Група/призначення:

Контактні проносні засоби. Препарати із листя сени містять антраглікозиди (сенидин А і В, реін, алое-емодин), органічні кислоти (пальмітинову, лінолеву, стеаринову та ін.), глікозиди (кемпферол, кемпферин), алкалоїди, стерини, смолисті речовини.

Фармакологічна дія: проносна, яка проявляється через 6-10 годин після прийому, помірна жовчогінна дія. Покази: атонія товстого кишечника, хронічні запори.

Альтернативні назви / синоніми:

Листя сени, сенокот, касія, сеналекс, сенаде, сенадексин.

Діюча речовина: листя сени.

Рекомендації при вагітності: сумісна.

Рекомендації при лактації: сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин, сена не підвищує частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування щурів та кролів при вагітності не продемонструвало тератогенних наслідків при застосуванні доз, які у 2-500 та 2-20 разів перевищували рекомендовану для людини, відповідно. У вагітних овець доза сенозидів 60 мг/кг, введена в кишечник 1-3 рази за 7-10 днів викликала діарею, але не стимулювала скоротливості матки чи шийки матки; в деяких овець скоротливість  матки незначно пригнічувалась.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані досліджень.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку серед 260 вагітностей, при яких застосовувалась сена для лікування закрепів. Дози коливались в межах 10-30 мг. Повідомляється про збільшення гестаційного віку та зменшення передчасних пологів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метаболіти сени – активні проти проносні агенти – проникають до грудного молока в невеликій кількості. Така кількість не чинить проносної дії у немовлят.

Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування дійшла висновку про безпечність сени в період грудного вигодовування, американська академія педіатрії також вважає сену сумісною з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При тестуванні у щурів не виявляли несприятливих наслідків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 17.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.12.2017 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічні* препарати; інгібітори моноаміноксидази типу В; селективний незворотний інгібітор. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Покази: монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

Альтернативні назви / синоніми:

Ельдеприл, депреніл, емсам, сеган, юмекс.

Діюча речовина: селегілін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин передбачають низький ризик – уникнення при вагітності через недостатність даних.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступна інформація тільки про два випадки лікування селегіліном в період вагітності, а в одному з них – протягом всієї вагітності. Хоча не виявлено тератогенності у тварин та в двох випадках застосування у людини, відомо, що селегілін призводить до істотних неврологічних змін у щурів при комбінації з іншими інгібіторами МАО. Поки не буде накопичено достатнього досвіду, використання в період вагітності слід уникати, при можливості.

В цілому, призначення інгібіторів МАО часто уникають при вагітності через потенційний судинозвужуючий ефект та доступність інших більш вивчених препаратів.

Відомо, що інгібіторам МАО властива взаємодія з деякими медичними препаратами, включно з тими, що використовують для загальної анестезії, зі збагаченими тираміном** харчовими продуктами, напоями, дієтичними добавками або амінами, що містяться в безрецептурних медикаментах. Така взаємодія часом може призвести до важкої, іноді фатальної, гіпертензії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у вагітних щурів та кролів з дозами, які перевищували рекомендовану для людини в 35 та 95 разів, відповідно, виходячи з площі поверхні тіла, не виявили тератогенності. Однак, на фоні найвищих доз у щурів відзначали зменшення ваги плодів, у кролів – підвищення частоти резорбції плодів та постімплантаційних втрат, що призводило до народження невеликої кількості живих плодів. При введенні щурам дози 15-кратної та 62-кратної терапевтичній на пізніх термінах вагітності та протягом лактації спостерігали підвищення частоти мертвонароджень, зменшення виживання,  зниження ваги (при народженні та протягом періоду лактації). На фоні 62-кратної терапевтичної дози жодна народжена живою тварина не вижила до 4 дня життя.

При дослідженні 1994 року щурів лікували щодня протягом гестації комбінацією підшкірно введеного селегіліну (3 мг/кг) та хлоргіліну (інгібітор МАО-А, 3 мг/кг). В іншій лікованій групі аналогічні дози призначали протягом вагітності, але після народження добову дозу також вводили новонародженим до загибелі. Для порівння контрольній групі тварин вводили фізіологічний розчин. Тривалість вагітності істотно подовжувалась в основній групі, а розмір дитинчат був однаковим. Інші показники розвитку (відкривання очей, прорізування різців, нюхові реакції) не відрізнялися при порівнянні з контролями. Набирання ваги новонародженими було значно повільнішим в обох групах, де проводилось лікування, в порівнянні з контрольною групою. Жодна тварина з пренатальним впливом не мала змін з боку допамінової системи. Більше того, активність МАО в тканинах головного мозку тварин, які зазанали впливу препарату тільки в період вагітності, суттєво не відрізнялась при порівнянні на 5 день життя з тваринами контрольної групи. На противагу цьому, цей показник у тварин, які постійно знаходились під впливом препарату, був значно нижчим. Тварини в лікованих групах були дуже агресивними, часто кусали дослідників.  Крім того спостерігали істотний дефіцит пасивного уникнення/захисту на 24 день життя, на 30 дні істотно півищувалась активність на відкритому просторі. Ці два результати вважали мірилом імпульсивності. Значне порушення серотонінової системи також спострегіли в гіпокампі, хвості, корі. У дитинчат, які отримували препарат як пренатально, так і після народження, відмічали судоми та порушення зору, чого не спостерігали у тварин тільки з пренатальним впливом селегіліну.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений двома випадками досвід застосування при вагітності.

Невідомо, чи селегілін проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага такий трансфер припускає.

У 1998 році повідомили про 34-річну жінку з 8-річним анамнезом хвороби Паркінсона, яка завагітніла на фоні лікування селегіліном (10 мг/день), леводопою (450 мг/день), бенсеразидом*** (128,25 мг/день). Через недостатність інформації про безпечність селегіліну його відмінили (термін вагітності невідомий). Народився нормальний здоровий хлопчик вагою 3050 грам, ростом 49 см, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно.

В другому випадку 39-річна жінка з 5-річним анамнезом хвороби Паркінсона приймала селегілін (10 мг/день), леводопу (400-600 мг/день), бенсеразид (100-150 мг/день) протягом вагітності. Незважаючи на рекомендацію відмінити селегілін жінка продовжувала його приймати. Народився доношений здоровий хлопчик вагою 3800 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 1-й та 10-й хвилинах, відповідно. Жінка годувала дитину 3 дні, а далі перевела на штучне вигодовування через побоювання щодо впливу препаратів на немовля. Хлопчика наглядали педіатр та невролог, у віці 10 років розвиток був нормальним.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація за винятком одного описаного вище випадку про годування новонародженого протягом 3 днів. Молекулярна вага селегіліну припускає його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. Через виражену нейротоксичність, яку спостерігали у тварин, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення прийому селегіліну в період грудного вигодовування, поки не буде накопичено більше досвіду.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення самкам щурів селегіліну в дозі 2,5 мг/кг/день інтраперитонеально протягом 30 днів за тиждень до парування продемонструвало затримку оваріального транспорту та зменшення числа ембріонів. Такий шлях введення не застосовується у людини, тому клінічне значення цих знахідок не відоме.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2017 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічні* препарати; інгібітори моноаміноксидази типу В. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Покази: монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

Альтернативні назви / синоніми: азілект.

Діюча речовина: разагіліну мезилат.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання разагіліну при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин із застосуванням самого разагіліну або в комбінації з леводопою/карбідопою припускають ризик, але відсутність досвіду застосування при вагітності у людини не дозволяє адекватно оцінити ембріо-фетальний ризик. Однак, інгібіторам МАО властива взаємодія з деякими медичними препаратами, включно з тими, що використовують для загальної анестезії, зі збагаченими тираміном** харчовими продуктами, напоями, дієтичними добавками або амінами, що містяться в без рецептурних медикаментах. Така взаємодія часом може призвести до важкої, іноді фатальної, гіпертензії. Найкращою рекомендацією є уникнення призначення разагіліну при вагітності.

В цілому, призначення інгібіторів МАО часто уникають при вагітності через потенційний судинозвужуючий ефект та доступність інших більш вивчених препаратів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились із самим разагіліном або в комбінації з леводопою/карбідопою у щурів та кролів. Введення вагітним щурам добової дози в період від початку органогенезу до 20 дня після пологів призводило до концентрації в плазмі, яка у 10 та 16 разів перевищувала отримувану від максимальної рекомендованої дози для людини, виходячи з AUC***, що спричиняло зменшення ваги та виживання потомства. Концентрація препарату в плазмі при дозі, яка не викликала ефекту, не була визначена, але становила 1/3 від найнижчої дози, що призводила до токсичного впливу на плід та була на рівні максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. В іншому дослідженні щурам вводили аналогічні дози в комбінації з леводопою/карбідопою в період органогенезу. Спостерігали підвищення частоти хвилястих ребер у плодів на фоні 8-кратної максимальній рекомендованій для разагіліну та на рівні максимальної рекомендованої для леводопи/карбідопи, виходячи з площі поверхні тіла.

Введення вагітним кролям добової дози, що призводила до впливу в 7 та більше разів вищого за такий від максимальної рекомендованої дози для людини, в період органогенезу в комбінації з леводопою/карбідопою призводило до зростання частоти загибелі плодів. При введенні тільки леводопи/карбідопи в дозі, еквівалентній максимальній рекомендованій для людини, спостерігали підвищення частоти кардіоваскулярних ефектів. Такий тератогенний вплив зростав при комбінації з разагіліном в дозах 1-13-кратних максимальній рекомендованій для людини, виходячи з AUC.

Дослідження карциногенності проводились у мишей та щурів протягом 2 років. У мишей відмічали підвищення частоти пухлин легень (комбіновані аденоми/карциноми). Доза, що не викликала ефекту становила 5-кратну максимальну рекомендовану для людини. У щурів не спостерігали підвищення частоти пухлин на фоні всіх тестованих доз. Найвищі дози, тестовані у самців та самок щурів, перевищували максимальну рекомендовану для людини у 33 та 260 разів, відповідно. Разагілін був мутагенним та/або кластогенним в деяких дослідженнях, а при інших результати були негативними. Не спостерігали відхилень в паруванні та плідності самців та самок щурів з впливом доз, що призводили до 30-кратного впливу, виходячи з максимальної рекомендованої для людини дози та AUC.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності.

Середній період напіввиведення препарату становить 3 години, але відсутня кореляція між періодом напіввиведенням та фармакологічним ефектом, оскільки пригнічення МАО-В є незворотнім. Рівень зв’язування з білками, особливо з альбуміном, становить 88-94%. Препарат практично повністю метаболізується в печінці перед виведенням.

Невідомо, чи разагілін проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага, зв’язування з білками, період напіввиведення такий трансфер припускають.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання разагіліну при лактації у людини. Молекулярна вага, рівень зв’язування з білками (88-94%), період напіввиведення (3 години) припускають проникнення до грудного молока. Разагілін пригнічує пролактин і може гальмувати секрецію молока. Незважаючи на це, потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні свідчить про необхідність відмови від грудного вигодовування у випадку лікування разагіліном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 13.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук., доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори моноаміноксидази типу В, незворотній, використовується як антигіпертензивний препарат. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: паргілін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання паргіліну при вагітності у людини. При внутрішньоамніотичному введенні призводить до загибелі плодів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Внутрішньоамніотичне введення щурам та людині призводило до загибелі всіх плодів. Лікування мишей на ранніх термінах вагітності попереджає імплантацію, а на пізніх – не спричиняє несприятливих наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів паргіліном призводило до зменшення яєчок та придатків, зниження рівня тестостерону в сироватці. Таку токсичність спостерігали тільки у неповнолітніх тварин до 100 дня життя.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2017 р.

Група/призначення:

Протипроносний засіб; симптоматичний засіб для лікування діареї. Лоперамід є синтетичним протипроносним засобом. Він гальмує активність кругового і повздовжнього шару гладких м’язів кишечника, завдяки впливу на неврональні холінергічні і нехолінергічні механізми, що зумовлюють рефлекторну перистальтичну функцію.

Альтернативні назви / синоніми: імодіум.

Діюча речовина: лоперамід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, в той же час досвід застосування у людини при вагітності дуже обмежений, що не дозволяє адекватно оцінити ембріо-фетальний ризик. Незважаючи на це, ризик для плода при вагітності вважається низьким. Одне з двох досліджень повідомило про можливе підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Лоперамід доступний без рецепту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з використанням 30-кратних терапевтичних доз. Не виявлено порушень фертильності, тератогенності, інших ускладнень.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності обмежений.

Лоперамід проявляє деякі властивості наркотичного (опіоїдного) анальгетика меперидину, діючи в кишечнику. Лопераміду оксид є неактивними проліками* і може метаболізуватися до лопераміду. Дуже мала кількість лопераміду проникає до центральної нервової системи, тому на відміну від опіатів малоймовірною є виникнення залежності.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 108 новонароджених, які зазнали впливу лопераміду в І триместрі. Зареєстровано 6 (5,6%) великих вроджених вад розвитку при очікуваних 5, з них 3 кардіоваскулярні вади (1 очікувана). Число кардіоваскулярних вад може припускати асоціацію, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів.

Повідомлення 1999 року інформує про результати вагітностей 89 жінок з пренатальним впливом лопераміду в І триместрі, порівнявши їх з контрольною групою вагітних. Не виявлено істотної різниці між групами щодо малих та великих вад розвитку, спонтанних та медичних абортів, передчасних пологів, ваги новонароджених. Однак, у немовлят 21 жінки, яка приймала лоперамід протягом вагітності, вага при народженні була нижчою (200 грам).

Інше дослідження виявило підвищення ризику вроджених вад розвитку в групі 683 вагітностей з пренатальним впливом лопераміду. Співвідношення шансів, виходячи з 43 уражених дітей становило 1,41 (95% ДІ 1,03-1,93). Ризик для гіпоспадії становив 3,2 (95% ДІ 1,3-6,6), виходячи з 7 випадків. Автори наголошують, що такі дані можливі внаслідок великої кількості порівнянь при цьому дослідженні і вимагають окремого підтвердження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Лоперамід проникає до грудного молока в невеликій кількості. 6 жінок прийняли дві дози лопераміду оксиду (4 мг) з інтервалом у 12 годин і грудне молоко містило лоперамід. Співвідношення молоко:плазма було нестабільним і становило 0,3. Немовля на грудному вигодовуванні отримає менше, ніж 1/2000 рекомендованої дорослої дози.

Американська академія педіатрії вважає лоперамід сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Згідно з інструкцією до препарату пероральне введення самкам щурів дози 20 мг/кг/день (приблизно 11-кратна рекомендована для людини доза, виходячи з площі поверхні тіла) порушувало фертильність. Пероральне призначення 5-кратної дози не викликало подібних наслідків. При пероральному введенні самцям щурів дози 40 мг/кг/день (приблизно 12-кратна терапевтична доза) спостерігали порушення фертильності, чого не відзначали на фоні дози 1 мг/кг/день.

Дослідження in vitro продемонстрували, що додавання лопераміду гідрохлориду до зразку сперми людини призводило до загибелі всіх сперматозоїдів при концентрації 1 мМ. Інше дослідження in vitro продемонструвало, що концентрація лопераміду 10 мкМ потенціює відповідь сперматозоїдів людини на прогестерон (підвищення гіперактивації рухливості). Невідомо, чи ці знахідки мають клінічне значення, також відсутня інформація про негативний вплив лопераміду на плідність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 07.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2017 р.

Група/призначення:

Стимулятори моторики шлунково-кишкового тракту, гастроінтестинальні прокінетики. Це антагоніст серотоніну, який вивільняє ендогенний ацетилхолін та стимулює гастроінтестинальну моторику.

Покази: шлунково-стравохідний рефлюкс, діабетичний, ідіопатичний та медикаментозний гастропарез, анорексія, функціональний та ідіопатичний запори, синдром дистальної кишкової непрохідності, постпрандіальна функціональна диспепсія, гіпокінезія жовчного міхура, синдром зригування у новонароджених.

Альтернативні назви / синоніми:

Перістил, препульсид, коордінакс.

Діюча речовина: цизаприд.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат не був тератогенним у двох видів тварин, хоча спостерігали ембріо-фетальну токсичність на фоні 10-кратної максимальної рекомендованої для людини дози. Вважається, що цизаприд не є великим тератогеном для людини. Однак, дані про використання у людини обмежені, що не дає можливості адекватно оцінити безпечність. Більше того, дослідження не мало чутливості для ідентифікації малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вроджених вад розвитку, які пізніше діагностуються в зв’язку з терміном опитування.

Цизаприд вилучено з фармацевтичного ринку в США в липні 2000 року через ризик важкої аритмії та смерті.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин – кролів та щурів – цизаприд був ембріотоксичним та фітотоксичним при дозах, які у 12 та 100 разів перевищують максимальну рекомендовану для людини, відповідно. Також зазначали затримку внутрішньоутробного розвитку та неонатальну смертність. Дослідження у щурів після 2000 року з одноразовою дозою на 13 гестаційний день продемонстрували підвищення частоти редукційних вад пальців та зменшення виживання плодів. Ці ефекти віднесені до гіпоксії, яка супроводжувала аритмії у ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування при вагітності у людини.

Недоношені немовлята, малі для гестаційного віку, здається, є особливо чутливими до аритмогенних властивостей цизаприду.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Крім того в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Цизаприд приймався в І триместрі при 12 вагітностях з наступними результатами: 2 медичні аборти, 1 втрачена з-під нагляду вагітність, 10 доношених новонароджених (1 двійня). В інших двох випадках цизаприд приймали у ІІ та/або ІІІ триместрах.

Проспективне мультицентрове дослідження порівняло результати вагітностей 129 жінок, які приймали цизаприд в період вагітності з двома групами відповідних контролів. Оцінювали великі та малі аномалії, вагу новонароджених (включно з меншою за 2500 грам), число народжених живими (включно з недоношеними), спонтанні та індуковані аборти, дистрес плода, гестаційний вік при народженні. Всі жінки основної групи та контрольних звертались до однієї з 10 антенатальних консультативних служб. Середня добова доза цизаприду становила 25 мг (5-120 мг), середня тривалість лікування 4,6 тижнів (0,14-41 тиждень). Із 113 жінок (87,6%), які приймали ципразид, 88 (68,2%) робили це в період органогенезу. Не виявлено істотної різниці в результатах між основною та контрольними групами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Цизаприд проникає до грудного молока людини. Так, 10 жінок безпосередньо після пологів (в середньому через 1,2 дні), які вирішили не годувати своїх дітей, отримували перорально 20 мг препарату кожні 8 годин протягом 4 днів. Зразки молока аналізували за 3 та 4 дні перед та через годину після отримання дози. Однократний зразок сироватки отримали на 4 день через годину після дози. Середня концентрація в грудному молоці безпосередньо перед дозою на 3 та 4 день становила 4,2 нг/мл та 4,8 нг/мл, відповідно. В молоці в ці два дні концентрація через годину після дози становила 6,2 нг/мл. На цей час рівень в сироватці становив 137 нг/мл, співвідношення молоко:сироватка – 0,063. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає дозу препарату 1 мкг/кг/день, тобто, 0,1% материнської дози, що в 600-800 разів нижче від звичайної терапевтичної дози для дитини.

Американська академія педіатрії класифікує цизаприд як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату доза 40 мг/кг/день у самок щурів знижує фертильність, а у потомства жіночої статі щурів, які пренатально зазнали впливу дози 10 мг/кг/день відзначали несприятливий вплив на плідність. Не виявлено впливу на фертильність у самців щурів, лікованих пероральними дозами до 160 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2017 р.

Група/призначення:

Це хімічна речовина, складний ефір оцтової кислоти та холіну, нейромедіатор (периферичної та центральної нервової систем) багатьох живих організмів, включно з людиною; перший відкритий фізіологами нейротрансмітер.

Нейромедіатори, або нейротрансмітери – це біологічно активні хімічні речовини, за допомогою яких здійснюється передача електричного імпульсу з нервової клітини через  синаптичний простір.

Використовується в основному в лабораторній практиці, іноді як судинорозширювальний засіб при спазмах периферичних судин, ендартеріїті, переміжній кульгавості (симптом порушення кровообігу нижніх кінцівок), спазмах артерій сітківки; при проведенні фармакологічних і фізіологічних досліджень.

Також входить до складу офтальмологічних розчинів та гомеопатичних продуктів.

Альтернативні назви / синоніми:

Ацетилхоліну гідрохлорид, ацетилхолін хлорид, ацеколін, міохол, цитохолін.

Діюча речовина: ацетилхолін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про вплив екзогенного ацетилхоліну.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про вплив екзогенного ацетилхоліну.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ацетилхолін діє як парасимпатичний агоніст, цей вплив швидко усувається холінестеразою. Входить до складу офтальмологічних розчинів та гомеопатичних продуктів. Відсутня інформація про вплив екзогенного ацетилхоліну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ідентифікація мускаринових* рецепторів у приматів та гранульозних клітин в гризунів припустила, що не нервова холінергічна система може бути залучена до регуляції клітинної проліферації яєчників. У мишей ацетилхолін спричиняє переорієнтацію піднебіння, що необхідно для його злиття. Введення курчатам до 2,85 мг/яйце не спричиняло аномалій.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про вплив екзогенного ацетилхоліну.

Ацетилхолін відіграє певну роль в репродукції. Наприклад, ацетилхолін опосередковує розширення артеріол головного мозку та легенів у плодів барана. Місцевим посередником цього процесу може бути оксид азоту. В експериментах продемонстровано, що ацетилхолін-асоційована легенева вазодилятація відіграє роль в дозріванні легенів плода.

Ацетилхолін виробляється плацентою і може служити локальним вазодилятатором. Також припускається певна роль ацетилхоліну в процесі пологів, сполука підвищує активність матки.

Роль ацетилхоліну в ембріональному розвитку не цілком зрозуміла.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.        

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків найважливішою функцією ацетилхоліну в репродукції є медіація ерекції. Цей ефект також може виникати через оксид азоту. Продемонстровано, що ацетилхолін індукує скорочення сім’явиносних канальців у людини in vitro. У самок щурів концентрація ацетилхоліну в гіпоталамусі змінюється з фазами естрального циклу. Ці знахідки припускають роль нейротрансмітерів в репродуктивній циклічності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 06.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори протонної помпи, засоби для лікування пептичної виразки.

Протоновий насос, він же протонна помпа – це ферментний білок, який сприяє виробленню соляної кислоти в шлунку, що необхідно для процесу перетравлювання їжі. Проте часто трапляється так, що кислота починає вироблятися у великих кількостях, що тягне за собою неприємні і хворобливі відчуття в шлунку.

Інгібітори, або блокатори протонної помпи – лікарські препарати, за допомогою яких здійснюється лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з підвищеною кислотністю.

Альтернативні назви / синоніми: аціфекс.

Діюча речовина: рабепразол.

Рекомендації при вагітності

Дані  про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання рабепразолу при вагітності у людини. Досвід застосування двох інших, більш вивчених, інгібіторів протонної помпи – омепразолу та лансопразолу – не продемонстрував асоціації з вродженими вадами розвитку. Дослідження, яке припустило асоціацію між пренатальним впливом препаратів, що пригнічують кислотність шлунку та алергією дитячого віку потребує підтвердження [перевірки]. Найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення рабепразолу при вагітності, особливо в І триместрі.

Якщо жінка потребує призначення рабепразолу або приймала його випадково на ранніх термінах ще не діагностованої вагітності, ембріо-фетальний ризик видається низьким (виходячи з досвіду застосування інших інгібіторів протонної помпи).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з внутрішньовенними дозами, які у 13 та 8 разів перевищували рекомендовану для людини, відповідно. Не спостерігали порушень фертильності та шкоди для плода. У самок та самців щурів препарат викликав гіперплазію клітин слизової оболонки шлунку, у самок щурів – пухлини шлунку (на фоні всіх доз).

Тест Еймса in vitro (Ames) – генетичний тест з використанням бактерій Salmonella typhimurium в якості об’єкту; призначений для оцінки мутагенного потенціалу хімічних сполук; позитивний результат в тесті демонструє можливу канцерогенність) був позитивним у мишей та хом’яків, як і деякі інші тести на мутагенність.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини. Невідомо, чи рабепразол проникає до плаценти, його молекулярна вага це припускає. Відомо, що омепразол з аналогічними властивостями проникає через плаценту.

Популяційне обсерваційне когортне дослідження використало дані 3 Шведських національних медичних реєстрів за 10-річний період (1995-2004 роки) і повідомило результати у 2009 році. Основним завданням було визначення алергічних захворювань та аналіз виписаних рецептів на препарати для лікування астми чи алергічних станів. Аналізували вплив наступних препаратів: антацидних, включно з антагоністами Н₂-рецепторів, простагландинів, інгібіторів протонної помпи, комбінацій для лікування Helicobacter pylori, для лікування пептичних язв та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби*. З 585716 дітей діагноз встановили 29490 (5%), а 5645 (1%) зазнали впливу антацидних препаратів при вагітності. З цих дітей 405 (0,07%) отримували лікування з приводу алергії. Для виникнення алергії співвідношення шансів становило 1,43 (98% ДІ 1,29-1,59), незалежно від препарату та материнського алергологічного анамнезу. Для виникнення астми дитячого віку, але не інших алергічних захворювань співвідношення шансів становило 1,51, 95% ДІ 1,35-1,69, незалежно від типу антацидного препарату та терміну впливу при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Через позитивні карциногенні тести та потенційне пригнічення секреції шлункової кислоти у немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, ймовірно, слід уникати призначення рабепразолу в період грудного вигодовування, допоки не буде отримано клінічних даних.

Згідно з інструкцією до препарату рабепразол та його метаболіти концентруються в молоці щурів. Призначення 400 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводило до зменшення ваги дитинчат. Проте невідомо, чи це є наслідком прямого впливу препарату.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

При доклінічних дослідженнях, результати яких наводяться в інструкції, введення 30 мг/кг/день самцям та самкам щурів не порушувало фертильності. Такі дози призводили до концентрації в плазмі, яка в 10 разів перевищувала отримувану на фоні лікування у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 03.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори протонної помпи, засоби для лікування кислотозалежних захворювань.

Протоновий насос, він же протонна помпа – це ферментний білок, який сприяє виробленню соляної кислоти в шлунку, що необхідно для процесу перетравлювання їжі. Проте часто трапляється так, що кислота починає вироблятися у великих кількостях, що тягне за собою неприємні і хворобливі відчуття в шлунку.

Інгібітори, або блокатори протонної помпи – лікарські препарати, за допомогою яких здійснюється лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з підвищеною кислотністю.

Альтернативні назви / синоніми: протонікс, сомак.

Діюча речовина: пантопразол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежений досвід застосування у людини припускають низький ризик. Досвід застосування двох інших, більш вивчених, інгібіторів протонної помпи – омепразолу та лансопразолу – не продемонстрував асоціації з вродженими вадами розвитку. Дослідження, яке припустило асоціацію між пренатальним впливом препаратів, що пригнічують кислотність шлунку та алергією дитячого віку потребує підтвердження [перевірки]. Крім того, дослідження не були чутливими до малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вад, що проявляються пізніше через відсутність більш тривалого спостереження. Якщо жінка потребує призначення пантопразолу або приймала його випадково на ранніх термінах ще не діагностованої вагітності, ембріо-фетальний ризик видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів з дозами, вищими за рекомендовану для людини у 88 та 16 разів, відповідно, виходячи з площі поверхні тіла. Не виявлено порушень фертильності та шкоди для плода. Як і інші інгібітори протонної помпи пантопразол є карциногенним у мишей та щурів (шлунково-кишковий тракт, печінка, щитоподібна залоза).

Окрім того, препарат продемонстрував позитивні результати при оцінці хромосомних аберацій в лімфоцитах людини in vitro, при деяких мутагенних тестах у мишей, щурів, хом’яків. Тест Еймса in vitro (Ames) – генетичний тест з використанням бактерій Salmonella typhimurium в якості об’єкту; призначений для оцінки мутагенного потенціалу хімічних сполук; позитивний результат в тесті демонструє можливу канцерогенність) був негативним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пантопразол екстенсивно метаболізується до неактивних метаболітів. Термінальний період напіввиведення становить 1 годину, а у пацієнтів з порушеним метаболізмом («повільні метаболізатори») – 3,5-10 годин. Рівень зв’язування з білками, в основному з альбуміном, становить 98%.

Невідомо, чи пантопразол проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага такий трансфер припускає, але короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватимуть кількість препарату, яка проникне до плода. У «повільних метаболізаторів» період напіввиведення довший і вплив на плід більш значний. Відомо, що омепразол з аналогічними властивостями проникає через плаценту.

Дослідження 2002 року проводило мета-аналіз щодо використання інгібіторів протонної помпи в період вагітності. Проаналізовано 5 когортних досліджень з охопленням 593 немовлят, переважно з впливом омепразолу, але також і лансопразолу та пантопразолу. Відносний ризик для великих вроджених вад розвитку становив 1,18 (95% ДІ 0,72-1,94).

Дослідження 2005 року від Європейської мережі тератологічних інформаційних служб повідомило результати вагітностей з впливом омепразолу (N=295), лансопразолу (N=62), пантопразолу (N=53). В групі пантопразолу середня тривалість лікування становила 14 днів (7-23 дні), доза становила 40 мг/день. Результати були наступними: 1 спонтанний аборт, 3 медичні аборти (без вроджених вад), 1 випадок мертвонародження, 48 народжених живими. В одного немовляти з впливом на ранніх термінах вагітності (2-8 тиждень) діагностували вроджений токсоплазмоз. При порівнянні з контрольною групою без впливу препаратів не виявлено різниці в частоті великих вроджених вад з групою з впливом пантопразолу (відносний ризик 0,95, 95% ДІ 0,46-1,98). Аналогічні результати виявлено для лансопрозолу.

Популяційне обсерваційне когортне дослідження використало дані 3 Шведських національних медичних реєстрів за 10-річний період (1995-2004 роки) і повідомило результати у 2009 році. Основним завданням було визначення алергічних захворювань та аналіз виписаних рецептів на препарати для лікування астми чи алергічних станів. Аналізували вплив наступних препаратів: антацидних, включно з антагоністами Н₂-рецепторів, простагландинів, інгібіторів протонної помпи, комбінацій для лікування Helicobacter pylori, для лікування пептичних язв та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. З 585716 дітей діагноз встановили 29490 (5%), а 5645 (1%) зазнали впливу антацидних препаратів при вагітності. З цих дітей 405 (0,07%) отримували лікування з приводу алергії. Для виникнення алергії співвідношення шансів склало 1,43 (98% ДІ 1,29-1,59), незалежно від препарату та материнського алергологічного анамнезу. Для виникнення астми дитячого віку, але не інших алергічних захворювань співвідношення шансів становило 1,51, 95% ДІ 1,35-1,69, незалежно від типу антацидного препарату та терміну впливу при вагітності.

Другий мета-аналіз використання інгібіторів протонної помпи при вагітності повідомив результати у 2009 році. Порівняли 1530 вагітностей з впливом препаратів з 133410 з контрольної групи. Співвідношення шансів для великих вроджених вад склало 1,12, 95% ДІ 0,86-1,45. Також не виявлено підвищеного ризику спонтанних абортів (1,29, 95% ДІ 0,84-1,97) та передчасних пологів (1,13, 95% ДІ 0,96-1,33). При проведенні аналізу для самого омепразолу співвідношення шансів для великих вад склало 1,17, 95% ДІ 0,90-1,53). Ці дані підтримують думку про низький ризик при застосуванні інгібіторів протонної помпи при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість пантопразолу проникає до грудного молока. 43-річна жінка, здорова дівчинка якої віком 10 місяців, вагою 8,2 кг знаходилась на змішаному вигодовуванні, отримала одноразово 40 мг пантопразолу. Зробивши перерву в грудному вигодовуванні відібрали 9 зразків сироватки матері та 6 грудного молока за 24-годинний період. Зразки молока відбирали після дози одразу (0 годин), на 2-й, 4-й, 6-й, 8-й та 24-й годинах. Пантопразол виявили тільки у 2-годинному (0,036 мкг/мл) та 4-годинному (0,24 мкг/мл) зразках, що призвело до AUC* 0,103 мг·год/л. Препарат не виявлявся (<0,01 мкг/мл) на 6-й, 8-й та 24-й годинах. AUC в молоці становив приблизно 28% від такого показника в плазмі. Пік концентрації в плазмі матері (1,65мкг/мл) наступив через 2 години, а на 8-й та 24-й годинах був меншим за 0,025 мкг/мл після дози. Підраховано, що немовля отримало б ≤0,14% скорегованої на вагу материнської дози.

Ці результати співставні з відносно низькою молекулярною вагою, яка припускає проникнення до грудного молока. Пантопразол є нестабільним в кислотному рН, тому отримана немовлям доза буде навіть меншою за розраховану.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 03.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори протонної помпи, засоби для лікування пептичної виразки.

Протоновий насос, він же протонна помпа – це ферментний білок, який сприяє виробленню соляної кислоти в шлунку, що необхідно для процесу перетравлювання їжі. Проте часто трапляється так, що кислота починає вироблятися у великих кількостях, що тягне за собою неприємні і хворобливі відчуття в шлунку.

Інгібітори, або блокатори протонної помпи – лікарські препарати, за допомогою яких здійснюється лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з підвищеною кислотністю.

Альтернативні назви / синоніми: прілосек, нексіум, оменакс.

Діюча речовина: омепразол.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність тератогенності у тварин та більшість даних про застосування в І триместрі у людини припускають низький ризик. Дослідження, яке продемонструвало асоціацію між пренатальним впливом препаратів, що пригнічують кислотність шлунку та алергією дитячого віку потребує підтвердження [перевірки]. Жодне з когортних досліджень не виявило істотного підвищення частоти великих вроджених вад розвитку, але вони не були спроможні визначити невелике підвищення частоти вад та рідкісні вади. Одне з досліджень повідомляє про вищу частоту вроджених вад серця внаслідок впливу омепразолу, але інші цього не підтвердили. Найбільш ймовірно, що серцеві та інші вади, виявлені різними дослідженнями, були результатом впливу багатьох факторів, включно з важкістю самого захворювання та одночасного лікування іншими препаратами. Крім того, дослідження не були чутливими до малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вад, що проявляються пізніше через відсутність більш тривалого спостереження. Якщо жінка потребує призначення омепразолу або приймала його випадково на ранніх термінах ще не діагностованої вагітності, ембріо-фетальний ризик видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з дозами, що приблизно у 345 та 172 рази перевищували рекомендовану для людини, відповідно. При цьому не виявляли тератогенності, проте відзначали залежну від дози загибель ембріонів та плодів. У щурів виявили залежне від дози зростання карциноїдних пухлин шлунку. Тест Еймса in vitro (Ames) – генетичний тест з використанням бактерій Salmonella typhimurium в якості об’єкту; призначений для оцінки мутагенного потенціалу хімічних сполук; позитивний результат в тесті демонструє можливу канцерогенність) був негативним. Інші тести на генотоксичність у мишей та щурів були або пограничними, або негативними.

Омепразол проникає через плаценту в овець та людини. У овець співвідношення плід : мати для загального омепразолу становить 0,2 як після високої, так і після низької дози, а для незв’язаного препарату – 0,5.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер омепразолу у людини продемонстровано у 1989 році. 20 жінкам призначили омепразол одноразово 80 мг перорально за ніч до планового кесаревого розтину з середнім інтервалом до загальної анестезії 853 хвилини (765-977 хвилин). На момент хірургічного втручання рівень омепразолу  в матерів коливався від 0 до 271 нмол/л. Концентрація в 13 з 20 немовлят (в більшості випадків аналізували зразки артеріальної та венозної крові пуповини) становила 0 або нижче за рівень детекції (20 нмол/л). У інших 7 новонароджених концентрація омепразолу в крові коливалась від 21 до 109 нмол/л. Не спостерігали несприятливих наслідків ні після народження, ані при спостереженні до віку 7 днів.

До FDA надійшла інформація про 11 випадків вроджених вад розвитку після пренатального впливу омепразолу, 4 з яких були аненцефалія та 1 гідраненцефалія, які виникли de novo після початку лікування омепразолом у терміні 13 тижнів.

У 1995 році описали використання омепразолу (20 мг) на день з приводу езофагеального рефлюксу при двох послідовних вагітностях, які перервали через важкі вроджені вади розвитку: аненцефалію в одному випадку та виражену клишоногість в іншому. Перша вагітність наступила в результаті перенесення яйцеклітини та сперматозоїду до фалопієвої труби, де запліднення відбувається природнім шляхом (gamete intra-fallopian transfer (GIFT), а інша наступила природнім шляхом. Обидва абортовані плоди мали нормальні каріотипи.

Жінку з синдромом Золлінгера-Еллісона* лікували при 2 з її 3 вагітностей омепразолом. При першій вагіності жінка отримувала ранітидин (300 мг/день; антагоніст Н₂-рецепторів гістаміну) та інші препарати в ІІ та ІІІ триместрах і народила здорового хлопчика вагою 2560 грам на 37 тижні. При другій вагітності звернулась у терміні 11 тижнів зі скаргами на черевний біль та блювоту, з приводу чого було призначено омепразол (120 мг/день) аж до народження здорової дівчинки вагою 2610 грам. При третій вагітності жінку лікували протягом вагітності омепразолом (180 мг/день) та циметидином (450 мг/день; блокатор гістамінових рецепторів), народився доношений здоровий хлопчик вагою 2550 грам.

Дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) були предствалені у 1998 році. Всього народилось 553 дітей від 547 жінок (6 пар двієнь), які на ранніх термінах вагітності приймали препарати, що знижують кислотність шлунку. Ці жінки також приймали ряд інших фармацевтичних препаратів. Виявлено 17 немовлят з вродженими вадами розвитку (3,1%, 95% ДІ 1,8-4,9) в порівнянні з частотою вад в реєстрі 3,9%. Співвідношення шансів для вроджених вад, зкореговане відносно року народження, віку матерів, стану, паління становило 0,72 (95% ДІ 0,41-1,24). Співвідношення шансів для інгібіторів протонної помпи 0,91 (95% ДІ 0,45-1,84), антагоністів Н₂-рецепторів – 0,86 (95% ДІ 0,33-2,23; р=0,13). З 17 випадків вроджених вад розвитку 10 дітей зазнали пренатального впливу інгібіторів протонної помпи, 6 – антагоністів Н₂-рецепторів, 1 дитина –  препаратів обох груп. В групі дітей з впливом інгібіторів протонної помпи діагностовано 6 кардіоваскулярних вад, в той час як в групі антагоністів Н₂-рецепторів – тільки одна така вада. Омепразол був єдиним препаратом для зниження кислотності, який приймався в 262 випадках. 20 інших немовлят зазанали пренатального впливу омепразолу в комбінації з циметидином (2 дітей) або ранітидином (18 дітей). В групі з впливом тільки омепразолу зареєстровано 8 вроджених вад розвитку (3,1%) – описані нижче.

Дослідження 2001 року розширило вищенаведені дані до 955 дітей з пренатальним впливом омепразолу. З них 863 немовлята зазнали впливу в І триместрі, 39 з них та ще 92  – після І триместру. Діагностовано вроджені вади розвитку в 28 новонароджених (3,2%), 16 з яких зазнали впливу також інших препаратів. У 8 немовлят діагностовано вроджені вади серця, 7 з яких визнані помірними або не специфічними: дефект міжшлуночкової перетинки (N=5), не уточнені (N=2). В однієї дитини була важка вроджена вада серця – тетрада Фалло, а також дефект ока (колобома та мальформація заднього сегменту). Інші (не кардіальні) вади були наступними (по одному випадку): гіпоспадія, стеноз уретри, екстрофія сечового міхура,  плагіоцефалія, аномалії обличчя, синдром Дауна, клишоногість, атрезія тонкого кишечника, невус. Більш ніж один раз зустрічались персиситуюча артеріальна протока на момент пологів (N=2), гідронефроз (N=2), крипторхізм (N=2), нестабільгне стегно (N=3), пілоростеноз (N=2). Скориговане співвідношення шансів для будь-якої вади становило 0,82, 95% ДІ 0,50-1,34. Крім того 5 немовлят народились мертвими. Автори вважають, що невелике збільшення частоти вроджених вад серця та мертвонароджень може бути випадковим.

Проспективне когортне дослідження, результати якого були опубліковані у 1998 році описало результати вагітностей 113 жінок з впливом омепразолу (101 з них в період органогенезу), порівнюючи їх з 113 жінками контрольної групи з впливом блокаторів антигістамінових Н₂-рецепторів та 113 жінками з впливом не тератогенних препаратів. Всі жінки звернулись до тератогенних інформаційних служб з приводу прийому препаратів в період вагітності. Жінки, які лікувались омепразолом, проживали в Канаді (N=59), Італії (N=41), Франції (N=13), в той час як 226 жінок контрольної групи проживали в Канаді (програма Motherisk в Торонто). Не було істотної різниці між групами щодо вживання алкоголю  та паління. Проте жінки, які приймали омепразол вживали значно більше антипептичних та прокінетичних препаратів (гістамінові блокатори, антацидні, сукральфат (гастропротектор), бісмуту субсаліцилат, кальцію карбонат, цизаприд), аніж жінки контрольної групи. Результати вагітностей визначали за інформацією від жінок невдовзі після пологів. Не виявлено істотної різниці між трьома групами щодо народжених живими, спонтанних абортів, медичних абортів, гестаційного віку при народженні, передчасних пологів, кесаревого розтину, ваги новонароджених. Частота великих вроджених вад розвитку у народжених живими, які зазнали впливу в І триместрі в трьох групах була наступною 4 з 78 (5,1%), 3 з 98-ми (3,1%), 2 з 66 (3,0%), відповідно. Чотирма вадами в групі омепразолу були дефект міжшлуночкової перетинки, полікістоз нирок, уретеромисковий стеноз, персистуюча артеріальна протока. В групі з впливом блокаторів антигістамінових Н₂-рецепторів трьома виявленими вадами були дефект міжпередсердної перетинки, два випадки дефекту міжшлуночкової перетинки. В групі нетератогенних препаратів двома вадами були дефект міжпередсердної перетинки із стенозом легеневої артерії та затримка розвитку. Автори дійшли висновку про малу ймовірність тератогенності омепразолу.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Крім того в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Омепразол приймався в І триместрі при 5 вагітностях з наступними результатами: 1 медичний аборт та 4 здорові доношені немовлята.

У 1998 році повідомили результати вагітностей 9 жінок, які приймали омепразол (20-60 мг/день) в період вагітності. 4 жінки лікувались в І триместрі, а 5, починаючи з ІІ або ІІІ триместру. Не виявлено вроджених вад розвитку та ускладнень у дітей при спостереженні протягом 2-12 років.

Дослідження, результати якого були опубліковані у 1999 році, поєднало дані Данської бази виписаних рецептів з реєстром вроджених вад розвитку для оцінки впливу інгібіторів протонної помпи на виникнення вроджених вад, низьку вагу новонароджених, недоношеність (<37-го тижня). Всього 51 жінка отримала під час вагітності рецепт на такі препарати, а 38 з них – в період від 30 днів до зачаття – до кінця І триместру вагітності. Це були наступні препарати: омепразол (N=35), лансопразол (N=3). Контрольну групу становили 13327 вагітностей, при яких не виписувались рецепти на відшкодовувані ліки в період від 30 днів до запліднення і до кінця вагітності. Частота вроджених вад розвитку в контрольній групі склала 5,2%. В групі 38 вагітних виявлено наступні 3 великі вроджені вади розвитку (7,9%): дефект міжшлуночкової перетинки; пілоростеноз; персистуюча артеріальна протока, дефект міжпередсердної перетинки, гідронефроз, агенезія райдужної оболонки. При порівнянні з контрольною групою та при корекції на вік матерів, порядковий номер пологів, гестаційний вік, паління, але без корекції на вживання алкоголю встановлено наступні відносні ризики: для вроджених вад розвитку 1,6 (95% ДІ 0,5-5,2), низької ваги новонароджених 1,8 (95% ДІ 0,2-13,1), передчасних пологів (без корекції на гестаційний вік) 2,3 (95% ДІ 0,9-6,0). Хоча дослідження не виявило підвищеного ризику, виходячи з вищенаведених 3 результатів вагітностей, автори вважають за необхідне продовжити дослідження для з’ясування можливої асоціації між інгібіторами протонної помпи та вродженими кардіоваскулярними вадами чи передчасними пологами.

Дослідження 1999 року поєднало бази даних Англії та Італії для оцінки частоти вроджених вад розвитку у дітей жінок, які отримали рецепт на кислотознижуючі препарати (омепразол, циметидин, ранітидин) в І триместрі вагітності. Контрольну групу склали жінки, які не отримували подібних рецептів (з тих самих баз даних). З аналізу виключили випадки спонтанних та медичних абортів за винятком 2 перерваних вагітностей з пренатально діагностованими аномаліями у плодів (їх включили до групи мертвонароджених). Мертвонародження визначали як будь-яку втрату вагітності, починаючи з 28 тижня вагітності. Омепразол приймався при 134 вагітностях з наступними результатами: 139 народжених живими (11 (7,9%) недоношених), 5 (3,7%) з них мали вроджені вади розвитку. Не було мертвоанароджень та неонатальної загибелі. Діагностовані вроджені вади розвитку були наступними (за системами): голова/обличчя (приросла вуздечка), серця (дефекти перетинок, N=2), кістково-м’язової системи (дисплазія/вивих стегна), сечостатевої системи (гідроцеле/пахова кила). Крім того, в 3-х новонароджених виявлено зменшену окружність голови відносно гестаційного віку. Для порівняння: в контрольній групі з 1547 вагітностей народилось живими 1560 дітей (115 (7,4%) недоношених), 15 мертвими (включно з двома медичними перериваннями через вроджені вади), 10 випадків неонатальної смертності. Вроджені вади розвитку діагностували в 64-х (4,1%) новонароджених: центральної нервової системи (N=2), голови/обличчя (N=13), очей (N=2), серця (N=7), кістково-м’язової системи (N=13), сечостатевої системи (N=18), шлунково-кишкового тракту (N=2), множинні вроджені вади розвитку (N=3), відомі генетичні аномалії (N=4). 21 дитина була мала для гестаційного віку, 78 мали зменшену відносно гестаційного віку окружність голови. Відносний ризик вроджених вад розвитку (скорегований на вік матері та недоношеність) для омепразолу становив 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4), циметидину 1,3 (95% ДІ 0,7-2,6), ранітидину 1,5 (95% ДІ 0,9-2,6).

Повідомлення 1998 року інформує про 41-річну жінку з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою**, яка отримувала омепразол (20 мг/день), починаючи з 29 тижня вагітності. Попереднє лікування ранітидином (в кінці І триместру), цизапридом (в ІІ триместрі), комбінацією обох цих препаратів не було успішним. На 36 тижні народився хлопчик (вага не повідомляється) з брадикардією, оцінкою за шкалою Апгар 6 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально у віці 1 року життя.

Дослідження 2002 року проводило мета-аналіз щодо використання інгібіторів протонної помпи в період вагітності. Проаналізовано 5 когортних досліджень з охопленням 593 немовлят, переважно з впливом омепразолу, але також і лансопразолу та пантопразолу. Відносний ризик для великих вроджених вад розвитку становив 1,18 (95% ДІ 0,72-1,94).

Дослідження 2005 року від Європейської мережі тератологічних інформаційних служб повідомило результати вагітностей з впливом омепразолу (N=295), лансопразолу (N=62), пантопразолу (N=53). В групі пантопразолу середня тривалість лікування становила 14 днів (7-23 дні), доза становила 40 мг/день. Результати були наступними: 1 спонтанний аборт, 3 медичні аборти (без вроджених вад), 1 випадок мертвонародження, 48 народжених живими. В одного немовляти з впливом на ранніх термінах вагітності (2-8 тиждень) діагностували вроджений токсоплазмоз. При порівнянні з контрольною групою без впливу препаратів не виявлено різниці в частоті великих вроджених вад з групою з впливом пантопразолу (відносний ризик 0,95, 95% ДІ 0,46-1,98). Аналогічні результати виявлено для лансопрозолу.

Популяційне обсерваційне когортне дослідження використало дані 3 Шведських національних медичних реєстрів за 10-річний період (1995-2004 роки) і повідомило результати у 2009 році. Основним завданням було визначення алергічних захворювань та аналіз виписаних рецептів на препарати для лікування астми чи алергічних станів. Аналізували вплив наступних препаратів: антацидних, включно з антагоністами Н₂-рецепторів, простагландинів, інгібіторів протонної помпи, комбінацій для лікування Helicobacter pylori, для лікування пептичних язв та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. З 585716 дітей діагноз встановили 29490 (5%), а 5645 (1%) зазнали впливу антацидних препаратів при вагітності. З цих дітей 405 (0,07%) отримували лікування з приводу алергії. Для виникнення алергії співвідношення шансів становило 1,43 (98% ДІ 1,29-1,59), незалежно від препарату та материнського алергологічного анамнезу. Для виникнення астми дитячого віку, але не інших алергічних захворювань співвідношення шансів становило 1,51, 95% ДІ 1,35-1,69, незалежно від типу антацидного препарату та терміну впливу при вагітності.

Кілька досліджень вивчали використання омепразолу для профілактики аспіраційної пневмонії при ургентному кесаревому розтині. Не виявлено несприятливих наслідків у новонароджених.

Другий мета-аналіз використання інгібіторів протонної помпи при вагітності повідомив результати у 2009 році. Порівняли 1530 вагітностей з впливом препаратів з 133410 з контрольної групи. Співвідношення шансів для великих вроджених вад становило 1,12, 95% ДІ 0,86-1,45. Також не виявлено підвищеного ризику спонтанних абортів (1,29, 95% ДІ 0,84-1,97) та передчасних пологів (1,13, 95% ДІ 0,96-1,33). При проведенні аналізу для самого омепразолу співвідношення шансів для великих вад становило 1,17, 95% ДІ 0,90-1,53). Ці дані підтримують думку про низький ризик при застосуванні інгібіторів протонної помпи при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тільки одне повідомлення описує використання омепразолу при лактації у людини. Жінка з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою отримувала омепразол (20 мг/день) за 7-8 тижнів до народження недоношеного хлопчика на 36 тижні вагітності (вага не повідомляється). Лікування продовжили протягом грудного вигодовування. Жінка годувала дитину безпосередньо перед прийомом омепразолу о 8 годині ранку, зціджувала молоко о 12 годині. Через 3 тижні після пологів забирали зразки крові та молока о 8 годині ранку і далі кожні 30 хвилин протягом 4 годин (до 12-ї години). Концентрація в сироватці матері починала зростати через 90 хвилин після дози, досягала 950 нМ о 12 годині. Рівень в молоці також почав зростати через 90 хвилин, пік наступив на 180 хвилині на рівні 58 нМ. Дитина розвивалась нормально у віці 1 року. Підраховано максимальний добовий вплив омепразолу на рівні 4 мкг, але цей підрахунок базувався на тому, що дитина вагою 5 кг споживатиме тільки 200 мл молока на день (40 мл/кг/день). Більш прийнятною є кількість 150 мл/кг/день. Більш того, молоко отримували при зціджуванні, а об’м не повідомляли. Але відомо, що молоко наприкінці годування містить в 4-5 разів більше жирів, а омепразол є жиророзчинним препаратом.

Молекулярна вага омепразолу припускає його проникнення до грудного молока. Одне джерело повідомляє, що немовля отримає 10% дорослої дози. Допоки додаткові дослідження не продемонструють безпечність омепразолу при грудному вигодовуванні, призначення в цей період слід уникати. Також потребує додаткових досліджень факт канцерогенності, виявленої у тварин та потенційне пригнічення шлункової секреції у немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Вплив інгібіторів протонної помпи на біометрій вивчався in vitro на зразках від вагітних, яким проводився плановий кесаревий розтин. Всі протестовані інгібітори протонної помпи, включно з омепразолом та езомепразолом, знижували спонтанне скорочення м’язів. Автори припустили, що ці препарати можуть бути корисними при лікуванні передчасних пологів.

Доступне одне повідомлення про виникнення гінекомастії на фоні терапії омепразолом. Концентрація в сироватці тестостерону, естрадіолу, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону, пролактину була нормальною. Гінекомастія повідомляється як нечасте ускладнення при лікуванні омепразолом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 03.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2017 р.