенілефрин та споріднений агент фенілпропаноламін призводять до швидкого підвищення діастолічного тиску при дозі, тільки в 2-3 рази вищій від рекомендованої терапевтичної. На противагу цьому, псевдоефедрин спричиняє аналогічні ефекти тільки при чотирикратній терапевтичній дозі.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі урологи вважають фенілефрин кращим альфа агоністом в контролі пріапізму*.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 10.01.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2020 р.

Група/призначення: симпатоміметик.

Це альфа-адренергічний агент, вазоконстриктор довготривалої дії довготривалої дії, який використовується місцево у складі деконгестантних спреїв (судинозвужуючих засобів).

Це безрецептурний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: африн.

Діюча речовина: оксиметазолін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначається при тимчасовій закладеності носа при застуді, підвищеній температурі, алергічних проявах, синуситах. Відсутня інформація про кількість, яка абсорбується до системної циркуляції. Виходячи з епідеміологічних досліджень, не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку при використанні назального спрею оксиметазоліну.

Надмірне використання оксиметазоліну у вигляді назального спрею асоціювалось у старших пацієнтів з брадикардією та гіпотензією, а у дітей з деякими несприятливими реакціями, включно з седацією, епілепиформними атаками, інсомнією.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні ймовірно вагітним мишам оксиметазоліну інтраперитонеально в дозі 400 мкг/день в перші 5 днів вагітності, не було підтверджено вагітність у цих мишей (0 з 8) в порівнянні з контрольною групою (9 з 9). При дозі 100 мкг/день протягом 5 днів істотно менше мишей були вагітними (2 з 9), аніж в контрольній групі.

Досліджень карциногенності та фертильності не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи оксиметазолін проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага це припускає, проте невідомо, яка кількість проникає до системної циркуляції.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) повідомив тільки про два випадки впливу серед 50282 пар мати-дитина і ця кількість є замала для оцінки ризику.

В нормі судини матки максимально розширені і мають тільки альфа-адренергічні рецептори. Альфа-адренергічний агент оксиметазолін може викликати звуження цих судин та зменшення кровоплину, що, в свою чергу, призводить до гіпоксії плода та брадикардії. Клінічне повідомлення 1985 року описало цю токсичність у 20-річної жінки на 41 тижні вагітності (нереактивний не стресовий тест і позитивний скоротливий тест). Спостерігали стійке пізнє уповільнення серцебиття плоду, а pH крові з черепа плода становило 7,23. Мама використовувала в якості самолікування назальний спрей з вмістом 0,05% оксиметезоліну, по два вприскування в кожний носовий хід, 6 разів за період 15,5 годин до проведення тесту, а остання доза була ведена за 30 хвилин до цього тестування. Рекомендований інтервал між вприскуванням становить 12 годин. Приблизно через 6 годин після останньої дози уповільнення серцебиття зникло, а нормальний ритм відновився ще через 30 хвилин. Через 14 годин після останнього використання назального спрею в спонтанних пологах народився здоровий хлопчик з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно.

На противагу вищенаведеному випадку у 1990 році описали результат використання одноразово двох повних флаконів 0,05% оксиметазоліну. Препаратом самолікувалось 12 жінок з алергічним ринітом, синуситом, інфекціями верхнього дихального тракту. За іншими параметрами здорові жінки знаходились на терміні вагітності від 27 до 39 тижнів. Вплив цієї дози на циркуляцію матері і плода визначався з 15-хвилинними інтервалами протягом 2 годин після дози. Не виявлено істотних змін показників тиску та пульсу у матерів та плодів, швидкості аортального кровотоку плодів, частоти серцевих скорочень плодів чи систолічно-діастолічного співвідношення в матковій дуговій артерії та пупковій артерії. Дослідники дійшли висновку, що оксиметазолін, призначений з рекомендованою частотою не представляє ризику для здорового пацієнта. Однак, жінки з граничним плацентарним резервом повинні використовувати цей препарат з обережністю.

Дослідження випадок-контроль повідомило асоціацію з материнським використанням оксиметазоліну чи інших деконгестантів у 110 немовлят з гастошизисом, хоча і не статистично значиму (співвідношення шансів 2,4, 95% ДІ 1,0-5,4). Дослідження випадок-контроль щодо деконгестантів не виявило асоціації між застосуванням оксиметазоліну в І триместрі та дефектом міжпередсердної перетинки, пілоростенозом, розщілиною губи з або без розщілини піднебіння. В групі 12 неускладнених вагітностей одноразова доза 0,05% оксиметазоліну назального спрею істотно не змінювала швидкості кровотоку в матковій дуговій артерії, аорті плода, пупковій артерії. Автори дослідження дійшли висновку, що використання оксиметазоліну назального спрею в рекомендованих дозах видається безпечним для здорових вагітних, але вони наголосили, що це не поширюється на стани, коли абсорбція оксиметазоліну може підвищуватись (наприклад, при риніті) і не можуть рекомендувати використання цього препарату при вагітностях з ознаками матково-плацентарної недостатності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання оксиметазоліну при лактації. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, але кількість, що потрапляє до системної циркуляції невідома.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.01.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2020 р.

Група/призначення: симпатоміметик.

Це альфа-2 адренергічний агоніст, який використовується в назальних та офтальмологічних деконгестантах (препарати, що викликають звуження судин слизової).

В США назальний нафазолін вилучений з ринку.

Альтернативні назви / синоніми:

Нафтизин, санорин; антазолін. Комбінований препарат антазолін-нафазолін.

Антазолін (аритмін, антастан) – антигістамінний препарат, похідне етилендіаміну. Індійське дослідження, інформація про яке доступна тільки в абстракті, зазначило, що антазоліну гідрохлорид в дозі 10 мг/кг, введений інтраперитонеально щурам істотно подовжував естральний цикл. Такий шлях введення не застосовується у людини.

Діюча речовина: нафазолін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання нафазоліну офтальмологічного розчину при вагітності у людини. Малоймовірно, що короткотривале використання призводить до клінічно істотних системних концентрацій. Таким чином, випадкове/нерегулярне застосування нафазоліну не представлятиме ризику для ембріону/плода.

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації) рекомендовано натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин нафазолін призводив до звуження мезентеріальних судин. Досліджень з оцінки карциногенності, мутагенності не проводилось.

Інформація щодо впливу на плід:

In vitro нафазолін звужував артерії матки людини.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) повідомив про відсутність асоціації між використанням нафазоліну при вагітності та несприятливими ефектами.

Повідомлення 1995 року описало новонародженого з ціанозом, гіпертензією, ішемією ніг, мама якого використовувала назальний спрей нафазоліну неодноразово протягом вагітності. Бразильські клініцисти виявили 2 випадки передчасного закриття фетальної артеріальної протоки при постійному застосуванні назального деконгестанту з вмістом нафазоліну. З припиненням використання препарату відзначили нормалізацію фетальної кардіограми, обидві вагітності закінчились не ускладненими пологами без тривалих наслідків у новонароджених. У дітей 3061 жінки з впливом в І триместрі вагітності очних крапель антазолін-нафазолін не виявлено вроджених вад розвитку.

Невідомо, чи клінічно значима кількість нафазоліну проникає через плаценту у людини, молекулярна вага такий трансфер припускає, але системна концентрація після офтальмологічного застосування має бути низькою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання нафазоліну офтальмологічного при лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його до грудного молока, але невідомо, яка кількість потрапляє до системної циркуляції, ймовірно, незначна.

Випадкове/нерегулярне використання нафазоліну при грудному вигодовуванні видається сумісним, але часте використання може призвести до певної концентрації в кислому молоці.

Рекомендовано використовували вищеописану маніпуляцію (для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції рекомендовано натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 09.01.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2020 р.

Група/призначення: симпатоміметик, адренергетик.

Фенілпропаноламін входить до складу без рецептурних препаратів від застуди та дієтичних пігулок для зниження ваги.

В минулому цей препарат дуже часто використовувався, так, в США у 1980 році було продано 5 мільйонів доз. В листопаді 2000 року FDA вилучила препарат з безрецептурних через асоціацію з підвищеним ризиком геморагічних інсультів у жінок.

Альтернативні назви / синоніми:

Тримекс, акутрим, дексатрим.

Діюча речовина: фенілпропаноламін.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Фенілпропаноламін слід уникати при вагітності через його вазоконстрикторну активність та дані ряду досліджень випадок-контроль, які припустили деяке підвищення частоти гастрошизису, геміфаціальної мікросомії, атрезії тонкого кишківника. Хоча обмежені дані про використання у людини припускають такий ризик при впливі фенілпропаноламіну в І триместрі, цей ризик є низьким і може бути ідентифікованим тільки дослідженнями випадок-контроль. Такі дані потребують підтвердження і допоки цього не має, найкращою рекомендацією є уникнення використання фенілпропаноламіну в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про 2 народження з редукційними вадами кінцівок у зв’язку з використанням симпатоміметиків, включно з фенілпропаноламіном в період вагітності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) виявив можливу асоціацію між використанням цього препарату в перші 4 місяці вагітності та гіпоспадією, вадами ока і вуха, полідактилією, деформацією грудної клітини (pectus excavatum). В цьому дослідженні кількість вроджених вад була малою (7 випадків у найбільшій групі). Ретроспективне дослідження не змогло знайти асоціації між препаратом та підвищеною частотою вроджених вад розвитку.

Англійське дослідження випадок-контроль повідомило статистично істотну асоціацію між дефектом міжпередсердної перетинки та пренатальним впливом «засобів від кашлю та застуди» та не стероїдними препаратами. Автори припустили, що їхні знахідки підтримали загальну гіпотезу про те, що симпатоміметики, включно з фенілпропаноламіном, підвищують ризик вроджених вад серця, але ці дані далекі від остаточних.

Дослідження випадок-контроль не підтвердило зв’язку між фенілпропаноламіном при вагітності та дефектом міжшлуночкової перетинки, хоча відзначило асоціацію з вадами вуха (7,8, 95% ДІ 2,2-27,2; 4 випадки) та пілоростенозом (3,2, 95% ДІ 1,1-8,8; 6 випадків).

Не виявлено істотного зв’язку при використанні препарату в І триместрі в дослідженні випадок-контроль, яке охопило 76 дітей з гастрошизисом. Інше дослідження повідомило істотну асоціацію між фенілпропаноламіном (та іншими вазоактивними деконгестантами) і гастрошизисом (5 дітей з цією вадою).

Дослідження випадок-контроль, яке використало телефонне опитування, припустило асоціацію між пренатальним впливом псевдоефедрину, фенілпропаноламіну, аспірину, ібупрофену (як групи) та геміфаціальною мікросомією у потомства (2,0, 95% ДІ 1,1-3,9).

Повідомлення 2006 року не виявило підвищення частоти вроджених вад серед 2474 немовлят, чиї матері приймали пероральні деконгестанти, 99% з них приймали фенілпропаноламін на ранніх стадіях вагітності (когортне дослідження від Шведського медичного реєстру народжень).

Васкулярні ефекти.

Фенілпропаноламін в США був доступний в дозах 37,5 мг та 75 мг в рецептурі з уповільненим вивільненням. Призначення від 50 до 75 мг може спричинити гіпертензію у до того нормотензивних індивідів. Пік діастолічного тиску в лежачому положенні 100 мм рт.ст. і вищий був зафіксований в 12 з 37 здорових студентів-медиків, які спожили 85 мг фенілпропаноламіну. Нижча частота гіпертензії зареєстрована у студентів-медиків, які отримали 50 мг фенілпропанаміну у формі з уповільненим вивільненням. Існує теоретична стурбованість, не підтверджена клінічними повідомленнями, що надмірне використання фенілпропаноламіну може порушувати кровопостачанні плоду.

Маткові кровоносні судини містять тільки альфа-адренергічні рецептори, які здатні викликати звуження при стимуляції. В нормі ці судини максимально дилятовані. Доза фенілефрину, еквівалентна одній «таблетці від застуди» зменшувала матковий кровотік на 40% у вагітних овець. Новіші дослідження у вагітних овець свідчать, що маткове судинне русло істотно чутливіше до вазоконстриктивного впливу альфа агоністів, ніж загальне судинне русло організму.

Клінічні випадки припустили, що ураження міокарду та внутрішньочерепні крововиливи були асоційовані з використанням рекомендованих доз фенілпропаноламіну. В одному випадку внутрішньо мозковий крововилив наступив у жінки через 3 тижні після пологів. До вагітності вона вживала фенілпропаноламін як дієтичний засіб для схуднення без ускладнень. Гіпертензивний ефект фенілпропаноламіну викликає особливе занепокоєння у пацієнтів з гіпертензією та в тих, хто приймає інші медикаменти, які можуть посилювати ефекти фенілпропаноламіну, включно з інгібіторами моноаміноксидази.

Використання фенілпропаноламіну в якості харчової добавки не рекомендується, оскільки препарат не є ефективним в цих цілях, а втрата ваги не рекомендована при вагітності. Дослідження та коментарі аналітиків, які не вважають фенілпропаноламін достатньо безпечним безрецептурним препаратом спонукало FDA просити виробника провести дослідження для оцінки ризику геморагічного інсульту при використанні препарату. Результати цього дослідження, не сфокусованого на пренатальному використанні, продемонструвало високо значиму асоціацію між першим використанням фенілпропаноламіну для пригнічення апетиту та ризиком геморагічного інсульту у жінок. Менш значима асоціація була виявлена щодо ризику інсульту при використанні препарату в протизастудних засобах. Виходячи з цих даних FDA вилучила фенілпропаноламін з нерецептурних засобів і обмежила призначення за рецептами.

На противагу фенілпропаноламіну деконгестант псевдоефедрин, також безрецептурний засіб, має значно кращий терапевтичний показник і зазвичай не підвищує кров’яного тиску в дозі, меншій від чотирикратної терапевтичної. Завдяки цьому, багато клініцистів віддає перевагу псевдоефедрину при вагітності, однак, невелике зростання частоти гастрошизису і геміфаціальної мікросомії припускається деякими епідеміологічними дослідженнями з псевдоефедрином, що знижує зручність його використання при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org). 

Адаптовано 09.01.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2020 р.

Група/призначення: симпатоміметик, адренергетик.

Альтернативні назви / синоніми: судафед, теросім.

Комбіновані препарати: ефіна (псевдоефедрин, трипролідин), каффетін колд (псевдоефедрин, парацетамол, декстрометорфан, аскорбінова кислота), грипекс (псевдоефедрин, парацетамол, декстрометорфан), грипмакс (псевдоефедрин, парацетамол, декстрометорфан), зестра (псевдоефедрин, цетиризин), фервекс (псевдоефедрин, парацетамол, хлорфенірамін), фасторик плюс (псевдоефедрин, парацетамол, трипролідин), трайфемол (псевдоефедрин, трипролідин, гвайфенезин), тайленол (псевдоефедрин, парацетамол, декстрометорфан, хлорфенірамін), тайлол (псевдоефедрин, парацетамол, хлорфенірамін).

Діюча речовина: псевдоефедрин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик, не рекомендований в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Псевдоефедрин слід уникати при вагітності через його вазоконстрикторну активність та дані ряду досліджень випадок-контроль, які припустили деяке підвищення частоти гастрошизису, геміфаціальної мікросомії, атрезії тонкого кишківника. Хоча обмежені дані про використання у людини припускають такий ризик при впливі псевдоефедрину в І триместрі, цей ризик є низьким і може бути ідентифікованим тільки дослідженнями випадок-контроль. Більше того, ризик може виникати при комбінації псевдоефедрину з іншим препаратом, а не самостійно. Такі дані потребують підтвердження і допоки цього не має, найкращою рекомендацією є уникнення використання псевдоефедрину в І триместрі.

У випадку використання деконгестантів (судинозвужувальні препарати) після І триместру краще вибрати препарат, який містить тільки один активний інгредієнт (а не один комбінований). Це попереджає вплив на плід інших, можливо, непотрібних агентів. Також слід чітко дотримуватись рекомендованих доз.

При призначенні псевдоефедрину слід враховувати, що він може звужувати кровоносні судини, що, в свою чергу, може підвищувати кров’яний тиск.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Симпатоміметичні аміни є тератогенними в деяких видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Псевдоефедрин – це симпатоміметик, який використовується для полегшення симптомів алергічних порушень та інфекцій верхніх дихальних шляхів. Це частий компонент патентованих сумішей з вмістом антигістамінних та інших інгредієнтів. Таким чином, важко відокремити вплив самого псевдоефедрину на плід від ефектів інших препаратів та самого захворювання.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, 3082 з яких зазнали впливу в І триместрі симпатоміметичних препаратів. В будь-якому терміні вагітності вплив відбувався у 9719 випадках. В І триместрі виявлено асоціацію між препаратами групи симпатоміметиків та малими аномаліями, паховою килою, клишоногістю. Однак, ці дані потребують незалежного підтвердження.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 940 новонароджених з впливом псевдоефедрину в І триместрі. Всього виявлено 37 (3,9%) великих вроджених вад при 40 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 3/9; полідактилії – 3/3; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 2/2; редукційних вад кінцівок – 0/2; гіпоспадії – 0/2. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Дослідження випадок-контроль, результати якого були опубліковані у 1992 році, повідомило про істотне підвищення відносного ризику (3,2 95% ДІ 1,3-7,7) при використанні псевдоефедрину в І триместрі та 76 випадками гастрошизису. 2142 немовлята з іншими вадами склали контрольну групу. Відносний ризик для інших препаратів був наступним: саліцилати 1,6; ацетамінофен (парацетамол) 1,7; ібупрофен 1,3; фенілпропаноламін 1,5. Оскільки деякі з цих препаратів є вазоактивними, а дизрупція омфаломезентеріальної артерії вважається причетною до виникнення гастрошизису, то дослідники порівняли використання в І триместрі псевдоефедрину та інших препаратів у зв’язку з гетерогенною групою вроджених вад, крім гастрошизису, які мають підтверджене або припущене судинне походження. В цій групі відносний ризик був приблизно однаковим. Ці дані припустили, що асоціація між псевдоефедрином та іншими препаратами і гастрошизисом може виникати внаслідок захворювання матері.

Ретроспективне дослідження випадок-контроль, яке проводилось у 1995-1999 роках, повідомило у 2002 році результати опитування матерів у 206 випадках гастрошизису, 126 випадках атрезії тонкого кишківника та 708 контрольної групи стосовно використання ліків та захворювань. Період між пологами та опитуванням становив <6 місяців у всіх випадках. Ризик гастрошизису підвищувався з аспірином (2,7, 95% ДІ 1,1-5,9), зі всіма препаратами з псевдоефедрином (1,8, 95% ДІ 1,0-3,2), зі всіма з ацетаамінофеном (парацетамол) (1,5,95% ДІ 1,1-2,2), з псевдоефедрином разом з ацетоамінофеном (4,2, 95% ДІ 1,9–9,2). Ризик атрезії тонкого кишківника був підвищеним зі всіма препаратами з псевдоефедрином (2,0, 95% ДІ 1,0–4,0) та псевдоефедрином разом з ацетамінофеном (3,0, 95% ДІ 1,1–9,0). Однак, при застосуванні псевдоефедрину самостійно (монопрепарат) ризик становив для гасторошизису та атрезії тонкого кишківника 0,7 (0,2-2,1) та 1,1 (0,5-2,9), відповідно. Гіпертермія (повідомлена опитуваними), інфекції верхніх дихальних шляхів, алергія не асоціювались з підвищеним ризиком цих обох вроджених вад розвитку. Також не виявлено істотної асоціації з фенілпропаноламіном, ібупрофеном, антигістамінними препаратами, гвайфенезином, декстрометорфаном. Результати підтвердили асоціацію підвищеного ризику гастрошизису з аспірином, продемонстрованого попередніми дослідженнями. Однак, дані щодо псевдоефедрину підняли питання стурбованості відносно взаємодії між препаратами та можливим впливом захворювання матері.

Абстракт 2005 року оглянув вплив на плід псевдоефедрину після І триместру. Два аналізи фармацевтичних даних від закладів охорони здоров’я виявили 9 немовлят з вродженими вадами серед 902 випадків впливу, що не припускає асоціації з вродженими вадами в цілому. Однак, дослідження випадок-контроль продемонстрували, що вплив деконгестантів (судинозвужувальні агенти) в І триместрі пов’язаний з підвищенням ризику, від невеликого до помірного, гастрошизису, атрезії тонкого кишківника, геміфаціальної мікросомії. Більше того, цей ризик підвищується у випадку, якщо мати палить тютюн.

У 2006 році повідомили дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) відносно пренатального впливу пероральних деконгестантів. 2474 жінки повідомили про такий вплив, з них 2304 використовували тільки фенілпропаноламін, 136 – фенілпропаноламін з цинаризином, 23 – тільки псевдоефедрин, 11 – два з цих препаратів. Порівняння проводилось з 1771 жінкою якій призначили пероральний деконгестант після І триместру. Ризик будь-якої вродженої вади в групі 2474 жінок становив 0,96, 95% ДІ 0,80-1,16.

Два дослідження випадок-контроль знайшли асоціацію між дефектами нервової трубки та використанням псевдоефедрину в І триместрі. Дослідження, використавши телефонне опитування, припустило асоціацію між пренатальним використанням псевдоефедрину, фенілпропаноламіну, аспірину, ібупрофену (як група загалом) та геміфаціальною мікросомією у дітей (2,0, 95% ДІ 1,1-3,9).

Не виявлено статистично істотних асоціацій у дослідженні випадок-контроль із залученням 1283 вагітностей між впливом псевдоепінефрину та вадами ока, вуха, дефектом міжшлуночкової перетинки, коарктацією аорти, дефектом ендокардіальних подушок, пілоростенозом, атрезією або стенозом тонкого кишківника, клишоногістю, аномаліями мозолистого тіла, розщілиною піднебіння, розщілиною губи з або без розщілини піднебіння, трахеостравохідною норицею, атрезією ануса, мальротацією кишківника, крипторхізмом, гіпоспадією, агенезією/дизгенезією нирок, полікістозом нирок, аномаліями чашечно-мискової системи, додатковою або підковоподібною ниркою, краніосиностозом, діафрагмальною килою, омфалоцеле, паховою килою. Це дослідження ідентифікувало підвищення редукційних вад кінцівок (2,4, 95% ДІ 1,5-3,7). Автори визначили це дослідження як пробне, наголосивши, що раніше не повідомлялось про асоціацію псевдоефедрину з редукційними вадами кінцівок.

Псевдоефедрину притаманні змішані альфа- та бета- агоністичні властивості. Хоча використання деяких безрецептурних альфа агоністів, включно з фенілефрином та фенілпропаноламіном асоціюється з порушенням маткового кровотоку у овець, ефедрин, оптичний ізомер псевдоефедрину, не змінює міжворсинчастого кровотоку. При використанні здоровими вагітними в ІІІ триместрі одноразової дози 60 мг псевдоефедрину істотно не змінює кров’яного тиску та швидкості кровотоку в матці чи фетальній циркуляції. Доза, яка ймовірно змінюватиме кров’яний тиск, в 4-ри рази перевищує звичайну терапевтичну. Цей терапевтичний показник значно вищий для псевдоефедрину в порівнянні з іншими безрецептурними деконгестантами.

У 1981 році повідомили про жінку, яка протягом вагітності приймала 480-840 мл/день сиропу від кашлю. Потенційна максимальна доза, виходячи з 840 мл сиропу становила 5,0 грам псевдоефедрину, 16,8 грам гвайфенезину, 1,68 грам декстрометорфану, 79,8 мл етанолу. У немовляти відзначали риси фетального алкогольного синдрому, дратівливість, тремор, гіпертонус. Невідомо, чи інші інгредієнти цього сиропу, крім етанолу, вплинули на виникнення несприятливих наслідків, описаних в цьому випадку.

Повідомляється про жінку, яка спожила псевдоефедрин довготривалої дії (120 мг/день) протягом 7 днів перед нестресовим тестом, який виявив підвищення частоти серцевих скорочень плода від 175 до 185 ударів за хвилину зі зниженням варіабельності. Повторний тест після відміни препарату зафіксував нормальне серцебиття. Вагітність закінчилась без ускладнень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Псевдоефедрин проникає до грудного молока. Три матері, які годували здорових малюків, отримали антигістамінно-деконгестантну суміш з вмістом 60 мг псевдоефедрину та 2,5 мг трипролідину. Дві жінки вже годували немовлят протягом 14 тижнів, а одна – 18 місяців. Концентрація псевдоефедрину в грудному молоці була вищою за показник в плазмі у всіх 3 дітей, з піком на 1-1,5 годині. Співвідношення молоко : плазма на 1-й, 3-й та 12-й годинах в однієї дитини становило 3,3; 3,9 і 2,6, відповідно. Дослідники визначили, що 1000 мл молока, виділеного протягом години міститиме 0,25-0,33 мг основи псевдоефедрину, що складає 0,5-0,7% материнської дози.

Просте сліпе перехресне дослідження з порівняння псевдоефедрину в дозі 60 мг проти плацебо проводилось в групі 8 жінок в період лактації. Середній об’єм молока істотно знижувався від псевдоефедрину: від 784 мл/день (період плацебо) до 623 мл/день (період псевдоефедрину). Цей вплив не обумовлювався кровотоком у молочній залозі, а, ймовірно, незначним зниження концентрації пролактину в плазмі. Середня концентрація в грудному молоці становила 829 мкг/л. Якщо припустити, що жінка приймає 60 мг псевдоефедрину 4 рази на день (максимальна рекомендована доза), то немовля, виходячи з AUC та дози 150 мл/кг/день, отримуватиме 4,3% материнської, скоригованої на вагу, дози. Оскільки псевдоефедрин зменшує продукцію молока, при необхідності лікування його краще розпочати після встановлення нормальної лактації, а при зменшенні продукції молока краще відмінити препарат.

У 2001 році американська академія педіатрії класифікувала псевдоефедрин як сумісний з грудним вигодовуванням.