Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Належить до рекомбінантних гуманізованих моноклональних антитіл, похідних ДНК, що селективно взаємодіють з позаклітинним доменом білка, що є рецептором-2 до епідермального фактору росту людини (HER-2).

Покази:

Деякі види раку молочної залози. Призначається самостійно або в комбінації з паклітакселем.

Альтернативні назви / синоніми: герцептин.

Діюча речовина: трастузумаб.

Рекомендації при вагітності: ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Повідомляється про токсичність для нирок плода, про що свідчить виникнення олігогідрамніону в ІІ та ІІІ триместрах. Однак, препарат не призводить до структурних аномалій при впливі в період органогенезу. Токсичність може бути вторинною до пригнічення епідермального фактору росту 2 (HER-2) в нирках плода, що потребує додаткового обстеження. В деяких випадках при відміні трастузумабу зміни в нирках самостійно проходили. Експресія HER-2 протеїну є високою в багатьох ембріональних тканинах, таких як серцева та нервова, тому блокування її може бути шкідливим.

Трастузумабу притаманний дуже довгий період напіввиведення, він може ще бути присутнім в материнському організмі до 5 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату репродуктивні дослідження у макак проводились з дозою, яка у 25 разів перевищує щотижневу рекомендовану для людини (2 мг/кг). Не спостерігали несприятливого впливу на плід та порушень фертильності. Продемонстровано трансплацентарний трансфер трастузумабу у бабуїнів. Також виявлено проникнення антититіл до грудного молока без несприятливих наслідків для потомства. Наявність трастузумабу в сироватці новонароджених мавп не чинить несприятливого впливу на розвиток від народження до віку 3 місяців життя.

Хоча ці дані є обнадійливими, епідермальний фактор росту відіграє важливу роль в розвитку. Миші з нульовою* мутацією аналогу епідермального фактору росту гинуть в ембріональному періоді, можливо, через порушення розвитку серцевої системи.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Середній період напіввиведення після ударної дози 4 мг/кг з наступною підтримуючою щотижневою дозою 2 мг/кг становить 5,8 днів (1-32 дні).

Невідомо, чи трастузумаб проникає до плаценти у людини. Відомо, що у макак такий трансфер відбувається як на ранніх термінах вагітності (20-50 дні), так і на пізніх (120-150 дні).

Кілька повідомлень описують використання трастузумабу протягом вагітності. 28-річній жінці після двобічної мастектомії з приводу раку молочної залози призначили хіміотерапію з циклофосфамідом, доксорубіцином, паклітакселем, а далі – променеву терапію. Надалі жінка отримувала трастузумаб (580 мг) кожні 3 тижні. Вагітність діагностували на 23 тижні, через 3 тижні після останньої дози трастузумабу. При ультразвуковому дослідженні діагностували агідрамніон без порушень з боку нирок у плода вагою 475 грам. Маловіддя повільно зникало і на 37,5 тижні вагітності у вагінальних пологах народилась здорова дівчинка вагою 2950 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженого функція нирок була нормальною, гіпоплазію легень не відзначали. У віці 6 місяців дитина розвивалась нормально.

Інше повідомлення 2005-го року інформує про 26-річну жінку з раком молочної залози, яку лікували трастизумабом, паклітакселем, флуороурацилом, епірубіцином, циклофосфамідом з наступною лівобічною мастектомією та променевою терапією. Через 14 місяців на 27 тижні вагітності виявили множинні метастази в печінку. Було призначено трастузумаб (4 мг/кг ударна доза, далі 2 мг/кг щотижнево) та вінорельбін (25 мг/м² щотижня протягом 3 тижнів з наступною перервою) до 34 тижня вагітності. Було діагностовано олігогідрамніон, що вважається вторинним до впливу трастузумабу. На 34 тижні через ослаблення рухів плода індукували вагінальні пологи, народився здоровий хлопчик вагою 2,6 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9, 9 та 10 балів. Дитина нормально розвивалась у віці 6 місяців.

30-річну жінку з раком молочної залози лікували епірубіцином, циклофосфамідом, флуороурацилом, а надалі провели мастектомію та призначили променеву терапію. Жінку включили до клінічного дослідження, в якому рандомізовано призначено трастузумаб (736 мг ударна доза та 523 мг кожні 3 тижні).  Запліднення відбулося через 3 дні після другого циклу лікування. Третій цикл було призначено до виключення жінки з клінічного дослідження. Жінка народила доношену нормальну дівчинку.

У 38-річної жінки на 17 тижні ІІ вагітності діагностовано компресію спинного мозку, вторинну до метастазів, через 7 років після лікування раку молочної залози. В той час лікування включало: хірургічне втручання, 6 циклів флуороурацилу, метотрексату, циклофосфаміду, променеву терапію, а далі 5 років тамоксифен. При вагітності призначено променеву терапію на цервікальну область хребта з екрануванням матки для захисту плода. На 26 тижні жінка отримала трастузумаб (8 мг/кг) та паклітаксел (175 мг/м²). Через 3 тижні призначено другий цикл – трастузумаб (6 мг/кг) з паклітакселем. На 26-32 тижнях відзначали зупинку зростання окружності живота плода та зменшення кількості навколоплідних вод до практичної відсутності. В кінці цього періоду об’єм нирок плода був нижчим за 5-й перцентиль, а сечовий міхур ледве візуалізувався. Після призначення кортикостероїдів для дозрівання легень плода проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика із затримкою розвитку, вагою 1460 грам. Ускладнення у новонародженого включали: бактеріальний сепсис з гіпотензією, транзиторне ураження нирок, дихальну недостатність. Порушення функції нирок зникло через 14 днів. Дитина виписана додому у віці 6 тижнів з вагою 2335 грам і нормально розвивалась у віці 12 тижнів. Хоча причина ураження нирок плода достеменно невідома, відзначається, що рецептори епідермального фактору росту експресуються в нирках плода, а блокування цих рецепторів може порушити нормальний ріст та розвиток нирок.

Повідомлення 2007 року інформує про жінку, ліковану трастузумабом протягом перших 24 тижнів вагітності. В анамнезі рак молочної залози з метастазами, хірургічним лікуванням, хіміотерапією (паклітаксел, карбоплатин, трастузумаб), променевою терапією. Вона знаходилась на монотерапії трастузумабом потягом року до діагностики вагітності на 5 тижні і далі до 24 тижня, коли виявили асимптоматичну зворотну серцеву недостатність (низька фракція викиду). На 37 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2,6 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У віці 2 місяців дитина розвивалась нормально.

Інший випадок описано у 2007 році. 28-річній жінці за 1 рік до вагітності проведено радикальну мастектомію, хіміотерапію, променеву терапію. Через метастази на 23-26 тижнях вагітності призначено доцетаксел та трастузумаб, на 27 тижні – монотерапію трастузумабом, на 30 тижні – монотерапію доцетакселем. На 30 тижні відмінили трастузумаб через виявлення агідрамніону та затримку розвитку плода; агідрамніон вважається наслідком впливу трастузумабу. На 33 тижні описали маловіддя. На 33 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 2,23 кг, оцінкою за шкалою Апгар 7 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У дитини не виявлено наслідків тривалого маловіддя, розвиток на нормальному рівні, функція нирок не змінена.

Повідомлення 2008 року інформує про ектопічну вагітність 43-річної жінки з раком молочної залози, лікованої трастузумабом. Вагітність діагностували при появі вагінальної кровотечі. Вагітність була перервана. Автори зазначають, що, оскільки HER-2 є важливим в процесі імплантації та розвитку плода, трастузумаб може бути відповідальним за порушену імплантацію в даному випадку.

Інше повідомлення 2008 року описує жінку з раком молочної залози, яка отримувала трастузумаб (6 мг/кг) кожні 3 тижні протягом 7 місяців, коли на 23 тижні діагностували вагітність. Через 4 тижні виникла вагінальна кровотеча і було діагностовано маловіддя. Шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка 1015 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8, 7 та 6. Вага немовляти відповідала гестаційному віку. У дитини розвинувся респіраторний дистрес-синдром, персистувала інфекція, відзначався некротизуючий ентероколіт. Немовля померло від полі органної недостатності на 21 тижні життя.

Повідомляється про 30-річну жінку з раком молочної залози, ліковану хірургічно та поліхіміотерапією, стан був стабілізований паклітакселем та трастузумабом протягом 8 місяців, монотерапією трастузумабом на протязі 3 місяців. На 14 тижні діагностували вагітність і продовжили лікування трастузумабом. На 25 тижні діагностували маловіддя, а на 32 – агідрамніон, коли і народилась дівчинка вагою 1810 грам  з нормальною оцінкою за шкалою Апгар. Ультразвукове дослідження нирок не виявило відхилень. Дитина нормально розвивалась у віці 5 років життя.

Інша 30-річна жінка з раком молочної залози отримувала трастузумаб (441 мг) кожні 3 тижні, тамоксифен (20 мг) на день, гозерелін (3,6 мг) кожні 4 тижні протягом перших 28 тижнів вагітності. В цей термін діагностували агідрамніон. Жінка отримала 2 додаткові дози трастузумабу перед плановим кесаревим розтином на 37 тижні. Новонароджена дівчинка вагою 2,69 кг з вираженою гіпоплазією та ателектазами легенів померла незабаром після народження.

29-річну жінку з двоплідною вагітністю лікували трастузумабом та тамоксифеном, коли на 23 тижні діагностували вагітність. Було виявлено виражене маловіддя і припинено лікування. Серія ультразвукових досліджень виявила ре-акумуляцію навколоплодових вод тільки в одного з плодів (плід В). На 30 тижні проведено інфузію навколоплодових вод плода А. Однак, через тиждень відбувся розрив мембран і був проведений ургентний кесаревий розтин. Вага новонароджених становила 1590 грам (плід А) та 1705 грам (плід В), оцінкою за шкалою Апгар 5, 8 та 9, 8 і 10 балів, відповідно. Дитина А померла у віці 12 тижнів від хронічного ураження нирок та легень.

29-річну жінку лікували з приводу раку молочної залози трастузумабом (6 мг/кг) кожні 3 тижні протягом 10 місяців. Вона повідомила про перерву в лікуванні та позитивний тест на вагітність. Вважається, що запліднення наступило за тиждень до останнього циклу трастузумабу і через 2 тижні після попереднього. Лікування відмінили і вагітність пройшла без ускладнень. На 39 тижні шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 3550 грам. У віці 14 місяців дитина розвивалась нормально.

У 2009 році повідомили результати 2 вагітностей з впливом трастузумабу. В першому випадку 30-річна жінка з рецидивом раку молочної залози отримувала трастузумаб в ІІ триместрі. Шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 1220 грам та нормальним розвитком у віці 3 років. В другому випадку 36-річна жінка лікувалась трастузумабом з приводу раку молочної залози. Жінка отримала 6 доз препарату, коли на 6 тижні діагностували вагітність. Лікування відмінили, вагітність протікала без ускладнень, на 39 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2940 грам. У віці 2 років життя дитина розвивалась нормально.

Два рев’ю, виходячи з потенційного несприятливого впливу на плід вважають, що призначення трастузумабу слід уникати або обмежувати при вагітності доки не буде накопичено більше досвіду. Однак, одне рев’ю вважає, що використання трастузумабу в порівнянні зі стандартною хіміотерапією може покращити результат вагітності як для плода, так і для матері. На противагу цьому, огляд 2008 року після оцінки результатів вагітностей, описаних в 4 вищенаведених повідомленнях, коли при 3 з 6 вагітностях розвивався агідрамніон, дійшов висновку, що анти-НЕR-2-препарати, такі як трастузумаб, протипоказані при вагітності через токсичність для нирок плода. Аналогічного висновку дійшли автори іншого дослідження 2008 року, які повідомили про олігогідрамніон при вагітності на фоні раку молочної залози з лікуванням трастузумабом. В цьому випадку немовля народилось на 28 тижні, маючи множинні проблеми, пов’язані з недоношеністю. Ультразвукове обстеження на 3 день життя виявило дисплазію/гіпоплазію лівої нирки та [функціональне] навантаження обох нирок. Функція нирок погіршувалось, дитина померла у віці 4 місяців життя.

Рев’ю 2013 року щодо впливу трастузумабу протягом вагітності із залученням 18 вагітностей, 19 новонароджених, середнім періодом лікування 14,8 тижнів, виявило виникнення олігогідрамніону/агідрамніону у 6,1% випадків, що було найчастішим побічним наслідком трастузумабу. В той час як 52,6% вагітностей закінчились народженням здорових дітей, 4 з 9 немовлят померли в період від народження і до віку 5,25 місяців. При лікуванні в І триместрі народжувались здорові діти. Виробник препарату зазначає, що лікування трастузумабом в період вагітності може асоціюватися з оліго/агідрамніоном, гіпоплазією легень, скелетними аномаліями, неонатальною смертю.

Виробник створив реєстр вагітностей з впливом трастузумабу: http://themotherpregnancyregistry.com/.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Однак, відомо, що імуноглобулін G людини проникає до грудного молока. Проте трастузумаб є великим білком, він може проникати до грудного молока в невеликій кількості, абсорбція в шлунково-кишковому тракту немовляти є малоймовірною.

Вплив трастузумабу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. У дорослих побічні ефекти включають дисфункцію лівого шлуночка, застійну недостатність, анемію, лейкопенію, діарею, схильність до інфекцій.

Виробник рекомендує відмовитися від грудного вигодовування у випадку лікування трастузумабом та ще 6 місяців після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.05.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Покази: рак яєчника, метастатична карцинома молочної залози, рак легень, пухлини голови і шиї, рак шийки матки, рак сечового міхура і пухлини яєчка. Регресія первинних пухлин і метастазів пов’язана із впливом «платинізації» на імунну систему організму.

Подібний до цисплатину.

Альтернативні назви / синоніми: параплатін.

Діюча речовина: карбоплатин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Карбоплатин продемонстрував залежну від дози ембріотоксичність та тератогенність в одного виду тварин. Доступна інформація про 2 випадки лікування при вагітності у людини – обидва в ІІ та ІІІ триместрах. Відсутність досвіду застосування у людини в період органогенезу не дозволяє оцінити тератогенний ризик, але виходячи з даних від експериментальних тварин та фармакологічних властивостей препарату ризик здається високим. Тому не рекомендується призначати карбоплатин в І триместрі. Більш того, карбоплатин є мутагенним та, можливо, карциногенним, в експериментальних системах, але такі наслідки не вивчались при вагітності у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При репродуктивних дослідженнях у щурів застосовували дози до 4 мг/кг/день. Таке лікування призводить до зниження ваги тіла у дорослих та інших ознак генералізованої токсичності, але не порушує токсичності. Відзначали зростання смертності плодів, затримку внутрішньоутробного розвитку та затримку осифікації внаслідок загальної токсичності, але не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. У першого покоління тварин (F1), які зазнали пренатального впливу, рання поведінка та репродуктивна здатність не були порушеними. При наступному дослідженні цієї ж групи вчених дози збільшили до 6 мг/кг/день і виявили зростання частоти вроджених вад розвитку, включно з гастрошизисом, вентрикуломегалією, скелетними аномаліями. Необхідною умовою виникнення мальформацій був вплив на 6 тижні вагітності. Трансплацентарний трансфер карбоплатину вивчався у бабуїнів. В 7 тварин концентрація карбоплатину у плазмі становила приблизно 57,5% від материнської.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи карбоплатин проникає через плаценту до плода, молекулярна вага припускає такий трансфер. Рев’ю 2002 року щодо хіміотерапії інформує про дифузне проникнення карбоплатину у всі тканини організму та навколоплодові води.

Три випадки (дві вагітності) описують застосування карбоплатину при вагітності у людини. 40-річну жінку лікували з приводу раку яєчників на 20 тижні вагітності цисплатином (100 мг/м²) та циклофосфамідом (600 мг/²). Через кілька тижнів призначено аналогічний другий курс. Надалі відмінили цисплатин через ознаки ототоксичності. На 30 тижні жінка отримала карбоплатин (300 мг/м²) та циклофосфамід (1000 мг/м²). Через 7 тижнів шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 3600 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Розвиток дитини у віці 12 місяців був нормальним, включно з неврологічним. При наступному аналізі цього випадку використали  модифікований цисплатин-ДНК сорбентний імуноферментний аналіз  (enzyme–linked immuno sorbent assay, ELISA) для визначення «платинових аддуктів» ДНК в амніотичній рідині на 36 тижні та пуповинній крові на 37 тижні (цисплатин зв’язується з ДНК, утворюючи так званий «платиновый аддукт», що призводить до загибелі ракової клітини). Платинових аддуктів ДНК  не було виявлено. Менш чутливий аналіз – атомно-абсорбційна спектрометрія (atomic absorption spectrometry, AAS) – також не виявила зв’язаної з ДНК платини. На противагу цьому, у плаценті виявлено платинові аддукти при використанні обох вищенаведених методів.

Повідомлення 2003 року описує результат вагітності 30-річної жінки, лікованої карбоплатином та паклітакселем в ІІ та ІІІ триместрах. Діагностовано  IV стадію папілярної аденокарциноми яєчника в І триместрі. На 7,5 тижні проведено діагностичну лапаротомію, хіміотерапію призначено на 16-17 тижнях. Жінка отримала 6 циклів карбоплатину (доза класифікована як AUC 5) та паклітакселу (175 мг/м²). На 35,5 тижні – через 3 тижні після останнього циклу – проведено пологи шляхом кесаревого розтину з наступною гістеректомією. Вага новонародженого була 2500 грам, оцінка за шкалою Апгар – по 9 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Відхилень у дитини не відзначали, плацента була нормального розміру. При обстеженні у віці 15 місяців життя дитина не мала порушень.

Повідомляється про ряд успішних вагітностей у жінок з попереднім лікуванням карбоплатином. 28-річна жінка народила здорового хлопчика вагою 3,88 кг через 4 роки після лікування карбоплатином (735 мг) та лапароскопічного видалення правих труби та яєчника з приводу двобічної дисгерміноми  яєчників. 29-річній жінці видалили обидва яєчника з приводу аденокарциноми ІІІ стадії, а через 5 років вона завагітніла за допомогою репродуктивної технології (трансфер заплідненої донорської яйцеклітини). Останній курс карбоплатину приймався за 4 роки до вагітності.

У 2000 році опубліковано результати великого когортного дослідження з аналізом результатів вагітностей жінок, які вижили після лікування дитячого раку різних типів. У 340 жінок наступило 594 вагітності. Вагітних поділили на 5 груп: 1) нестерилізуюча хірургія або відсутність лікування (N=165); 2) хіміотерапія різними препаратами, включно з карбоплатином (невідома кількість) (N=113); 3) променева терапія ділянки живота-тазу (N=97); 4) хіміотерапія та опромінення ділянки живота-тазу (N=53); 5) інші види лікування (N=166). Частота репродуктивних втрат не відрізнялась поміж групами. Частота народжених живими з низькою вагою (за винятком недоношених) чи вроджених вад розвитку була вищою в групі лікованих тільки променевою терапією (16%) та тільки хірургічно (9,5%), відповідно. Частота дітей з малою вагою (крім недоношених) та вроджених вад розвитку в двох групах з хіміотерапевтичним лікуванням становила 2,3% та 2,3% (тільки хіміотерапія) і 7,1% та 2,4% (хіміотерапія та променева терапія).

Повідомляється про 21-річну жінку з метастатичним раком яєчника, ліковану спочатку хірургічно, а далі- 3 циклами карбоплатину (доза AUC 6) та паклітакселу (225 мг/м²). Надалі призначили високодозову хіміотерапію (карбоплатин, паклітаксел та/або циклофосфамід). Після цього проведена успішна трансплантація периферичних стовбурових клітин крові. Через 16 місяців жінка завагітніла, але відбувся самовільний викидень І триместру. Через кілька місяців жінка знову завагітніла і народила здорову доношену дівчинку вагою 3 кг, яка нормально розвивалась у віці 17 місяців.

Інтраперитонеальне призначення карбоплатину для лікування раку яєчників починаючи з 14 тижня призвело до народження малої за вагою дитини з двобічною клишоногістю. Гестаційні ускладнення включали тромбоцитопенію та помірну прееклампсію.

Рев’ю французьких дослідників 2008 року повідомляє про 43 вагітності з впливом хіміотерапії препаратами платини: 36 жінок отримували цисплатин, 6 – карбоплатин, 1 – обидва препарати. Всі жінки народили здорових дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Подібний препарат цисплатин виявляється в молоці.

Через потенційну токсичність карбоплатин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Одне джерело повідомляє про випадок лікування жінки з приводу рецидиву раку щитоподібної залози на 4 місяці після пологів карбоплатином (внутрішньовенно 233 мг) та паклітакселем (внутрішньовенно 30 мг/м²) протягом 6 наступних тижнів. Зразки молока досліджували перед 6 дозою та через 4, 28, 172 та 316 годин після дози. Доза для немовляти становила 2%, а препарат ще визначався в молоці після 316 годин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Повідомляється про 9 вагітностей з попереднім лікуванням карбоплатином та іншими хіміотерапевтичними препаратами за 2 та більше років до запліднення. Так, ретроспективне дослідження аналізувало постхірургічні репродуктивні історії 50 жінок з раком яєчників, яким проводили однобічне видалення яєчника в період 1965-2000 років. 24 жінки спробували завагітніти, з них 17 (71%) успішно – 32 вагітності. 6 жінок з цих 17 попередньо отримували хіміотерапію (карбоплатин або цисплатин з паклітакселем в 3-х випадках; цисплатин з циклофосфамідом в 2-х випадках; мелфалан в 1). Результати вагітностей наступні: 5 спонтанних абортів, 26 доношених вагітностей, 1 вагітність, яка ще тривала на момент повідомлення. Вроджених вад не виявляли в жодному випадку.

У чоловіків.

Як карбоплатин, так і цисплатин є токсичними для культури клітин Лейдига щурів, однак, карбоплатин здається менш токсичним. Індуковане препаратом пригнічення продукції тестостерону може зніматися додаванням хоріонічного гонадотропіну людини до культури клітин. Токсичний вплив на яєчка також вивчався у мишей та щурів. Виходячи з результатів досліджень in vivo, група вчених дійшла висновку про порушення сперматогенезу карбоплатином швидше шляхом пошкодження сперматогоній та клітин Сертолі, аніж впливом на функцію клітин Лейдига. Деякі клініцисти надають перевагу карбоплатину (над цисплатином) в лікуванні пухлин зародкових клітин яєчок, бо він є менш токсичним для інших тканин організму. Інші повідомлення свідчать про обмежену ефективність карбоплатину в порівнянні з цисплатином.

Додавання карбоплатину до зразків сперми здорових чоловіків призводило до пошкодження мембрани сперматозоїдів при дозах 30 та 60 мг/мл. Як коректно зазначили автори дослідження, перед інтерпретуванням результатів слід визначити концентрацію карбоплатину в спермі на фоні  лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.05.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, структурний аналог піримідину. Призначається в комбінації з карбоплатином для лікування раку яєчників, з паклітакселем – раку молочної залози, цисплатином – не дрібноклітинного раку легень. Також для лікування прогресуючої чи метастатичної аденокарциноми підшлункової залози.

Альтернативні назви / синоніми: гемзар.

Діюча речовина: гемцитабін.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 2 повідомлення про використання гемцитабіну в ІІ триместрі. Дані від експериментальних тварин припускають ризик. Гемцитабін призначається для лікування раку з високим рівнем смертності, часто в комбінації з іншими антинеопластичними препаратами. Проте здається, що користь для матері перевищує невідомий ризик для плода. Найкращою рекомендацією є уникнення використання препарату в період органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Преклінічні тератологічні дослідження, зазначені в інструкції до препарату, продемонстрували зростання частоти розщілини піднебіння у мишей, злиття легеневої артерії та відсутність жовчного міхура у кролів після лікування в період вагітності. При цьому дослідженні дози становили менше 1% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Було виявлено зменшення виживання та затримку розвитку плодів. У мишей материнська токсичність виникала при дозах, які не впливали на розвиток ембріону/плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Препарат внутрішньоклітинно метаболізується до активних ди- та трифосфатних нуклеозидів. Гемцитабіну трифосфат можна екстрагувати з периферійних мононуклеарних клітин з періодом напіввиведення 1,7-19,4 години. Неактивний метаболіт присутній в плазмі. Період напіввиведення гемцитабіну у жінок 29 та 45 років становить 49 та 57 хвилин, відповідно. Зв’язування з білками плазми незначне.

Невідомо, чи гемцитабін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату та незначний рівень зв’язування з білками припускають такий трансфер, однак, дуже короткий період напіввиведення обмежуватиме кількість, яка проникатиме до ембріону/плода.

Дослідження 2008 року описує використання гемцитабіну, доцетакселу та цисплатину для лікування жінки з раком легенів і метастазами в головний мозок на фоні не діагностованої вагітності. Після краніотомії з приводу метастазів на ранньому терміні вагітності призначили доцетаксел та цисплатин на 1-й та 8-й дні кожний 21 день 4 циклами (9-18 тижні вагітності). Через відсутність відповіді лікування змінили на 2 цикли гемцитабіну та цисплатину (19-22 тижні вагітності). Через 2 місяці після останньої дози діагностували вагітність. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась нормальна дівчинка вагою 1490 грам з нормальним каріотипом, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась у віці 10 місяців.

В іншому випадку 38-річну жінку лікували з приводу раку легенів на 25 тижні вагітності гемцитабіном (1000 мг/м² на 1-й і 8-й дні) та карбоплатин AUC 5 (1-й день). На 28 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка з оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти відзначали численні ускладнення, вторинні до недоношеності. На 8 місяці життя припинено оксигенацію; неврологічний розвиток відповідав віку.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи гемцитабін проникає до грудного молока у людини. Молекулярна вага препарату та незначний рівень зв’язування з білками припускають такий трансфер, однак, дуже короткий період напіввиведення обмежуватиме кількість, яка приникне до молока. Однак, цитотоксичність гемцитабіну та застосування в комбінації з іншими антинеопластичними препаратами свідчать про необхідність відмови від грудного вигодовування у випадку такого лікування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату інтраперитонеальні дози 0,5 мг/кг/день (приблизно 1/700 рекомендованої дози для людини, виходячи з мг/м²), введені самцям щурів призводили до гіпосперматогенезу помірного чи  важкого ступеню, зниження фертильності та рівня імплантації. У самок фертильність не порушувалась при дозах до 1,5 мг/кг/день (приблизно 1/200 терапевтичної дози).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.05.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Рак молочної залози, не дрібноклітинний рак легенів, карцинома яєчників. Це аналог паклітакселу.

Альтернативні назви / синоніми: таксотер.

Діюча речовина: доцетаксел.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Повідомляється про 8 випадків застосування доцетакселу при вагітності у людини, 2 з них в І триместрі, в тому числі 1 в період органогенезу. В обох цих останніх випадках результати вагітностей були нормальними. У плода з впливом в ІІ та ІІІ триместрах виникла помірна гідроцефалія, яка спонтанно пройшла. В іншому випадку діагностували множинні вроджені вади розвитку у плода до початку хіміотерапії, дитина померла незабаром після народження. Репродуктивні дослідження у тварин продемонстрували ризик при дозах, нижчих за рекомендовані для людини, материнська токсичність також спостерігалась.

Досвід застосування препарату при вагітності у людини обмежений, не рекомендується призначати в період органогенезу, але не слід припиняти лікування при вагітності, якщо стан жінки цього вимагає.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні та тератологічні дослідження проводились у щурів з дозою доцетакселу 0,18-2,7 мг/м²/день (0,03 та 0,45 мг/кг/день). У кролів тератологічні дослідження проводились з дозами 0,36-3,6 мг/м²/день (0,03-0,3 мг/кг/день). Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку в жодного виду тварин, незважаючи на материнську токсичність. Відзначали зниження ваги плодів, осифікації скелету та виживання плодів при деяких рівнях доз, що, ймовірно, асоціюється з материнською токсичністю. У бабуїнів продемонстровано трансплацентарний трансфер на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи доцетаксел проникає до плаценти, але молекулярна вага такий трансфер припускає, однак, зв’зування з білками плазми буде його обмежувати.

У 2000 році вперше повідомили про використання доцетакселу при вагітності. У 34-річної жінки на 15 тижні вагітності діагностували рецидив раку молочної залози.  Приблизно за рік до цього була проведена модифікована радикальна мастектомія з наступною хіміотерапією, яка включала епірубіцин, циклофосфамід, флуороурацил, метотрексат. На 19 тижні призначено вінорельбін, але через прогресування захворювання його відмінили і призначили доцетаксел кожні 3 тижні 3 циклами. На 32 тижні проведено плановий кесаревий розтин з народженням нормальної дівчинки вагою 1620 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально на 20 місяці життя.

У 2006 році 35-річній жінці на 13 тижні з приводу раку молочної залози призначили 4 21-денні цикли флуороурацилу, доксорубіцину, циклофосфаміду. Відповіді на лікування не було, тому на 25 тижні терапію змінили на 21-денний цикл доцетакселу. На 39 тижні народився здоровий хлопчик вагою 3,09 кг, ростом 51 см та нормальною оцінкою за шкалою Апгар.

Інше повідомлення 2006 року описує 2 випадки використання доцетакселу при вагітності. Впершому випадку в 29-річної жінки на 12 тижні діагностували рак молочної залози. На 14 тижні розпочали лікування доксорубіцином та циклофосфамідом кожні 2 тижні 4 циклами. На 17 тижні при ультразвуковому дослідженні виявлено гідроцефалію (розширені бокові та ІІІ шлуночки). На 24 тижні проведено модифіковану радикальну мастектомію, дисекцію аксилярного вузла з наступним призначенням доцетакселу кожні 2 тижні 4 циклами між 26 та 32 тижнями. На 34 тижні народилась дитина з помірною гідроцефалією, яка спонтанно пройшла за кілька місяців. У віці 28 місяців дитина розвивалась нормально. В другому випадку  38-річній жінці діагностували рак молочної залози на 10 тижні вагітності. З 14 тижня розпочато терапію доцетакселом та доксорубіцином кожні 3 тижні 6 циклів. На 35 тижні проведено кесаревий розтин через прееклампсію з народженням здорової дитини без вроджених вад. Дитина нормально розвивалась у віці 9 місяців життя.

Коротке повідомлення інформує про 44-річну жінку з прогресуючим раком молочної залози. Жінку лікували флуороурацилом, епірубіцином, циклофосфамідом до мастектомії перед вагітністю. При вагітності призначено 5 тижневих доз доцетакселу через метастази в кістки на 35 тижні. На 40 тижні народився здоровий хлопчик з нормальним розвитком до віку 15 місяців.

У 2007 році повідомили про 28-річну жінку з мастектомією, хіміотерапією, променевою терапією за 1 рік до вагітності. Через виникнення метастазів призначено доцетаксел та трастузумаб на 23 та 26 тижнях вагітності, тільки трастузумаб на 27 тижні та тільки доцетаксел на 30. На 30 тижні при ультразвуковому дослідженні виявили агідрамніон та затримку розвитку плода. Вважається, що агідрамніон був спричинений трастузумабом. На 33 тижні відзначали олігогідрамніон. На 36 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 2,23 кг, оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У дитини не відзначали відхилень внаслідок тривалого маловіддя.

35-річну жінку з метастазами не дрібноклітинного раку легенів лікували в І та ІІ триместрах хіміотерапією до діагностування вагітності. Після краніотомії з приводу метастазів на ранньому терміні вагітності призначили доцетаксел та цисплатин на 1-й та 8-й дні кожний 21 день 4 циклами (9-18 тижні вагітності). Через відсутність відповіді лікування змінили на 2 цикли гемцитабіну та цисплатину (19-22 тижні вагітності). Через 2 місяці після останньої дози діагностували вагітність. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась нормальна дівчинка вагою 1490 грам з нормальним каріотипом, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась у віці 10 місяців.

32-річній жінці на 20 тижні вагітності від штучного запліднення проведено хірургічне втручання з приводу розриву кісти яєчника, але при біопсії діагностовано рак. Призначено 4 цикли доцетакселу та цисплатину перед кесаревим розтином на 34 тижні. Новонароджена дівчинка вагою 2245 грам та оцінкою за шкалою Апгар 3 та 6 балів на 1-й та 10-й хвилинах відповідно, померла на 5 добу від множинних вроджених вад розвитку, які діагностували до початку хіміотерапії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока, його молекулярна вага, ліпофільна природа та довгий період напіввиведення (11,1 година) припускає такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками (94%) може обмежити екскрецію. Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, проте виражена токсичність та ускладнення описані у дорослих (пригнічення кісткового мозку, алергічні реакції, нудота, рвота, діарея).

Якщо жінка повинна приймати доцетаксел, їй слід відмовитись від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів не спостерігали порушення фертильності при введені токсичних для дорослих доз.

Дослідження щодо з’ясування частоти індукованої хіміотерапією аменореї у пацієнток в пременопаузальному періоді внаслідок впливу різних препаратів виявило, що комбінація доцетакселу та епірубіцину не є істотним предиктором аменореї.

Згідно з інструкцією до препарату у щурів та собак відзначали атрофію яєчок при лікуванні доцетакселом кожні 3 тижні протягом 6 місяців. Ефективна доза для щурів становила 5 мг/кг, для собак – 0,375 мг/кг. Виходячи з площі поверхні тіла ці дози були значно нижчими від терапевтичних для людини.

Дослідження 2010 року в групі 40 пацієнтів з онкологічними захворювання, які отримували доцетаксел чи паклітаксел в комбінації з гемцитабіном або карбоплатином, продемонструвало, що обидві таксан-терапевтичні схеми асоціювались із зменшенням рівня інгібіну В та еквівалентним підвищенням фолікулостимулюючого гормону, що є показником пошкодження епітелію сім’яних канальців. Однак, використання комбінації препаратів в цьому дослідженні обмежує можливість визначити специфічні ефекти таксанів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.05.2017 р.

Група/призначення:  

Цитотоксичний антибіотик, актиноміцини.

Покази: пухлина Вільмса; рабдоміосаркома у дітей; трофобластична хвороба вагітних (в складі комбінованої хіміотерапії); несеміноматозна карцинома яєчок; саркома Евінгса; рецидивуючі або метастатичні солідні пухлини. Препарат також застосовується для не хірургічного лікування ектопічної вагітності.

Альтернативні назви / синоніми:

Дактол, актиноміцин D, космеген.

Діюча речовина: дактиноміцин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик, протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дактиноміцин порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин. Повідомляється і про нормальні результати вагітностей при пренатальному впливі препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дози в 2-13 разів вищі від рекомендованих для людини асоціювались з дефектами центральної нервової системи та жаберної дуги у щурів та кролів. Препарат також підвищував ризик вроджених вад у мишей та хом’яків.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

Повідомляється про жінок, які завагітніли після лікування дактиноміцином. Єдиними несприятливими наслідками впливу є виявлені при ретроспективному дослідженні в групі жінок, яких лікували дактиноміцином (та іншими препаратами) з приводу злоякісних новоутворень в дитинстві та підлітковому віці. Так, дві жінки народили дітей з вродженими структурними аномаліями серця (дефект міжшлуночкової перетинки та тетрода Фалло). У відповідь на це при більшому дослідженні серед дітей (N=52), народжених матерями, які вижили після лікування дактиноміцином, не виявлено випадків вроджених вад, що припускає випадковість виникнення вад серця, зазначених у попередньому повідомленні.

Вплив препарату при вагітності зустрічається рідко. Лікування після І триместру в 3 випадках не призвело до несприятливих наслідків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Препарат є потенційно токсичним для немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інкубування сперми людини з дактиноміцином (20 мкг/мл) продемонструвало порушення проникнення сперматозоїдів в ооцити хом’яків. Це припускає порушення функції сперматозоїдів при проникненні препарату до них.

В деяких лікованих дактиноміцином дітей розвивається акне внаслідок транзиторного підвищення продукції андрогенів наднирниками.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2017 р.

Група/призначення:  Антинеопластичний засіб, антиметаболіт, структурний аналог пірімідину.

Флуороурацил є аналогом урацилу, компоненту рибонуклеїнової кислоти. Вважається, що препарат функціонує як антиметаболіт. Після внутрішньоклітинного перетворення в активний дезоксинуклеотид він перешкоджає синтезу ДНК, блокуючи перетворення дезоксіуридилової кислоти в тимідилову кислоту за допомогою клітинного ферменту тимідилат синтетази. Фторурацил також може перешкоджати синтезу РНК.

Альтернативні назви / синоніми: 5-фторурацил, фторурацил, адруцил, ефудікс, флюороплекс (мазь).

Діюча речовина: флуороурацил.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Флуороурацил порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин. Підвищений ризик структурних аномалій асоціюється з лікуванням жінок в І триместрі вагітності, про що свідчать ряд повідомлень. Також доступною є інформація про 80 випадків нормальних результатів вагітностей після внутрішньовенної терапії та 10 випадків – після місцевого (вагінального) застосування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В усіх експериментальних тварин спостерігали тератогенні ефекти. У щурів доза 12-40 мг/кг призводила до анемії та підвищення частоти вад центральної нервової системи, піднебіння, скелету. У мишей препарат викликав аномалії задніх лап, розщілини піднебіння, мікрофтальмію, омфалоцеле. Аналогічні вади відзначали у кролів, морських свинок, хом’яків. У мавп 5-флуороурацил спричиняв аномалії ребер та хребців, затримку внутрішньоутробного розвитку, загибель плодів. Фармакокінетичні дослідження на моделі вагітних щурів припустили, що 5-флуороурацил слабо елімінується у плодів і здатний призводити до фетотоксичності при дозах, нетоксичних для матері. Продемонстровано транзиторний імуносупресивний ефект у новонароджених мишей при впливі препарату в період вагітності.  

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При місцевому застосуванні у пацієнтів із старечим кератозом системна абсорбція флуороурацилу становила 6%. Рівень абсорбції із слизових оболонок невідомий. Один з виробників повідомив про немовля з розщілиною губи та піднебіння, мама якого використовувала місцево флуороурацил та дитину з дефектом міжшлуночкової перетинки, мама якого наносила препарат на слизові оболонки. Крім того, повідомляється про спонтанний аборт у жінки, яка також наносила  препарат на слизові оболонки. Проте невідомо, чи існує причинно-наслідковий зв’язок між місцевим застосуванням препарату та вище наведеними наслідками.

Повідомляється про абортований плід з множинними вродженими вадами розвитку: аплазією променевої кістки; відсутністю великого пальця та 3 пальців стоп; гіпоплазією легень, аорти, тимусу, жовчного міхура; аплазією стравоходу, дванадцятипалої кишки та сечоводів; поодинокою пупковою артерією; відсутністю апендикса; атрезією ануса; наявністю клоаки. Мама дитини в І триместрі отримувала флуороурацил та променеву терапію в дозі 5 рад.

Повідомляється про 33-річну жінку з метастазами раку молочної залози, якій на 3 місяці вагітності проведено модифіковану радикальну мастектомію з наступною оваректомією на 13 тижні. На 11 тижні призначено хіміотерапію у складі: 5-флуороурацил, циклофосфамід, доксорубіцин – 6 тритижневих циклів. Тоді доксорубіцин замінили метотрексатом і таке лікування тривало до пологів на 34 тижні шляхом кесаревого розтину з народженням дівчинки вагою 2260 грам. Ні при народженні, ні при спостереженні до віку 24 місяців відхилень у дитини не виявляли.

У одного немовляти з впливом препарату в ІІІ триместрі відзначали прояви токсичного впливу у вигляді  ціанозу та посмикування кінцівок.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 14 новонароджених, які зазнали впливу флуороурацилу в І триместрі вагітності (включно з несистемним). Виявлено 1 велику вроджену ваду (7,1%) при очікуваній одній. Інформація доступна щодо 6 категорій вроджених вад: кардіоваскулярні аномалії, орофаціальні розщілини, розщілини хребта, полідактилія, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія, в жодній з яких не виявлено аномалій.

Коротке повідомлення 1997 року інформує по успішне лікування 3 вагітних з раком молочної залози. Лікування включало 2 або 3 курси вінорельбіну (20-30 мг/м²) та флуороурацилу (500-750 мг/м²) на 24, 28 та 29 тижнях вагітності, відповідно. Пологи наступили на 34, 41 та 37 тижнях вагітності, відповідно. Одна пацієнтка також потребувала 6 курсів епідоксорубіцину [доксорубіцину] та циклофосфаміду. У новонародженого на 21 день життя виникла транзиторна анемія, яка самостійно пройшла. В інших двох немовлят ускладнень не спостерігали. Всі 3 дітей нормально розвивались у віці 2-3 років.

Повідомлення 2006 року описує результати 40 вагітностей жінок, лікованих з приводу раку молочної залози комбінацією внутрішньовенного флуороурацилу та доксорубіцину, циклофосфаміду після І триместру. Мертвонароджень не відзначали, двоє дітей мали вроджені вади розвитку (клишоногість; вроджений двобічний уретральний рефлюкс). Згідно з повідомленнями батьків діти надалі були здоровими і виконували шкільну програму, хоча двоє потребували індивідуального навчання.

Подібне повідомлення 2015 року інформує про 81 жінку з впливом флуороурацилу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом в ІІ та ІІІ триместрах. Діагностовано вроджені аномалії в 3 дітей: синдром Дауна; уретральний рефлюкс; клишоногість. Загальна частота вроджених вад в цій когорті не була підвищеною.

Бельгійське повідомлення 2012 року щодо тривалого спостереження за 70 дітьми з пренатальним впливом різних хіміотерапевтичних препаратів, включно з флуороурацилом, не виявило асоціації з істотними несприятливими ефектами.

Щодо місцевого застосування: 4 короткі повідомлення в загальному інформують про 12 жінок з інтравагінальним лікуванням в І триместрі. Результати цих вагітностей наступні: 10 здорових дітей, 2 випадки хромосомних аномалій (синдром Дауна та 47,ХХХ). Цього недостатньо для визначення причинного впливу препарату.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили в терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Флуороурацил (F) в комбінації з різними препаратами – циклофосфамідом (С), доксорубіцином (D), епірубіцином (Е), мітоксантроном (М) або вінорельбіном (V) призначали 16 жінкам в середній дозі 535 мг/м² (300-750 мг/м²). Результати були наступними (в дужках отримувані препарати та термін впливу): 1 самовільний викидень (FCE, І триместр); 1 неонатальна загибель (1 цикл FCE за 32 дні до пологів); 14 народжених живими немовлят (5 FCE, 4 FV, 2 FDC, 2 FCM, 1 FD в ІІ та ІІІ триместрах. Одне з немовлят з впливом 2 циклів FCE, останній з яких за 25 днів до пологів, мало транзиторну лейкопенію, а друга дитина – затримку розвитку (вага 1460 грам, народилась на 33-му тижні вагітності після 2 циклів FCM).

Повідомляється про 265 жінок, лікованих хіміотерапевтичними препаратами в період 1959-1980 років з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина). 91 жінка отримувала 1 препарат (монотерапія), з них 54 – флуороурацил.  Моно- та політерапію всього отримувало 67 та 107 жінок, відповідно. Завагітніло 205 жінок (80%) – всього 355 вагітностей. Інтервали між одужанням та вагітністю були наступними: ≤1 року (8,5%), 1-2 роки (35,1%), 2-4 роки (32,4%), 4-6 років (15,5%). 6-8 років (7,3%), 8-10 років (1,4%), >10 років (2,8%). Живими народилось 303 дітей (4 двійні), в 3 з яких діагностували вроджені вади розвитку: аненцефалію, гідроцефалію, вроджену ваду серця – по одному випадку. У завмерлих плодів не виявили великих вроджених вад.  Цитогенетичне обстеження на периферичних лімфоцитах проведено в 94 випадках без діагностування істотних хромосомних аномалій. Більше того, наступне спостережння за 80% дітей до віку понад 5 років (найстаршій дитині було 25 років) не виявляло порушень розвитку. Тобто, репродуктивний анемнез та результати вагітностій цих жінок були на популяційному рівні.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага препарату припускає проникнення до грудного молока. Через потенційну токсичність флуороурацил протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Хіміотерапія 5-флуороурацилом та іншими препаратами може пригнічувати менструальну функцію, але не обов’язково призводить до неплідності. У 54 жінок, лікованих виключно 5-флуороурацилом з приводу хвороби трофобласта, не виявлено довготривалих наслідків впливу на наступні вагітності. Експерименти у мишей припустили, що призначення цього препарату з коротким періодом напіввиведення менструюючим жінкам в період підвищення рівнів фолікулостимулюючого/лютеїнізуючого гормонів, овуляції та підвищення прогестерону може обмежити репродуктивну токсичність. Клінічні дані на підтвердження цієї гіпотези не наводяться.

У чоловіків.

У щурів препарат призводив до аномалій в сперматозоїдах та токсичних ефектів у яєчках, включно з атрофією канальців та зменшенням концентрації сперми. Фертильність при цьому не знижувалась.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кпндидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2017 р.

Група/призначення:  антинеопластичний засіб.

Препарат належить до похідних нітрозосечовини. Це антибіотик, виділений при ферментації культури Streptomyces аеrotogenes. Має ряд нових фармакологічних властивостей – вибірково руйнує клітини острівків Лангерганса підшлункової залози, що обумовлює діабетогенну дію.

Альтернативні назви / синоніми: стрептозотоцин, занозар.

Діюча речовина: стрептозоцин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат проявив карциногенність, мутагенність, ембріотоксичність, тератогенність в ряду експериментальних тварин. Ступінь ризику для плода невідомий, оскільки відсутня інформація про застосовані дози та термін впливу при експериментах на тваринах. Стрептозотоцин викликає цукровий діабет у експериментальних тварин з несприятливим результатом, обумовленим самим діабетом.

Одне повідомлення описує використання стрептозоцину на пізніх термінах вагітності без несприятливого впливу. Стрептозоцин слід вважати потенційним тератогеном при впливі в період органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Через токсичний вплив на клітини острівків Лангерганса підшлункової залози стрептозоцин використовується для індукції цукрового діабету в експериментальних тварин. Цукровий діабет при вагітності асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад та крупних плодів в ряду тварин та у людини. У потомства щурів, лікованих при вагітності стрептозоцином, зазначали біохімічні відхилення, обумовлені впливом на підшлункову залозу, причому ці зміни пом’якшувались введенням інсуліну.

У плодів баранів після лікування матері стрептозоцином спостерігали порушення росту/розвитку та скелетні аномалії – найбільш відомі прояви цього експериментального діабетичного стану. Лікування мишей також призводило до порушення доімплантаційного розвитку ембріонів, причому цей ефект частково послаблювався введенням інсуліну.  Легені плодів щурів, у яких викликали діабет стрептозоцином, продемонстрували порушення продукції сурфактанту, що також зникає при введенні інсуліну. Таким чином, лікування вагітних тварин стрептозоцином призводить до ефектів, подібних до тих, що спостерігаються у жінок з діабетом: порушення росту плодів, зростання частоти вроджених вад розвитку, затримку дозрівання легенів. Повідомляється про вплив стрептозоцин-індукованого діабету на розвиток нирок. Діабет індукували у вагітних трансгенних мишей C57Bl/6J, використовуючи багаторазові дози стрептозоцину на 6,5-8,5 ембріональні дні. На 14,5 ембріональний день потомки мишей з діабетом продемонстрували затримку розвитку та порушення з боку сечової системи. На 18,5 ембріональний день затримка розвитку плода ще була присутня та відзначали дефіцит нефронів. У 26% ембріонів діагностували аномалії нирок, включно з подвійним сечоводом та гідроуретером.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту до плода, але його молекулярна вага припускає такий трансфер. Більше того, внутрішньовенне введення вагітним мавпам стрептозоцину призводило до швидкої появи препарату в циркуляції плода. Однак, швидкий кліренс з крові та відсутність препарату в спинномозковій рідині припускають, що кількість, яка проходить через плаценту, принаймні, не метаболізованого препарату, буде обмеженою.

Повідомлення 1984 року описує 21-річну жінку з дифузною гістіоцитарною лімфомою, яка отримувала кармустин та прокарбазин протягом 5 місяців до запліднення  та перших 24 тижнів вагітності. В ІІ триместрі кармустин та прокарбазин замінили на стрептозоцин. Раніше до вагітності жінка також отримувала багато курсів хіміотерапії, включно з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином, блеоміцином, метотрексатом, цитарабіном, етопозидом, на додаток до променевої терапії на область шиї. Через неефективність первинної терапії призначили кармустин внутрішньовенно 110 мг в перший день та прокарбазин 100 мг перорально 10 днів кожні 4 тижні. Жінка завагітніла після 5 циклу цієї щомісячної терапії. Вагітна відмовилась від переривання і з 4 тижня ще отримала 5 циклів з 4-тижневими інтервалами. Через прогресування захворювання з 24 тижня проведено 3 курси стрептозоцину (800 мг) внутрішньовенно по 3 дні кожні 4 тижні. Останню дозу стрептозоцину жінка отримала за 2 тижні до пологів на 35 тижні. Новонароджений хлопчик вагою  2,34 кг, окружністю голови 32,5 см, ростом 51,5 см, оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, не мав видимих відхилень. В загальному та біохімічному аналізах крові змін не виявляли, як і при ультразвуковому дослідженні нирок та каріотипуванні.

Експериментальний діабет у тварин, спричинений стрептозоцином,  може відрізнятись від наслідків терапії цим препаратом у людини. При лікуванні людини діабет виникає не часто, хоча, згідно з інструкцією до препарату  в деяких пацієнтів спостерігається порушення толерантності до глюкози. Видається, що клітини острівків Лангерганса плода людини є резистентними до стрептозоцинової токсичності в порівнянні з клітинами плодів та дорослих щурів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає трансфер до грудного молока. Через потенційну панкреатичну токсичність у випадку лікування стрептозоцином слід відмовитись від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Самці щурів з експериментальним діабетом внаслідок лікування стрептозоцином демонстрували несприятливі репродуктивні ефекти. Зниження сексуальної активності, асоційоване зі зниженням рівня тестостерону, як здається, виникає внаслідок порушення метаболізму катехоламініну в центральній нервовій системі, що, в свою чергу, порушує вивільнення гонадотропін-релізинг гормону і, як наслідок, – функцію гіпофізу. Повідомлення 2011 року інформує, що додаткове введення тестостерону не відновлювало репродуктивної поведінки самців щурів до контрольного рівня. Також спостерігали аномалії сім’явиносного епітелію та продукції сперми у щурів зі стрептозоцин-індукованим діабетом, що, як здається, швидше виникає від діабету, аніж від прямої дії препарату. Однак, припускається, що стрептозоцин може чинити специфічний токсичний вплив на гіпоталамус, внаслідок чого порушується чоловіча репродуктивна функція, незалежно від самого діабету.

У жіночої статі.

У лікованих стрептозоцином самок щурів спостерігали зниження сексуальної поведінки. Механізмом цього може бути зниження зв’язування гіпотамічного естрогенового рецептора.  Руйнування зародкових пухирців у мишей з діабетом виникає при індукуванні цього стану як стептозоцином, так і іншим токсикантом клітин підшлункової залози – алоксаном. При введенні інсуліну такий ефект мав зворотній розвиток, що свідчить про його виникнення внаслідок діабету, а не самого стрептозоцину. При цьому дослідженні також продемонстровано порушення раннього ембріонального розвитку, що відповідає результатам, отриманим при експериментах у мишей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 08.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.05.2017 р.

Група/призначення:  антинеопластичний засіб.

Кармустин викликає алкілування ДНК і РНК, як і інші препарати з групи нітрозосечовини, він може блокувати ряд ключових ферментативних процесів.

Покази: паліативне лікування злоякісних пухлин головного мозку, множинних мієлом, лімфогранулематозу, неходжкінських лімфом, злоякісної меланоми.

Альтернативні назви / синоніми:

БіКНУ, гліадел. Гліадел – імплант, який вводять безпосередньо в хірургічну порожнину (резекції пухлини).

Діюча речовина: кармустин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини та від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кармустин як і багато хіміотерапевтичних препаратів є карциногенним, мутагенним, кластогенним, ембріотоксичним, тератогенним в експериментальних тварин. Досвід застосування у людини дуже обмежений (2 випадки згідно одного джерела, 8 – іншого). Як і з іншими антинеопластичними препаратами небезпечним здається використання в І триместрі, а далі можливе пригнічення кісткового мозку (особливо якщо призначається комбінована хіміотерапія незадовго до пологів). Тобто, не рекомендується використовувати кармустин в період органогенезу. Тому, якщо стан жінки вимагає такого лікування, її слід попередити про потенційний ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кармустин спричиняє мальформації у щурів, мишей, але не у кролів. У плодів щурів виявляли різноманітні вади, включно з ектопією серця, енцефалоцеле, скелетними дефектами, вадами нирок. У мишей препарат підвищував частоту резорбції плодів та розщілини піднебіння. У щурів з антенатальним впливом препарату виявляли нейрохімічні зміни. У плодів щурів з пренатальним впливом на 15 день вагітності спостерігали коркову дисплазію, яка призводила до затримки дозрівання гіпокампу. Також відзначали порушення короткострокової робочої пам’яті.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кармустин проходить швидку деградацію в плазмі з кінцевим періодом напіввиведення 22 хвилини після внутрішньовенної дози. Антинеопластична та токсична дії кармустину вважаються вторинними до впливу метаболітів. Найбільш вираженою токсичністю препарату є пригнічення кісткового мозку та легенева токсичність.

Невідомо, чи кармустин або його метаболіти проникають через плаценту до плода, але молекулярна вага такий трансфер припускає. Дві властивості кармутину – висока жиророзчинність та відносна відсутність іонізації при фізіологічному рН – сприяють проникненню препарату через плаценту. Дуже короткий період напівжиття в плазмі може поменшувати трансфер препарату, але фармакологія та фармакокінетика активних метаболітів  не до кінця з’ясовані.

Повідомлення 1984 року описує 21-річну жінку з дифузною гістіоцитарною лімфомою, яка отримувала кармустин та прокарбазин протягом 5 місяців до запліднення  та перших 24 тижнів вагітності. Іншим препаратом з групи нітрозосечовини – стрептозоцином – замінили в ІІ триместрі кармустин та прокарбазин. Раніше до вагітності жінка також отримувала багато курсів хіміотерапії, включно з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином, блеоміцином, метотрексатом, цитарабіном, етопозидом, на додаток до променевої терапії на область шиї. Через неефективність первинної терапії призначили кармустин внутрішньовенно 110 мг в перший день та прокарбазин 100 мг перорально 10 днів кожні 4 тижні. Жінка завагітніла після 5 циклу цієї щомісячної терапії. Вагітна відмовилась від переривання і з 4 тижня ще отримала 5 циклів з 4 тижневими інтервалами. Через прогресування захворювання з 24 тижня проведено 3 курси стрептозоцину (800 мг) внутрішньовенно по 3 дні кожні 4 тижні. Останню дозу стрептозоцину жінка отримала за 2 тижні до пологів на 35 тижні. Новонароджений хлопчик вагою  2,34 кг, окружністю голови 32,5 см, ростом 51,5 см, оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, не мав видимих відхилень. В загальному та біохімічному аналізах крові змін не виявляли, як і при ультразвуковому дослідженні нирок та каріотипуванні.

В другому випадку 27-річна жінка з анамнезом злоякісної меланоми була госпіталізована на 14 тижні в зв’язку з прогресуючою втратою ваги та стійким головним болем. Приблизно за 9 місяців до цього з поверхні лівого плеча було видалено збільшений невус, при біопсії виявлена меланома. Метастазів в цей період не діагностували. Через 2 місяці жінка звернулась зі скаргами на виражений біль в спині, що розцінили як прояв метастазів в хребет. На 23 тижні розпочато наступну хіміотерапію: кармустин (150/м²) внутрішньовенно на 1-й день, тамоксифен (80 мг) перорально двічі на день протягом 7 днів, цисплатин 25 мг/м² внутрішньовенно перші 1-3 дні, дакарбазин (220 мг/м²) в перші 1-3 дні. Приблизно через 3 тижні такий курс повторили. Кортикостероїди призначили для дозрівання легень плода та протиблювотний засіб при хіміотерапії. Через погіршення стану на 30 тижні проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1520 грам. Плацента вагою 325 грам містила злоякісну меланому. Жінка померла через 1 місяць. У віці 17 місяців вага дитини становила 6,6 кг (5 перцентиль), ріст – 74,5 см (<5 перцентиля), окружність голови – 47 см (10 перцентиль). Розвиток дитини відповідав віку.

Ряд досліджень інформують про результати вагітностей при лікуванні кармустином до запліднення. 4 дослідження наводять наступні результати 16 вагітностей (12 жінок): 14 нормальних новонароджених, 1 мертвонароджений (з двійні), 1 медичний аборт.

Дослідження 2000 року аналізує результати вагітностей 340 пацієнток, які вижили після лікування раку і мали одну або більше вагітностей після лікування кармустином та 11 іншими алкілуючими препаратами. Не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку та спонтанних абортів.

Дослідження 2002 року охопило 1915 жінок з 4029 вагітностями після хіміотерапії з та без променевої терапії. Не виявлено статистичної різниці частоти вроджених вад, в тому числі при 126 вагітностях лікованих кармустином жінок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага, висока жиророзчинність та відносна відсутність іонізації при фізіологічному рН припускають проникнення препарату до грудного молока. Короткий період напіввиведення може обмежити кількість препарату, яка потрапить до молока, але фармакологія та фармакокінетика активних метаболітів  на до кінця з’ясовані.

Через потенційну токсичність кармустин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про чоловіка, лікованого кармустином, в якого згодом народилась здорова дитина.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.05.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антрацикліновий антибіотик. Покази: гострий лейкоз.

Альтернативні назви / синоніми: ідаміцин.

Діюча речовина: ідарубіцин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності обмежений, всі випадки стосуються ІІ триместру. Препарат чинить значний токсичний вплив на плід. Відсутня інформація про вплив препарату в період органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату доклінічні дослідження у вагітних щурів та кролів продемонстрували ембріотоксичність при низьких материнських дозах та при відсутності токсичності для матері. Дози, які використовувались, становили 10 та 20% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла у щурів та кролів, відповідно. Доза ідарубіцину 0,2 мг/кг у вагітних щурів призводила до підвищення частоти ранніх втрат плодів, затримки внутрішньоутробного розвитку, скелетних аномалій. Інструкція до препарату також зазначає, що препарат викликає атрофію яєчок у собак при 15% терапевтичній дозі, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 26-річної жінки на 20 тижні вагітності діагностовано гострий мієлобластний лейкоз і призначено первинний курс цитарабіну з даунорубіцином, який не зупинив прогресування захворювання. На 23 тижні розпочали інший первинний курс – мітоксантроном (12 мг/м², 1-3 дні) та цитарабіном (1-4 дні). Повної ремісії досягнуто через 60 днів після початку лікування. Щотижневе ультразвукове дослідження підтверджувало нормальний розвиток плода. Через довгий інтервал, потрібний для ремісії, лікування змінили на ідарубіцин (10 мг/м², 1 та 2 день) та цитарабін для циклу консолідованої терапії. Невдовзі після початку такої терапії жінка народила мертвонароджену дитину вагою 2200 грам (термін вагітності не повідомляється). Вроджених вад візуально не виявлено, аутопсія не проводилась. На думку авторів, загибель плода була спричинена впливом ідарубіцину.

Повідомлення 1998 року описує жінку з гострим мієлоїдним лейкозом, яку лікували ідарубіцином та цитарабіном в ІІ триместрі. Терапію розпочали на 21 тижні внутрішньовенним ідарубіцином (10 мг/м²) на 1, 3, 5 дні та внутрішньовенним цитарабіном (100 мг/м²) на 1-10 дні. 6-денний консолідаційний цикл внутрішньовенним цитарабіном (1000 мг/м²) кожні 12 годин проведено через 6 тижнів. Після цього курсу досягнуто повної ремісії. На 32 тижні діагностували внутрішньоутробну затримку розвитку та ослаблення рухів плода, через півтора тижні провели кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1408 грам, оцінкою за шкалою Апгар 4, 7 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Крім гіпербілірубінемії дитина не мала відхилень.

22-річна жінка на 22 тижні вагітності отримувала наступне лікування з приводу гострого лімфоластного лейкозу типу Т: ідарубіцин (9 мг/м²) на 1, 2, 3 та 8 дні, циклофосфамід (750 мг/м²) на 1 та 8 дні, вінкристин (2 мг/день) на 1, 8, 15, 22 дні, преднізон (60 мг/м²) на 1-7 та 15-21 дні. Пацієнтка нормально переносила терапію за винятком агранулоцитозу з лихоманкою, що лікували антибіотиками. Повна ремісія наступила на 27 тижні. Через тиждень (до консолідаційного циклу) проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 1024 грам з оцінкою за шкалою Апгар 6, 8 та 8 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Ускладнення, обумовлені недоношеністю, були наступними: респіраторний дистрес-синдром, некротизуючий ентероколіт, крововилив в шлуночки ІІ ступеня. Крім того, в перші 3 дні життя діагностували гостру серцеву недостатність (дифузна кардіоміопатія без структурних вад серця). Як вважається, такий стан обумовлений хіміотерапією, особливо ідарубіцином. Серцева функція через 3 дні нормалізувалась. У віці 18 місяців дитина розвивалась нормально, за винятком легкої затримки розвитку мовлення.

У 2009 році повідомили про жінку з рецидивом гострого мієлоїдного лейкозу на 22 тижні вагітності, яка отримувала ідарубіцин, флударабін, цитарабін, мітоксантрон, гентузумаб озогаміцин. У плода розвинулись ознаки ідарубіцин-індукованої кардіоміопатії, транзиторної вентрикуломегалії, анемії, затримки внутрішньоутробного розвитку. У народженого на 33 тижні шляхом кесаревого розтину немовляти не виявлено вроджених вад розвитку.

Іспанські дослідники повідомили про 14 жінок з гострим промієлоцитарним лейкозом, яких лікували ідарубіцином та третиноїном (для системного застосування). Жодна з 5 вагітностей з впливом в І триместрі не закінчилась в термін. Один плід загинув внутрішньоутробно на 26 тижні після лікування протягом тижня. 8 немовлят зазнали впливу хіміотерапії на пізніх термінах вагітності, народились здоровими та нормально розвивались.

Порівняння 4 антрациклінових антибіотиків (доксорубіцин, епірубіцин, даунорубіцин, ідарубіцин) продемонструвало більшу потужність ідарубіцину щодо виникнення аномалій в культурі  ембріонів щурів.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага припускає проникнення препарату до грудного молока. Через потенційну токсичність ідарубіцин протипоказаний при грудному вигодовуванні до виведення його та активного метаболіту з організму.  Середній період напіввиведення становить 22 години (4-46 годин), але при дослідженні він перевищував 45 годин. Таким чином, виведення двох сполук може тривати до 10 днів та довше.

Американська академія педіатрії класифікує подібні препарати (наприклад, доксорубіцин) як протипоказані при грудному вигодовуванні через потенційне пригнічення імунної системи, невідомий вплив на розвиток плода, асоціацію з карциногенезом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.05.2017 р.

Група/призначення:

 Антинеопластичний засіб. Вінорельбін належить до антинеопластичних засобів групи вінка алкалоїдів. Він впливає на молекулярному рівні на динамічний баланс тубуліну/мікротрубочок і запобігає полімеризації тубуліну. Вінорельбін діє переважно на мітотичні мікротрубочки. Вплив на аксональні мікротрубочки спостерігається при високих концентраціях препарату.

Подібні препарати вінкристин та вінбластин.

Альтернативні назви / синоніми: навельбін.

Діюча речовина: вінорельбін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають високий ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані від експериментальних тварин припускають ризик при впливі в період органогенезу, досвід застосування у людини при вагітності обмежений 10 випадками – всі в ІІ та ІІІ триместрах. В одного немовляти спостерігали транзиторну анемію, а в іншого – помірну лейкопенію та тромбоцитопенію, але в обох випадках приймались ще й інші антинеопластичні препарати. Обмежений досвід застосування при вагітності не дозволяє оцінити ризик для ембріону/плода. Доцільним є уникнення використання вінорельбіну при вагітності, особливо в період органогенезу та/або перед пологами. Однак, якщо стан матері потребує лікування вінорельбіном і вона дала згоду на нього, препарат не слід відміняти через вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він призводить до зниження ваги плодів та затримки осифікації у мишей та кролів при дозах, нижчих від терапевтичних, виходячи з площі поверхні тіла. Скелетні аномалії виникали у потомства щурів, лікованих при вагітності дозами 0,5 мг/кг/день. При дозі 0,22 мг/кг/день несприятливих наслідків не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи вінорельбін проникає через плаценту до плода, молекулярна вага препарату припускає пригнічення такого трансферу, але не попередження його.

Коротке повідомлення 1997 року інформує по успішне лікування 3 вагітних з раком молочної залози. Лікування включало 2 або 3 курси вінорельбіну (20-30 мг/м²) та флуороурацилу (500-750 мг/м²) на 24, 28 та 29 тижнях вагітності, відповідно. Пологи наступили на 34, 41 та 37 тижнях вагітності, відповідно. Одна пацієнтка також потребувала 6 курсів епідоксорубіцину [доксорубіцину] та циклофосфаміду. У новонародженого на 21 день життя виникла транзиторна анемія, яка самостійно пройшла. В інших двох немовлят ускладнень не спостерігали. Всі 3 дітей нормально розвивались у віці 2-3 років.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили в терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Вінорельбін в комбінації з флуороурацилом призначали 4 жінкам в середній дозі 37 мг/м² (20-50  мг/м²) протягом ІІ та ІІІ триместрів. Народилось 4 здорових дітей.

Повідомляється про 34-річну жінку з раком молочної залози, який проявився метастазами в хребет, таз, кульшовий суглоб у терміні 15 тижнів. До 19 тижня жінка відмовлялась від будь-якої антинеопластичної терапії. В цьому терміні розпочато лікування вінорельбіном (25 мг/м²), але стан жінки погіршувався. Терапію змінили на доцетаксел (100 мг/м²) та метилпреднізолон кожні 3 тижні. Після 3 циклів на 32 тижні проведено плановий кесаревий розтин з народженням здорової дівчинки вагою 1620 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів. Дитина нормально розвивалась у віці 20 місяців життя.

У 31-річної жінки на 25 тижні вагітності діагностовано швидко прогресуючий не дрібноклітинний рак легенів. Через тиждень призначили вінорельбін (25 мг/м²) та цисплатин (100 мг/м²), але через погіршення стану через 4 дні проведено кесаревий розтин з народженням здорового хлопчика з оцінкою за шкалою Апгар 7 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Через 10 днів після хіміотерапії у новонародженого відзначили лейкопенію та тромбоцитопенію, які самостійно зникли у віці 3 місяців життя.

26-річна жінка з раком молочної залози отримувала трастузумаб, паклітаксел, флуороурацил, епірубіцин, циклофосфамід з наступною однобічною мастектомією та променевою терапією. Через 14 місяців на 27 тижні вагітності з’явились метастази в печінку. Було призначено трастузумаб (4 мг/кг один раз, далі 2 мг/щотижня) та вінорельбін (25 мг/м² щотижня протягом 3 тижнів з наступною перервою) до 34 тижня вагітності. Було діагностовано олігогідрамніон, що вважається вторинним до впливу трастузумабу. На 34 тижні через ослаблення рухів плода індукували вагінальні пологи, народився здоровий хлопчик вагою 2,6 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9, 9 та 10 балів. Дитина нормально розвивалась у віці 6 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Через потенційну токсичність вінорельбін протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату він зменшує  сперматогенез у щурів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org.
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.05.20157 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.05.2017 р.