Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор.

Альтернативні назви / синоніми:

Авіл, данерал, інгістон, тріметон, тріпотон.

Діюча речовина: фенірамін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигістамінні препарати в цілому визнані сумісними з вагітністю.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів як групу протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією* у недоношених немовлят.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

Невідомо, чи фенірамін проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 831 випадку приймався фенірамін в І триместрі. Було виявлено ймовірний зв’язок з вадами органів дихання та вадами ока/вуха, який потребує незалежного підтвердження. 2442 жінки приймали препарат в будь-якому періоді вагітності. В цій групі не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Дослідження проекту щодо попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) повідомляє про слабкі асоціації між розщілиною губи/піднебіння і розщілиною хребта та повідомленнями матерів про прийом феніраміну за місяць до вагітності та протягом І триместру.

Частота  ретролентальної фіброплазії у недоношених немовлят, які отримували антигістамінні препарати останні 2 тижні вагітності склала 22% (19 з 86-ти) проти 11% (324 з 2940) у немовлят, які не зазнали впливу в цей термін вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага феніраміну припускає його проникнення в грудне молоко, але вплив на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бромфенірамін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигістамінні препарати в цілому визнані сумісними з вагітністю.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів як групи протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією* у недоношених немовлят.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 65 випадках приймався бромфенірамін в І триместрі. Виходячи з 10 випадків вроджених вад, виявлено статистично значиму асоціацію з препаратом (р<0,01), чого не спостерігалось при вживанні інших антигістамінних препаратів. 412 жінок приймали бромфенірамін в будь-якому терміні вагітності. В цій групі не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Частота  ретролентальної фіброплазії у недоношених немовлят, які отримували антигістамінні препарати останні 2 тижні вагітності склала 22% (19 з 86-ти) проти 11% (324 з 2940) у немовлят, які не зазнали впливу в цей термін вагітності.

При новішому дослідженні тератологічної інформаційної служби частота великих вад не була підвищеною серед дітей 34 жінок, які приймали бромфенірамін в І триместрі. Контрольною групою служили жінки з впливом дименгідраміну (антигістамінний препарат).

Дослідження проекту щодо попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) повідомляє про слабкі асоціації між розщілиною губи/піднебіння і розщілиною хребта та повідомленнями матерів про прийом феніраміну (антигістамінний препарат) за місяць до вагітності та протягом І триместру.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про 3-місячну дитину на грудному вигодовуванні, яка стала дратівливою, надмірно кричала, погано спала після того як мама почала приймати препарат, який містив 6 мг дексбромфеніраміну та 120 мг d-ізоефедрину. Симптоми самостійно зникли через 12 годин після припинення грудного вигодовування.

Незважаючи на такі несприятливі наслідки, американська академія педіатрії класифікує таку комбінацію препаратів як зазвичай сумісну з грудним вигодовуванням.

Дослідження у жінок, які приймали антигістамінні препарати від сезонної алергії  або застуди в період лактації, відзначали дратівливість, сонливість, скорочення сну у 22,6% немовлят. Про вплив окремих препаратів не повідомляється. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. При іншому дослідженні цих же авторів 9,4% матерів, які приймали антигістамінні препарати  повідомили про мінімальні реакції у новонароджених, які не потребували медичної допомоги. Найчастіше зустрічалась дратівливість (6 з 8 повідомлень).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.03.2015 р.

Група/призначення:

Снодійний, заспокійливий препарат групи бензодіазепінів. Покази: безсоння.

Альтернативні назви / синоніми: далман.

Діюча речовина: флуразепам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини при вагітності обмежений. Очікується, що вплив на плід подібний до інших бензодіазепінів  (див. статтю Діазепам). Дані від експериментальних тварин не припускають підвищення ризику вроджених вад. Призначення перед пологами може викликати пригнічення рухової активності та синдром відміни у новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічному тестуванні у мишей та кролів не виявили зростання частоти вроджених вад. Одне дослідження повідомляє про поведінкові порушення у щурів, які зазнали пренатального впливу флуразепаму.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага препарату припускає проникнення до плаценти. Дані від виробника свідчать про проникнення активного метаболіту флуразепаму до плаценти та несприятливий вплив на плід. Так, повідомляється про жінку, яка приймала 30 мг флуразепаму на ніч протягом 10 днів перед пологами. Новонароджений мав летаргію перші 4 дні життя. Вважається, що це було викликано метаболітом  N₁-дезалкілфлуразепамом, який виявили в сироватці немовляти.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 73 новонароджених, які зазнали впливу флуразепаму в І триместрі вагітності. Зареєстровано 4 (5,5%) великі вроджені вади при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Коротке повідомлення 1982 року описує судоми у немовляти, мама якого протягом вагітності приймала кломіпрамін (трициклічний антидепресант та інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та флуразепам. Хлопчик вагою 2360 грам народився на 33 тижні вагітності з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1 та 5 хвилинах, відповідно. Міоклонічні судоми, нечутливі до введення фенобарбіталу (протисудомний препарат) з’явились на 7 годині життя. Цей стан успішно пролікували внутрішньовенним та пероральним введенням кломіпраміну, хоча немовля залишалось збудженим. Вклад флуразепаму, який, як відомо, у дорослих викликає судоми після різкого припинення прийому, в даному випадку невідомий. Однак, кореляція між зниженням рівня кломіпраміну та його активного метаболіту в сироватці, стан новонародженого свідчать, що судоми не були спричинені флуразепамом.

Проводилось ретроспективне телефонічне опитування 124 матерів, які могли приймати бензодазепіни при вагітності і всі приймали ці препарати в період лактації. Повідомляється про 1 випадок седації у новонародженого, мама якого пренатально та при лактації приймала наступні препарати: флуразепам 1 мг/день, клоназепам 0,5 мг/день (протисудомний препарат), рисперидон 0,75 мг/день (антипсихотичний препарат), бупропіон 1 мг/день (антидепресант, селективний інгібітор нейронального захоплення катехоламінів).

Інші бензодіазепіни асоціюються з транзиторними неонатальними ускладненнями. Більше досвіду накопичено щодо вживання при вагітності наступних бензодіазепінів: лоразепаму, алпразоламу, клоназепаму, діазепаму.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Дослідження по вивченню проникнення флуразепаму до грудного молока не проводились. Молекулярна вага припускає такий трансфер флуразепаму та його активного метаболіту тривалої дії.

У дітей, матері яких приймали інші бензодіазепіни, спостерігали летаргію, седацію, втрату ваги.

Американська академія педіатрії відносить бензодіазепіни до препаратів, вплив яких на немовля невідомий, але викликає занепокоєння (див. статтю Діазепам).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Ізомілін, ізопреналін, ізупрел.

Діюча речовина: ізопротеренол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні дані про асоціацію препарату з вродженими вадами розвитку у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При ін’єкції препарату до курячих яєць при інкубації виникала кардіомегалія, недорозвиток коронарних артерій, жирова дистрофія серцевого м’язу, дефекти міжшлуночкової перетинки, аномалії дуги аорти, гіпоплазія правих відділів. Розвиток токсичності у курчат можна попередити введенням бета-блокаторів. У невеликої кількості курчат спостерігали гепатотоксичність та деформації кінцівок.

Тератогенні наслідки відзначали після призначення ізопротеренолу мишам та хом’якам.  Експерименти у щурів та кролів не продемонстрували тератогенних наслідків, хоча в певної кількості тварин відзначали гемодинамічні ефекти.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 31 випадку приймався ізопротеренол в І триместрі, в 9719 – в будь-який період вагітності. При використанні в І триместрі виявлена асоціація між симпатоміметиками в цілому та малими аномаліями, паховою килою, клишоногістю.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 16 новонароджених, які зазнали впливу ізопротеренолу в І триместрі вагітності. Виявлена 1 (6,3%) велика вроджена вада – орофаціальна розщілина (при очікуваних 0,7).

При дослідженні в групі 259 жінок, які вживали інгаляційні бета- симпатоміметики, а 180 з них – в  І триместрі, не виявили зростання частоти вроджених вад або несприятливих наслідків вагітності, пов’язаних з лікуванням. Більшість жінок приймали метапротеренол (алупент), хоча ізоетарин, адреналін, ізопротеренол та сальбутамол також приймались – див. відповідні статті.

У 2012 році повідомили про випадок розвитку ідіопатичної фібриляції шлуночків у вагітної в терміні 6 тижнів, яка не відповідала на лікування різноманітними препаратами до введення ізопротеренолу.  Жінка народила здорову дитину на 9 місяці гестації.

Невелике клінічне дослідження продемонструвало, що хронотропний ефект внутрішньовенного болюсу* ізопротеренолу був значно вищим у жінок з прееклампсією, ніж у здорових вагітних. Ізопротеренол, як і інші бета – адреноміметики знижує скоротливість матки в експериментальних тварин і людини.

Ізопротеренол рутинно не призначається в пологах, оскільки доступними є більш селективні бета-адреноміметики. Введення при епідуральній анестезії потребує обережності через посилений хронотропний ефект у вагітних з прееклампсією.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Чоловічі і жіночі статеві органи іннервуються симпатичною нервовою системою і, цілком можливо, що ізопротеренол впливатиме на функції статевих залоз. У кішок препарат збільшував секрецію прогестерону яєчниками. У статевозрілих щурів ін’єкція ізопротеренолу призводить до гіпертрофії клітин Лейдіга. Вплив ізопротеренолу на культуру клітин Лейдіга призводив до збільшення продукції тестостерону у мишей та щурів.

При впливі ізопротеренолу in vitro на сперму людини збільшувалась моторика сперми після 2 годин інкубації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми. Структурно та фармакологічно близький до тербуталіну.

Альтернативні назви / синоніми: бронкосол.

Діюча речовина: ізоетарин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні дані про асоціацію препарату з вродженими вадами розвитку. Препарати цієї групи тератогенні для деяких видів тварин, але не для людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня щодо ізоетарину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 3082 випадках приймались симпатоміметики в І триместрі, в 9719 – в будь-який період вагітності. При використанні в І триместрі виявлена асоціація між симпатоміметиками в цілому та малими аномаліями, паховою килою, клишоногістю.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 22 новонароджених, які зазнали впливу ізоетарину в І триместрі вагітності. Не виявлено жодної великої вродженої вади при очікуваній одній.

При дослідженні у групі 259 жінок, які вживали інгаляційні бета-симпатоміметики, а 180 з них – в І триместрі не виявили зростання частоти вроджених вад або несприятливих наслідків вагітності, пов’язаних з лікуванням. Більшість жінок приймали метапротеренол (алупент), хоча ізоетарин, адреналін, ізопротеренол та сальбутамол також приймались.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація. Препарат подібної дії  тербуталін вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних науцк, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми. Селективний агоніст β-2-адренорецепторів.

Альтернативні назви / синоніми:

Метапрел, алупент, орципреналін, астмовент.

Діюча речовина: метапротеренол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин призначення метапротеренолу не асоціюється із зростанням частоти вроджених вад розвитку. Внутрішньовенно призначається для попередження передчасних пологів та при брадикардії у плода в пологах. В якості токолітичного препарату на пізніх термінах вагітності асоціюється з певними побічними наслідками у плода та матері.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти у мишей, щурів, макак резус не продемонстрували асоціацію з тератогенним ефектами. Однак, у мишей метапротеренол пов’язують з підвищенням концентрації кортикостерону і, як наслідок, формування розщілини піднебіння у потомства. Це може не екстраполюватися на вагітність у людини. У кролів результати досліджень варіювали від множинних вроджених вад  до відсутності наслідків впливу препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 361 новонародженого, який зазнав впливу метапротеренолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 17 (4,7%) великих вроджених вад при очікуваних 15. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/4 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/1 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/1 орофаціальні розщілини, 1/1 редукційна вада кінцівки, 0/1 гіпоспадія. Тільки щодо полідактилії можна припустити асоціацію, але слід враховувати вплив інших факторів: материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість.

Дослідження з охопленням 259 жінок з бронхіальною астмою, які лікувались інгаляційними бронходилятаторами (в основному метапротеренолом) при вагітності, не виявило істотного зростання частоти перинатальної смертності, вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги при народженні, зменшення оцінки за шкалою Апгар, ускладнень в пологах, післяпологової кровотечі. Спостерігали підвищення частоти материнської гіпертензії та транзиторного тахіпное у новонароджених, але ці побічні ефекти, ймовірно, більшою мірою залежать від важкості перебігу астми, ніж від прийому інгаляційних бронходилятаторів. Важка неконтрольована астма асоціюється з ризиком ускладнень для матері та плода, на думку авторів.

Як і інші бета-міметики, метапротеренол викликає різні побічні наслідки у матері, включаючи тахікардію, гіперглікемію, знервованість, тремор. Подібні симптоми можливі і у немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація. Однак, препарати цієї групи не протипоказані при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Згідно з інструкцією до препарату репродуктивні дослідження у щурів не продемонстрували порушень фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 15.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми. Має селективну β-активність.

Альтернативні назви / синоніми: бріканіл.

Діюча речовина: тербуталін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тербуталін призначається при вагітності як бронхолітик та токолітик з низьким ризиком для плода. В США затверджений тільки для лікування бронхіальної астми. Американський національний інститут здоров’я (NIH) у 2004 році рекомендує сальбутамол як препарат вибору серед β-агоністів для лікування астми при вагітності. Нові дані припускають, при тривалішому застосуванні тербуталіну будь-яким шляхом (понад 2 тижні), асоціацію з розладами спектру аутизму. Короткотривале застосування протягом 48-72 годин для забезпечення наступного призначення кортикостероїдів для покращення дозрівання легенів; ймовірно є безпечним. Крім того, одне повідомлення інформує про асоціацію між прийомом тербуталіну в І триместрі для лікування астми та вадами серця. В зв’язку з такими повідомленнями, уникнення бета-адреноміметиків на ранніх термінах вагітності, крім випадків необхідності швидкого усунення симптомів астми низькими інгаляційними дозами та постійне використання в ІІ-ІІІ триместрах, здається виправданим.

Застосовується в якості токолітичного препарату на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, репродуктивні дослідження у щурів та кролів не продемонстрували зростання несприятливих результатів вагітностей при материнських дозах, які в більш ніж 1000 разів перевищують рекомендовані для людини. Як і всі симпатоміметики, тербуталін призводив до зростання кардіоваскулярних вад у курячих ембріонів, які пом’якшувалися при паралельному введенні бета-блокаторів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 149 новонароджених, які зазнали впливу тербуталіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 7 (4,7%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/2 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію з препаратом.

Тербуталін швидко проникає до плаценти. При введенні внутрішньовенно 0,25 мг тербуталіну 7 жінкам в активній фазі пологів виміряли концентрацію препарату в пуповинній крові через 7-60 хвилин після введення  – 12-55% (в середньому 36%) від концентрації в плазмі матері.

Тербуталін призначається в якості токолітичного засобу починаючи з ранніх 1970. Частота побічних ефектів для матері, як правило, не висока (≤5%), але вони можуть бути важкими. Рев’ю 1983 року наводить наступні найчастіші побічні ефекти парентеральної терапії бета-2-симпатоміметиками (тобто, тербуталіну та ритодрину): набряк легень, ішемія міокарду, аритмія, спазм церебральних судин, гіпотензія, гіперглікемія, різні метаболічні порушення (гіпокаліемія, підвищення рівня лактату в крові, зменшення концентрації гемоглобіну). Важчі прояви спостерігаються при постійних інфузіях препарату.

Тербуталін може призводити до тахікардії у матері та плода, у плода до 175 ударів за хвилину. У матерів частіше спостерігається підвищення систолічного тиску та зниження діастолічного без зниження середнього артеріального тиску і тому, без негативного впливу на плід.

Як і інші бета-адреноміметики, тербуталін може призводити до транзиторної гіперглікемії у матері з подальшим підвищенням рівня інсуліну. Порушення толерантності до глюкози у матерів спостерігали через годину у 19 з 30 пацієнток, які приймали перорально тербуталін, принаймні, 1 тиждень. Хоча у плодів на відзначали макросомії, вага плодів матерів, лікованих тербуталіном, мала тенденцію до збільшення при порівнянні з плодами контрольної групи.

Повідомляється про випадок раптової незрозумілої смерті  плода у терміні 30 тижнів через 5 годин після початку внутрішньовенної інфузії тербуталіну для попередження передчасних пологів. Не було виявлено відхилень з боку плаценти чи плода.

У 1991 році повідомили про некроз міокарду у новонародженого. У терміні 25 тижнів вагітності розпочато постійну підшкірну інфузію тербуталіну (початкова доза 0,5 мг/годину) для попередження передчасних пологів у 22-річної жінки з гестаційним діабетом. Лікування тривало до народження у терміні 37 тижнів хлопчика вагою 2850 грам. Невдовзі після народження у немовляти зареєстровано тахіпное (80-100 дихань за хвилину), а при рентгенлогічному дослідженні виявлено помірну кардіомегалію та підсилену васкуляризцію легень. Біопсія правого шлуночка при катетеризації продемонструвала дегенерацію міокарду та локальний ексцентричний ядерний дизморфізм. Вважається, що такі знахідки пов’язані з надлишком катехоламіну. У віці 1 місяця не виявлено змін при електрокардіографії та ехокардіографії.

Епідеміологічне дослідження 1996 року щодо пошуку кореляції між вживанням медикаментів та великими вродженими вадами порівнювало групу дітей з вродженими вадами (N=1472) та контрольну групу без великих та малих вроджених вад (N=9682). В цілому, не виявлено значимої асоціації між бета-симпатоміметиками (бронходилятаторами) та великими вродженими вадами. Коли вади поділи на 10 груп в залежності від ураженого органу, виявили асоціацію з вродженими вадами серця (без уточнення, співвідношення шансів 5,8, 95% ДІ 1,4-24, р=0,05).

Повідомляється про випадок печінкової недостатності у жінки через тиждень після безперервного внутрішньовенного введення тербуталіну. Лікування припинили і через тиждень народилась здорова дитина без ознак ураження печінки.

Парадоксальну реакцію на тербуталін спостерігали у пацієнтки після внутрішньовенного введення 0,25 мг препарату у вигляді гіпертонуса матки з наступною вираженою брадикардією у плода (<50 ударів на хвилину). Внаслідок ургентного кесаревого розтину народилась здорова дитина.

Тербуталін часто призначають для лікування інтранатального дистресу плода.

Більшість досліджень дійшли висновку, що ускладнення для плода є мінімальними або неіснуючими. При порівнянні з контрольною групою профілактичне призначення тербуталіну вагітним низького ризику з двійнями викликало значну прибавку  ваги за рахунок подовження тривалості вагітності. Крім того, тербуталін, як і інші бета-міметики, знижує частоту неонатального респіраторного дистрес-синдрому. При обстеженні дітей, які зазнали пренатального впливу тербуталіну у віці 2-24 місяців, не виявили побічних наслідків.

Повідомляється про 26-річну вагітну 4 плодами після процедури перенесення гамет в фалопієві труби. Передчасні пологи почалися у терміні 18 тижнів вагітності і тоді ж розпочато лікування ритодрином внутрішньовенно протягом 2 тижнів, яке надалі замінили на підшкірне введення тербуталіну. Жінка знаходилась на підтримуючій терапії тербуталіном  протягом 51 дня зі щотижневими паузами на 24 години. За цей період жінка отримала 200 мг тербуталіну. Пологи прогресували і на 28 тижні вагітності проведено кесаревий розтин, між 28 та 32 годинами життя; у 3 новонароджених розвинулась серцева недостатність з брадикардією, метаболічним ацидозом, слабкою перфузією тканин, зменшенням сечовипускання. Симптоми були резистентними до стандартного лікування і відповіли на введення добутаміну (бета-адреностимулятор). Немовлята потребували введення добутаміну протягом 3-9 днів.

При дослідженні, результати якого опубліковані у 2005 році, виявили асоціацію між тривалим впливом тербуталіну (понад 2 тижні) та розладами спектру аутизму у дизиготних близнюків.

В повідомленні 2009 року проаналізовано ймовірність токсичності бета-2-агоністів при вагітності, особливо тербуталіну та ритодрину, при призначенні у якості токолітичних засобів та сальбутамолу для лікування астми. Виходячи з даних, отриманих від тварин та досвіду застосування у людини, автори дійшли висновку, що  бета-2-агоністи асоціюються при тривалому пренатальному впливі з підвищеним ризиком розладів спектру аутизму, психічних розладів, нездатності до навчання. Також у дітей був підвищений ризик гіпертензії та прискорення серцевого ритму. Механізмом таких наслідків видається зниження парасимпатичної активності, що призводить до зростання симпатичної. При короткотривалому призначенні тербуталіну (2-3 дні) вищенаведена токсичність не спостерігалась, а при вживанні 2 і більше тижнів така асоціація була наявною.

У лютому 2011 року FDA застерегло від призначення ін’єкційного тербуталіну вагітним для попередження та пролонгованого лікування передчасних пологів (понад 48-72 години), як стаціонарно, так і амбулаторно,  через потенційні проблеми з боку серцево-судинної системи матері та смерть. FDA також вважає неможливим призначати перорально тербуталін для лікування загрози передчасних пологів, оскільки препарат не продемонстрував свою ефективність та через вищеописані побічні наслідки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тербуталін проникає до грудного молока, співвідношення молоко:плазма становить 1,4-2,9. Пік концентрації в молоці виявляється через 4 години після вживання препарату матерями з бронхіальною астмою. Немовля отримує 0,7% материнської дози. У немовлят не спостерігали ознак адренергічної стимуляції.

Група ВООЗ з лактації та американська академія педіатрії вважають тербуталін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали порушень фертильності при дослідженнях у щурів при введенні пероральних доз до 50 мг/кг, які приблизно у 810 разів перевищують максимальну рекомендовану для людини денну підшкірну дозу (виходячи з площі поверхні тіла).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори).

Альтернативні назви / синоніми: рітодрін.

Діюча речовина: ритодрин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ритодрин призначається для лікування загрози передчасних пологів. Хоча вважається, що препарат не призводить до зростання частоти вроджених вад, але досвід застосування до 20-го тижня вагітності дуже обмежений, тому відсутні повідомлення про вживання  в І триместрі. Виробник вважає ритодрин протипоказаним до 20-го тижня вагітності. Вилучений з фармацевтичного ринку США у 2000 році.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів та кролів виявили, що токсична доза для матері є ембіотоксичною. Крім того, високі дози ритодрину асоціюються з вродженими вадами розвитку у кролів. Як і всі симпатоміметики, ритодрин призводить до зростання частоти кардіоваскулярних вад у курячих ембріонів. Цей ефект пом’якшується одночасним призначенням бета-блокаторів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ритодрин швидко проникає до плаценти, концентрація в пуповинній крові коливається від 26 до 117% від материнської. Визначили середнє співвідношення концентрації в пуповині до концентрації в материнській венозній крові у 8 з 9 жінок, які народили після 32-го тижня – 0,67.

Дослідження з використанням перфузованої плаценти людини продемонстрували вільний перехід препарату на сторону плоду. Визначали концентрацію препарату в 28 парах мати-дитина, які отримували внутрішньовенно ритодрин для попередження передчасних пологів і у яких ці пологи почалися, незважаючи на терапію. Співвідношення рівня в пуповині до крові матері склало  1,17 (0,79-2,24). Крім того, рівень ритодрину понад 10 мг/мл в зразках венозної крові як матері, так і дитини спостерігали ще протягом 5 годин після припинення терапії, а протягом ще 16,5 годин препарат виявлявся в крові (у вені пуповини рівень ритодрину становив 7 нг/мл).

Кілька рев’ю повідомляють про вплив препарату на жінку, плід та новонародженого. При внутрішньовенному введенні ритодрину часто виникають ускладнення у жінок, особливо, якщо дозу швидко збільшують. Найсерйознішими побічними ефектами є наступні:  тахікардія, набряк легень, ішемія міокарду, аритмія, гіперглікемія з наступним підвищенням рівня інсуліну, гіпокаліемія. Описані наступні електрокардіографічні зміни у жінок: депресія сегменту ST, зміни T-хвилі, подовження інтервалу QT.

У жінки з трійнею після кесаревого розтину виникла важка гіпоглікемія, вторинна до гіперінсулінемії. Жінка приймала ритодрин профілактично перорально з 15-го до 32-го тижнів вагітності, а потім внутрішньовенно або у високих дозах перорально наступні 12 днів. Пологи проведено у терміні 34 тижнів. Симптоми гіпоглікемії аж до непритомності наступили через 24 години після пологів, при цьому рівень глюкози становив 20 мг/дл, інсуліну – 19,4 Од/л. Через 5 днів рівень глюкози повернувся до норми. Інші причини гіперінсулнемії були виключені.

При прийомі ритодрину часто виникають важкі ускладнення з боку плода та новонародженого. Найчастішим проявом токсичності є тахікардія (до 200 ударів на хвилину).

Повідомляється про аритмію у 3 новонароджених, які зазнали пренатального впливу внутрішньовенного ритодрину. В одного немовляти проявилась пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія до 300 ударів на хвилину з ціанозом та недостатністю правих відділів, що виникало через 10 хвилин, 42 години та 60 годин після народження. Через хвилину після кожного нападу ритм повертався до синусового. Дигіталізація (лікування діоксином) тривала до 2 місяців життя для попередження наступних епізодів аритмії у немовляти. Другий випадок не потребував лікування. В цього новонародженого епізоди тахіаритмії вперше проявилися на 11-й годині життя і потім зменшувались по частоті до 24 години життя, без повторів. В третьому випадку новонароджений з двійні з водянкою мав при народженні фібриляцію передсердь та застійну серцеву недостатність, найбільш ймовірно через лікування матері ритодрином внутрішньовенно.

Диспропорційну (асиметричну) септальну гіпертрофію лівого шлуночка (disproportionate septal hypertrophy, DSH), що визначається як відношення товщини міжшлуночкової перетинки (septal thickness, ST) до задньої стінки лівого шлуночка (posterior left ventricular wall thickness, PW) – ST/PW >1,3  (норма 1,1-1,2) виявляли у дітей, які зазнали пренатального впливу ритодрину довше, ніж 2 тижні. При порівнянні з 22 дітьми контрольної групи середнє  ST/PW співвідношення у всіх дітей, які зазнали впливу ритодрину (N=41) та у тих, які зазнали такого впливу понад 2 тижні (N=22) було значно підвищеним. Прийом ритодрину менше 2 тижнів не призводив до DSH. Однак, значне витончення задньої стінки спостерігали у всіх немовлят з впливом препарату (середня тривалість лікування 16,2 дні (1-49 днів). В немовлят, матері яких лікувались понад 2 тижні DSH виникала від наростаючого  внутрішньошлуночкового потовщення перетинки та витончення задньої стінки. Як співвідношення ST/PW, так і потовщення перетинки високо корелювали з тривалістю лікування ритодрином. Правий систолічний часовий інтервал був також значно вищим у немовлят ритодринової групи при порівнянні з контрольною. Ехокардіографічні зміни тримались до 3 місяців. Оскільки не було виявлено статистично значимої різниці в частоті смертності між ритодриновою та контрольною групами, клінічне значення вищенаведених знахідок не зрозуміле.

Ритодрин може призводити до транзиторної гіперглікемії у матері та плода з наступним підвищенням рівня інсуліну в сироватці. Якщо пологи наступають до усунення цих змін (зазвичай 42-78 годин), у новонародженого може виникати гіпоглікемія. Повідомляється про важкий кетоацидоз у матері із загибеллю плода: жінка з інсулінозалежним діабетом отримувала ритодрин внутрішньовенно до 0,3 мг/хвилину для попередження передчасних пологів на 28 тижні вагітності. До початку лікування серцевий ритм плода був нормальним. Через 26 годин від початку терапії у матері розвинувся кетоацидоз, а ще через 6 годин серцебиття плода не визначалося. У мертвонародженого плода вагою 970 грам виявили cheilognathouranoschisis (розщілину губи, щелепи та піднебіння) без інших змін з боку плодау або плаценти.

На початку 1990- х років результати канадського багатоцентрового дослідження відродили давню полеміку щодо безпеки та ефективності ритодрину в якості токолітика. Продемонстровано ефективність препарату у зниженні частоти пологів протягом 48 годин після лікування внутрішньовенно ритодрином. Наступне введення перорального ритодрину не було визнано ефективним.

Дослідження 1989-го року порівнювало призначення індометацину (нестероїдний протизапальний препарат, див. відповідну статтю) на 48 годин з внутрішньовенним введенням ритодрину (початкова доза 50 μg/хвилину, потім титрування в залежності від відповіді, максимально до 350 мкг/хвилину) для лікування 106 жінок з передчасними пологами з інтактними мембранами у терміні до 32 тижнів. 54 жінки отримували ритодрин, а 52 – індометацин. У 13 жінок (24%) групи ритодрину спостерігали наступні побічні наслідки дії препарату, які потребували його відміни та призначення магнезії сульфату (проносний та жовчогінний засіб): аритмію (N=1), грудні болі (N=2), тахікардію (N=3), гіпотензію (N=7). В групі індометацину побічних реакцій не відзначали. Всього побічні ефекти виявлено у 39 жінок (72%) ритодринової групи та у 6 жінок (11,5%) індометацинової групи. Результати вагітностей в обох групах були подібними. Серед тих, що народили через 48 годин після початку терапії, середній рівень глюкози в ритодриновій групі (N=9) був значно вищим, ніж в індометациновій (N=8) – 198 мг/дл проти 80 мг/дл, відповідно. Не спостерігали передчасного закриття артеріальної протоки та легеневої гіпертензії.  Зменшення кількості навколоплідних вод відзначали у 3 жінок ритодринової групи (5,6%) та 6- індометацинової (11,5%). Вартість токолізису індометацином у 17 разів нижча за проведену з використанням ритодрину.

Ритодрин-залежна неонатальна гіпоглікемія здається залежною від шляху введення препарату. При подвійному сліпому дослідженні порівнювали 17 жінок, яких лікували внутрішньовенним введенням ритодрину з наступним пероральним прийомом в середньому 9 днів  з 18 жінками контрольної групи, які приймали плацебо 10 днів. Не було виявлено істотної різниці між групами до 12-ї години життя новонароджених щодо частоти серцевих скорочень, кров’яного тиску (вимірювали на 12-24 годинах життя), артеріального чи венозного рН, рівнів інсуліну та глюкози. На противагу цьому, була виявлена неонатальна гіпоглікемія (<45 мг/дл) у 32% (17 з 53) новонароджених, які зазнали впливу внутрішньовенного  ритодрину до 12 годин життя проти 15% (8 з 54) жінок контрольної групи. В середньому гіпоглікемія починалась на 1-й годині життя. Дослідження із залученням 82 немовлят, чиї матері пренатально отримували ритодрин, з або без пероральної терапії, в середньому 28,5 днів порівнювало їх з контрольною групою і не виявило статистично значимої різниці наступних параметрів: рН в пуповинній крові, оцінки за шкалою Апгар, окружності голови, неврологічного стану. В ритодриновій групі спостерігали неонатальну жовтяницю, а в контрольній – жодного випадку, але рівень білірубіну був подібним в обох групах – >5,2 мг/дл (28 та 23, відповідно). Дослідники не змогли визначити, чи ритодрин призводить до жовтяниці.

Рев’ю 1988-го року проаналізувало 12 опублікованих та 4 неопублікованих методологічно прийнятних контрольованих досліджень щодо токолітичної терапії бета-симпатоміметиками. Вживання ритодрину описано в 12 дослідженнях (8 опублікованих та 4 неопубліковані). Дослідження з вживанням ритодрину охопили 412 лікованих та 329 жінок контрольної групи. Результати аналізували наступним чином: 1) пологи через 12 годин від початку лікування; 2) пологи через 48 годин; 3) пологи до повних 37-ми тижнів вагітності; 4) вага при народженні до 2500 грам; 5) респіраторний дистрес синдром або респіраторні проблеми; 6) перинатальна загибель. Ритодрин визнаний ефективним для попередження передчасних пологів в порівнянні з плацебо та іншими нетоколітичними препаратами. Частота передчасних пологів та низької ваги при народженні знижувалась, але це не стосувалось важких респіраторних  розладів та смертності.

При дослідженні 20 дітей, які зазнали пренатального впливу ритодрину в терміні 24-34 тижнів вагітності не виявили істотної різниці з контрольною групою в наступних показниках: вага та ріст, неврологічні параметри, психологічне тестування. Однак, оцінки при тестуванні були гіршими навіть після корекції на соціально-економічний статус. Проте, більшість дітей контрольної групи народжені не передчасно, що теж впливає на показники.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Покази до призначення ритодрину припускають малу ймовірність повідомлень про застосування його при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Албутерол, вентолін, волмакс.

Діюча речовина: сальбутамол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сальбутамол не призводить до структурних аномалій, але при тривалому прийомі препарату спостерігається асоціація з функціональними та нейроповедінковими розладами. Як і інші бета-міметики, препарат викликає тахікардію та гіперглікемію у матері та плода.  Незважаючи на це, препарат не слід відміняти з настанням вагітності, але слід уникати його надмірного призначення. Американський національний інститут здоров’я (NIH) у 2004 році порекомендував  сальбутамол як препарат вибору серед  бета-агоністів для лікування астми при вагітності. Також призначається для попередження передчасних пологів. Див. також статті Ритодрин та Тербуталін (бета-адреноміметики).

Застосовується в якості токолітичного препарату на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про різні побічні ефекти при призначенні препарату підшкірно вагітним мишам, включно з розщілиною піднебіння при дозі 0,4 від рекомендованої для людини. Згідно з інструкцією до препарату при введенні вагітним кролям перорально 50 мг/кг/день у 7 з 19 плодів (37%) виявляли краніошизис (незрощення черепа). Така доза у 25 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При подвійному сліпому дослідженні з охопленням 144 жінок з двійнями, 74 з яких лікували сальбутамолом, а 70 – плацебо, не виявили різниці між групами у тривалості гестації, ваги новонароджених, результатах вагітностей для плодів за винятком того, що менша кількість плодів в групі сальбутамолу мала респіраторний дистрес.

При експериментах in vitro з використанням перфузованої людської плаценти продемонстровано, що 2,8% препарату проникало до плода, але при цьому методі було використано тільки 5% площі плаценти.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1090 новонароджених, які зазнали впливу сальбутамолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 48 (4,4%) великих вроджених вад при очікуваних 43. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 9/11 вроджені вади серцево-судинної системи, 6/3 полідактилія, 2/0,6 розщілина хребта, 2/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційна вада кінцівки, 0/3 гіпоспадія. Можлива певна асоціація з полідактилією, але слід враховувати вплив інших факторів: захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Коротке повідомлення 1980 року описує пацієнтку, ліковану постійним внутрішньовенним введенням сальбутамолу протягом 17 тижнів (катетер в правій підключичній вені). Нормальний хлопчик народився через пару годин після припинення введення препарату.

У 1982 році повідомили про прийом сальбутамолу двома жінками з  недостатністю шийки матки з 14 тижня вагітності до пологів. Обидві пацієнтки  народили здорових дітей.

Несприятливі наслідки для плода та матері при  лікуванні сальбутамолом є вторинними до кардіоваскулярного та метаболічного впливу препарату. Сальбутамол може призводити до тахікардії у плода та матері, у плода понад 160 ударів за хвилину. Повідомляється про значне зниження артеріального тиску у матерів, як систолічного так і діастолічного, понад 30 мм рт.ст. В одному випадку виявили максимальне зниження діастолічного тиску на 24 мм рт.ст. (34%) і при цьому підйом систолічного тиску. Іншими побічними наслідками впливу сальбутамолу  є гостра серцева недостатність, набряк легень та смерть.

Як і інші бета-адреноміметики сальбутамол може призводити до гіперглікемії у матері та плода з подальшим підвищенням рівня інсуліну.

Проводилось порівняння групи з 20 жінок в передчасних пологах, яких лікували сальбутамолом (4 мг кожні 4 години кілька тижнів) з контрольною групою жінок без загрози передчасних пологів. Середній гестаційний вік на момент пологів в основній та контрольній групах становив 36,4 та 37 тижнів, відповідно. Не виявлено істотної різниці між групами  щодо рівнів у пуповині інсуліну, трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4), тиреотропного гормону (ТТГ). Однак, рівень соматотропного гормону був значно вищим в основній групі, ніж в контрольній (36,5 проти 17,4 нг/мл, відповідно, р<0,001). Дослідники не виявили причини такого зростання.

Сальбутамол знижує частоту дистрес-синдрому в новонароджених, як і інші адреноміметики.

Коротке повідомлення 1994 року описує застосування бета-адреноміметиків (албутеролу (N=1) та ритодрину (N=7) у 8 немовлят з 16 з ретинопатією, пов’язаною з недоношеністю. В контрольній групі з ретинопатією тільки 1 дитина з 16 зазнала пренатального впливу рітодрину. Автори припустили, що бета-адреноміметики компрометують внутрішньоутробну перфузію сітківки ока, що призводить до ішемії та офтальмологічних ускладнень.

Повідомляється про вплив інгаляційного сальбутамолу на гемодинаміку матері та дитини. 12 вагітних з бронхіальною астмою у терміні між 33-м та 39-м тижнями отримували 2 глибокі інгаляції 0,05% розчину згідно з інструкцією. Не було виявлено впливу на гемодинаміку плода та матері.

На противагу цьому, повідомлення 1997 року описує тахікардію у плода при випадковому прийомі мамою подвійної дози інгаляційного сальбутамолу більше 24 годин. Серцебиття у плода зафіксовано на рівні 200 ударів на хвилину, у матері – 90-100 ударів на хвилину. Зареєстровано фібриляцію передсердь у плода з частотою 420 ударів на хвилину при ехокардіографії.  Через 8 годин відбулось спонтанне повернення до нормального ритму. Жінка народила здорову дитину без ускладнень протягом 4 днів перед випискою додому.

В повідомленні 2009 року проаналізовано ймовірність токсичності бета-2-агоністів при вагітності, особливо тербуталіну та ритодрину при призначенні у якості токолітичних засобів та сальбутамолу для лікування астми. Виходячи з даних отриманих від тварин та досвіду застосування у людини, автори дійшли висновку, що  бета-2-агоністи асоціюються при тривалому пренатальному впливі з підвищеним ризиком розладів спектру аутизму, психічних розладів, нездатності до навчання. Також у дітей був підвищений ризик гіпертензії та прискорення серцевого ритму. Механізмом таких наслідків видається зниження парасимпатичної активності, що призводить до зростання симпатичної. Автори вважають, що застосування сальбутамолу в І та ІІ триместрах помірно підвищує ризик виникнення розладів спектру аутизму. Дослідники вважають, що слід уникати надмірного  використання сальбутамолу.

При дослідженні у групі 180 жінок, які вживали інгаляційні бета симпатоміметики, а 180 з них –  І триместрі не виявили зростання частоти вроджених вад або несприятливих наслідків вагітності, пов’язаних з лікуванням. Більшість жінок приймали метапротеренол (алупент), хоча ізоетарин, адреналін, ізопротеренол та сальбутамол також приймались.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) повідомив про асоціацію між вживанням сальбутамолу при вагітності та вродженими вадами серця (відносний ризик 1,38, 95% ДІ 1,12-1,70).

Дослідження випадок-контроль проекту National Birth Defects Prevention Study повідомляє про асоціацію сальбутамолу на ранніх стадіях вагітності з орофаціальними розщілинами. Співвідношення шансів для ізольованої розщілини губи становить 1,79 (95% ДІ 1,07-2,99) на основі 18 випадків, для ізольованої розщілини піднебіння  – 1,65 (95% ДІ 1,06-2,58) на основі 25 випадків. Не було виявлено значимої асоціації з розщілиною губи, поєднаною з розщілиною піднебіння.

Сальбутамол успішно застосовується в ІІ та ІІІ триместрах для лікування блокади серця у плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Препарат подібної дії  тербуталін вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією, сальбутамол не порушує фертильності у щурів при дозах до 50 мг/кг/день (в 15 разів вища за рекомендовану для людини).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Бронхіальна астма (БА) – це хронічне запалення дихальних шляхів, що супроводжується змінами чутливості та реактивності бронхів і проявляється нападом ядухи, астматичним станом або, за відсутності таких, симптомами дихального дискомфорту (нападоподібний кашель, дистанційні хрипи та задишка); окрім цього, характерна зворотна обструкція на фоні спадкової схильності до алергічних захворювань без легеневих ознак алергії, еозинофілії крові та/або еозинофілії в харкотинні. Таким чином, сучасне визначення бронхіальної астми містить основні положення, які відображають запальну природу захворювання, основний патофізіологічний механізм – гіперреактивність бронхів та основні клінічні прояви – симптоми обструкції дихальних шляхів.

Синонім: астма та вагітність, бронхіальна астма.

Астма під час вагітності (короткий висновок):  

Супровід астми при вагітності включає медикаментозне лікування, яке найкраще контролює перебіг захворювання у конкретної пацієнтки. Неможливо передбачити важкість перебігу астми при вагітності. Приблизно в третини жінок стан покращується, в третини – не змінюється в порівнянні з клінічними проявами до вагітності, а в однієї третини жінок перебіг астми погіршується. Видається, що чим важчий перебіг захворювання в період запліднення, тим більша ймовірність погіршення стану протягом вагітності. Тому важливим є контроль астми з вибором адекватного лікування перед вагітністю.

Згідно спільної заяви американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології  від 2000 року беклометазон та будесонід (глюкокортикоїди) визнані інгаляційними кортикостероїдами вибору для лікування астми при вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Деякі дослідження припустили зростання частоти вроджених вад при астмі у матері, в той час, як інші не вважають, що такий ризик існує. При цих дослідженнях було важко визначити, чи проблеми виникають від захворювання матері, чи від лікування, призначеного їй або інших факторів. Якщо вагітна має проблеми з диханням, вона отримуватиме менше кисню. Це може призвести до зменшення кількості кисню, який надходить до плода. Низький рівень кисню, в свою чергу, викличе порушення розвитку органів останнього. Якщо і існує ризик від самої астми, він здається дуже низьким. Переважна більшість жінок з астмою народжують дітей без вроджених вад розвитку.

Згідно деяких джерел несприятливий вплив внаслідок астми спостерігається при 8% вагітностей. Приблизно третина жінок з астмою при вагітності залишається стабільною, третина відмічає покращення перебігу, а у третини стан погіршується.  Нелікована астма підвищує ризик передчасних пологів, прееклампсії, вагінальних кровотеч, індукованої вагітністю гіпертензії.

Астма у матері, особливо неадекватно лікована, асоціюється з вищим рівнем ускладнень вагітності, такими як проблеми з плацентою, артеріальною гіпертензією, передчасними пологами, вищою частотою кесаревого розтину, низькою вагою новонароджених.

Переваги лікування астми під час вагітності, як правило, перевищують потенційні ризики лікування.

Лікування.

Більшість препаратів для лікування астми не продемонстрували шкідливості для плода, який розвивається. Інгалятори швидкої дії (такі як сальбутамол) та інгаляційні кортикостероїди вважаються препаратами вибору для лікування астми в період вагітності. Інгаляційно введені препарати всмоктуються в меншій кількості, ніж пероральні, отже, плід зазнає меншого впливу. У багатьох випадках інгалятори швидкої дії та інгаляційні кортикостероїди є дуже ефективними у вагітних.

Деякі дослідження припускають підвищення ризику розщілини губи з або без розщілини піднебіння при прийомі кортикостероїдів перорально в І триместрі. Виходячи з наявних даних, якщо і існує ризик орофаціальних розщілин, то він здається низьким  – меншим від 1%.

З пероральними кортикостероїдами також асоціюють низьку вагу при народженні, але достеменно невідомо, чи причиною є препарати, материнське захворювання або комбінація обох факторів.

Астма під час вигодовування: 

Більшість препаратів для лікування астми сумісні з грудним вигодовуванням. Так, кількість  інгаляторів швидкої дії та інгаляційних кортикостероїдів є такою малою, що не може зашкодити немовляті.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі дослідження продемонстрували, що жінки з астмою важче вагітніють. Так, в групі з 995 жінок, затримка вагітності спостерігалась у 27% в порівнянні з 21,6% жінок без астми, що є істотною різницею. При лікуванні астми вагітність наступала скоріше у 23,8% проти 30,5% у нелікованих жінок. Однак, жінки з бронхіальною астмою народжують в середньому таку ж кількість дітей, як і здорові.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Asthma increases the time it takes for a woman to get pregnant, a study has shown. Available at: http://www.nursingtimes.net/clinical-subjects/asthma/asthma-may-affect-female-fertility-study-shows/5065354.fullarticle.

Адаптовано 26.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.