Інформація
      
Мистецтво
      
Навчання
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

Editor

ДИКЛОФЕНАК

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП) групи похідних фенілоцтової кислоти. Має виражений протизапальний, знеболювальний та помірний жарознижуючий ефект. Призначається внутрішньом’язево, перорально та місцево.

Альтернативні назви / синоніми:

Алмирал, артрекс, бетарен, біоран, вольтарен, вольтарол, вотрекс, диклак, дикло-Ф, диклобене, диклоберл, дикловіт, диклоген, дикложесик, дикломакс, дикломелан, диклонат П, диклоран, диклоріум, диклофен, катафлам, камбія, клофенак, ксенід, наклофор, наклофен, неодол, олфен, ортофен, ортофлекс, паразон, раптен рапид, ревмевек, реводина петард, румафен СР, санфинак, солазаре, форгенак, екофенак, етіфенак.

Діюча речовина: диклофенак натрію.
Рекомендації при вагітності:

Клінічні дані припускають ризик у І-му та ІІІ-му триместрах.

Рекомендації при лактації:

Сумісний із грудним вигодовуванням.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі експериментальних досліджень на тваринах вплив диклофенаку на ранніх стадіях вагітності не підвищує ризик негативних наслідків для матері та плода.

Внутрішньоутробне звуження артеріальної протоки є фармакологічним наслідком використання інгібіторів простагландинсинтетази під час ІІІ-го триместру вагітності. Вони ускладнюють пологи, пролонгують вагітність та негативно впливають на функції нирок плода. При використанні НПЗП у близькому до пологів періоді може виникнути персистуюча легенева гіпертензія новонароджених. Жінкам, які намагаються завагітніти, не рекомендовано приймати будь-які інгібітори простагландинсинтетази, включаючи диклофенак, оскільки такі препарати блокують імплантацію бластоцист (згідно даних, отриманих за результатами досліджень, проведених на тваринах). Більше того, НПЗП пов’язують зі спонтанними абортами та виникненням вроджених вад, але ризик цих вад є низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Під час репродуктивних досліджень, які проводилися на мишах, щурах та кроликах, препарат не проявив тератогенної дії. Однак прийом препарату в токсичних дозах пов’язували із затрудненими пологами, переношеною вагітністю, підвищеним ризиком антенатальної загибелі та затримкою внутрішньоутробного розвитку плода. Одне із досліджень 1990 року вказує на можливий вплив протизапальних препаратів, у тому числі диклофенаку, на виникнення розщілини піднебіння у мишей. У щурів диклофенак, ймовірно, внаслідок інгігібування простагландинсинтетази перешкоджав імплантації та плацентації.

Інформація щодо впливу на плід:

Диклофенак проникає через плаценту.

В моніторинговому дослідженні Мічіганської програми безкоштовної медичної допомоги серед 229101 породіллі (з 1985 по 1992 роки), було виявлено 51 новонародженого, що зазнав впливу диклофенаку під час першого триместру. Діагностовано одну неуточнену велику вроджену ваду, хоча очікувалися дві; у шести категоріях вроджених вад – серцево-судинні вади, розщілини піднебіння/губи, spina bifida, полідактилія, вади кінцівок та гіпоспадія – не було виявлено жодної аномалії. Незважаючи на те, що ступінь ризику є невисоким, ці дані не підтверджують зв’язок між прийомом диклофенаку та виникненням вроджених вад розвитку.

Комбіноване, популяційно-статистичне дослідження, а також дослідження випадок-контроль передбачили ризик негативних результатів вагітності внаслідок вживання НПЗП. Використання таких ліків не пов’язувалося з вродженими вадами, передчасними пологами чи низькою масою тіла плода, але мало зв’язок із виникненням спонтанних абортів.

У 2003 році було проведено дослідження з метою вивчення впливу медичних препаратів на ранніх стадіях вагітності на розвиток серцевих вад. Дані про випадки (вади серця з невизначеною хромосомною патологією) були взяті з трьох Шведських реєстрів здоров’я та груп контролю (новонароджені з 1995 по 2001 рік). Серед НПЗП тільки напроксен мав позитивний зв’язок з вадами.

Дослідження випадок-контроль, проведене у 2006 році, підтвердило зв’язок між вродженими вадами, особливо вадами серцевої перегородки, та вживанням НПЗП у першому триместрі. Популяційний реєстр вагітностей було створено на основі трьох баз даних у Квебеку. До випадків потрапили діти з різними вродженими вадами, діагностованими на першому році життя, що порівнювалися з аналогічною контрольною вибіркою. Виявлено 93 малюки з вродженими вадами у 1056 жінок, які приймали НПЗП у першому триместрі та 2478 малюків у 35331 жінки, які не вживали такі препарати (група контролю). Серед ВВС, пов’язаних із патологією серцевої перегородки, 61% становили дефекти міжпередсердної, а 31% – міжшлуночкової перегородки. Не було виявлено значущого зв’язку із виникненням щелепно-лицевих вад чи вад інших життєво важливих органів. Серед п’яти основних НПЗП були напроксен, ібупрофен, рофекоксиб, диклофенак, целекоксиб. Єдиним препаратом, пов’язаним із виникненням вроджених вад, був ібупрофен, призначений у 1 триместрі.

Описано чимало клінічних випадків про зв’язок між вживання диклофенаку на пізніх термінах вагітності і передчасним закриттям артеріальної протоки (ще внутрішньоутробно) та розвитком легеневої гіпертензії.

У 2004 році було описано випадок легеневої гіпертензії у новонародженого, що зазнав впливу диклофенаку внутрішньоутробно в періоді, близькому до пологів. Жінка на 38  тижні гестації приймала диклофенак по 25 мг тричі на день протягом трьох днів. Відразу після проведеного курсу лікування у плода було виявлено брадикардію. Жінка народила хлопчика масою 3,4 кг шляхом кесаревого розтину. У дитини розвинувся дистрес-синдром, з приводу чого проводилася штучна вентиляція легень. За даними ехокардіографії було виявлено важку легеневу гіпертензію з транзиторною гіпертрофічною кардіоміопатією правих відділів, спричиненою передчасним закриттям артеріальної протоки. Вважалося, що такий стан був зумовлений диклофенаком. На 40 день життя легенева гіпертензія зникла та гіпертрофія правого шлуночка помітно регресувала.

Застосування препарату під час вигодовування:

В інструкціях щодо застосування препарату вказується, що диклофенак проникає в молоко матері.

Диклофенак класифікується як альтернативний препарат з низьким ризиком негативного впливу через його короткий період напіввиведення з сироватки крові дорослої особи (1,1 години). Інші НПЗП з тієї ж групи, що й диклофенак, визнаються Американською академією педіатрії як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Диклофенак та інші інгібітори простагландинсинтетази інгібують овуляцію у щурів і кроликів, а також затримують імплантацію у щурів. НПЗП можуть відігравати роль у щонайменше одній з причин жіночого безпліддя. Довготривалий прийом НПЗП, який застосовується при лікуванні хронічного болю та запальних ревматичних захворювань, найчастіше асоціюють з протизаплідним впливом. Схожі результати були описані для обох НПЗП ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Існують деякі докази, що у собак та людей НПЗП пригнічують сперматогенез. Разом з тим, деякі інші дані вказують на те, що диклофенак може покращити кінцевий стан сперми. Хоча достовірного підтвердження ефективності прийому диклофенаку в якості препарату, що покращує фертильність, немає.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0
  3. Сайт “TOXNET – Toxicology Data Network” (http://toxnet.nlm.nih.gov/).

 

Адаптовано 11.06.2015 р.:
Т.М. Дума, лікар-генетик медико-генетичного центру Рівненського обласного клінічного лікувально-діагностичного центру ім. В. Поліщука.
Переглянуто редакційною колегією 17.06.2015 р.

АБСІКСІМАБ

Група/призначення:

Антиагрегантний засіб з фібринолітичною дією. Зв’язується з глікопротеїновими рецепторами (GP IIb/IIIa) тромбоцитів, пригнічує їх агрегацію і подальше утворення тромбу. Покази до застосування: профілактика ішемії міокарда при плануванні черезшкірної коронарної балонної ангіопластики, імплантації стента або атеректомії; стан після ангіопластики коронарних артерій або атеректоміі; схильність до тромбозів, у т.ч. гострий інфаркт міокарда з зубцем Q протягом 12 годин після його початку, постінфарктна стенокардія; нестабільна стенокардія, якщо коронарна ангіопластика планується в найближчі 24 години. Тобто препарат застосовується короткий період часу, а для підтримання концентрації потрібна постійна інфузія.

Альтернативні назви / синоніми:  РеоПро.
Діюча речовина:  абсіксімаб.
Рекомендації при вагітності:

Сумісний, користь від вживання препарату за показами для матері переважає над ймовірним ризиком для плоду.

Рекомендації при лактації:  сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що абсіксімаб не проникає через плаценту в клінічно значимій кількості. Первинним ризиком під час вагітності є кровотечі у матері при прийомі препарату. Проте, якщо цей процес належно контролюється, то користь від вживання препарату переважає над невідомим ризиком для плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження на тваринах не проводились. Також не виявлено мутагенного ефекту при дослідах in vitro та in vivo.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1998 році описано випадок лікування гострого інфаркту міокарду у 30-ти річної вагітної в терміні 38 тижнів. Оскільки лікування аспірином, гепарином, нітратами не дало ефекту, було розпочато інфузію абсіксімабу тривалістю 12 годин для імплантації стенту. Через 2 тижні народився здоровий хлопчик природнім шляхом, кровотечі не спостерігалися.

У 2009 році повідомили про випадок гострого інфаркту міокарду у 39 річної вагітної у терміні 6 тижнів. Проводилась комплексна терапія, на фоні абсіксімабу було видалено три тромби в коронарних артеріях. Лікування аспірином та клопідогрелем продовжувалось до кінця вагітності. В терміні 41-го тижня вагітності шляхом кесарського розтину народилась дівчинка з наступними вродженими вадами: відкритим овальним вікном, м’язовим дефектом міжшлуночкової перетинки, помірною мітральною регургітацією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про дію препарату при лактації. Навряд чи така інформація з’явиться, враховуючи покази до призначення абсіксімабу. Висока молекулярна маса препарату дає можливість припустити, що він не потрапляє в грудне молоко в клінічно значимій кількості, тому ризику для немовляти немає.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 11.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 17.06.2015 р.

АБАКТАЛ

Група/призначення:

Група фторхінолонів, антибактеріальний засіб для системного застосування.

Альтернативні назви / синоніми: пефлоксацин.
Діюча речовина:  пефлоксацин.
Рекомендації при вагітності:  несумісний.
Рекомендації при лактації:  несумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не рекомендовано при вагітності через загальновідомий токсичний вплив фторхінолонів на хрящову тканину, проте не відомо достеменно про токсичність саме пефлофлоксацину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У ембріонів мишей препарат не викликав пошкодження хрящової тканини при концентрації, що в 25 раз перевищує таку в крові вагітних.

Інформація щодо впливу на плід:

Проводилось визначення концентрації препарату в амніотичній рідині жінок перед перериванням вагітності в другому триместрі. Виявлено нижчу, ніж в крові, концентрацію.

Застосування препарату під час вигодовування:

При вживанні препарату при лактації в дозі 400 мг виявлено концентрацію на рівні материнської сироватки протягом 24 годин після прийому.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення препарату самцям щурів через гастральний зонд в дозі 72 мг/кг/день протягом 15 днів призвело до зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів, а також добової продукції сперми. Така ж доза препарату призначається людині (з урахуванням площі тіла). Немає повідомлень про вплив на здоров’я щурів в цілому, не виключено, що описані вище зміни є неспецифічними ефектами загальної токсичної дії.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 16.06.2015 р.

АБАКАВІР

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування; нуклеозидний та нуклеотидний інгібітор зворотної нуклеозид-транскриптази, застосовується для лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих (у складі комбінованої терапії).

Альтернативні назви / синоніми:

Абакавіру сульфат, абамат, абамун, вірол, зіаген. Комбінований препарат трайомек (абакавір – 600 мг, долутегравір- 50 мг, ламівудин – 300 мг).

Діюча речовина:  абакавір.
Рекомендації при вагітності:

Можливо, якщо очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плоду.

Рекомендації при лактації:  несумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Абакавір збільшує несприятливий результат вагітності у щурів при застосуванні дози препарату, яка значно перевищує лікувальну для людини. Аналіз реєстрів та когортні дослідження не виявили зростання частоти вроджених вад. Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати таку антивірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У доклінічних дослідженнях, повідомлених ФДА (FDA), призначення вагітним щурам 1000 мг/кг/день абакавіру викликало зменшення розміру плодів, підвищувало частоту набряків та скелетних аномалій. Ця доза в 35 раз перевищує терапевтичну у людини. При застосуванні половинної дози у щурів відмічено зростання частоти резорбції плодів та зниження їх ваги. При застосуванні 700 мг/кг/день абакавіру у вагітних кролів не виявлено побічних ефектів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 2002 році опубліковані дані про результати вагітностей 30 ВІЛ-позитивних жінок, в комплексній терапії яких використовувався абакавір. Дані цього обмеженого дослідження виявили несприятливі наслідки.

У реєстрі вагітностей, який ведеться виробниками антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) міститься інформація за період від січня 1989 року до липня 2009 року про 6666 випадків застосування абакавіру та інших препаратів для лікування ВІЛ. З 880 випадків використання препарату в першому триместрі вагітності у 27 виявлено вроджені вади розвитку. З 8394 випадків прийому препаратів в третьому триместрі у 237 також виявлено вроджені вади розвитку. Уточнена інформація про вроджені вади розвитку відсутня. Кількість випадків лікування в першому триместрі достатня для проведення окремого аналізу впливу абакавіру на плід. Згідно цих повідомлень загальна частота вроджених вад становила 3,1%.

У 2014 році автори перинатальних когортних досліджень у Франції повідомили про застосування абакавіру в 920 випадках у першому триместрі та 184 випадках в третьому триместрі. Статистично значимого зростання вроджених вад розвитку не виявлено.

Кілька досліджень у 1996, 1997, 2003, 2009 роках підтвердили необхідність продовження терапії у ВІЛ-інфікованих вагітних.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інформація про вплив абакавіру на дитину при лактації не відома, виробник інформує про потрапляння препарату у молоко щурів. У промислово розвинених країнах ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати грудьми. ВІЛ був виявлений у грудному молоці інфікованих жінок, і вважається, що годування призводить до інфікування дітей. ВООЗ не рекомендує ВІЛ-інфікованим жінкам годувати грудним молоком при наявності безпечного альтернативного харчування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 05.05.2015 р.
Оновлено 09.06.2015 р.

ДОКСИЦИКЛІН

Група/призначення:

Антибіотик тетрациклінового ряду.

Альтернативні назви / синоніми:

Вібраміцин, доксицикліна гідрохлорид, абадокс, біоциклинд, біостар, доксацин, доксіграм, доксілен, доксімоін, доксіпан, доксілин, екстраціклина, ізодокс, ламподокс, мікроміїі, мінідокс, новаціклин, сараміцина, сінкроміцин, вібрабіотик, вібрацина, вібрадоксил, юнідокс, солютаб, доксінат, етідоксин, супрациклін, ало докси, доксібене, медоміцин.

Діюча речовина:

Похідний препарат ліпофільного тетрацикліну, напівсинтетичний.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в ІІ та ІІІ триместрах вагітності.

Рекомендації при лактації:  сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі експериментальних досліджень на тваринах та спостережень за вагітними показано, що доксициклін не збільшує ризик народження дитини з вродженими вадами. Проте доксициклін рекомендується уникати при вагітності, оскільки тетрацикліни впливають на ріст кісток та змінюють колір зубів, які розвиваються.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження на тваринах – мишах, щурах, кролях та мавпах не показали зростання частоти вроджених вад розвитку у потомства. Хоча не має даних, які би свідчили про такий ризик, вважається, що доксициклін, як і інші тетрацикліни, може викликати фарбування зубів та пригнічення росту кісток, особливо малогомілкової кістки та частіше у недоношених дітей. В одному із спостережень було виявлено прискорений компенсаторний ріст кісток і прийом антибіотика було припинено.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При обстеженні 1843 новонароджених, чиї матері приймали доксициклін в будь-якому терміні вагітності не було виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку.

Спостереження за 43 вагітностями з прийомом доксицикліну на початку першого триместру не виявило новонароджених з вродженими вадами розвитку у дітей у віці одного року життя.

При обстеженні в Угорщині 56 новонароджених з вродженими вадами розвитку, чиї матері приймали доксициклін в будь-який період вагітності, при остаточному аналізі не виявлено переконливих даних про вплив ліків на виникнення вроджених вад. Ці ж дослідники не виявили впливу доксицикліну на ріст плоду в 78 випадках прийому доксицикліну.

При когортному дослідженні з використанням датського реєстру новонароджених не було знайдено даних про зростання частоти вроджених вад розвитку у новонароджених при вживанні доксицикліну при вагітності. Хоча було виявлено підвищений ризик виникнення розщілини губи та/або піднебіння, але це спостерігалося тільки в двох дітей, матері яких при вагітності отримували й інші медикаменти, крім доксацикліну.

Тетрацикліни можуть викликати некроз печінки в деяких вагітних жінок. Таке рідкісне і фатальне ускладнення пов’язують з внутрішньовенним введенням тетрацикліну. В одному клінічному випадку виявлено, що некроз печінки був викликаний постійним прийомом тетрацикліну до вагітності, тому вивільнення цього кальцій-зв’язуючого антибіотика з кісток під час вагітності і призвело до такого ускладнення. У багатьох жінок таке ускладнення виникало при лікуванні пієлонефриту і, ймовірно, ниркова недостатність була важливим фактором розвитку такого токсичного ефекту.

Застосування препарату під час вигодовування:

У жінок, які приймали 100 або 200 мг доксицикліну перорально концентрація доксицикліну в грудному молоці була біля 0,8 мг/л протягом 2 та 3 годин та приблизно 0,4 мг/л протягом 4,6 та 24 годин.

Найвища концентрація доксицикліну в грудному молоці (0,96 мг/л) спостерігалася між 2 та 4 годинами після прийому 100 мг та 1,8 мг/л після прийому 200 мг. Різні дослідження виявили пік концентрації доксицикліну в грудному молоці після 5-7 годин прийому його матір’ю: 0,6 мг/л після 100 мг та 1,1 мг після 200 мг.

Було підраховано, що немовля отримує 6% материнської дози, розрахованої за її вагою. Невідомо, чи така доза доксицикліну в материнському молоці достатня, щоб спричинити фарбування зубів або пригнічення росту кісток, але такі ефекти теоретично можливі.

Робоча група ВООЗ з використання наркотиків/ліків та лактації (WHO Working Group on Drugs and Human Lactation) прийшла до висновку, що використання доксицикліну коротким курсом (1 тиждень) під час лактації ймовірно є безпечним.

Американська академія педіатрії визначає тетрацикліни / доксициклін сумісними з лактацією.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вивчали ефекти введення доксацикліну самцям миші в пубертатному віці. Вводились терапевтичні дози 1,4, 2,8 та 5,6 мг/кг/день. Виявлено зменшення аногенітальної відстані при всіх дозах, зменшення ваги яєчок при низьких дозах, зменшення концентрації сперми при середніх та високих дозах. Виявлено зменшення товщини епітелію, але не діаметру сім’явиносної протоки, зростання кількості апоптичних клітин, зменшення кількості сперматид.

Доксициклін (тетрациклін) швидко проникає в сперму людини і може вплинути на фертильність шляхом інгібування продуктивності сперми. При одному з досліджень виявлено, що пара, яка мала при попередніх вагітностях самовільні викидні, показала кращі результати при наступних вагітностях у випадку призначення курсу доксацикліну. За непідтвердженими даними це можна пояснити впливом доксицикліну на збудників урогенітальних інфекцій, які призвели до невдач при попередніх вагітностях.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 13.02.2015 р.
Оновлено 09.06.2015 р.

ТІНІДАЗОЛ

Група/призначення:

Група нітроімідазолів, протипротозойний препарат з антибактеріальною дією, пригнічує синтез та пошкоджує структуру ДНК збудників. Активний по відношенню до Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis, Giardia duoenalis – 100% біоактивність при пероральному використанні.

Альтернативні назви / синоніми:  

Тініб, трідазол, фасижин, аметин, глонгін, плетил, тініба, тінідекс, тіногін, торес, тріканікс, тріколам, тріконідазол, трінігін, тінопрот, тінімед, тінісан.

Діюча речовина: 

Друге покоління 5-нітроімідазолу. Хімічно близький до метронідазолу. Рекомендовано починати лікування метронідазолом, а тінідазол призначати в тих випадках, коли метронідазол виявиться не ефективним.

Рекомендації при вагітності:  

Недостатньо даних, інформація з експериментів на тваринах передбачає помірний ризик, рекомендовано не призначати в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

При одноразовому використанні не припиняти грудне вигодовування взагалі, а зробити перерву до 72 годин, при довшому прийомі потенційно токсичний для немовляти.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Мало даних про використання у людини, в одному з експериментів на тваринах виявлено незначне зростання смертності ембріонів, токсичність у тварин не виявлена. Потрапляє в плаценту в І триместрі з концентрацією в тканинах плоду більше половини від концентрації в материнській сироватці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В російській літературі вказано, що при дослідженні можливого токсичного впливу на репродукцію та розвиток плодів у щурів при використанні тінідазолу в дозі  300 мг/кг/день виявлено  ослаблення сексуальної поведінки у щурів, при дозі 100 мг/кг/день таких явищ не спостерігали.  Зростання частоти аномалій не виявлено при введенні такої високої дози як 600 мг/кг/день тінідазолу, проте відмічено ембріолетальний ефект. Інші дослідження не виявили тератогенного впливу препарату у мишей та щурів при дозі, яку отримували вагітні тварини, в 2000 мг/кг/день.

Довготривалі спостереження по вивченню карциногенного ефекту тінідазолу не проводились, проте близький до нього метронідазол асоціюється з підвищеною частотою розвитку пухлин у мишей та щурів.

Інформація щодо впливу на плід:  

Наводимо інформацію з різних джерел.

Велике популяційне дослідження в Угорщині під егідою Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Anomalies проводилось для з‘ясування впливу тінідазолу на результати вагітності при прийомі в дозі 1-2 г/день протягом 6-7 днів. Серед 22843 випадків вроджених вад 10 (0,04%) вагітних приймали тінідазол, у контрольній групі (38151) вживали при вагітності тінідазол 16 (0,04%). Тінідазол приймали в І триместрі по 6 вагітних в обох групах. Таким чином не виявлено впливу тінідазолу на частоту вроджених вад.

У 2006 році огляд  даних стосовно лікування трихомоніазу виявив, що терапією першої лінії  є пероральний прийом 2 грам або метронідазолу або тінідазолу. Якщо мова йшла про вагітних, то перевагу віддавали метронідазолу, оскільки він більш вивчений у використанні в цей період.

Також описано випадок вживання тінідазолу у терміні 16 тижнів вагітності у жінки з резистентною до метронідазолу трихомонадною інфекцією. Препарат призначався перорально 1 грам двічі на день протягом двох тижнів та вагінально по 500 мг двічі на день один тиждень. Жодного негативного впливу у новонародженого не виявлено.

Згідно вказівок Центру з контролю і профілактики захворювань (CDC) по лікуванню інфекцій, що передаються статевим шляхом (2006 рік) рецидивуючі та стійкі цистити найкраще лікувати одноразовою дозою 2 грами як метронідазолу, так і тінідазолу. Не зроблено окремих вказівок щодо вагітності. Аналогічне лікування рекомендовано при трихомоніазі. Було відмічено менше наявних даних по використанню при вагітності щодо тінідазолу.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Підраховано, що після одноразової дози 1600 мг (приблизно 23-27 мг/кг для дорослого) немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,1 мг/кг/день протягом трьох днів. Негативних наслідків не виявлено. Американська академія педіатрії, робоча група ВООЗ з ліків (наркотиків) та лактації, Центр з контролю і профілактики захворювань рекомендують відкласти грудне вигодовування на 72 години після одноразового прийому матір’ю тінідазолу для мінімалізації впливу на немовля. Проте невідомо, чи це є справді необхідним.

Вплив на фертильність (жінок та чоловіків):

Не повідомляється про негативний вплив тінідазолу на репродуктивну систему чоловіків та жінок. Концентрація препарату в тканинах простати, яєчок, придатків, сім’явиносної протоки, матки, фаллопієвих трубах висока, що дає можливість припустити ефективність препарату для лікування інфекцій статевих органів.

При лікуванні самця миші тінідазолом в дозі 200 мг/кг/день протягом 5 днів не виявлено несприятливого впливу на яєчка або морфологію сперми, а ця доза в 10 раз перевищує звичайну для людини.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

 

Адаптовано 13.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 03.03.2015 р.
Оновлено 09.06.2015 р

ПАКЛІТАКСЕЛ

Група/призначення:

Протипухлинні препарати рослинного походження, для лікування раку молочної залози, яєчників.

Альтернативні назви / синоніми:  абраксан, таксол.
Діюча речовина:  паклітаксел.
Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані, отримані у тварин, припускають ризик. Заборонений у період ембріогенезу, в ІІ та ІІІ триместрах використовувати з обережністю.

Рекомендації при лактації:  несумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з механізму дії та експериментальних досліджень на тваринах, існують побоювання стосовно токсичності паклітакселу для ембріону, що розвивається. Доступні кілька повідомлень про нормальний результат вагітності після лікування препаратом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про трансплацентарний транспорт препарату у бабуїнів в пізніх термінах вагітності. У ряду тварин спостерігались репродуктивні порушення. Процес запліднення порушувався під впливом препарату у морських їжаків, а у ембріонів мишей відмічали негативний вплив на стадії морули. Препарат також пригнічує процес розвитку курячих ембріонів. При призначенні препарату в більш пізньому періоді відмічали зростання мітотичних клітин в кардіальних ендотеліальних клітинах курей. При більш комплексному дослідженні курячих ембріонів, які зазнали впливу паксітацелу, виявили зниження життєздатності та збільшення летальності. Дослідження на щурах та кролях, про які повідомляється в інструкції до препарату, показали підвищену летальність, асоційовану з материнською токсичністю, але не виявили зростання вроджених вад розвитку. Інші дослідження, при яких вагітним щурам призначався препарат в дозі 6 мг/кг/день, не виявили токсичність ні для ембріонів, ні для матерів, окрім затримки росту волосся у дитинчат при більших дозах препарату. Коли щурам призначали дозу до 1 мг/кг/день наприкінці вагітності та при лактації, відмічали материнську токсичність препарату, а у потомства – затримку росту волосся та різців, неопущення яєчок та зниження ваги. У 2009 році японські дослідники повідомили про розвиток катаракти та дисплазію сітківки у новонароджених щурят, яким вводили препарат інтраперитонеально в дозі 4 мг/кг. У курчат було виявлено, що, якщо препарат вводити в ліпосомах (інкапсульовано), то ембріотоксичність зменшується. Довенне введення вільного препарату щурам через 8 днів після запліднення викликало високий рівень смертності та вроджених вад в дозі 2 мг/кг (серед вроджених вад відмічали екзенцефалію, аненцефалію, дефекти черевної стінки, розщілини обличчя, анофтальмію, діафрагмальну килу, вади нирок, хвоста). І знову ж таки було показано, що введення препарату на ліпосомах зменшує ці токсичні ефекти. Проте достеменно невідомо, яка доза інкапсульованого препарату проникає до плаценти, за деякими даними вона вища, ніж при застосуванні вільного препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про вагітну, яку лікували паклітакселом та карбоплатином протягом періоду з 16 тижня вагітності та до трьох тижнів перед пологами; дитина здорова при обстеженні у віці 15 місяців.

Два інші повідомлення стосуються жінок з діагностованою оваріальною карциномою у терміні 27 та 28 тижнів вагітності, яких лікували паклітакселом та цисплатином. Діти народилися у терміні 37 та 34 тижні та нормально розвивалися у віці 30 місяців та 6 років життя.

Повідомляється про жінок, яким діагностували рак молочної залози при вагітності і призначили паклітаксел в ІІ та ІІІ триместрах, в дітей яких не виявлено відхилень.

Ще при одному випадку лікування раку молочної залози при вагітності, у плода при ультразвуковому обстеженні виявлено маловіддя після четвертого тижня лікування, пологи відбулися на 36 тижні, дитина здорова.

У 2013 році було повідомлено про лікування вагітної у терміні 14 тижнів з діагнозом рак яєчників інтраперитонеальною хіміотерапією, включаючи паклітаксел. Дитина народилася у терміні 37 тижнів шляхом кесарського розтину з низькою вагою та двобічною еквіноварусною клишоногістю, проте сімейний анамнез цієї родини обтяжений випадками еквіноварусної клишоногості.

Слід відмітити 5 повідомлень про жінок із сприятливим перебігом вагітності після лікування паклітакселом раку шийки матки та жінок, які лікувалися цим препаратом за два і більше роки до вагітності.

Огляд наявних клінічних випадків у 2012 році та результати невеликої кількості когортних досліджень дійшли висновку, що використання препарату у ІІ та ІІІ триместрах вагітності виявилось ефективним і безпечним для матерів та дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інформація про використання препарату в період лактації відсутня. В інструкції до препарату зазначається, що він потрапляє в молоко у щурів, а у жінок в материнському молоці визначається 16,7% материнської дози. Деякі автори не рекомендують грудне вигодовування, хоча немає інформації про токсичність для новонародженого цього препарату, який слабо поглинається і потрапляє в молоко в меншій дозі, ніж отримувана матір’ю.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Період аменореї після хіміотерапії раку молочної залози не був значно підвищений при додаванні паклітакселу і становив 6 та 28 місяців. Автори цього дослідження відмічають, що наявність менструацій не може бути найчутливішим показником токсичності препарату для яєчників.

У щурів чоловічої статі препарат інгібує сперматогенез та транспорт сперми. Повідомляється, що препарат в дозі 1 мг/кг/день пригнічує імплантацію та призводить до зменшення розміру посліду у щурів. Ця ж доза призводить до зниження харчування та ваги в щурів обох статей.

Дослідження 2010 року щодо 40 пацієнток, яких лікували від раку молочної залози паклітакселом або доцетакселом в комбінації з гемцитабіном та карбоплатином, показали зниження рівня інгібіну В та зворотнє зростання рівня ФСГ, які вважаються показниками пошкодження клітин Сертолі. Однак використання комбінації препаратів обмежує можливість визначити специфічні ефекти паклітакселу.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 05.05.2015 р.
Оновлено 09.06.2015 р.

КОКАЇН

Група/призначення:

Локальний анестетик та стимулятор ЦНС короткої дії. Інші локальні анестетики замінили кокаїн в медичній практиці, він не застосовується при вагітності. “Розважальний” кокаїн використовують інгаляційно  у вигляді порошку та внутрішньовенно. Інші похідні кокаїну в тому числі гранульований (“crack”) курять, інколи змішуючи з тютюном або марихуаною.

Альтернативні назви / синоніми: немає.
Діюча речовина: алкалоїд кокаїн.
Рекомендації при вагітності:

 Протипоказаний (системно), сумісний (місцево).

Рекомендації при лактації:

Протипоказаний (системно), сумісний (місцево).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При використанні “розважального” кокаїну під час вагітності можливі пренатальна затримка розвитку плоду, вроджені аномалії та розлади поведінки у дітей. Існує розбіжність у думках чи кокаїн збільшує ризик структурних аномалій у плода, хоча деякі дослідження показують збільшення частоти аномалій сечових шляхів та  судинних порушень. Кокаїн слід вважати тератогеном.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кокаїн потрапляє від матері до плоду у мишей та овець. Інтраперитонеальне введення кокаїну при вагітності не підвищує частоти вроджених вад розвитку у мишей та щурів, хоча у щурів відмічали значне зниження ваги матері та плоду та зростання частоти резорбції плодів. Нижчі дози кокаїну при введенні підшкірно викликали дефекти очей, скелету, урогенітального тракту у плодів мишей. Одне з досліджень у вагітних щурів, які отримували дозу кокаїну 15 мг/кг/день інтраперитонеально двічі на день на 14-20 дні гестації виявило значне зниження прогестерону та прегненолону в плазмі як вагітної тварини, так і плода в порівнянні з контрольною групою. 5% вагітностей закінчилися мертвонародженням проти 1% в контрольній групі. Не було відмінностей в довжині плодів в порівнянні з контрольною групою. Геморагічні зміни сітківки та інші аномалії очей спостерігалися серед потомства щурів, матері яких отримували в 1,5-3 рази вищу дозу за людську при вживанні “розважального” кокаїну. У плодів щурів під впливом кокаїну невдовзі виявляли крововиливи та набряк задніх лап та хвоста, що призводило до їх некрозу. Ці аномалії розвиваються внаслідок судинозвужуючого ефекту препарату. Можливі асоціації між пренатальним впливом кокаїну та кардіоваскулярними аномаліями. Описи випадків та експерименти на ягнятах припускають, що кардіоваскулярна токсичність кокаїну може зростати при вагітності. Зниження кровотоку в матці та плаценті від кокаїну виявлено у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Оскільки вживання кокаїну часто поєднується із вживанням інших наркотиків, це утруднює проведення досліджень через важкість розмежування та поділ на групи обстежень, крім того, не завжди можливо верифікувати результати анкетування серед пацієнтів.

Структурні аномалії.

Описані випадки вроджених вад  у дітей, матері яких вживали кокаїн при вагітності, а саме: екзенцефалія, тім’яне енцефалоцеле, дефекти тім’яної кістки, редукційні вади кінцівок, перфорації, обструкції або атрезії кишківника.

Одне з досліджень, яке первинно не планувало вивчення вад розвитку, не виявило значного  зростання аномалій серед 138 дітей, народжених від жінок з позитивним тестом на кокаїн під час пологів.

В деяких немовлят, які перебували пренатально під впливом кокаїну описані структурні та функціональні аномалії.

Описані урогенітальні аномалії в дітей жінок з кокаїновою залежністю і вживанням препарату протягом вагітності. Ці дані підтверджені великим ретроспективним дослідженням в регіоні Атланти під егідою СDC. Ризик виникнення аномалій сечової  системи в 4 рази перевищує показники контрольної групи, а статевої системи – не підвищується при вживанні кокаїну.

Виникло припущення, що різноманітні вроджені вади розвитку при пренатальному вживанні кокаїну можуть бути спровоковані порушеннями судинної системи або гіпоперфузією у ембріона та плода.

Дослідження проведене з 1968 до 1989 років програмою вивчення вроджених вад розвитку в Атланті (Atlanta Congenital Defects Program) щодо поширеності судинних порушень не виявили істотних змін, припустивши, що цей передбачуваний тератогенний ефект кокаїну може не бути вираженим у всіх, що знаходились під впливом препарату.

Мають місце і перебільшення у описі  та виявленні несприятливих ефектів вживання кокаїну для плоду. Різні автори ставлять під сумнів конкретний вплив пренатального вживання кокаїну на подальший розвиток  дитини. При проведенні мета-аналізу 45 статей, пов’язаних з вивченням токсичного впливу кокаїну на людину, виявлено, що частота несприятливих результатів вагітностей не зростала, якщо  в контрольну групу включали тих, хто вживав інші різноманітні ліки, а тільки тоді, коли контрольну групу становили жінки, що взагалі не вживали ліків. Автори припускають, що багато очевидних побічних ефектів кокаїну можуть викликатися неправильним, нездоровим способом життя, а не самим препаратом. Пізніші огляди досліджень приходили до таких самих висновків.

Інше дослідження по проведенню дизморфологічної оцінки 22 немовлят, які зазнали впливу кокаїну, не виявило змінених рис обличчя, дефектів кінцівок чи тулуба.

Акушерські наслідки без вроджених вад розвитку.

Деякі дослідження вивчали народне повір’я, що кокаїн скорочує тривалість пологів. Акушерськими проблемами вживання кокаїну є передчасні пологи і потрапляння меконію в навколоплідні води, але тривалість пологів значно не зменшувалась у жінок, які вживали кокаїн в пізніх термінах вагітності. Деякі дослідження описують стрімкі пологи. Більшу стурбованість викликає анорексія внаслідок вживання наркотиків і, як правило, порушене харчування вагітної.

Виходячи з випадкових спостережень, що жовтяниця рідко зустрічається у новонароджених,  які зазнали впливу кокаїну, група дослідників зібрала дані як про тварин, так і клінічні свідчення і припустила, що справді, кокаїн,  індукуючи метаболізм білірубіну, знижує ризик неонатальної жовтяниці.

Затримка розвитку із зменшенням ваги, росту та окружності голови описана у немовлят матерів, що вживали кокаїн при вагітності. Деякі повідомлення підтримують думку про зв’язок між вживанням препарату та передчасними пологами,  низькими показниками за шкалою Апгар, спонтанними абортами. Також виявлено порушення кардіоваскулярних та неврологічних функцій у немовлят і зростання ризику крововиливу в шлуночки.

Проспективне дослідження у 2005 році включало обстеження 717 немовлят і не виявило значного зростання вроджених вад розвитку, але були описані затримка росту та підвищений ризик розладу з боку центральної та периферичної нервової системи.

Мета-аналіз у 2011 році дійшов висновку, що “розважальний” кокаїн асоціюється з передчасними пологами та затримкою розвитку плоду.

Клінічні описи свідчать про вплив кокаїну на виникнення відшарування плаценти, розриву матки, церебральні інфаркти у плода, ураження головного мозку, загибель. Також з впливом кокаїну при вагітності пов’язують некротизуючий ентероколіт у новонароджених, в тому числі і за рахунок спазму судин.  Відшарування плаценти пов’язують з транзиторною гіпертензією та спазмом судин, викликаних кокаїном. При детальному спостереженні за вагітною вівцею виявлено, що після вживання кокаїну протягом 15 хвилин спостерігається транзиторна гіпертензія та зниження кровотоку в матці.

Неврологічні та поведінкові наслідки і подальший розвиток.

Багато психотропних препаратів, включаючи кокаїн, впливали на зміну поведінки у гризунів при антенатальному введенні. Можливі неврологічні та поведінкові розлади у плода описувались, але бракує даних про постнатальні наслідки впливу кокаїну та інших заборонених препаратів.  Додаткові дослідження припускають тонкі поведінкові зміни, які включають  недотримання правил поведінки, зниження контролю, уваги, пам’яті, розвитку мови. Інтерпретація таких досліджень обмежена через невідповідність результатів в різних дослідженнях та ймовірного спотворення їх. Так, до прикладу, не всі дослідження враховують такі моменти, як депресія, постійне вживання наркотиків та тютюну, вплив свинцю або гестаційний вік при народженні.

В пізніх термінах вагітності були відмічені певні зміни у новонароджених при ультразвуковому обстеженні – поведінкові та незрозумілі ураження головного мозку, а після народження ці зміни були підтверджені. Про можливий зв’язок між пренатальним впливом  кокаїну та раптовою смертю новонароджених свідчать дані тільки деяких досліджень. Також є свідчення несприятливого впливу кокаїну на розвиток головного мозку плода. Динамічне спостереження за показниками у 59 немовлят у віці 6,5 та 13 місяців, що зазнали пренатального впливу кокаїну та інших наркотиків, виявило зниження ваги, але не росту і окружності голови. Однак, два пізніші дослідження не виявили значного порушення розвитку з віком.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кокаїн потрапляє в грудне молоко. Описано випадки інтоксикації немовлят кокаїном з материнського молока. Американська академія педіатрії відносить кокаїн до наркотиків і вважає його не сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Вживання чоловіками кокаїну інтраназально та місцево на голівку статевого члену асоціюється в деяких випадках з пріапізмом (довга болюча ерекція, не пов’язана зі статевим збудженням). У самців щурів постійне введення відносно високих доз кокаїну викликало порушення сперматогенезу та фертильності. Призначення статевозрілим самцям щурів високих доз кокаїну протягом 90 днів викликало апоптоз яєчок. Кокаїн та його метаболіти виявляють в спермі людини, на рівні 60-80% від рівня його в плазмі. Попередні спостереження у відносно невеликій групі виявили, що вживання кокаїну може викликати зниження концентрації сперматозоїдів та їх рухливості, збільшення кількості з аномальною формою, що порушує репродуктивну функцію. Кокаїн зв’язується зі спермою, що продемонстровано in vitro, але це не вплинуло на властивості сперми. Вплив кокаїну на сперму є транзиторним.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 13.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 03.03.2015 р.
Оновлено 09.06.2015 р.

МЕТОТРЕКСАТ

Група / призначення:

Цитостатичний, антиревматичний препарат, імуносупресор, антагоніст фолієвої кислоти, також для лікування ектопічної вагітності.

Препарати з подібною дією:

Аміноптерин, преметрексед, пралатрексат.

Альтернативні назви / синоніми: немає.
Діюча речовина: метотрексат.
Рекомендації при вагітності: протипоказаний.
Рекомендації при лактації: протипоказаний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Метотрексат збільшує частоту вроджених аномалій у експериментальних тварин і, ймовірно, такі ж наслідки викликає і в людини. Критичним періодом  впливу препарату на ембріон є 6–8 тижнів гестації, а критичною дозою від 10 мг на тиждень, хоча такі дані не всіма  підтримуються. Спектр вроджених вад розвитку, які формуються у плода під впливом метотрексату прийнято називати метотрексатовою ембріопатією або аміноптерин-метотрексатним синдромом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вади розвитку після введення метотрексату спостерігалися у курчат, мишей, щурів, кролів, але не у мавп чи собак. Ці аномалії часто залучали центральну нервову систему та піднебіння. У щурів аномалії виявлялися, коли метотрексат вводили ембріонам і не виявлялися при введенні вагітним тваринам.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних джерел:

Токсичний вплив  метотрексату на ембріони та трофобласти виявився при використанні його для переривання ектопічної вагітності. Таке застосування метотрексату не впливає на фертильність та наступні вагітності. Після використання препарату в цих цілях в трьох випадках були описані наступні наслідки: анафілактичний шок, важка нейтропенія, лихоманка (в двох останніх випадках не виключено неправильне дозування препарату). Найефективнішим введенням препарату виявилися інтратубулярні ін’єкції (лапароскопічно) при розмірі трубної маси  <2,0 см та рівня хоріонічного гонадотропіну в сироватці матері <2000 мМО/мл. Взагалі, рекомендовано використовувати менш токсичні препарати для інтратубулярного переривання ектопічної вагітності, як гіперосмолярні розчини глюкози, простагландіни.

Повідомляється про випадки невдалого переривання вагітності або недіагностованої вагітності після вживання метотрексату, які супроводжувалися вродженими аномаліями у плодів. Так, у 8 жінок з помилковим діагнозом ектопічної вагітності, які отримували високі дози метотрексату (50-181 мг) були наступні наслідки: 3 викидні одразу після введення препарату, 3 перервані  вагітності та 2 дітей із скелетними, серцевими або нирковими аномаліями. Невідома частота вроджених вад розвитку внаслідок вживання метотрексату при пролонгованих вагітностях. Побічні ефекти впливу метотрексату на ембріон людини описані в клінічних випадках. Найхарактернішою вадою, викликаною метотрексатом або пов’язаним з ним  аміноптерином є деформація черепа у формі трилисника з великою головою, малими низько розміщеними вухами, екзофтальмом, широким переніссям, гіпопластичними надбрівними дугами, мікрогнатією, а також  дефекти кінцівок у вигляді відсутності окостеніння та вади ЦНС (аненцефалія, гідроцефалія, менінгомієлоцеле). Повідомляється про випадок народження дитини з голопрозенцефалією, гіпертрихозом обличчя, довгими віями, мама якої при вагітності вживала метотрексат в дозі 7,5 мг в день протягом 6 тижнів вагітності.  Також описані випадки народження здорових дітей при вживанні матерями метотрексату в першому триместрі вагітності.

При використанні метотрексату в ІІ та ІІІ триместрах  спостерігається токсичний вплив та підвищення смертності.

У 1994 році опубліковано дані стосовно вживання метотрексату до та під час вагітності, зібрані з даних програм-учасниць OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) та ENTIS (European Network of Teratology Services) у 21 жінки. В 7 випадках метотрексат вживався більш ніж за рік до запліднення і цих жінок виключили з групи для аналізу. В 9 випадках препарат призначався протягом року до запліднення та в 5 – протягом вагітності. 4 жінки приймали метотрексат перші 6 тижнів гестації тривалістю курсу 1-3 тижні, одна вагітна приймала препарат у 37-38 тижнів вагітності. Дози варіювали від 7,5 мг/тиждень (одна з жінок приймала цю дозу протягом трьох років) до одноразової дози 42 мг. Всі ці випадки закінчилися народженням здорових дітей без вроджених вад розвитку (одні пологи на 36 тижні). Серед жінок, що приймали метотрексат протягом року до вагітності, курс лікування тривав від кількох тижнів до шести років. Дози препарату були відомі в чотирьох випадках і становили: 7,5 мг/тиждень в трьох випадках, 12,5 мг/тиждень в одному випадку. В цих 9 випадках спостерігалися наступні результати вагітностей: 4 самовільні переривання, 4 здорові новонароджені, 1 новонароджений з кавернозною гемангіомою. За результатами цих досліджень зроблено висновок, що доза препарату, яка викликає вроджені вади розвитку становить більше, ніж 10 мг на тиждень, а критичним періодом дії препарату є 6-й – 8-й тижні вагітності.

Враховуючи невелику кількість повідомлень про використання метотрексату в дозі меншій за 20 мг в тиждень, штучне звуження періоду негативного впливу препарату (6-8 тижнів) вважається передчасним. Існують рекомендації призначати жінкам, які під час вагітності припинили вживати метотрексат, фолієву кислоту принаймні протягом 5 місяців, щоб мінімізувати негативний вплив на плід.

У 1997 році описано випадок вагітності у 20-річної жінки з ревматоїдним артритом, яка приймала метотрексат (10-12,5 мг/тиждень) протягом 5-6 років. Також призначалася фолієва кислота (1 мг/день). Жінка припинила лікування метотрексатом у терміні 8 тижнів вагітності (доза, отримана при вагітності, становила 100 мг). У терміні 35 тижнів народилася дівчинка вагою 1,79 кг з нормальним каріотипом та множинними вродженими аномаліями (брахіцефалія, переднє тім’ячко 0,5 см, невеликі орбіти з гіпертелоризмом, ретрогнатія, деформовані вуха, розщеплений язичок, пупкова кила, дорзальний кіфоз з L5 та S1 напівхребцями, деформований великий палець кисті, двобічні поперечні складки на долонях, гіпопластичні нігті, вкорочення радіуса на правій руці, синдактилія IV-V стоп, відсутність V метатарзальної кістки та кардіоваскулярні дефекти: транспозиція магістральних судин, подвійне відходження магістральних судин з правого шлуночка, подвійний дефект міжшлуночкової перетинки, стеноз легеневої артерії. Дитина померла у віці 6 місяців. Автори вважають, що аномалії у дитини обумовлені метотрексатною ембріопатією.

У 1998 році було описано 26-річного чоловіка з метотрексатним синдромом та двох дітей з помірними проявами цього синдрому. Щодо дорослого пацієнта: його мама, яка відмовилася від нього, прагнула перервати вагітність у терміні 6-8 тижнів невідомою дозою метотрексату. В нього були наступні дефекти: гіпертелоризм, птоз, короткі очні щілини, рідкі брови, виступаючий ніс, низько розміщені вуха, на чолі мис вдови, флексорні контрактури п’ястно-фалангових суглобів великих пальців, синдактилія всіх пальців, 4 п’ясткові кістки, гіпопластичні злиті пальці стопи. Спостерігалася затримка фізичного розвитку, але не розумового. Щодо дітей: 9-річний хлопчик знаходився під впливом 80 мг метотрексату на тиждень, всього 6 доз пренатально в терміні від 7,5 до 28,5 тижнів вагітності, оскільки мама з недіагностованою вагітністю лікувалась від раку молочної залози метотрексатом, флуорурацилом (1200 мг/тиждень 10 доз) та радіоактивним опроміненням (всього 14 рад). Дитина народилася в терміні 29 тижнів вагою 820 грам (менше за гестаційний вік) і надалі відставала в фізичному розвитку, крім того спостерігалися наступні зміни: гіпертелоризм, завиток волосся фронтально, мікроцефалія, низько розміщені вуха, мікрогнатія, справа поперечна складка на долоні, погранична розумова відсталість (IQ 70). Друга дитина – 3,5-річний хлопчик, який народився на 29 тижні з вагою 1160 грам, мамі якого проведене невдале переривання вагітності метотрексатом (100 мг двічі на тиждень з 13 до 19 тижня, 200 мг двічі на тиждень з 19 до 25 тижня). При народженні виявлені наступні дефекти: опукле чоло, бітемпоральне звуження, монголоїдний розріз очей, рідке волосся на скронях, низько розміщені вуха, широкий кінчик носа, високе піднебіння, також від 9 місяців хронічна діарея (біопсія виявила атрофію ворсин кишечника). Психомотрний розвиток був нормальним, в 34 місяці відставав в рості та вазі, але окружність голови була нормальною (75 перцентилів).

У 1999 році з’явився опис результатів вагітностей 20 жінок, які лікувалися від раку молочної залози. Одна вагітна приймала метотрексат (25 мг/м²) в комбінації з епірубіцином, вінкристином – вагітність закінчилась самовільним перериванням. В цьому ж році описано народження хлопчика з нормальним каріотипом, чия мама приймала метотрексат для лікування важкого псоріазу в дозі 12,5 мг тричі на тиждень перші 8 місяців вагітності. Дитина народилася в терміні 40 тижнів, зафіксовані наступні бали за шкалою Апгар: 2,5, 6 на 1, 5, 10 хвилинах відповідно. Вага, ріст, окружність голови були значно зменшені (<3 перцентилі). Описані деформації: широкі черепні шви та великих розмірів тім’ячка, епікант, рідкі брови, гіпопластичні надбрівні дуги, вивернуті ніздрі, широке перенісся, довгий гладкий фільтр, гіпопластичні соски, пупкова кила невеликих розмірів, діастаз прямих м’язів живота, шалеподібна калитка, обмежене розгинання ліктів, короткі проксимальні фаланги III, IV, V пальців, помірна гіпоплазія нігтів, єдине порушення з боку нервової системи – помірна гіпотонія. У віці 20 місяців спостерігалася затримка росту, тригоноцефалія, переднє тім’ячко закрилося у 30 місяців. У віці 1-2 років відмічалися генералізовані тоніко-клонічні судоми на фоні гіпертермії (обидві з його старших сестер мали подібні епізоди у віці до двох років). Розумовий розвиток був порушений. Подібний випадок лікування псоріазу при вагітності описано у 2002 році та аналогічні зміни у новонародженого.

У 2003 році опубліковані дані спостережень американського коледжу ревматології стосовно результатів вагітностей жінок, які отримували антиревматичне лікування етанерцептом, інфліксімабом, лефлуномідом, метотрексатом. Отримано дані від 175 опитаних, які приймали метотрексат: 39 доношених вагітностей здоровими дітьми, 7 самовільних викиднів (1 з вродженими вадами), 8 медичних абортів, 1 жінка на той час ще вагітна, 2 новонароджених з вродженими вадами. Більш детальна інформація про вроджені вади розвитку відсутня.

Також описані випадки пренатально діагностованої метотрексатної ембріопатії у плода вагітної, якій здійснили невдалу спробу переривання вагітності метотрексатом, вагітність перервана в ІІ триместрі, у плода на автопсії ознаки цієї патології.

Крім ймовірного спричинення вроджених вад розвитку, метотрексат асоціюється із зменшенням ваги плоду і, можливо, плацентарним карциногенезом. Проводився аналіз, який показав, що всі цитотоксичні медикаменти в 40% випадків спричиняють зниження ваги плодів. Такі явища ще недостатньо вивчені. Відомо про випадок народження дитини із ймовірно збалансованою реципрокною транслокацією між хромосомами 5 та 20, яка виникла de novo та супроводжувалася затримкою розвитку. Мати цієї дитини лікувала метотрексатом ревматоїдний артрит задовго до зачаття та до 6 тижня вагітності.

Огляд впливу метотрексату у експериментальних тварин та людей показав формування специфічних вад розвитку з частотою, що перевищує загальнопопуляційний рівень. Згідно цього аналізу, з вживанням метотрексату асоціюються наступні вади: краніосиностоз та атрезія клапанів легеневої артерії, причому вони зустрічаються частіше, ніж в цілому в популяції.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метотрексат потрапляє в грудне молоко в малій кількості.   Хоча кількість метотрексату, яка поступає в грудне молоком протягом дня є меншою за 0,5% педіатричної дози (0,12 мг/кг), можливе накопичення його в тканинах немовляти спонукало Американську академію педіатрії визнати метотрексат цитотоксичним препаратом, який «може втрутитися в метаболізм клітин» дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні. Робоча група ВООЗ з питань наркотиків, ліків та лактації не рекомендує грудне вигодовування при вживанні матір’ю метотрексату.

Вплив на фертильність (жінок та чоловіків):

В трьох чоловіків з ревматоїдним артритом при лікуванні метотрексатом в дозах 12,5 мг на тиждень розвинулась імпотенція.  Після припинення лікування сексуальна функція нормалізувалася. Влив препарату на гонади спостерігали при лікуванні онкологічних захворювань, коли виявляли азооспермію або олігоспермію та аменорею у жінок. У декількох випадках ці зміни мали зворотній розвиток. Також повідомляється про народження здорових дітей від матерів та батьків, які лікувалися певний період метотрексатом. Наразі невідомо, що впливає на репродуктивну функцію: метотрексат чи інші хіміотерапевтичні препарати та опромінення, які паралельно призначаються при лікуванні онкологічних захворювань.

Порівнювали 45 вагітностей, які наступили до шести місяців після завершення терапії метотрексатом та 80 вагітностей, які наступили більш ніж через 6 місяців після лікування – відмінностей не було знайдено.  Однак, бразильські дослідники повідомляють про зростання частоти самовільних викиднів у випадку настання вагітностей у період менший за 6 місяців після закінчення хіміотерапії (яка включала метотрексат) при лікуванні гестаційної трофобластичної неоплазії.

Дослідження 2009 року повідомили, що після переривання ектопічної вагітності метронідазолом виявлено зменшення кількості овоцитів після контрольованої стимуляції для лікування непліддя. Цей ефект виявився транзиторним. Ці дані отримано ретроспективно і не стосуються нормальних вагітностей. Два дослідження у 2013 році не виявили, що лікування ектопічної вагітності метотрексатом суттєво впливає на яєчники.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0
  3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
  4. Сайт “Motherisk: Treating the Mother – Protecting the Unborn” (http://www.motherisk.org/).

 

Адаптовано 13.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 25.02.2015 р.
Оновлено 09.06.2015 р.

МІКОНАЗОЛ

Група /призначення:

Група імідазолів, для лікування мікозів, в тому числі вагінальних, також при вагітності (місцево).

Альтернативні назви/синоніми:

Доктарин, афлорикс, албістат, андергін, дактар, дермоністат, дрінакс, фунгіназол, мезолітан, мікатин, мікогин, міконал, мікостат, морністат, неомікол, суролан, гіно-Дактарин.

Препарати цієї ж групи:

Клотримазол, бутуконазол, еконазол, кетоконазол, оксіконазол, сертаконазол, сулконазол, тіоконазол.

Діюча речовина: міконазол.
Рекомендації при вагітності:

Сумісний при місцевому використанні, краще уникати застосування в І триместрі та/або застосування на великій площі тіла протягом всієї вагітності.

Рекомендації при лактації:

Недостатньо даних, ймовірно сумісний

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі експериментальних даних на тваринах та інформації про застосування у вагітних місцеве використання міконазолу не призводить до зростання частоти вроджених вад розвитку. У 2000 році в США міконазол увійшов у десятку ліків, які найчастіше застосовуються при вагітності. Попередні дослідження з радіоактивно міченим міконазолом показали низьке всмоктування препарату при вагінальному призначенні. Але не відомо, чи гіперемія епітелію вагіни, яка, як правило, спостерігається при вагітності не підвищує абсорбцію міконазолу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При проведенні досліджень у 1975 році міконазол виявився не тератогенним для щурів та кролів. У 2008 році італійські дослідження показали зростання дефектів осьового скелету у мишей при введенні міконазолу в дозі 60 мг/кг на 8 або 9 гестаційний день. Ці ж дослідники повідомили, що сумісне введення міконазолу і метронідазолу значно збільшило частоту таких дефектів. При введенні міконазолу вагітним щурам після 15 дня гестації спостерігались затримка пологів та важкі пологи. Ці ефекти можуть бути пов’язані з пригніченням продукції естрогенів високими дозами міконазолу. При вивченні пригнічення біосинтезу естрогену in vitro з використанням мікросом жіночої плаценти міконазол виявився найактивнішим фунгіцидом з групи імідазолів. Однак немає даних, які б свідчили про те, що цей метаболічний ефект міконазолу серйозно впливає на перебіг вагітності у жінок.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Клінічні дослідження не виявили впливу міконазолу при лікуванні вульвовагінальних кандидозів у вагітних на частоту вроджених вад розвитку.

Одне з досліджень було зосереджено на вивченні використання міконазолу в першому триместрі, проаналізувавши 2091 завершені вагітності. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку.

Угорська програма моніторингу за вродженими вадами розвитку (Hungarian birth defect surveillance program) не виявила зростання частоти вроджених вад розвитку при вживанні міконазолу в першому триместрі. Наступні дослідження виявили можливе зростання випадків полідактилії/синдактилії  при вагінальному застосуванні міконазолу в поєднанні з метронідазолом.

В одному з досліджень було виявлено ризик самовільного переривання вагітності при застосуванні міконазолу вагінально в першому триместрі.

За даними досліджень Мічиганської програми медичної допомоги (Michigan Medicaid program), які проводились у 1980 – 1983 роках з охопленням 97,775 пологів без вказівки на вроджені вади розвитку у новонароджених, виявлено, що 2092 вагітні застосовували міконазол в І триместрі. Серед 6564 пологів з виявленими вродженими вадами новонароджених  у 144 випадках застосовувався  міконазол. Розрахунковий відносний ризик вроджених вад склав 1,02 (довірчий інтервал 95%). Розрахунковий ризик самовільних викиднів склав  1,38  (довірчий інтервал 95%) і був розрахований виходячи з аналізу 250 випадків використання міконазолу серед  4264 самовільних переривань вагітностей. Це порівнювалось з 2236 випадками використання цього препарату серед 55,736 вагітностей. Не було знайдено впливу міконазолу на розвиток вроджених вад, в тому числі розщілини хребта, розщілин обличчя та кардіоваскулярних порушень. При розширенні попередніх досліджень було проаналізовано 229,101 закінчені вагітності в період між 1985 та 1992 роками і виявлено, що 7166 вагітних використовували міконазол вагінально в І триместрі. В цілому було зареєстровано 304 випадки (4,2%) великих вад розвитку, в тому числі: 77 кардіоваскулярних дефектів, 14 розщілин обличчя, 3 розщілини хребта, 22 полідактилії, 12 редукційних вад кінцівок, 20 гіпоспадій. Ці дослідження не підтвердили зв’язок між вродженими вадами та міконазолом.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Відсутні дані про лактацію на фоні використання міконазолу. Не очікується ризик для немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні при застосуванні матір’ю міконазолу місцево.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): немає інформації.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
  3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
  4. Сайт “Motherisk: Treating the Mother – Protecting the Unborn” (http://www.motherisk.org/).

 

Адаптовано 13.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 23.01.2015 р.
Оновлено 09.06.2015 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати