Назва англійською мовою:  belatacept.

Група/призначення: імуносупресант.

Альтернативні назви / синоніми: нулоджикс, белатацепт.

Діюча речовина: белатасепт.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик – протипоказаний в І триместрі у випадку комбінації з мікофенолатом (мофетилу мікофенолат).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний – протипоказаний у випадку комбінації з мікофенолатом.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання белатасепту в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє провести коректну оцінку. Белатасепт призначається в комбінації з базіліксімабом, мікофенолатом, кортикостероїдами (преднізон), а  останні два є тератогенами для людини. Якщо жінка приймає белатасепт без цих двох препаратів, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. В цих видів тварин не спостерігали  тератогенності на фоні впливу, який у 16 та 19 разів перевищував максимальну рекомендовану дозу для людини в перший місяць лікування, виходячи з AUC*. У щурів введення белатасепту в період вагітності та лактації асоціювалось з материнською токсичністю (інфекції) в невеликого відсотка на фоні добових доз на рівні ≥3 разів від максимальної рекомендованої дози у людини. Ця токсичність призвела до підвищення частоти загибелі новонароджених (до 100% в деяких матерів), а у потомства, що вижило не відзначали мальформацій.  Дані, отримані  in vitro свідчать про нижчу ефективність белатасепу у гризунів, ніж в людини, проте цей показник in vivo невідомий.

Досліджень карциногенності не проводилось з белатасептом, але проводилось з абацептом, більш активним у гризунів. Щотижневе підшкірне введення абатацепту мишам асоціювалось з підвищенням частоти злоякісних лімфом та пухлин молочної залози (у самок). Клінічне значення цих знахідок невідоме, тому що мишей заразили  ендогенним лейкозом мишей та вірусом пухлин молочної залози мишей, які асоціюються з підвищенням частоти лімфом та пухлин молочної залози відповідно. Однак, клінічні випробування повідомляють про випадки посттрансплантаційного лімфопроліферативного розладу (передракова або злоякісна проліферація В-лімфоцитів).

Не виявлено впливу на фертильність самців та самок.

Інформація щодо впливу на плід:

Белатасепт є селективним блокатором костимуляції Т-клітин, який вводиться внутрішньовенно. Це білок, який зливається з частиною антитіла імуноглобуліну G1 людини. Батьківська молекула – абатацепт – відрізняється від белатасепту двома амінокислотами. Белатасепт показаний для профілактики відторгнення у дорослих пацієнтів після трансплантації нирок в комбінації з індукцією базіліксімабу, мікофенолату мофетилу, кортикостероїдами. Кінцевий період напіввиведенняпрепарату становить 8-10 днів, в залежності від дози.

Невідомо, чи белатасепт проникає через плаценту у людини. Відомо, що це відбувається у тварин. Молекулярна вага припускає обмежений плацентарний трансфер, але через подовжений період напіввиведення препарат затримуватиметься. Також відомо, що батьківська молекула  – абатацепт – проникає через плаценту. Імуноглобулін G теж проникає через плаценту, особливо наприкінці вагітності, а белатасепт є антитілом до імуноглобуліну G. Виходячи з вищенаведених фактів очікується вплив препарату на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання белатасепту в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає, що його екскреція до грудного молока буде обмеженою, але період напіввиведення є дуже довгим. Імуноглобулін G проникає до молозива, а белатасепт є антитілом імуноглобуліну G.

Белатасепт призначається в комбінації з базіліксимабом, мікофенолатом, кортикостероїдами. З цих препаратів мікофенолат є протипоказаним в період грудного вигодовування, а інші два – сумісні.

Таким чином самостійно белатасепт, ймовірно, є сумісним, а в комбінації з мікофенолатом – протипоказаним в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. 1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
   2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
   3. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
   4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500637/.

Адаптовано 19.09.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.09.2021 р.

Назва англійською мовою:  рhenolphthalein.

Група/призначення:

Контактні проносні засоби.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: фенолфталеїн.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; перевагу слід надати потенційно більш безпечним препаратам.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; перевагу слід надати потенційно більш безпечним препаратам.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Фенолфталеїн знижує репродуктивні можливості у мишей. Одне повідомлення асоціювало препарат з дефектом міжпередсердної перетинки (без детального роз’яснення).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в 3 поколіннях мишей продемонстрували залежне від дози зниження фертильності та числа народжених живими потомків. Нирки у самців збільшувались, вага правого придатку та яєчок була істотно нижчою від показника в контрольній групі. Аналогічні ефекти також спостерігали у мишей (але не в щурів) в 13-тижневому дослідженні токсичності. Після лікування препаратом відзначали підвищення числа аномальних сперматозоїдів. Як деякі інші трифенілметани фенолфталеїн може зв’язуватись з рецепторами естрогенів та імітувати ефекти цих гормонів. Щоб продемонструвати цей ефект у щурів потрібно було ввести підшкірно 12,4 мг/день, що близько до максимальної концентрації, яку можна розчинити у воді, тому малоймовірно, щоб звичайний вплив в якості проносного препарату спричиняв такі ефекти. Пероральна доза 1895 мг/кг не змінювала естральної циклічності чи числа оваріальних фолікулів у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Фенолфталеїн є трифенілметаном, який використовується в якості кислотно-лужного колірного індикатора в лабораторії та промисловості. Фенолфталеїн використовувався в якості проносного та очищувального засобу, але стурбованість щодо його можливої карциногенності обмежили таке застосування. 15% терапевтичної дози препарату абсорбується в кишечнику і виводиться нирками. Якщо сеча достатньо лужна, то метаболіти забарвлюють її в рожевий або червоний колір. Передозування може спричинити дефіцит рідини та електролітів внаслідок надмірного катарсису. Також можливі алергічні реакції, синдром Стівенса-Джонсона та синдром, який нагадує червоний вовчак.

Відсутня інформація про плацентарний трансфер фенолфталеїну. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив доказів підвищення частоти несприятливих наслідків у вагітних препаратами цього класу.  В одному абстракті  описано дослідження випадок-контроль з вивчення вторинного дефекту міжпередсердної перетинки. Зазначено асоціацію з фенолфталеїном, який приймала вагітна з приводу закрепів. Проте повний опис відсутній, що не дозволяє визначити статистичну значимість повідомленої асоціації.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фенолфталеїн не виявлявся в грудному молоці, але його кон’югований метаболіт визначався в концентрації до 1,0мг/л. Не виявлено проносів у дітей 22 жінок, які в період грудного вигодовування приймали фенолфталеїн.

Виходячи з обмеженої інформації робоча група ВООЗ дійшла висновку, що ризик для немовляти на грудному вигодовуванні є, ймовірно, низьким, проте цього не достатньо для кінцевого висновку.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.09.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.09.2021 р.

Назва англійською мовою: bedaquiline.

Група/призначення: протитуберкульозний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бедаквілін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання бедаквіліну в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду використання у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Туберкульоз є важким захворюванням і у випадку лікування жінки бедаквіліном не слід відміняти цю терапію з настанням вагітності. У 2013 році CDC зазначено, що бедаквілін може розглядатись в період вагітності у випадку мультирезистентного туберкульозу, якщо інші варіанти обмежені.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів без виявлення несприятливого впливу на плід. У щурів експозиція в плазмі вдвічі перевищувала відповідний показник у людини (в кролів нижча). Бедаквілін не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в різних дослідженнях. Препарат також не впливав на фертильність у самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Бедаквілін фумарат є пероральним діарілхіноліновим антибактеріальним препаратом. Призначається у складі комбінованої терапії в дорослих (від 18 років) з легеневим мультирезистентним туберкульозом.

Препарат метаболізується до неактивного метаболіту (М2), рівень зв’язування з білками плазми становить >99,9%, середній період напіввиведення основної сполуки та метаболіту складає приблизно 5,5 місяців, відображаючи повільне виведення з периферичних тканин.

Невідомо, чи препарат або М2 проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та дуже довгий період напіввиведеня основної сполуки та М2 припускають такий трансфер, який буде обмежуватись високим рівнем зв’язування з білками.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання бедаквіліну в період лактації у людини. Молекулярна вага та дуже довгий період напіввиведення основної сполуки та М2 припускають екскрецію до грудного молока, яка обмежуватиметься високим рівнем зв’язування з білками плазми.

У невагітних дорослих найчастішими побічними реакціями є нудота, артралгія, головний біль, кровохаркання, грудний біль. Тому, якщо жінка отримує таке лікування в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет подібних ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK540691/.

Адаптовано 16.09.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.09.2021 р.

Назва англійською мовою: eprosartan.

Група/призначення:

Антигіпертензивний препарат, препарати, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, антагоністи рецепторів ангіотензину II.

Інші препарати цього класу: кандесартан, азилсартан, ірбесартан, лозартан, олмесартан, телмісартан, валсартан.

Альтернативні назви / синоніми: теветен.

Діюча речовина: епросартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про застосування епросартану в період вагітності у людини. Обмежений досвід використання інших препаратів цього класу в І триместрі не припускає підвищеного ризику великих вроджених вад.  Антигіпертензивний механізм дії епросартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Так, епросартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1 рецепторами, а інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту запобігають утворенню самого ангіотензину ІІ. Тому використання епросартану в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенних наслідків та важкого токсичного впливу на плід, аналогічних до тих, що спостерігаються на фоні лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, такими як каптоприл і еналаприл.

Токсичні ефекти у плодів наступні: анурія, олігогідрамніон, гіпокальварія (гіпоплазія кісток черепа), затримка внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, відкрита артеріальна протока. Оліго-/агідрамніон, асоційований з анурією, може призводити до контрактур кінцівок, краніофаціальних деформацій, гіпоплазії легень. У новонародженого з пренатальним впливом епросартану можуть виникати виражені анурія та гіпотонія, резистентні до обох зазначених груп препаратів. Тому слід старанно моніторити функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених у випадку пренатального впливу препаратів даної групи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Тератогенних наслідків не спостерігали, але в кролів відзначали залежну від дози материнську токсичність.  У вагітних щурів не відмічали несприятливих ефектів у плодів і в постнатальному періоді на фоні пероральних доз на рівні 0,6 від впливу у людини, виходячи з AUC*, при використанні максимальної рекомендованої дози 800 мг/день. Аналогічно доза на рівні 0,8 від максимальної рекомендованої для людини у кролів не призводила до токсичності у плода та матері. При підвищенні дози вагітним кролям до 2,7 від максимальної рекомендованої у людини спостерігали прояви материнської токсичності (зменшення ваги тіла, зменшення споживання їжі, смерть) та ембріо-фетальної (резорбція, аборт) токсичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Епросартан призначається перорально самостійно або разом з іншими препаратами для лікування гіпертензії.

Невідомо, чи епосартан проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер.

Рев’ю 2012 року щодо використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту в І триместрі дійшло висновку про можливий підвищений тератогенний ризик, який пов’язаний також з іншими факторами, типовими для гіпертензії, а саме: цукровий діабет, віковий ризик матері, ожиріння.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання епросартану в період лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока, проте наслідки такого впливу на немовля невідомі.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, близьку групу антигіпертензивних препаратів, як сумісні з грудним вигодовуванням (каптоприл, еналаприл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501631/.

Адаптовано 13.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.08.2021 р.

Назва англійською мовою: azilsartan.

Група/призначення:

Антигіпертензивний препарат, препарати, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, антагоністи рецепторів ангіотензину II.

Інші препарати цього класу: кандесартан, епросартан, ірбесартан, лозартан, олмесартан, телмісартан, валсартан.

Альтернативні назви / синоніми: едарбі.

Комбінований препарат: едарбіклор (азилсартан та хлорталідон).

Діюча речовина: азилсартан медоксоміл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про застосування азилсартану в період вагітності у людини. Обмежений досвід використання інших препаратів цього класу в І триместрі не припускає підвищеного ризику великих вроджених вад.  Антигіпертензивний механізм дії азилсартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Так, азилсартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1 рецепторами, а інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту запобігають утворенню самого ангіотензину ІІ. Тому використання азилсартану в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенних наслідків та важкого токсичного впливу на плід, аналогічних до тих, що спостерігаються на фоні лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, такими як каптоприл і еналаприл.

Токсичні ефекти у плодів наступні: анурія, олігогідрамніон, гіпокальварія (гіпоплазія кісток черепа), затримка внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, відкрита артеріальна протока. Оліго-/агідрамніон, асоційований з анурією, може призводити до контрактур кінцівок, краніофаціальних деформацій, гіпоплазії легень. У новонародженого з пренатальним впливом валсартану можуть виникати виражені анурія та гіпотонія, резистентні до обох зазначених груп препаратів. Тому слід старанно моніторити функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених у випадку пренатального впливу препаратів даної групи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати досліджень в експериментальних тварин підсумовані на сайті FDA. У щурів на фоні доз до 1000 мг/кг/день не виявлено підвищення частоти вроджених вад за присутності материнської токсичності. Відзначено мінімальні зміни у плодів з боку ребер та нирок, що узгоджується з генералізованою токсичністю. При використанні дози 100 мг/кг/день не спостерігали змін. Потомство щурів у випадку пренатального впливу дози 10 мг/кг/день в періоди вагітності та лактації надалі розвивалось нормально і демонструвало нормальну репродуктивну функцію. Не відзначали підвищення частоти вроджених вад у потомства кролів, лікованих дозами до 30 мг/кг/день, не зважаючи на токсичний вплив на організм матері. Доза 50 мг/кг/день призводила до підвищення частоти катаракти, торакошизису, персистуючого артеріального стовбура у потомства.

У вагітних щурів оцінювали вплив комбінації азилсартану та хлорталідону, про що надано інформацію на сайті FDA. При цьому відзначали зменшення ваги тіла матерів і плодів, підвищення частоти варіацій у плодів  без підвищення частоти вроджених вад.

Довготривалі дослідження потенційної карциногенності у мишей і щурів були негативними. Дослідження мутагенності продемонстрували як позитивні, так і негативні ефекти. Азилсартан не впливає на фертильність самців та самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Азилсартан призначається перорально самостійно або разом з іншими препаратами для лікування гіпертензії.

Препарат метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми, переважно альбуміном, є високим – >99%, період напіввиведення становить 11 годин.

Невідомо, чи азилсартан проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, період напіввиведення припускають такий трансфер, проте високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість препарату, яка досягне ембріону/плода. Відомо, що інші препарати цього класу проникають через плаценту.

Рев’ю 2012 року щодо використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту в І триместрі дійшло висновку про можливий підвищений тератогенний ризик, який пов’язаний також з іншими факторами, типовими для гіпертензії, а саме: цукровий діабет, віковий ризик матері, ожиріння.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання азилсартану в період лактації у людини. Молекулярна вага, період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, яка обмежуватиметься високим рівнем зв’язування препарату з білками. Наслідки такого впливу на немовля невідомі.  У дорослих найчастішим побічним наслідком є діарея.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, близьку групу антигіпертензивних препаратів, як сумісні з грудним вигодовуванням (каптоприл, еналаприл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з фармакологічним рев’ю FDA призначення азилсартану самцям і самкам щурів в дозах до 1000 мг/кг/день не порушувало фертильності, не змінювало репродуктивних показників, незважаючи на генералізовану токсичність у дорослих тварин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/?term=azilsartan.

Адаптовано 11.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.08.2021 р.

 Назва англійською мовою: axitinib.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор тирозинкінази.

Альтернативні назви / синоніми: інліта.

Діюча речовина: акситініб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання акситінібу в період вагітності у людини. В одного виду тварин препарат продемонстрував тератогенність, ембріотоксичність, фетотоксичність на фоні впливу, нижчого від отримуваного в людини. Крім того, акситініб порушує фертильність у самок та самців. Хоча наслідки впливу для людини при лікуванні цим препаратом невідомі, жінок слід інформувати щодо потенційного ембріо-фетального ризику у випадку настання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей. При введенні цим тваринам подвійної добової дози (10-кратний системний вплив відносно отримуваного від рекомендованої для людини стартової дози, виходячи з  AUC*) перед спарюванням і до першого тижня вагітності спостерігали підвищення частоти постімплантаційних втрат. У випадку призначення подвійної добової  дози в період органогенезу відзначали ембріо-фетальну токсичність за відсутності токсичного впливу на організм матері, яка полягала у формуванні розщілини піднебіння та варіацій скелетної осифікації (вплив на рівні 0,5 та 0,15 відносно рекомендованої для людини стартової дози.

Досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в двох дослідженнях in vitro, а в дослідженні in vivo проявив генотоксичність.

Дослідження фертильності у самців мишей і собак виявили токсичний вплив на яєчка/придатки, що проявлялось зменшенням ваги органу, атрофією або дегенерацією, зменшенням числа гермінальних клітин, гіпоспермією або аномальною формою сперматозоїдів, зменшенням їх щільності. У самок відзначали затримку статевого дозрівання, зменшене або відсутнє жовте тіло, зменшення ваги матки, атрофію матки.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Акситініб це потужний і селективний інгібітор тирозинкінази, включно з рецепторами  фактора росту ендотелію судин (VEGFR-1, VEGFR-2 і VEGFR-3), які беруть участь в механізмах патологічного ангіогенезу, пухлинного росту і метастазування злоякісних новоутворень. Акситініб пригнічує фосфорилювання VEGFR-2 в судинах злоякісних новоутворень і забезпечує уповільнення пухлинного росту.

Призначається для лікування прогресуючої карциноми нирок у випадку не ефективності одного курсу попередньої системної терапії.  Препарат метаболізується до відносно неактивних метаболітів, рівень зв’язування з білками становить >99%, переважно з альбуміном і помірно з кислим альфа-1 глікопротеїном. Період напіввиведення з плазми становить 2,5-6,1 години.

Невідомо, чи акситініб проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають такий трансфер, проте високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме кількість препарату, яка потрапить до ембріону/плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання акситінібу в період лактації у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення з плазми припускають екскрецію препарату до грудного молока, проте високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість. Препарат призначається перорально і у випадку проникнення до грудного молока може абсорбуватись до системної циркуляції немовляти. Наслідки такого впливу на немовля невідомі, але важка потенційна токсичність викликає стурбованість.

Матері, які отримують акситініб, повинні припинити грудне вигодовування в період лікування та не відновлювати його ще протягом 2 тижнів після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500845/.

Адаптовано 10.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.08.2021 р.

Назва англійською мовою: isoxsuprine.

Група/призначення: симпатоміметик, вазодилятатор.

Альтернативні назви / синоніми: супрілекс, васоділан.

Діюча речовина: резерпін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про асоціацію препарату з вродженими вадами, включно при використанні в І триместрі. Застосування ізоксуприну в якості токолітика (токоліз*) пов’язують з несприятливим ефектами у плоду і матері.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ізоксуприн є β-симпатоміметиком, який призначається для вазодилятації і для токолізу для попередження передчасних пологів.

Пригнічення активності матки вимагає призначення високих внутрішньовенних доз, що підвищує ризик важких несприятливих наслідків. На фоні помірних та нижчих доз зростає частота серцевих скорочень і знижується кров’яний тиск у матерів. Спостерігається зменшення частоти неонатального респіраторного дистрес-синдрому. Згідно з одним дослідженням частота пригнічення респіраторної функції у новонароджених зростала у випадку перевищення рівня препарату в сироватці пуповини понад 10 нг/мл. Пригнічення завжди асоціювалось з гіпотензією, тому механізми виникнення дефектів можуть бути пов’язані з легеневою гіпоперфузією. Якщо рівень препарату в пуповині є нижчим за 2 нг/мл (це відповідає інтервалу між введенням препарату понад 5 годин) токсичні прояви у немовлят зустрічаються рідко, але якщо рівень становить понад 10 нг/мл (інтервал між введенням ліків 2 години), то це асоціювалось з наступними важкими неонатальними проблемами: гіпокальцемія, гіпоглікемія, ілеус, гіпотензія, смерть. Гіпотензія та неонатальна загибель переважно реєструвались у немовлят на 26-31 тижнях гестації, особливо якщо рівень препарату в пуповині перевищував 10 нг/мл та в немовлят, в чиїх матерів розвинулась гіпотензія або тахікардія в період інфузії ізоксуприну. Неонатальний ілеус, частота якого в деяких дослідженнях сягала 33%, не був пов’язаним з концентрацією препарату в пуповині, але гіпотензія та гіпокальціємія були прямо залежні від цього показника, досягаючи 89% і 100% відповідно при перевищенні концентрації ізоксуприну в пуповині понад 10 нг/мл. Частим побічним наслідком впливу препарату є тахікардія у плода. При порівнянні з контрольною групою не відзначено підвищення частоти пізньої та уповільненої децелерації. На противагу цьому введення ізоксуприну за 30 хвилин до кесаревого розтину під загальною анестезією не спричиняло несприятливих наслідків у матері, плоду чи новонародженого.  Концентрацію в пуповині не визначали.

Довготривале спостереження за немовлятами, які зазнали пренатального впливу β-міметиків, але не ізоксуприну, не виявило несприятливого впливу не немовлят.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, виявив 54 випадки впливу ізоксуприну в І триместрі. Щодо впливу в будь-якому терміні вагітності – зареєстровано 858 випадків. Не знайдено асоціації між препаратом та вродженими вадами.

Повідомляється про дитину з вродженою аплазією шкіри (aplasia cutis) на нозі, чия мама отримувала ізоксуприн з приводу загрози аборту в терміні 16-18 тижнів вагітності. В даному випадку не встановлено причинно-наслідкового зв’язку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Залишки ізоксуприну виявлялись в молоці корів, які отримували препарат внутрішньом’язово.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.08.2021 р.

Назва англійською мовою: reserpine.

Група/призначення: антигіпертензивний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: резерпін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин – не рекомендовано.

Рекомендації при лактації:ні

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Обмежений досвід застосування у людини та відсутність релевантних даних від експериментальних тварин не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Через побічний ефект резерпіну – можливе порушення розвитку головного мозку плода – він не рекомендований вагітним, оскільки доступні менш проблематичні антигіпертензивні препарати – лабеталол, ніфедипін, метилдопа. Також існує рекомендація уникати призначення резерпіну в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Основним ефектом резерпіну є деплеція катехоламінів та серотоніну в тканинах організму. Призначення вагітним кролям продемонструвало вплив на запаси катехоламіну і серотоніну в тканині головного мозку плода. Виснаження цих біогенних амінів в тканині головного мозку ембріону/плода може порушувати нормальний розвиток мозку. Одноразове введення резерпіну знижує інкорпорацію 3Н-тимідину в ДНК головного мозку  новонароджених щурів. У дорослих самців щурів, лікованих в неонатальному віці, відзначали зміни ядерного об’єму амігдалоїдних нервових клітин та зменшення числа синапсів  смугастого тіла гіпокампу. Пренатальний вплив у щурів в зрілому віці асоціювався зі зниженням здатності до навчання в лабіринті. У вагітних кролів доза резерпіну в межах 0,75-4,0 мг/кг/день порушувала імплантацію, але не призводила до підвищення частоти вроджених вад. У щурів доза резерпіну понад 1,0 мг/кг/день асоціювалась з несприятливим впливом на репродукцію, включно з гематомами, абортами, анофтальмією, вадами серця у потомства. Дози на рівні 1,0 мг/кг/день та вищі асоціювались з токсичністю у матерів та плодів, включно зі зменшенням ваги тіла, проте нижчі дози не призводили до таких наслідків. Дози нижчі за 1,0 мг/кг/день, які також знижували вагу дитинчат і матерів, впливали на параметри ЕКГ та пульсовий тиск у потомства щурів, які зазнали пренатального впливу резерпіну.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, виявив 48 випадків впливу препарату в І триместрі. Діагностовано 4 вроджені вади. Частота склала 8%, що є вищим показником за очікуваний, проте не було виявлено типового паттерну вроджених вад. Щодо лікування препаратом в будь-якому терміні вагітності: виявлено 475 випадків, вроджені вади були наступними: мікроцефалія (N=7), гідронефроз (N=3), гідроуретер (N=3), пахова кила (N=12).

Угорське наглядове дослідження випадок-контроль (Hungarian Case–Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1996 років не виявило ознак існування вродженого резерпінового синдрому.

Резерпін проникає через плаценту. При використанні препарату перед пологами у новонародженого виникають виділення з носа, летаргія, анорексія. Існує стурбованість щодо зниження рівня катехоламіну.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, зареєстроано 15 новонароджених з впливом резерпіну в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Не виявлено великих вроджених вад (очікувалась одна).

Застосування препарату під час вигодовування:

Резерпін проникає до грудного молока, наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні не відомі.

У випадку необхідності лікування матері перевагу слід надавати іншим препаратам.

Деякі автори висловлюють занепокоєння щодо шкідливого впливу резерпіну на головний мозок новонародженого. Повідомляється про 15-річну дівчинку з хронічним гломерулонефритом, в якої на фоні лікування резерпіном виникла галакторея.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Щоденні ін’єкції резерпіну протягом 4 тижнів зменшували вагу простати та спричиняли гістопатологічні зміни в яєчках щурів. В експериментах резерпін змінював запліднюючу здатність сперматозоїдів у щурів та людини.

Багато антигіпертензивних препаратів, включно з резерпіном, здатні порушувати сексуальну здатність у чоловіків, проте невідомо, чи клінічне використання резерпіну асоціюється з порушенням еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501093/.

Адаптовано 07.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2021 р.

Назва англійською мовою: yohimbine.

Група/призначення:

Вазодилятатор, препарати для лікування еректильної дисфункції.

Альтернативні назви / синоніми: йохімбе.

Діюча речовина: йохімбін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання йохімбіну в період вагітності у людини, а дані від експериментальних тварин не дозволяють коректно оцінити ембріо-фетальний ризик.  Препарат доступний за рецептом для лікування еректильної дисфункції у чоловіків. Також використовується для лікування ортостатичної гіпотензії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів з одноразовою внутрішньом’язевою дозою в 20 мг/кг на 5 день вагітності не порушували перебігу вагітності, не впливали на розмір посліду. Але це відбувалось до періоду органогенезу (у щурів це 9-17 дні вагітності), найчутливішого до формування структурних аномалій. Крім того доза не була співставна  застосовуваній у людини, виходячи з площі поверхні тіла або AUC*, тому результати не підходять для оцінки ризику в людини.

Досліджень карциногенності, мутагенності, впливу на фертильність не проводилось. У самців миші альбіноса (Swiss albino mice) пероральні дози йохімбіну протягом 90 днів призводили до істотного підвищення частоти аномалій сперматозоїдів, зміни ваги сім’яних пухирців, зменшення рухливості та кількості сперматозоїдів. Спостерігали не істотне підвищення пре- та постімплантаціних втрат.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Йохімбін є екстрактом кори дерева (Pausinystalia yohimbe), хімічно подібний до резерпіну.

Термін «йохімбе» належить до добавки (екстракт кори), яка доступна без рецепту, а термін «йохімбін» відповідає фармацевтичному чистому екстракту. Обидва препарати призначаються перорально. Йохімбін доступний тільки за рецептом. Обидва препарати використовуються в якості афродизіаків з приводу втрати ваги та сексуальної дисфункції.

Вплив на еректильну дисфункцію у чоловіків є вторинним до селективного блокування α2-адренорецепторів.

Йохімбін метаболізується до неактивного метаболіту. Рівень зв’язування з білками плазми становить 82%, період напіввиведення – приблизно 36 хвилин.

Більшість клінічних досліджень підтримали використання йохімбіну для лікування еректильної дисфункції. Шість рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень монотерапії йохімбіном (переважно 5-6 мг тричі на день) засвідчили позитивний ефект  йохімбіну, а два дослідження не продемонстрували істотного ефекту. Інше плацебо-контрольоване дослідження виявило, що йохімбін самостійно не був  ефективним, це ж дослідження з’ясувало, що поєднання аргініну з йохімбіном покращує еректильну функцію у чоловіків з м’яким та помірним порушенням цієї функції.  Також перевірялись інші поєднання йохімбіну. У чоловіків з васкулогенною імпотенцією не відзначали ефекту при призначенні 5,4 мг йохімбіну разом з ізоксуприном (10 мг), обидва тричі на день. Дослідження у чоловіків з психогенною імпотенцією виявило ефективність комбінації йохімбіну (15 мг) з тразодоном (50 мг). Подвійне сліпе контрольоване дослідження з вивчення сексуального збудження виявило, що внутрішньовенне введення йохімбіну (0,3 мг/кг) не викликало ерекції у здорових волонтерів, не потенціювало ерекцію, індуковану зоровою стимуляцією.  Відзначали істотне зменшення сексуального збудження на фоні прийому йохімбіну, один чоловік повідомив про важку тривогу, асоційовану з препаратом.

Щодо жінок, то йохімбін-аргінінова комбінація не продемонструвала ефективності у випадку сексуальної дисфункції та в лікуванні порушення сексуального збудження. Плацебо-контрольоване дослідження не виявило переваг йохімбіну у лікуванні сексуальної дисфункції, індукованої інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та зниження статевого потягу.

Невідомо, чи йохімбін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер. Проте дуже короткий період напіввиведення обмежуватиме кількість препарату, яка проникатиме до ембріону/плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування йохімбіну чи йохімбе в період лактації. У щурів симпатолітична (блокада пресинаптичних α2-адренорецепторів) дія рослини спричинила підвищення рівня пролактину. Такі ефекти не вивчались у людини.

Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, можлива акумуляція в грудному молоці. Наслідки такого впливу на немовля невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.08.2021 р.

Назва англійською мовою: avanafil.

Група/призначення:

Вазодилятатор, препарати для лікування еректильної дисфункції.

Альтернативні назви / синоніми: стенда, аваналав.

Діюча речовина: аванафіл.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання аванафілу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Повідомлення про використання у вагітних є малоймовірними через покази до призначення аванафілу. Але, оскільки він є вазодилятатором, то може використовуватись і в такій якості (як наприклад, силденафіл).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Щурам призначали препарат на 6-17 дні вагітності без ознак тератогенності чи ембріо-фетальної токсичності (на фоні впливу, 8-кратного отримуваному у людини від максимальної рекомендованої дози в 200 мг, виходячи з AUC* загального аванафілу (зв’язаного з білком та вільного препарату). Токсична для матері доза (вплив, 30-кратний від максимальної рекомендованої дози для людини) знижувала вагу тіла плодів без формування структурних аномалій.

У випадку введення від 6 дня вагітності до 20 дня лактації дози, яка спричиняла вплив на рівні ≥17 від впливу у людини, порушувався ріст та розвиток потомства.

Не виявлено впливу на репродуктивну поведінку самок щурів та потомства на фоні найвищої дози.

У кролів, які отримували препарат в період 6-18 днів вагітності не спостерігали ознак тератогенності на фоні 6-кратного впливу відносно максимальної рекомендованої для людини дози. Токсична для матерів доза, яка знижувала вагу тіла, призводила до підвищення частоти постімплантаційних втрат та пізніх резорбцій.  Дослідження карциногенності у мишей та щурів були негативними, як і численні дослідження мутагенності та кластогенності. У самців і самок щурів не відмічено порушень фертильності, естрального циклу, рухливості сперматозоїдів, підвищення частки аномальних сперматозоїдів на фоні 11-кратного впливу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Аванафіл – це вазодилятатор, інгібітор фосфодіестерази, який посилює дію оксиду азоту. Належить до того ж фармакологічного класу, що й силденафіл та йохімбін.

Препарат частково метаболізується в печінці. Рівень зв’язування з білками плазми становить 99%, кінцевий період напіввиведення – приблизно 5 годин.

Невідомо, чи аванафіл проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та помірний період напіввиведення припускають такий трансфер, проте його обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками плазми.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування в період лактації, проте поява таких повідомлень є малоймовірною, виходячи з показів до призначення. В той же час препарат є вазодилятатором і може застосовуватись в такій якості.

Молекулярна вага та помірний термінальний період напіввиведення припускають, що препарат проникатиме до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме цю кількість.

Найчастішими несприятливими наслідками у дорослих є головний біль, почервоніння, закладеність носа, назофарингіт, біль в спині.

Хоча використання препарату в період грудного вигодовування є малоймовірним, немовлят слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 01.08.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.08.2021 р.