Editor
ЦЕРИТИНІБ
Назва англійською мовою: ceritinib.
Група/призначення:
Протипухлинні та імуномоделюючі засоби, інгібітори протеїнкінази.
Альтернативні назви/синоніми: зікадія.
Діюча речовина: церитиніб.
Рекомендації при вагітності:
Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають ризик.
Рекомендації при лактації:
Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Відсутня інформація про використання церитинібу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити цей ризик для ембріону/плода. Жінкам, які лікуються церитинібом, рекомендовано використовувати високоефективні контрацептиви в період лікування та ще протягом 2 тижнів після закінчення лікування.
Інформація щодо досліджень на тваринах:
Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У випадку введення вагітним щурам в період органогенезу доз <0,5 разів за максимальну рекомендовану для людини, виходячи з AUC*, спостерігали залежні від дози скелетні аномалії (затримку осифікації та скелетні варіації). У кролів дози на рівні 0,015 від максимальної рекомендованої для людини та вищі спричиняли залежні від дози скелетні аномалії та незавершену осифікацію. На фоні доз 0,13 від максимальної рекомендованої для людини діагностували відсутність та неправильне розташування жовчного міхура, ретростравохідну підключичну артерію. Значно вищі дози асоціювались з материнською токсичністю, абортами, ембріолетальністю.
Досліджень карциногенності не проводилось. Численні дослідження мутагенності були негативними. Також не проводилось досліджень з вивчення фертильності та раннього ембріонального розвитку. Дослідження токсичності у мавп і щурів не продемонстрували змін репродуктивних органів.
*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). |
Інформація щодо впливу на плід:
Церитиніб є пероральним високоселективним та потужним інгібітором кінази анапластичної лімфоми (ALK-інгібітором).
Препарат призначається для лікування пацієнтів з метапластичним недрібноклітинним раком легень, позитивним до кінази анапластичної лімфоми (ALK)-positive), який прогресує на фоні прийому кризотинібу або є нечутливим до нього. Це єдиний препарат цього класу.
Період напіввиведення становить 41 годину, рівень зв’язування з білками плазми – 97%. Невідомо, чи церитиніб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, але вплив на ембріон/плід обмежуватиметься високий рівнем зв’язування з білками плазми.
Застосування препарату під час вигодовування:
Відсутні повідомлення про використання церитинібу в період лактації у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, проте, вплив на немовля на грудному вигодовуванні обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками плазми.
Найчастішим несприятливими наслідками такого лікування у дорослих були діарея, нудота, підвищення рівня трансаміназ, рвота, абдомінальний біль, слабкість, зниження апетиту, закрепи.
Якщо жінка годує немовля і приймає церитиніб, то дитину слід моніторувати на предмет таких реакцій.
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
- Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
- База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500841/.
Адаптовано 11.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.04.2022 р.
КРИЗОТИНІБ
Назва англійською мовою: crizotinib.
Група/призначення:
Протипухлинні засоби, інгібітори протеїнкінази.
Альтернативні назви/синоніми: ксалкорі, крізотініб.
Діюча речовина: кризотиніб.
Рекомендації при вагітності: протипоказаний.
Рекомендації при лактації: протипоказаний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Відсутня інформація про використання кризотинібу в період вагітності у людини. В двох видів тварин спостерігали токсичний вплив на розвиток на фоні доз, подібних до рекомендованих у людини. Виходячи з механізму дії препарату, його слід уникати у вагітних.
Інформація щодо досліджень на тваринах:
У випадку лікування щурів в період органогенезу підвищувалась частота постімплантаційних втрат на фоні доз на рівні 1,2 від рекомендованої для людини, виходячи з AUC*. Не виявлено підвищення частоти структурних аномалій у щурів при використанні доз, токсичних для матері (5-кратна максимальній рекомендованій, виходячи з AUC) та у кролів – трикратна доза відповідно. На фоні цих доз зменшувалась вага тіла плодів. Досліджень карциногенності не проводилось. Кризотиніб був генотоксичним в численних дослідженнях, мутагенності не виявлено. Не проводилось досліджень з вивчення фертильності. Щодо досліджень токсичності у щурів: у самців виявлена дегенерація сперматоцитів пахітен на фоні доз, трикратних максимальній рекомендованій для людини, виходячи з AUC, призначених на 28 днів; у самок на фоні аналогічних 10-кратних доз протягом 3 днів відзначали одноклітинний некроз фолікулів яєчника.
*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). |
Інформація щодо впливу на плід:
Кризотиніб є пероральним інгібітором рецепторів тирозинкінази. Призначається для лікування поширеного недрібноклітинного раку легень, позитивного до кінази анапластичної лімфоми (ALK)-positive), що виявляється тестом, схваленим FDA.
Препарат метаболізується до неактивних метаболітів, рівень зв’язування з білками становить 91%. Середній період напіввиведення триває 42 години після одноразової дози, але при багаторазовому прийомі може подовжуватись.
Не відомо, чи кризотиніб проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, а кількість препарату, який впливатиме на ембріон/плід обмежуватимесь відносно високим рівнем зв’язування з білками плазми.
Застосування препарату під час вигодовування:
Відсутні повідомлення про використання кризотинібу в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, кількість препарату обмежуватиме відносно високий рівень зв’язування з білками плазми. Допоки не буде накопичено достатньо даних про вплив препарату, найкращою рекомендацією залишається відмова від грудного вигодовування у випадку необхідності лікування матері.
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
- Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
- Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
- База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500840/.
Адаптовано 11.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.04.2022 р.
ЦЕРТОЛІЗУМАБ ПЕГОЛ
Назва англійською мовою: certolizumab pegol.
Група/призначення: імуномодулятор.
Цертолізумаб пегол – це пегілізований антигензв’язуючий фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла до фактору некрозу пухлин альфа (ФНП- α).
Альтернативні назви/синоніми: симзия.
Діюча речовина: цертолізумаб пегол.
Рекомендації при вагітності:
Обмежені дані про використання у людини припускають низький ризик.
Рекомендації при лактації:
Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Обмежений досвід застосування у вагітних припускає низький ризик для ембріону/плода. У 2011 році Світовий конгрес гастроентерологів визначив, що цертолізумаб прегол асоціюється з низьким ризиком і є сумісним в період зачаття і вагітності. Репродуктивні дослідження у тварин не проводились, оскільки препарат є специфічним людським антитілом. Натомість у щурів проводились дослідження зі специфічним антитілом гризунів, подібним до цертолізумаб перголу, які не виявили ознак шкідливих наслідків для плодів. Існує певна подібність між впливом імуномодуляторів з анти-ФПН-α активністю і відомим тератогеном для людини – талідомідом, який також знижує активність ФПН-α. Проте, зниження продукції ФПН-α може не бути первинною причиною тератогенності талідоміду. Теоретично антагоністи ФПН-α можуть порушувати імплантацію та овуляцію, але цього не продемонстровано клінічно.
У 2016 році Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) своєю настановою визначила, що цертолізумаб можна використовувати у вагітних завдяки низькому трансферу через плаценту. Не було виявлено різниці в частоті спонтанних абортів (15,3%) та вроджених вад (4,5%) в групі цертолізумабу і порівнянні з контрольними групами із захворюванням у 2 когортах, 1 випадку-контроль, 2 серіях повідомлень.
У випадку використання блокаторів фактору некрозу клітин (ФПН-α) після 30 тижня вагітності новонародженому не можна вводити живі вакцини до 6-го місяця життя.
Інформація щодо досліджень на тваринах:
Репродуктивні дослідження у тварин не проводились, оскільки препарат є специфічним людським антитілом. У щурів проводились дослідження зі специфічним антитілом гризунів, подібним до цертолізумаб перголу, які не виявили ознак шкідливих наслідків для плодів та порушення фертильності.
Порівняння до рекомендованої дози людини (5,7 мг/кг від 400 мг дози для пацієнта вагою 70 кг) не зазначалось, максимальна використана доза була 17-кратною останній.
Довготривалих обстежень оцінки потенційної карциногенності не проводилось, препарат не продемонстрував генотоксичності.
Інформація щодо впливу на плід:
Препарат призначається для зменшення симптомів та підтримки клінічної відповіді у дорослих пацієнтів з помірним та важким перебігом хвороби Крона з неадекватною відповіддю на традиційне лікування. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 14 днів. Інші препарати цього класу: адалімумаб, етанерцепт, голімумаб, інфліксімаб.
Цертолізумаб (але не пегол) проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Так, у 12 новонароджених (2 двійні) на середньому терміні 37,8 тижнів вагітності середня концентрація цертолізумабу в пуповині склала 3,9% від концентрації у матері. Концентрація в пуповині та у немовлят становила ≤1,65 мкг/мл, а у 4 пуповинних зразках і 3 немовлят нижче рівня визначення (<0,41 мкг/мл). Пегол не визначався в жодному із зразків. Не було виявлено вроджених вад та потреби в інтенсивній допомозі новонародженим.
Огляд 2013 року проаналізував 17 жінок із запальним захворюванням кишечника, які зазнали в період вагітності впливу цертолізумабу. В цій групі було 8 народжених живими, 1 самовільний викидень, 1 дитина з малою вагою/малістю для гестаційного віку, відсутня інформація про ще 7 вагітностей.
Дослідження випадок-контроль 2014 року оцінило результати у пацієнток із запальними захворюваннями кишечника, які отримували ФПН-α блокатори (N=124 – 133 вагітності) та в контрольній групі із захворюванням (N=99). Ускладнювали вагітності наступні фактори: паління, фенотип В2 хвороби Крона (стенотичний), загострення при вагітності, ускладнення при попередніх вагітностях. Наявність запальних захворювань кишечника понад 10 років до запліднення асоціювалась з ускладненнями у новонароджених. Профіль безпеки анти- ФПН агентів в період вагітності подібний до показника в контрольній групі.
Проспективне обсерваційне дослідження 2015 року оцінювало препарати, які приймали вагітні з ревматоїдним артритом (N=67 та 79 вагітностей). Розглядались наступні препарати: адалімумаб (N = 13), етанерцепт (N = 56), цертолізумаб (N = 2), інфліксімаб (N = 3), голімумаб (N = 1), анакінра (N = 1), абатацепт (N = 1), ритуксимаб (N = 2). Повідомлено такі результати: 11 (14%) самовільних викиднів, 52 (66%) народжені живими, 5 (6%) внутрішньоутробна загибель, 25 (48%) кесарський розтин, 12 (23%) передчасні пологи, 6 (12%) ранні передчасні пологи.
Проспективне когортне дослідження 2015 року від Європейської тератологічної інформаційної служби порівняло вплив ФПН-α блокаторів в І триместрі (N = 445) із здоровими контролями (N = 1532). Це були наступні препарати: адалібумаб (N = 172), цертолізумаб (N = 7), етанерцепт (N = 140), голібумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 168). Великі вади частіше спостерігали в групі лікування TNFα-блокаторами, але без певного патерну. Не виявлено різниці частоти малих аномалій (6,4% проти 4%), генетичних аномалій (0,9% проти 0,8%), самовільних викиднів, гестаційного віку. Рівень передчасних пологів був вищим у групі ФПН-α блокаторів (17,6% проти 9%), а вага новонароджених – істотно нижчою (3130 грам проти 3374 грам.)
Застосування препарату під час вигодовування:
Цертолізумаб не виявляли в кількох зразках грудного молока жінки, яка отримувала 400 мг кожні 4 тижні і отримала дозу за 1 тиждень до пологів та через 3 тижні після пологів. В пологах рівень в пуповині та у немовляти становив 0,94 мкг/мл і 1,02 мкг/мл відповідно. Через 4 тижні після пологів рівень у матері і дитини становив 22,93 мкг/мл і 0,84 мкг/мл відповідно. Зразки грудного молока отримували на 1 і 2 тижнях після пологів та через 4 години, 3 дні, 6 днів після дози на 3 тижні. В усіх 5 зразках концентрація препарату була нижчою від порогу визначення. Пегол не виявлявся у новонародженого.
Стаття 2015 року порівняла результати у новонароджених, на грудному вигодовуванні і на штучному, які зазнали пренатального впливу наступних препаратів: цертолізумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 11), адалімумаб (N = 6). Не виявлено різниці показників росту і ваги у віці 1 року, від розвитку у віці 4, 9, 12 місяців, інфекцій у цьому ж віці.
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
- Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
- Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
- База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501653/.
Адаптовано 11.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.04.2022 р.
ЦЕЛЕКОКСИБ
Назва англійською мовою: сelecoxib.
Група/призначення:
Нестероїдний протизапальний препарат. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.
Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.
*Простагландини — високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот. |
Покази: артрити, остеоартрити.
Альтернативні назви / синоніми: целебрекс.
Діюча речовина: целекоксиб.
Рекомендації при вагітності:
Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.
Рекомендації при лактації:
Обмежені дані про застосування у людини – ймовірно сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Целекоксиб застосовується у вагітних в якості токолітика (токоліз**). Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик виникнення вроджених вад. Коротка стаття 2003 року щодо потенційного токсичного впливу на розвиток НПЗП, а саме тих, яким притаманна більша спорідненість до ЦОГ-2 (COX-2, циклооксигеназа-2: циклооксигеназа — фермент, що відповідає за утворення простаноїдів, а зокрема тромбоксану і простагландинів, як-от простацикліну, з арахідонової кислоти. Медикаментозне інгібування ЦОГ здатне зменшувати симптоми запалення, а зокрема біль) стверджує, що вони мають нижчий ризик такої токсичності у людини, аніж аспірин. Використання НПЗП першого покоління на пізніх термінах вагітності асоціювалось з маловіддям і передчасним закриттям артеріальної протоки за рахунок пригнічення синтезу простагландинів (індометацин). У випадку застосування НПЗП в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати стійка легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів, пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин. Аналогічні ефекти очікуються і у випадку призначення целекоксибу. Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати будь-які інгібітори простагландинів, включно з целекоксибом, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами. Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами, проте абсолютний ризик останніх видається низьким.
**Токоліз – гальмування пологових перейм при гострій внутрішньоматковій асфіксії, іммобілізація матки перед кесаревим розтином, перед поворотом плода з поперечного положення, при пролапсі пуповини, при ускладненій пологовій діяльності. Як екстрений захід при передчасних пологах перед доставкою вагітної до лікарні. |
Інформація щодо досліджень на тваринах:
Целекоксиб не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в клітинах яєчника китайського хом’ячка та не був кластогенним у мікроядерному тесті in vivo в кістковому мозку щурів. Призначення самкам щурів пероральних доз 6-кратних максимальній рекомендованій для людини (200 мг двічі на день), виходячи з AUC*** призводило до пре- та постімплантаційних втрат та зниження виживання ембріонів/плодів – наслідок пригнічення синтезу простагландинів.
***AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). |
Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У вагітних щурів спостерігали залежне від дози зростання частоти діафрагмальної кили в одному з двох досліджень (доза 6-кратна максимальній рекомендованій для людини). У кролів доза на рівні максимальної рекомендованої для людини не спричиняла тератогенних наслідків, а у два рази вища підвищувала частоту порушень у плодів (зрощені ребра, деформована грудина). 7-кратні максимальній рекомендованій для людини дози не подовжували пологів у щурів.
Два дослідження у вагітних кролів перевіряли гіпотезу про ефективність целекоксибу в попередженні передчасних пологів і відсутності негативного впливу на прохідність артеріальної протоки у плода. В ході першого дослідження тварини отримували добову дозу на рівні 0,5 від максимальної рекомендованої для людини у різні періоди, починаючи з 13 дня вагітності. Відзначено вплив на концентрацію простаноїдів, цитокінів, оксиду азоту, що зменшило частоту передчасних пологів в порівнянні з контрольною групою. Друге дослідження не виявило несприятливого впливу на артеріальну протоку.
Інформація щодо впливу на плід:
Наводимо дані різних досліджень.
Целекоксиб належить до НПЗП другого покоління, він пригнічує синтез простагландину шляхом пригнічення циклооксигенази-2. В терапевтичній концентрації, на відміну від НПЗП першого покоління не пригнічує ізоензим циклооксигеназу-1.
Призначається для полегшення симптомів остеоартриту та ревматоїдного артриту. До цього ж підкласу НПЗП (інгібіторів ЦОГ-2) належать також рофекоксиб і валдекоксиб.
Відсутні повідомлення про плацентарний трансфер целекоксибу, молекулярна вага його припускає. Метаболізм целекоксибу опосередковується ферментом цитохром Р450 2С9, утворюються щонайменше 3 неактивні метаболіти. У жінок з низьким метаболізмом цього ферменту відзначають дуже високий рівень целекоксибу в плазмі, відповідно, у них більше препарату проникатиме до плаценти.
Комбіноване популяційне обсерваційне когортне дослідження та дослідження випадок-контроль оцінювали ризик несприятливих наслідків у випадку використання НПЗП.
Використання НПЗП в період вагітності не асоціювалось з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених, але було виявлено позитивну асоціацію з самовільними викиднями. Аналогічне дослідження, опубліковане у 2001 році, не виявило зв’язку між НПЗП та вродженими вадами, але відзначило істотну асоціацію з вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того дослідження 2003 року виявило істотну асоціацію між впливом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (ібупрофен). Дослідження випадок-контроль 2006 року інформує про істотний зв’язок між вродженими вадами, особливо дефектами перетинок та використанням НПЗП у І триместрі. Популяційний реєстр вагітностей Квебека об’єднав три бази даних (N=36387) (детальніше у статті напроксен). Основну групу склали немовлята з вродженими вадами, діагностованими на першому році життя, їх порівнювали з відповідною контрольною групою. В групі з 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі, 93 немовлята (8,8%) мали вроджену ваду. До контрольної групи включили 2478 немовлят (7%) з вродженими вадами, чиї матері (N=35331) не отримували рецепту на НПЗП. Коригований коефіцієнт шансів (OR) склав 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85). Коригований OR для дефектів перетинок серця становив 3,64 (95% ДІ 1,87-5,98). Також виявлено істотний зв’язок з вадами органів дихання – 9,55 (95% ДІ 3,08-29,63), але ці випадки виключили, коли їх закодували як «неспецифічні аномалії респіраторної системи». Щодо випадків дефектів серцевих перетинок: 61% з них дефект міжпередсердної перетинки та 31% дефект міжшлункової перетинки. Не виявлено істотних асоціацій з орофаціальними розщілинами чи іншими великими вадами.
Найчастіше призначаються 5 наступних НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Серед цих препаратів істотну асоціацію з вродженими вадами повідомляють тільки для ібупрофена (p <0,01).
Дослідження in vitro продемонструвало розслаблюючу дію целекоксибу на матку, більш потужну, ніж в німесилу чи мелоксикаму.
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу (в дозі 100 мг перорально кожні 12 годин 4 дози) та індометацину (100 мг ректально, далі 50 мг перорально кожні 6 годин 7 доз). По 12 жінок в кожній групі були в ризику передчасних пологів в терміні 12-34 тижнів вагітності. Часткове передчасне звуження артеріальної протоки у плоду виникало в групі індометацину і не фіксувалось в групі целекоксибу. В обох групах спостерігали транзиторне зменшення кількості навколоплідних вод, більш виражено в групі індометацину. Обидва препарати продемонстрували однакову активність у підтримці токолізу, проте, на думку авторів, целекоксиб є більш безпечним.
Рандомізоване дослідження 2007 року порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу в дозі 200 мг/день та внутрішньовенно введеного магнію сульфату кожні 48 годин. Кожна група охопила по 52 жінки в терміні вагітності 24-34 тижнів. Не виявлено статистичної різниці у зупинці пологів (81% проти 87%), також не відзначено важких ускладнень у новонароджених або матерів.
Дослідження випадок-контроль 2001 року повідомило про асоціацію целекоксибу з підвищеним ризиком самовільних абортів.
Застосування препарату під час вигодовування:
Целекоксиб проникає до грудного молока. Наводиться приклад жінки віком 40 років, яка годувала 5-місячну доньку і в цей період була скерована для хірургічного лікування. У післяопераційному періоді отримала 4 дози целекоксибу по 100 мг двічі на день разом з іншими препаратами. Через 5 годин після останньої дози зібрали 4 зразки грудного молока за 24-годинний період. Період напіввиведення коливався в межах 4,0-6,5 годин. Хоча зразки плазми матері не обстежувались, співвідношення молоко:плазма склало 0,27-0,59 (виходячи з повідомленого рівня у плазмі). Немовля не отримувало грудного молока ще 48 годин після останньої дози. Якби годування не припинили, то максимальна доза, отримана дитиною становила б приблизно 40 мкг/кг/день.
Дослідження 2004 року в групі з 5 жінок в період лактації, яких лікували целекоксибом визначало концентрацію препарату в грудному молоці, трьом жінкам, які приймали 200 мг раз на день у однаковий час, а двом – після одноразової дози 200 мг. Встановлено середню концентрацію препарату 66 мкг/л, співвідношення молоко:плазма 0,23. Середня абсолютна доза, отримана немовлятами становила 9,8 мкг/кг/день, відносна доза – 0,30% від материнської скорегованої на вагу. Концентрація в плазмі двох новонароджених у віці 17 та 22 місяців життя, які отримували грудне молоко кожні 3-4 години протягом дня і один раз вночі була нижчою за рівень визначення (10 мкг/л).
У повідомленні 2005 року наводиться інформація про 6 жінок в період лактації, які припинили грудне вигодовування після прийому целекоксибу. Після одноразової дози 200 мг середня абсолютна доза немовлят склала 13 мкг/кг/день, а відносна, скорегована на вагу матерів – 0,23%.
Вважається, що кілька НПЗП першого покоління мають низький ризик в період грудного вигодовування (диклофенак, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, кеторолак, тилметин). Виходячи з таких даних целекоксиб можна класифікувати аналогічно. Не зважаючи на те, що тільки 3 з 12 дітей, матері яких приймали целекоксиб, знаходились на грудному вигодовуванні в ході дослідження, на думку авторів препарат не асоціюється з ризиком для немовляти.
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):
НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).
У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.
Адаптовано за матеріалами:
- Інформаційна система Центру репродуктивної технології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
- Briggs G, Freeman R, Yaffe Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
Адаптовано 06.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 06.04.2022 р.
ЦЕФПОДОКСИМ
Назва англійською мовою: cefpodoxime.
Група/призначення:
Антибіотик групи цефалоспоринів.
Альтернативні назви / синоніми: цефподоксим проксетил.
Діюча речовина: цефподоксим.
Рекомендації при вагітності: сумісний.
Рекомендації при лактації: сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).
Інформація щодо досліджень на тваринах:
Репродуктивні дослідження у щурів і кролів не виявили впливу на фертильність, репродуктивну поведінку, токсичний вплив на ембріон та тератогенність на фоні доз, які вдвічі перевищували рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.
Інформація щодо впливу на плід:
Відсутні повідомлення про використання цефподоксиму в період вагітності у людини. Це пероральний напівсинтетичний антибіотик групи цефалоспоринів.
Застосування препарату під час вигодовування:
Згідно з інформацією від виробника до грудного молока проникає низька концентрація цефподоксиму. Після дози 200 мг, яка була призначена 3 жінкам, концентрація в молоці як % від супутнього рівня в сироватці через 4 години після дози становила 0%, 2% і 6% відповідно, а через 6 годин – 0%, 9% і 16% відповідно. Взагалі в дорослих середня концентрація в сироватці натще після дози 200 мг становить 2,2 мкг/мл на 2-й і 3-й годинах (пік), 1,8 мкг/мл на 4-й годині, 1,2 мкг/мл на 6-й годині.
Незважаючи на ці низькі рівні, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.
У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):
Повідомляється про 40-річну жінку, яка приймала 200 мг цефподоксиму двічі на день протягом 4 днів, в якої розвинулась гіперпролактинемія та галакторея, які зникли після припинення прийому.
Адаптовано за матеріалами:
- Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
- Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.
ЦЕФОТЕТАН
Назва англійською мовою: сefotetan.
Група/призначення:
Антибіотик групи цефалоспоринів.
Альтернативні назви / синоніми: цефотан.
Діюча речовина: цефотетан.
Рекомендації при вагітності: сумісний.
Рекомендації при лактації: сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).
Інформація щодо досліджень на тваринах:
Репродуктивні дослідження проводились у щурів та мавп без ознак порушення фертильності чи шкоди для плоду на фоні доз, 20-кратних рекомендованій для людини.
Інформація щодо впливу на плід:
Цефотетан є парентеральним напівсинтетичним антибіотиком цефалоспоринового ряду.
В ході дослідження 1985 року визначався плацентарний пасаж препарату у випадку призначення безпосередньо перед процедурою кесаревого розтину. 20 жінок отримали одноразово 1 грам внутрішньовенної болюсної* дози за 1-4 години до оперативного втручання. Пік концентрації в плазмі матері становив 28 мкг/мл. Концентрація в пуповинній крові прогресивно зростала в залежності від того, за який час до пологів була отримана доза – найвища концентрація (12,5 мкг/мл) спостерігалась у випадку введення препарату за 4 години до кесаревого розтину. Аналогічно прогресивне підвищення концентрації в амніотичній рідині становило 5,1, 7,5 та 8,1 мкг/мл на 2-й, 3-й, 4-й годинах відповідно. Підвищення рівня антибіотика в амніотичній рідині співпадало з аналогічною зміною показника в пуповинній крові.
*Болюс – відносно великий об’єм рідини або дози препарату, що вводиться внутрішньовенно і швидко викликає відповідну реакцію. |
Три японські дослідження вивчали плацентарний пасаж цефотетану. Рівень в пуповинній крові виявився вдвічі більшим від описаного вище – 24,7 мкг/мл, через 1 годину після дози 1,0 грам, введеної внутрішньовенно. Цей рівень становив 15,4% від піку в сироватці матері, таким чином, піковий рівень у матері склав приблизно 160 мкг/мл. Концентрація в амніотичній рідині була на рівні 12,3% від показника у матері або приблизно 20 мкг/мл. Підтверджуюче дослідження також виявило високий рівень в пуповині після одноразового введення внутрішньовенно 1 граму, з найвищим значенням 29,0 мкг/мл, визначеним через 3,6 годин після дози. Найвищий рівень в пуповинній крові – 8,6 мкг/мл, який тримався і через 3,6 годин. Це третє дослідження визначило концентрацію в пуповині: 15, 31,4 та 3,5 мкг/мл на 0,85, 3,75 та 16 годинах відповідно, після дози 1 грам, введеної внутрішньовенно. Концентрація в амніотичній рідині коливалась в межах 1,18–13,6 мкг/мл до 16 годин після отримання дози.
Застосування препарату під час вигодовування:
Невелика кількість цефотетану проникає до грудного молока. Огляд 1982 року повідомив рівень в грудному молоці в межах 0,22-0,34 мкг/мл через 1-6 годин після внутрішньовенної дози 1 грам. У 6 жінок, лікованих цефотетаном внутрішньом’язово, кожні 12 годин – середній рівень в грудному молоці коливався в межах 0,29-0,59 мкг/мл. накопичення в грудному молоці не спостерігалось, про що свідчить стале співвідношення молоко:плазма. Середнє співвідношення через 10 годин після першої дози склало 0,05 в порівнянні з 0,07 – через 10 годин після 5-ї дози.
Хоча ця кількість препарату невелика, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.
У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
- Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
- Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.
ЦЕФОКСИТИН
Назва англійською мовою: сefoxitin.
Група/призначення:
Антибіотик групи цефалоспоринів.
Альтернативні назви / синоніми: мефоксин.
Діюча речовина: цефокситин.
Рекомендації при вагітності: сумісний.
Рекомендації при лактації: сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).
Інформація щодо досліджень на тваринах:
Репродуктивні дослідження у щурів не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність чи репродуктивну поведінку на фоні трикратної максимальної рекомендованої для людини дози. У мишей і щурів не спостерігали несприятливого впливу (крім незначного зниження ваги плодів) чи тератогенних наслідків на фоні доз, які у 7,5 разів перевищували максимально рекомендовану для людини.
Інформація щодо впливу на плід:
Цефокситин є парентеральним напівсинтетичним антибіотиком цефалоспоринового ряду.
Чисельні повідомлення описали трансплацентарний пасаж цефокситину. Дві пацієнтки отримали внутрішньовенно 1 грам препарату перед терапевтичним абортом на 9 та 10 тижнях вагітності. На 55 хвилині рівень препарату в сироватці однієї жінки становив 10,5 мкг/мл і не був виявлений у тканинах плода. Щодо іншої жінки: через 4,25 години препарат в сироватці був відсутній, а в тканинах плода – 35,7 мкг/мл.
В пологах після внутрішньом’язової або швидкої внутрішньовенної дози 1 чи 2 мг рівень у пуповинній сироватці становив до 22 мкг/мл (11-90%) від рівня у матері. Пік концентрації в амніотичній рідині на 2-3-й годинах склав 3-15 мкг/мл. В жодного з немовлят не спостерігали несприятливих наслідків.
Застосування препарату під час вигодовування:
Цефокситин проникає до грудного молока у низькій концентрації. У грудному молоці жінок, які отримували терапевтичну дозу концентрація препарату склала до 2 мкг/мл. Відсутня інформація про стан немовлят. Після профілактичного призначення 2-4 грам цефокситину 18 жінкам під час та після кесарського розтину отримували зразки грудного молока в середньому через 25 годин (9-56 годин) після останньої дози. Тільки в одному зразку, отриманому через 19 годин після дози, було виявлено вимірювальний рівень цефокситину – 0,9 мкг/мл.
Хоча ця кількість препарату невелика, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.
У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала цефокситин як сумісний з грудним вигодовуванням.
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
- Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
- Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.
ЦЕФТАРОЛІН
Назва англійською мовою: ceftaroline fosamil.
Група/призначення:
Антибіотик групи цефалоспоринів.
Альтернативні назви / синоніми:
Зінфоро, тефларо, цефтаролін фосаміл.
Діюча речовина: цефтаролін.
Рекомендації при вагітності: сумісний.
Рекомендації при лактації: сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Відсутня інформація про використання у вагітних, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).
Інформація щодо досліджень на тваринах:
Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які призводили до 8-кратного впливу від отримуваного в людини при використанні дози 600 мг що 12 годин, виходячи з AUC*, не призводили до токсичного впливу та не спричиняли шкоди для плода. Вища доза у щурів на впливала на постнатальний розвиток та репродуктивну поведінку потомства. У кролів дози, на рівні 0,8 від рекомендованої у людини згідно AUC або вищі продемонстрували материнську токсичність без формування вроджених вад у плодів.
Цефтаролін фосаміл не проявив мутагенності в численних дослідженнях, але був кластогенним в експерименті in vitro. Останнього не спостерігали після метаболічної активації.
У самців і самок щурів не відзначали порушень фертильності на фоні доз до 4-кратних максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла.
*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). |
Інформація щодо впливу на плід:
Цефтаролін фосаміл є антибіотиком цефалоспоринової групи, який конвертується до біоактивного цефтароліну при внутрішньовенному введенні.
Призначений для лікування гострих інфекцій шкіри, підшкірної клітковини, негоспітальної пневмонії. Рівень зв’язування з білками плазми становить приблизно 20%, період напіввиведення після багаторазового введення – 2,7 годин.
Невідомо, чи цефтаролін фосаміл або цефтаролін проникає через плаценту людини. Молекулярна вага проліків** та нижча молекулярна вага активної сполуки, а також період напіввиведення і низький рівень зв’язування з білками плазми припускають такий трансфер.
**Проліки (англ. prodrugs) — хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на ліки. |
Застосування препарату під час вигодовування:
Відсутня інформація про використання препарату в період лактації у людини. Молекулярна вага проліків та активного препарату, період напівиведення (приблизно 2,7 годин), низький рівень зв’язування з білками плазми (біля 20%) припускають, що обидві сполуки проникатимуть до грудного молока. Крім того, інші цефалоспорини мають таку властивість.
При цьому існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії. У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала цефпрозил як сумісний з грудним вигодовуванням.
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
- Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.
ЦЕФПРОЗИЛ
Назва англійською мовою: cefprozil.
Група/призначення:
Антибіотик групи цефалоспоринів.
Альтернативні назви / синоніми: цефзил.
Діюча речовина: цефпрозил.
Рекомендації при вагітності: сумісний.
Рекомендації при лактації: сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).
Інформація щодо досліджень на тваринах:
Репродуктивні дослідження у мишей, щурів і кролів не виявили шкідливого впливу на плід на фоні доз, які у 8,5 разів, у 18,5 разів і 0,8 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.
Інформація щодо впливу на плід:
Відсутні повідомлення про використання цефпрозилу в період вагітності у людини. Це пероральний напівсинтетичний антибіотик цефалоспоринового ряду.
Застосування препарату під час вигодовування:
Цефокситин проникає до грудного молока у низькій концентрації. В ході дослідження 1992 року 9 здорових жінок в період лактації отримали одноразово пероральну дозу 1000 мг, до якої входили цис- та транс-ізомери у співвідношенні 90:10. Середній пік концентрації в плазмі цих двох ізомерів становив 14,8 і 1,9 мкг/мл відповідно. Середня концентрація цис-ізомеру в молоці за 24 години коливалась в межах 0,25-3,36 мкг/мл, а середня максимальна концентрація в молоці транс-ізомеру склала <0,26 мкг/мл. Менше 0,3% материнської дози проникає до грудного молока (обидва ізомери). Підраховано, що немовля отримає максимально 3 мг цефпрозилу з 800 мл грудного молока в день. Ця кількість не є клінічно значимою.
Існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії. У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала цефпрозил як сумісний з грудним вигодовуванням.
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
- Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
- Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.
ЦЕФЕПІМ
Назва англійською мовою: cefepime.
Група/призначення:
Антибіотик групи цефалоспоринів. β-лактамний цефалоспориновий антибіотик IV покоління широкого спектра дії для парентерального застосування.
Альтернативні назви / синоніми:
Максипім, цепім, еспім, аксепім.
Діюча речовина: цефепім.
Рекомендації при вагітності: сумісний.
Рекомендації при лактації: сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):
Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).
Інформація щодо досліджень на тваринах:
У мишей, щурів, кролів не спостерігали несприятливого впливу на фертильність, репродукцію, токсичного впливу на ембріон, тератогенності при використанні доз від на рівні рекомендованої для людини до 4-кратної, виходячи з площі поверхні тіла.
Інформація щодо впливу на плід:
Виходячи з молекулярної ваги препарату, він проникає через плаценту у людини. В ході дослідження 2010 року 9 жінок в процесі планового кесаревого розтину отримали внутрішньовенно 1 грам препарату за 60 хвилин. Підраховано трансплацентарний пасаж як % концентрації у венозній системі плода від концентрації у крові матері, він склав біля 23%, а трансфетальний пасаж вираховували як % концентрації препарату в артеріальній крові плоду від концентрації у венозній крові плоду – становив 79%.
Застосування препарату під час вигодовування:
Цефепім проникає до грудного молока. Виробник повідомляє, що немовля, отримавши приблизно 1000 мл грудного молока в день одночасно дістає приблизно 0,5 мг цефепіму на день.
Незважаючи на таку низьку дозу існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.
У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).
Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
- Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
- Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
- База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501334/.