Назва англійською мовою: Ruxolitinib.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори янус-кіназ (Janus kinase, JAK). Руксолітиніб – це селективний інгібітор янус-кіназ (JAK1 і JAK2).

Покази: мієлофіброз, істинна поліцитемія.

Інші препарати цієї групи: баріцитиніб, упадацитиніб, тофацитиніб.

Альтернативні назви / синоніми: джакафі, джакаві.

Діюча речовина: руксолітиніб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про застосування упадацитинібу у вагітних жінок. Дані від експериментальних тварин припускають ризик (зменшення ваги плодів, резорбція плодів на пізніх термінах у двох видів тварин) на фоні токсичних для матері доз. Нижчі, не токсичні для організму матері дози у щурів призводили до постімплантаційних втрат.

Відсутність  досвіду застосування в період вагітності у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ебріону/плода.

РЕКОМЕНДОВАНО:

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Не було виявлено тератогенних ефектів на фоні найвищих доз, які призводили до впливу AUC (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою) на рівні вдвічі вищому та 7% відповідно від клінічного впливу при використанні максимальної рекомендованої дози 25 мг двічі на день (clinical exposure at the maximum recommended dose (CEMRD). На фоні цих доз відзначали зменшення ваги плодів у щурів та кролів, а у кролів – підвищення частоти пізніх резорбцій. Материнська токсичність була присутня в обох видів тварин.

У щурів дози на рівні 34% від CEMRD, які вводились від моменту імплантації до лактації призводили до несприятливих наслідків, не пов’язаних з препаратом, а саме: показників народжуваності, виживання матерів та плодів, параметрів росту та розвитку.

Препарат не продемонстрував карциногенності у довготривалих дослідженнях у мишей. Численні дослідження мутагенності і кластогенності були негативними. У самок і самців щурів не спостерігали несприятливого впливу на фертильність та репродуктивну поведінку, але виявлено підвищення частоти постімплантаційних втрат  на фоні дози на рівні 34% від CEMRD.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у вагітних жінок.

Руксолітиніб частково метаболізується до двох активних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми становить 97%, переважно з альбуміном. Середній період напіввиведення становить 3 години, а сумарно для основної сполуки та метаболітів – 5,8 годин.

Невідомо, чи препарат або його метаболіти проникають через плаценту в людини. Молекулярна вага основної сполуки припускає плацентарний трансфер, але високий рівень зв’язування з білками плазми та відносно короткий період напіввиведення обмежуватимуть вплив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання руксолітинібу в період лактації у людини. Препарат проникає до грудного молока тварин, але не відомо, чи це відбувається у людини. Молекулярна вага основної сполуки припускає, що вона та два її активні метаболіти проникатимуть до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками та відносно короткий період напіввиведення обмежуватимуть кількість препарату в грудному молоці. В цьому випадку наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі.

Щодо лікованих дорослих: у >20% тромбоцитопенія і анемія, у >10% відзначали синці, запаморочення, головний біль.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Ruxolitinib (Jakafi) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Jakafi (Ruxolitinib): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Ruxolitinib – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Jakavi. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
7. Jakafi – ruxolitinib tablet. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 20.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Upadacitinib.

Група/призначення:

Селективні імуносупресанти, препарат хворобо-модифікуючої терапії. Упадацитиніб – це селективний та оборотний інгібітор янус-кінази (Janus kinase, JAK).

Покази: схвалений для лікування ревматоїдного артриту середнього та високого ступеня активності у дорослих пацієнтів з відсутністю адекватної відповіді або непереносимості метотрексату. Також для лікування псоріатичного артриту, екземи, виразкового коліту, анкілозуючого спондиліту.

Інші препарати цієї групи: баріцитиніб, руксолітиніб, тофацитиніб.

Альтернативні назви / синоніми: рінвок.

Діюча речовина: упадацитиніб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про застосування упадацитинібу у вагітних жінок. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, проте відсутність  досвіду застосування в період вагітності у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ебріону/плода.

РЕКОМЕНДОВАНО:

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. В двох дослідженнях вагітні щури продемонстрували підвищення частоти скелетних мальформацій (деформація плечової кістки та лопатки) на фоні доз, які у 1,6-1,7 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини і вводились в період органогенезу. Дози, які у 84 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини, призводили до викривлення передніх і задніх кінцівок, дефектів ребер та хребців, зниження ваги тіла плодів. У вагітних кролів 15-кратні рекомендовані для людини дози в період органогенезу спричиняли кардіоваскулярні мальформації, постімплантаційні втрати, зниження ваги плодів, токсичний вплив на організм матері.

Препарат не продемонстрував карциногенності у щурів. Численні дослідження мутагенності були негативними. У самок щурів препарат підвищував ризик постімплантаційних втрат та знижував число життєздатних ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у вагітних жінок.

Характеристики: рівень зв’язування з білками плазми приблизно 52%, період напіввиведення – 8-14 годин. Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, його молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання упадацитинібу в період лактації у людини. Препарат проникає до грудного молока тварин, але невідомо, чи це відбувається у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми, довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. В цьому випадку наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні не відомі.

У дорослих найчастішими побічними ефектами були інфекції верхніх дихальних шляхів, нудота, кашель, гіпертермія. В деяких випадках важка інфекція призводила до летальних наслідіків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”
3. Upadacitinib (Rinvoq) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Upadacitinib: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Upadacitinib – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Rinvoq: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
7. Rinvoq – upadacitinib tablet, extended release. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 20.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Pexidartinib.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор тирозинкінази. Це орфанний препарат для лікування теносиновіальної гігантоклітинної пухлини (tenosynovial giant cell tumour), яка не піддається хірургічному лікуванню.

На сайті Європейського агенства з лікарських засобів (EMA) міститься інформація про відмову в дозволі на використання препарату тураліо в Євросоюзі.

Альтернативні назви / синоніми: тураліо.

Діюча речовина: пексідартініб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про застосування пексідартінібу у вагітних жінок. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, проте відсутність  досвіду застосування в період вагітності у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ебріону/плода.

Однак, одне джерело інформує, що згідно з оглядом FDA у двох жінок, які приймали участь в клінічному дослідженні, наступила вагітність з наступними результатами: добровільне переривання вагітності та самовільне переривання.

РЕКОМЕНДОВАНО:

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Вагітні щури продемонстрували підвищення частоти постімплантаційних втрат та мальформацій у плодів (локалізований набряк, відсутність нирки та сечоводу, аномалії репродуктивного тракту, варіації розвитку: аномальна форма нирки (деформована), зниження осифікації хребта, неправильне розташування грудини – на фоні доз на рівні отримуваного впливу у людини при використанні рекомендованої дози 800 мг. У кролів аналогічна за величиною впливу на людину доза спричиняла постімплантаційні втрати, аборти, мальформації плодів (відсутність нирки або сечоводу, рудиментарні, деформовані або неправильно розташовані нирки, аномалії ребер, скелетні варіації – додаткові кістки черепа.

Препарат не продемонстрував карциногенності у мишей та щурів. Численні дослідження мутагенності були негативними.

Призначення пексідартінібу самцям і самкам щурів асоціювалось зі зниженням рівня вагітностей, підвищенням частоти пре- та постімплантаційних втрат і, відповідно, зі зменшенням кількості життєздатних ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Пексідартиніб є інгібітором тирозинкінази з прицільним впливом на рецептори колонієстимулюючого фактора 1.

Характеристики: рівень зв’язування з білками плазми понад 99%, період напіввиведення – 26,6 годин. Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, його молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, але вплив на ембріон/плід обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про застосування пексідартінібу в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, але кількість препарату в молоці обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками плазми.

Найчастіші несприятливі побічні ефекти у дорослих наступні: підвищення рівнів лактат дегідрогенази, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, зміна кольору волосся, втома, зниження числа нейтрофілів, підвищення рівнів холестерину, лужної фосфатази, зниження лімфоцитів, набряк очей, зниження рівня гемоглобіну, дисгевзія, знижений вміст фосфатів.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Pexidartinib (Turalio) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Pexidartinib: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Pexidartinib – NCBI Bookshelf. Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Turalio. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
7. TURALIO- pexidartinib capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 07.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.08.2023 р.

Назва англійською мовою: Mipomersen.

Група/призначення: антистресові олігонуклеотиди.

Антиліпідемічний препарат, який знижує рівень холестерину, також знижує рівні ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), аполіпопротеїну В (апоВ), ліпротеїнуу [холестерин] невисокої щільності (non-HDL-C).

Призначається разом з низько-жировою дієтою та іншими препаратами для зниження загального холестерину у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Не використовується у осіб з гетерозиготним фенотипом.

Препарат доступний тільки в сертифікованій аптеці за спеціальною програмою, може призначатись тільки лікарем, зареєстрованим у даній програмі Kynamro REMS ((Risk Evaluation and Mitigation Strategy) від FDA.

Альтернативні назви / синоніми: кінамро.

Діюча речовина: міпомерсен.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований.

Рекомендації при лактації: не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання міпомерсену у вагітних жінок, що не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів, мишей, щурів. Не було виявлено ознак порушення фертильності або шкоди для плода у мишей і кролів на фоні підшкірних доз, які у два та п’ять разів відповідно перевищували клінічний вплив від 200 мг/тиждень, виходячи з площі поверхні тіла у випадку введення у період від парування і протягом періоду органогенезу. Якщо щури отримували підшкірно трикратну відносно клінічної дозу, починаючи з 6-го дня вагітності і до 20-го дня лактації, відзначали зниження виживання дитинчат.  На фоні двократної клінічній дозі спостерігали залежне від дози зниження ваги тіла, порушення рефлексів і сили хвата.

Дворічне дослідження карциногенності у мишей з підшкірними дозами призводило до підвищення частоти гепатоцелюлярної аденоми та комбінованого ризику аденоми і карциноми і ангіосаркоми у самок та фібросаркоми шкіри/підшкірної тканини у самців.

У самок щурів спостерігалися фібросаркоми шкіри/підшкірної тканини та поєднання фіброми, фібросарком і злоякісної фіброзної гістіоцитоми шкіри/підшкірної тканини. У обох статей відмічали підвищений ризик злоякісних фіброзних гістіоцитом шкіри/підшкірної тканини. Численні дослідження мутагенності були негативними. Не спостерігали впливу на фертильність у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Міпомерсен вводиться підшкірно раз на тиждень. Характеристики препарату: рівень зв’язування з білками плазми >90%; період напіввиведення 1-2 місяці.

Невідомо, чи міпомерсен проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками плазми припускають плацентарний трансфер, принаймні, на ранніх термінах вагітності. Хоча більшість препаратів проникають до плода на пізніх термінах вагітності, довгий період напіввиведення міпомерсену може призвести до впливу на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання міпомерсену в період лактації у людини. Молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками припускають обмеження екскреції до грудного молока, але дуже довгий період напіввиведення може сприяти проникненню до грудного молока.

Якщо препарат все ж таки проникне до грудного молока, пероральна абсорбція дуже низька. Незважаючи на це, можливе порушення метаболізму ліпідів. Тому кращою рекомендацією є уникнення грудного вигодовування. У дорослих найчастішими побічними ефектами є грипоподібні симптоми, нудота, головний біль, підвищення рівня трансаміназ в сироватці, особливо АЛТ.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Mipomersen (Kynamro) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Kynamro (Mipomersen Sodium Injection): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.

Адаптовано 07.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.08.2023 р.

Назва англійською мовою: Bafiertam.

Це капсули з уповільненим вивільненням монометилфумарату. Проліками (prodrugs) є диметилфумарат, який метаболізується до монометилфумарату.

Група/призначення: селективні імунодепресанти.

Покази: лікування рецидивуючих форм розсіяного склерозу у дорослих.

Альтернативні назви / синоніми: монометилфумарат.

Діюча речовина: монометилфумарат.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований.

Рекомендації при лактації: не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Дані від експериментальних тварин свідчать про несприятливі наслідки на фоні застосування клінічно відповідних доз. Контрольованих досліджень у людини в період вагітності на проводилось.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Виявлено підвищення рівня летальності, зниження ваги тіла, затримку статевого дозрівання, зниження ваги яєчок, нейроповедінкові порушення та токсичний вплив на організм матері.

Більш детально у статті Диметилфумарат.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у вагітних відсутній.

Невідомо, чи монометилфумарат проникає через плаценту у людини (диметилфумарат не визначається в плазмі). Молекулярна вага та низький рівень зв’язування з білками плазми монометилфумарату припускають плацентарний трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо, що в грудному молоці виявляється невелика кількість монометилфумарату.

У двох жінок підрахували відносну дозу монометилфумарату, яку отримає немовля з грудним молоком – 0,019% та 0,007%.

Якщо жінка годує немовля, то його слід моніторувати на предмет набирання ваги, оцінювати етапи розвитку, особливо це стосується новонароджених, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Monomethyl fumarate (Bafiertam) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Bafiertam (Monomethyl Fumarate Delayed-release Capsules): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. BAFIERTAM – monomethyl fumarate capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 01.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.08.2023 р.

Назва англійською мовою: Lomitapide.

Ломітапід доступний тільки в сертифікованій аптеці за спеціальною програмою для тих, хто зареєстрований в даній програмі і усвідомлює ризики та переваги препарату.

Це орфанний препарат для лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії та сімейної хіломікронемії.

Група/призначення: антиліпідеміні препарати.

Механізм дії: пригнічує білок мікросомального транспорту тригліцеридів (microsomal triglyceride transfer protein (MTP або MTTP), який є необхідним для секреції ліпопротеїдів дуже низької щільності в печінці.

Альтернативні назви / синоніми: лоюкста, джукстапід.

Діюча речовина: ломітапід.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання ломітапіду в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду використання у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Виробник класифікує препарат як протипоказаний для вагітних через відому токсичність у 3 видів тварин.

Жінок, які застосовують естрогенвмісні оральні контрацептиви, необхідно інформувати про можливе зниження їх ефективності через діарею та/або блювоту. У цьому випадку слід застосувати додаткові методи контрацепції до зникнення таких симптомів. Якщо епізод діареї або блювання триває більше двох днів слід застосувати альтернативний метод контрацепції (механічний) протягом семи днів після зникнення симптомів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, кролів і тхорів. У щурів пероральні дози на рівні ≥2 разів від рівня впливу у людини на фоні максимальної рекомендованої дози (MRHD) 60 мг в період від 6-го дня вагітності протягом періоду органогенезу, виходячи з AUC (MRHD-AUC), призводили до виникнення мальформацій у плодів (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). Це були наступні вроджені вади: пупкова кила, гастрошизис, атрезія ануса, зміна розміру і форми серця, мальротація кінцівок, скелетні зміни хвоста, затримка осифікації черепа, хребців, тазових кісток. У випадку введення з 7-го дня вагітності до припинення годування на 20-й день лактації з системним впливом на рівні отримуваного у людини на фоні (MRHD-AUC) відмічали мальформації. Дози, які в 4 рази перевищували MRHD-AUC спричиняли підвищення частоти смертності дитинчат. У кролів вплив трикратної до MRHD-AUC дози, виходячи з площі поверхні тіла (MRHD-BSA), з 6-го дня гестації протягом періоду органогенезу не асоціювався з несприятливими наслідками. А вплив на рівні ≥6 разів від MRHD-BSA призводив до загибелі ембріонів/плодів. Тхорам вводили препарат з 12-го дня вагітності протягом органогенезу з впливом на рівні <1-5 разів від MRHD-AUC, що призводило до материнської токсичності та наступних мальформацій у плодів: пупкова кила, медіально ротовані або короткі кінцівки, відсутні або зрослі пальці, розщілина піднебіння, низько розташовані вуха, загнутий хвіст.

Дворічне дослідження карциногенності у мишей виявило істотне підвищення частоти аденоми печінки та карциноми тонкого кишечника у самців та комбіновані аденоми і карциноми у самок. Дворічне дослідження у щурів не виявило залежне від препарату підвищення частоти пухлин. Численні дослідження не продемонстрували мутагенності. Не виявлено впливу на фертильність у самок та самців щурів на фоні дози на рівні 4-5 від MRHD-AUC.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи ломітапід проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватимуть вплив на ембріон/плід, але довгий період напіввиведення сприятиме плацентарному трансферу.

Ломітапід – це пероральний синтетичний препарат. Інтенсивно метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми становить 99,8%, середній період напіввиведення 40 годин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ломітапіду в період лактації у людини. Молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватимуть проникнення препарату до грудного молока, але довгий період напіввиведення сприятиме екскреції до молока.

Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Найчастішими несприятливими реакціями у дорослих є діарея, нудота, блювання, диспепсія, абдомінальний біль. Враховуючи гепатотоксичність ломітапіду виробник рекомендує відмовитись від грудного вигодовування на період лікування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. 1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
   2. Lomitapide Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
   3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
   4. Juxtapid (Lomitapide Capsules): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
   5. Lojuxta: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
   6. Lomitapide (Juxtapid). Інформація з сторінки “Search Orphan Drug Designations and Approvals” сайту U.S. Food & Drug Administration (FAD).
   7. JUXTAPID – lomitapide mesylate capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 26.07.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2023 р.

Назва англійською мовою: Ponesimod.

Група/призначення: селективні імуносупресанти.

Це модулятор сфінгозин 1-фосфат рецептору (Sphingosine 1-Phosphate (S1P) Receptor). Покази: лікування рецидивуючих форм розсіяного склерозу.

Альтернативні назви / синоніми: понворі.

Діюча речовина: понесімод.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Виходячи з механізму дії та даних від експериментальних тварин понесімод може несприятливо впливати на плід при лікуванні в період вагітності. Досвід застосування відсутній, але дані про використання інших модуляторів сфінгозин 1-фосфат рецептора свідчить про ризик виникнення великих вроджених вад. Це пов’язано з тим, що сфінгозин 1-фосфат рецептор відіграє важливу роль в ембріогенезі, включно з розвитком судин та нервової системи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У випадку перорального введення експериментальним тваринам протягом вагітності та лактації виявлено підвищення частоти мальфомарцій у плодів, зниження виживання, зниження темпів набирання ваги, зниження фертильності, а також підвищення рівня пре- та постімплантаційних втрат на фоні найвищих тестованих доз та підвищення рухової активності на фоні середніх та високих доз. Всі дози спричиняли затримку сексуального розвитку. Оскільки при цьому не було відзначено ознак материнської токсичності, такі ефекти вважаються проявом вибіркового впливу на плід.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування в період вагітності у людини.

Застосування препарату під час вигодовування:                     

Відсутня інформація про використання в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Ponesimod (Ponvory) use while Breastfeeding. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
3. Ponesimod: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Ponvory: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
5. PONVORY – ponesimod tablet, film coated PONVORY – ponesimod kit. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 26.07.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2023 р.

Назва англійською мовою:  Ocrelizumab.

Окрелізумаб є рекомбінантним гуманізованим моноклональним антитілом до поверхневого антигену В-лімфоцитів CD20.

Група/призначення:

CD20-моноклональні антитіла, селективні імуносупресанти. Призначення: лікування дорослих з розсіяним склерозом – препарат окревус (Ocrevus).

Альтернативні назви / синоніми: окревус.

Діюча речовина: окрелізумаб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Після призначення окрелізумабу вагітним мавпам в дозах на рівні клінічної або вищих відзначено підвищення частоти перинатальної смертності, виснаження популяції В-клітин, токсичний вплив на нирки, кістковий мозок, яєчка без ознак материнської токсичності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Після внутрішньовенного введення окревуса мавпам в період органогенезу (навантажувальна доза 15 або 75 мг/кг на 20, 21 і 22 дні вагітності, надалі щотижнево в дозах 20 або 100 мг/кг) спостерігали виснаження В-лімфоцитів в лімфоїдній тканині (селезінка та лімфатичні вузли) у плодів на фоні обидвох доз. Введення таких самих доз вагітним мавпам протягом періоду органогенезу та надалі протягом неонатального періоду призвело до перинатальних смертей (деякі асоціювались з бактеріальними інфекціями), токсичного впливу на ниркову тканину (гломерулопатія та запалення), формування лімфоїдних фолікулів в кістковому мозку, вираженого зменшення числа циркулюючих В-лімфоцитів у новонароджених. На фоні найвищої дози відмічали зменшення ваги яєчок. Не було з’ясовано, яка доза не спричиняє такі ефекти. Дози, які призначали мавпам, у 2 та 10 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Плацентарний трансфер очікується переважно в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Існує стурбованість щодо анти CD20 препаратів, націлених на В-лімфоцити, оскільки згідно інструкції  інші препарати цієї групи у випадку призначення вагітним спричиняють виснаження В-лімфоцитів у потомства.

Повідомляється про 14 вагітностей у 12 жінок з розсіяним склерозом, які зазнали впливу окрелізумабу за 6 місяців до запліднення або в період вагітності з наступними результатами: 13 народжених живими, 1 випадок переривання вагітності через хромосомну аномалію. Одна вагітність ускладнилась плацентарною недостатністю. Не діагностовано великих вроджених вад, передчасних пологів, мертвонароджень, низької ваги новонароджених.

База даних від виробника містить інформацію про 107 випадків пренатального впливу препарату без підвищення частоти вроджених вад. 50 жінок не отримували окрелізумаб в період вагітності, 64% лікувались в період від 6 до 3 місяців перед зачаття.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про екскрецію окрелізумабу до грудному молока людини. Також невідомо про вплив на немовля та на продукцію грудного молока.

Відомо, що у лікованих мавп окрелізумаб проникав до грудного молока.

IgG людини проникає до грудного молока, але не відомо, чи абсорбція окрелізумабу призводитиме до виснаження В-клітин невовляти.

Лікар повинен зважити користь грудного вигодовування з одного боку та потребу матері в лікуванні окрелізумабом з іншого.

Тобто, лікування матері в період вагітності цим препаратом впливає на графік вакцинації новонародженого.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Ocrelizumab Uses, Dosage, Side Effects, Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
4. Ocrelizumab: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Ocrelizumab – NCBI Bookshelf. Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ocrevus: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
7. OCREVUS – ocrelizumab injection. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 20.06.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.06.2023 р.

Назва англійською мовою:  Ofatumumab.

Офатумумаб є синтетичним препаратом, рекомбінатним людським моноклональним антитілом до поверхневого антигену В-лімфоцитів CD20.

Група/призначення: CD20-моноклональні антитіла, селективні імуносупресанти.

Призначення:

• Лікування онкогематологічних захворювань (хронічний лімфолейкоз) – препарат арзерра (Arzerra);
• Лікування дорослих з розсіяним склерозом – препарат кесімпта (Kesimpta).

Альтернативні назви / синоніми: кесімпта, арзерра.

Діюча речовина: офатумумаб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Не рекомендовано в перші 2 тижні після пологів.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Інформація про епідеміологічні дослідження з офатумумабом відсутня.

Дослідження в експериментальних тварин не продемонстрували материнської токсичності чи тератогенності, проте свідчать про виснаження периферичних В-клітин та зменшення ваги селезінки і плаценти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились над мавпами. Тварини отримували щотижня в період органогенезу (20-50 дні вагітності) дози на рівні 0,7 та 3,5 від рекомендованої для людини, виходячи з маси тіла. Не було виявлено токсичного впливу на материнський організм та тератогенності. Проте обидві тестовані дози призвели до виснаження циркулюючих В-клітини у самок. Офатумумаб проникав через плаценту, а у плодів, народжених на 100 день вагітності, відзначали зменшення середнього числа периферичних В-клітин (приблизно на 10% від контрольного рівня), числа В-клітин селезінки (на 15-20%), ваги селезінки (15% на нижній дозі і 30% на фоні високої дози), ваги тимуса (на 15%). Також була зменшена вага плаценти на 10% від показника в контрольній групі. Потенційні довготривалі наслідки виснаження В-клітин або зменшення ваги селезінки і тимуса у тварин не вивчались.

Також не проводилось досліджень карциногенності, мутагенності і впливу на фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи офатумумаб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага є високою, проте ми знаємо, що імуноглобулін G проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Крім того, повідомлено про плацентарний трансфер офатумумабу у мавп, а плацента у цих тварин подібна до людської. Таким чином, очікується аналогічний процес у людини.

У здорових дорослих препарат виводиться з організму в середньому за 96 днів.

У новонароджених, мами яких лікувались іншими анти-CD-20 антитілами, спостерігали транзиторне виснаження периферичних В-клітин та лімфоцитопенію. Тривалість такого виснаження В-клітин у немовлят з пренатальним впливом офатумумабу, вплив цього явища на безпечність та ефективність вакцинації наразі невідомі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Використання офатумумабу в період лактації не вивчено. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока людини. Щодо IgG, то такий трансфер відбувається в перші дні після пологів з поступовим зниженням концентрації. Тому не можна виключити ризику для немовляти протягом цього короткого періоду.

Якщо жінку лікували на останніх місяцях вагітності, то грудне вигодовування можна розпочинати одразу після народження дитини.

Існують побоювання щодо виснаження В-клітин плода, виходячи з даних від експериментальних тварин.

Виробник рекомендує відмовитись від грудного вигодовування на період лікування та ще 12 місяців після його закінчення. Згідно з іншим джерелом, грудне вигодовування допускається через 2 тижні після пологів.

Тобто, лікування матері в період вагітності цим препаратом впливає на графік вакцинації новонародженого.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Fingolimod Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Kesimpta (Ofatumumab Injection): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Ofatumumab – NCBI Bookshelf. Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Kesimpta: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
8. DailyMed – KESIMPTA- ofatumumab injection, solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.
9. Ofatumumab (Kesimpta, Arzerra). Інформація з сайту “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.

Адаптовано 12.06.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.06.2023 р.

Назва англійською мовою: Vumerity (Diroximel fumarate).

Дироксимель фумарат є проліками монометил фумарату (англ. prodrugs — хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на ліки). Диметифумарат також метаболізується до монометилфумарату.

Під назвою вумеріті дироксимель фумарат застосовується для лікування розсіяного склерозу.

Альтернативні назви / синоніми: дироксимель фумарат.

Діюча речовина: дироксимель фумарат.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають ризик – не рекомендований.

Рекомендації при лактації:  потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Інформація про використання диметилфумарату у вагітних відсутня або дуже обмежена, що унеможливлює оцінку ризику для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані, отримані при проведенні досліджень в експериментальних тварин, підсумовані в інфтрукції до препарату та в огляді FDA. Вагітні щури отримували 350 мг/кг/день і продемонстрували скелетні мальформації на фоні ознак материнської токсичності. Доза, яка не призводила до негативних наслідків становила 50 мг/кг/день (двократна в порівнянні з терапевтичною). Лікування самок щурів в період вагітності та лактації спричиняло зменшення ваги плодів та нейроповедінкові порушення. Доза, яка не призводила до таких наслідків, втричі перевищувала терапевтичну дозу для людини. У вагітних щурів спостерігали зменшення ваги плодів, зниження рівня виживання та скелетні мальформації. Дози, що не спричиняли подібних ефектів, були на рівні клінічної дози для людини, виходячи з концентрації у плазмі.

Важливо: відсутні деталі щодо вжитого опису «скелетні мальформації», оскільки іноді мальформаціями називають варіації, пов’зані з токсичним впливом на ораганізм матері або плода.

Вплив на самок та самців щурів 7-9 кратної терапевтичної дози, виходячи з концентрації у плазмі, не призводив до порушення фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Відомо про вагітності, описані в клінічних дослідженнях: 2 спонтанні аборти, 2 медичні аборти, 3 здорові доношені немовлята.

Препарат не виявляється в плазмі, позаяк швидко метаболізується до активного метаболіту – монометил фумарату з періодом напіввиведення 1 година.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про клінічне використання диметилфумарату в період грудного вигодовування. Відомо, що в грудному молоці виявляється невелика кількість монометилфумарату.

У двох жінок підрахували відносну дозу монометилфумарату, яку отримає немовля з грудним молоком – 0,019% та 0,007%.

Якщо жінка все ж таки годує немовля, то його слід моніторувати на предмет набирання ваги, оцінювати етапи розвитку, особливо це стосується новонароджених, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні. Деякі автори пропонують також моніторувати немовлят щодо почервоніння, блювоти, діареї.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Vumerity: Uses, Dosing, Side Effects, Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Vumerity: For MS, Uses, Side Effects, Warnings, Dosages, Interactions. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Diroximel Fumarate – NCBI Bookshelf (nih.gov). База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Vumerity: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
6. VUMERITY- diroximel fumarate capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 29.05.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.05.2023 р.