ЕТАНЕРЦЕПТ

Назва англійською мовою:  etanercept.

Група/призначення:

Імуносупресанти, інгібітори фактора некрозу пухлин-альфа.

Альтернативні назви/синоніми: енбрел.

Діюча речовина: етанерцепт.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ряд досліджень виявили зменшення ваги новонароджених у випадку пренатального впливу етанерцепту. Достеменно невідомо, чи це наслідок впливу препарату, чи захворювання матері. Якщо препарат показаний до прийому, його не слід відміняти з настанням вагітності. Етанерцепт не продемонстрував тератогенності в експериментальних тварин на фоні значно вищих від клінічних доз. У 2016 році Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) своєю опублікувала нові настанови  використання інгібіторів фактору некрозу пухлин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:           

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів з використанням доз, які у 60-100 разів перевищували рекомендовану для людини – без несприятливого впливу на плід. Досліджень фертильності та карциногенності не проводилось, а в дослідженнях in vitro та in vivo не виявлено мутагенності.     

Інформація щодо впливу на плід:

Етанерцепт – це химерний білок рецептора фактора некрозу пухлин людський та p75Fc, отриманий за технологією рекомбінантної ДНК.

Препарат призначається для зменшення симптомів та підтримки клінічної відповіді у пацієнтів з помірним та важким перебігом ревматоїдного артриту, включно з ювенільним ревматоїдним артритом. Інші препарати цього класу: адалімумаб, цертолізумаб пегол, голімумаб, інфліксімаб.

У 2003 році опублікували результати опитування 600 членів Американського коледжу ревматології для визначення результатів вагітностей з впливом протиревматичних хворобомодифікуючих препаратів: етанерцепт, інфліксімаб, лефлуномід, метотрексат. Згідно з відгуками 175 респондентів наводяться результати 15 вагітностей з пренатальним впливом етанерцепту: 6 доношених здорових дітей; 1 спонтанний аборт (також приймався метотрексат); 1 медичний аборт; 3 невідомі результати; 4 вагітності продовжуються на момент опитування.

Ранніший огляд рекомендував у випадку лікування етанерцептом жінки репродуктивного віку застосовувати ефективну контрацепцію в процесі лікування.

Повідомляється про попередні результати проспективного колаборативного дослідження щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту у вагітних, яке проводилось Тератологічною інформаційною службою OTIS (the Organization of Teratology Information Specialists). Було охоплено період 1999-2004 років. 33 жінки зазнали впливу в І триместрі етанерцепту (N = 29) або інфліксімабу (N = 4). Результати цих вагітностей порівнювали з контрольною групою з 77 жінок з відповідними захворюваннями (не приймали анти-НФП-альфа препарати) та 50 здорових жінок контрольної групи. Три жінки контрольної групи були втрачені з-під нагляду. Не виявлено різниці між групами за кількістю самовільних переривань і медичних абортів. В основній групі виявлено 1 випадок вродженої патології (1/33; 3,0%) – трисомію 18, спонтанний аборт, вплив етанерцепту. В контрольній групі жінок із захворюванням діагностовано 3 великі вроджені вади (3/75; 4,0%), в групі здорових жінок  – 2 випадки (2/49; 4,1%). У групі лікованих етанерцептом або інфліксімабом та контрольній групі жінок із захворюванням показник передчасних пологів (до 37 тижня) та доношених новонароджених з меншою вагою в порівнянні з контрольною групо здорових жінок був істотно вищим, що свідчить про внесок самого захворювання.

Англійське повідомлення 2006 року наводить результати 23 вагітностей з впливом наступних ФНП-альфа препаратів в період концепції: етанерцепт (N=17), адалімумаб (N=3), інфліксімаб (N=3). Додатково призначався метотрексат 9 жінкам і лефлуномід двом.  9 жінок (4 етанерцепт, 5 інфліксімаб) припинили лікування перед заплідненням. Результати 32 вагітностей були наступними: 7 самовільних переривань, 3 медичні аборти, 22 народжені живими. Не виявлено великих вроджених вад у народжених живими, включно з однією дитиною з впливом адалімумабу і метотрексату на ранніх термінах вагітності.

Повідомлення 2007 року описало 2 вагітності з впливом етанерцепту, виконавши огляд літератури. Перша жінка почала приймати етанерцепт в дозі 25 мг двічі на тиждень перед заплідненням. Вагітність діагностували на 2 місяці. Незважаючи на відсутність відхилень за даними ультразвукового обстеження жінка вирішила перервати вагітність. Друга жінка віком 21 року перед заплідненням отримувала 25 мг етанерцепту двічі на тиждень та преднізон 5 мг/день. Останню дозу етанерцепту ввели на 4 тижні вагітності. Народився здоровий хлопчик вагою 3520 грам, якого в неонатальному періоді лікували з приводу інфекцій сечового тракту та жовтяниці. У віці 5 днів діагностували вроджену гіперплазію кори наднирників, обумовлену дефіцитом 21-гідроксилази, розпочато лікування преднізолоном. Дитина розвивалась нормально у віці 2 років.

Повідомлення на основі бази даних FDA описало 61 вроджену ваду у 41 новонародженого від матерів, які приймали антагоністи ФНП (22 етанерцепт, 19 інфліксімаб). Автори дійшли висновку, що 24 дитини мали одну чи більше вад, які входять до асоціації VACTERL (дефекти хребців, атрезія ануса, вади серця, трахеостравохідна нориця, дисплазія променевої кістки та нирок), з частотою вищою за показник в контрольній групі). На думку коментарів доказів тератогенності та зв’язку з асоціацією VACTERL не достатньо. Перераховані авторами дослідження вади зустрічаються часто, наприклад, дефект перетинок серця. Крім цього, база даних має певну упередженість – враховуються тільки випадки з несприятливими результатами, більша увага приділяється новим препаратам.

Французьке дослідження 2009 року повідомило результати вагітностей 15 жінок, які приймали анти ФНП-препарати в період вагітності (10 етанерцепт, 3 інфліксімаб, 2 адалімумаб). Лікування проводилось у І, ІІ, ІІІ триместрах в 12, 3 і 2 випадках відповідно. Результати були наступними: 2 самовільні переривання, 1 медичний аборт, 12 здорових новонароджених. Також  було розглянуто літературні джерела щодо використання анти ФНП-препаратів у вагітних і виявили понад 300 випадків. Автори дослідження висновували, що з цих випадків тільки 29 жінок отримували лікування протягом всього періоду вагітності, а частота вроджених вад була на загально популяційному рівні.

Проспективне когортне дослідження 2014 року оцінювало вплив біологічних препаратів (N = 26) та інших препаратів, що модифікують хворобу (N = 28) в період вагітності для лікування ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту, недиференційованого спондилоартриту. До біологічної групи препаратів увійшли адалімумаб (N = 6), етанерцепт (N = 13), інфіксімаб (N = 3), ритуксимаб (N = 4). Не виявлено істотної різниці в показниках народжених живими (80,8% проти 89,3%), самовільних абортів (7,7% проти 10,7%), медичних абортів (7,7% проти 0%), передчасних пологів (19% проти 8%), ваги новонароджених (2850 проти 3147 грам) між групою, лікованою біологічними препаратами та без впливу препаратів відповідно.

Проспективне когортне дослідження 2015 року від Європейської тератологічної інформаційної служби оцінило вплив ФНП-альфа препаратів у І триместрі ((N = 445), порівнявши їх з контрольною групою здорових вагітних (N = 1532). Аналізовані препарати були наступними: адалімумаб (N = 172), цертолізумаб (N = 7), етанерцепт (N = 140), голімумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 168). Великі вроджені вади переважали в основній групі – 5% проти 1,5% в контрольній відповідно. Проте не виявлено специфічного патерну. Також не спостерігали різниці в частоті малих аномалій (6,4% проти 4%), як і генетичних аномалій (0,9% проти 0,8%). В групі етанерцепту вроджені вади діагностували у 5 зі 140 дітей (3,6%). Також при порівнянні з контрольною групою не виявлено різниці в частоті самовільних абортів. Показник передчасних пологів був вищим в основній групі  – 17,6% проти 9%, для етанерцепту – 17,9%. Вага новонароджених була значно нижчою в основній групі – 3130 грам проти 3374 грам.

Проспективне когортне дослідження 2014 року від Ізраїльської тератологічної інформаційної служби аналізувало вплив ФНП-альфа препаратів у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями (N = 83) в порівнянні з  контрольною групою з відповідними захворюваннями (N = 86) і контрольною групою без захворювання (N = 341). Йшлось про наступні агенти: адалімумаб (N = 23), етанерцепт(N = 25), інфліксімаб (N = 35). В основній групі 97,6% впливу відбувалось у І триместрі з наступними результатами: рівень самовільного переривання вищий (10,8%) за показник в групі здорових (2,9%) та жінок з відповідними захворюваннями (5,8%); гестаційний вік нижчий в порівнянні з обома контрольними групами (38 проти 39 проти 39 тижнів); частота передчасних пологів аналогічна в групах жінок із захворюванням, але вища за контрольну групу здорових жінок (20,7% проти 14,3% проти 6,7%); вага новонароджених істотно нижча в основній групі в порівнянні з контрольною (2975 проти 3155 грам).

Дослідження 2015 року описало педіатричні результати в середньому у віці 43 місяців після пренатального впливу в порівнянні з контрольною групою (N = 25). Аналізували наступні препарати: адалімумаб (N = 3), цертолізумаб (N = 1), етанерцепт (N = 21). Не виявлено різниці в гестаційному віці на момент пологів (38 проти 39 тижнів), вазі новонароджених (3156 проти 3260 грам), показниках за оцінкою Апгар, грудному вигодовуванні (54,2% проти 66,7%). Також не виявлено різниці при огляді у віці 6, 12, 24 місяців життя в таких показниках: вага, ріст, самостійне сидіння, початок ходіння, початок розмови. В групі дітей з впливом препаратів не було зафіксовано поствакцинальних ускладнень і відповідних інфекцій, одна дитина захворіла вітряною віспою, незважаючи на вакцинацію.

Наводимо кілька кейсів:

• 32-річна жінка з ревматоїдним артритом в анамнезі 1 року та неплідністю, яку лікували підшкірним введенням етанерцепту в дозі 25 мг двічі на тиждень, метотрексатом в дозі2,5 мг/тиждень, рофекоксибом дозою 25 мг/день. Через 3 місяці після припинення прийому двох останніх препаратів і через 4 тижні після останньої дози етанерцепту (сумарна доза 3300 мг за 64-ри місяці) було проведено індукцію овуляції і внутрішньоматкову інсемінацію. Процедура була успішною, народилась доношена здорова дівчинка вагою 2659 грам, яка добре почувалась при огляді у віці 3 місяців.
• 37-річна жінка з непліддям, вторинним до наявності антифосфоліпідних антитіл та підвищеного числа природних кілерів (NK-клітин) отримувала наступне лікування: етанерцепт (25 мг підшкірно двічі на тиждень), низькі дози аспірину (81 мг/день), низькомолекулярний гепарин (еноксапарин 30 мг/день підшкірно). В анамнезі жінки хронічна лейкопенія, обумовлена вірусом Ебштейна-Бара. Вагітність наступила через 1 місяць після початку лікування. Всі три препарати відмінили на 32 тижні вагітності. На 38 тижні народився здоровий хлопчик вагою 2486 грам, який добре розвивався у віці 21 місяця. На не підтверджену фактами думку авторів етанерцепт може пригнічувати ФНП, який виробляється NK-клітинами слизової оболонки матки.
• Етанерцепт призначався жінці з 5 невдалими імплантаціями в циклах штучного запліднення в дозі 25 мг підшкірно кожні 4 дні, починаючи з 4 тижнів до індукції овуляції і був відмінений з початком призначення гонадотропінів. На 34,5 тижні народилась двійня, хлопчики.
• жінка з важким ревматоїдним артритом, добре контрольованим етанерцептом, якій діагностували вагітність на 6 тижні. Лікування зупинили, але відновили від 20 тижня й до закінчення вагітності – через погіршення перебігу артриту. На 39 тижні народилась дівчинка вагою 2740 грам з нормальними показниками за шкалою Апгар та без вродженої патології;
• 40-річну жінку лікували підшкірним введенням етанерцепту в дозі 25 мг двічі на тиждень та преднізолоном в дозі 9 мг/день перед та під час вагітності. Концентрацію етанерцепту визначали в крові матері кожного триместру вагітності і в пологах. Концентрація знижувалась зі 3849 нг/мл в І триместрі до 2239 нг/мл в пологах. На 36 тижні народилась дівчинка вагою 1906 грам з нормальними показниками за шкалою Апгар, без аномалій. Концентрація в пуповині на момент пологів склала 81 нг/мл – приблизно 4% від показника в крові матері.

Застосування препарату під час вигодовування:

В описаному вище випадку (40-річна жінка лікувалась підшкірним введенням етанерцепту в дозі 25 мг двічі на тиждень та преднізолоном в дозі 9 мг/день перед та під час вагітності) жінка продовжила лікування етанерцептом в попередній дозі, а  немовля знаходилось на виключно грудному вигодовуванні. Концентрація в крові матері на 1-му, 3-му, 12-му тижнях після пологів була відносно сталою (2306-3512 нг/мл), а в сироватці новонародженого знижувалась від 81 нг/мл при народженні до 21 нг/мл на першому тижні життя і була нижчою за рівень визначення на 12-му тижні. Концентрація в грудному молоці на 12-му тижні склала 3,5 нг/мл.

Повідомляється про жінку, якій на 30 тижні після пологів призначили  підшкірне введення етанерцепту двічі на тиждень по 25 мг з приводу загострення артриту.

Жінка не годувала дитину. Визначали рівень препарату в крові жінки та грудному молоці: після 5 дози перевірили кров, а зразки молока отримували на 44-49 дні. Концентрація в молоці становила 75 нг/мл через день після дози, а в наступних зразках зменшувалась від 50 до 25 мкг/мл. Якби немовля знаходилось на грудному вигодовуванні, то отримало б 50-90 мкг/день етанерцепту.

Два наведені дослідження надають істотно різні показники концентрації етанерцепту в грудному молоці, тільки в першому випадку наводиться час отримання зразка по відношенню до прийому дози препарату. Але, в будь-якому випадку, концентрація препарату в грудному молоці є дуже низькою, без системної абсорбції в одного з новонароджених, який знаходився на грудному вигодовуванні, це означає, що білок перетравлюється в шлунково-кишковому тракті немовляти.

Хоча даних недостатньо, проте видається, що етанерцепт є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про використання препарату для імунотерапії у випадку репродуктивних невдач. Згідно з попередніми даними у деяких жінок таке лікування було ефективним. Дослідження, яке охопило 95 жінок з імунними розладами, лікованих етанерцептом продемонструвало вищий рівень настання вагітності в порівнянні з групою з 93 жінок, які отримували плацебо.

Дослідження у чоловіків з анкілозуючим спондилітом порівнювало аналіз спермограми перед лікуванням етанерцептом та після лікування через 3-6 місяців і 12 місяців. Не виявлено аномалій та різниці в ході спостережень.  Етанерцепт знижував негативний вплив ФНП-альфа на функцію сперматозоїдів in vitro.

Повідомляється про 68 жінок з ендометріозом, серед 19 з яких використання етанерцепту асоціювалось з вищим рівнем клінічних вагітностей у випадку застосування репродуктивних технологій (допоміжні репродуктивні технології та вагітність) в порівнянні з нелікованими цим препаратом жінками. Показник народжених живими не був статистично вищим.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500611/.

Адаптовано 18.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 18.04.2022 р.