Група/призначення: хімічна сполука.

Це органічна сполука ряду естерів, умовно розглядається як продукт взаємодії етанолу та оцтової кислоти, добре розчиняється у воді, необмежено змішується з етанолом.

Широко застосовується як розчинник у виробництві покриттів, адгезивів, лікарських засобів, входить до складу лаків для нігтів та інших манікюрних засобів, використовується як екстрагент в харчовій промисловості.

Етилацетат знаходиться у винах та пиві, також використовується для декофеїнації кави та чаю. Пероральний вплив етилацетату призводить до гідролізу до оцтової кислоти та етанолу.

Оцтова кислота. Експерименти у тварин не продемонстрували підвищення ризику вроджених вад розвитку (миші, щури, кролі, хом’яки, морські свинки). Оцтова кислота – це дві вуглецеві органічні кислоти, які містяться в оцті. Натрієва сіль оцтової кислоти, ацетат натрію, використовується в хімічних реакціях та у фотографії. Лікування щурів в період лактації асоціювалось зі змінами поведінкових тестів у потомства. Ацетат швидко інкорпорується до холестерину, але малоймовірно, що звичайний вплив на вагітних призводитиме до накопичення останнього.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: етилацетат.

Рекомендації при вагітності:

Можливий професійний вплив, а також вплив на побутовому рівні.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Етилацетат не оцінювався за впливом при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні етилацетату в курячі ембріони не виявляли тератогенних наслідків. Інгаляційний вплив на самців щурів двічі на день протягом 7 днів призводив до зменшення ваги яєчок та простати і продукції сперми. Такий вплив чинив несприятливий ефект на вагу тіла, припускаючи, що вплив на яєчка був складовою загальної токсичності.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ретроспективне дослідження в групі працівників взуттєвих фабрик у Фінляндії виявило зменшення фертильності у жінок, які зазнають професійного впливу органічних розчинників, включно з етилацетатом. Однак, жінки з цієї групи, які палили та вживали каву, мали вищий рівень плідності в порівнянні з тими, на кого хімічні сполуки не впливали. Це дослідження не дозволяє відокремити дію власне етилацетату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 11.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.02.2018 р.

Група/призначення:

Хімічна сполука, насичений вуглеводень. Належить до великої групи різноманітних «розчинників». Гексан міститься в значних кількостях у бензині прямої перегонки і крекінг-дистилятах нафти.

Альтернативні назви / синоніми: н-гексан.

Діюча речовина: гексан.

Рекомендації при вагітності:

Можливий професійний вплив, а також вплив навколишнього середовища.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дослідження у щурів не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад після впливу високих доз гексану.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводилось тестування у вагітних мишей – ін’єкційно та інгаляційно, у щурів – інгаляційно. Попри використання високих, токсичних для матерів доз, тератогенних наслідків не спостерігали. Інгаляційне введення вагітним щурам дози до 12500 ppm (частин на мільйон, parts  per million) на 1-20 гестаційні дні значно знижувало кількість живих дитинчат в порівнянні з контрольною групою тварин.

Істотне зменшення кількості вторинних фолікулів та збільшення числа атретичних фолікулів спостерігали у першому поколінні (F1) самок, які зазнали впливу високих доз сполуки. Повідомляється про порушення метилювання промоторів та генів, асоційованих з процесами апоптозу та продукцією стероїдних гормонів в гранульованих клітинах яєчників покоління F1 при дозах 2500 та 12500 ppm.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Гексан виявлявся у 8 з 12 зразків грудного молока від жінок в Нью Джерсі та Луїзіані (США).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Після короткотривалого впливу гексану не виявляли токсичного впливу на яєчка, а тривалий вплив на самців щурів високої концентрації в повітрі ( 1000-5000 ppm) був токсичним для яєчок. Несприятливий вплив на яєчка також відзначали після призначення високих доз гександіону, який вважається активним метаболітом гексану. Китайська стаття інформує, що інгаляційний вплив гексану призводив до пошкодження репродуктивних органів у самок та самців щурів (доза не зазначена). Дослідження з вивчення інгаляційного впливу гексану на самок мишей відзначило зниження тривалості диеструсу, зменшення продукції яйцеклітин, зниження концентрації прогестерону, вищий рівень апоптозу в яєчниках. Такі наслідки спостерігали при застосуванні найвищих доз – 75,8 мЛ/м³ протягом 4 годин на день, 7 днів на тиждень протягом 5 тижнів.

Фінське повідомлення інформує про зниження фертильності у жінок, працівниць взуттєвої фабрики, що припускає асоціацію з професійним впливом хімічних сполук, однією з яких є гексан.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 11.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.02.2018 р.

Група/призначення:

Розчинник — індивідуальна хімічна сполука або суміш, здатна розчиняти різні речовини, тобто утворювати з ними однорідні системи змінного складу, що складаються з двох або більшого числа компонентів.

Розчинники – термін, який використовується для великої групи хімічних речовин. Специфічного  синдрому у плодів  внаслідок пренатального впливу розчинників не описано. Інформація про окремі сполуки більш достовірна, аніж загальний опис групи в цілому.

Термін “розчинники” означає велику кількість різних сполук, які часто характеризуються як вуглеводні або “органічні” розчинники. Вони використовуються в промисловості та побуті, інколи їх інгалюють навмисно для отримання побічних ефектів (сп’яніння) – зловживання.

Ці речовини дуже різні, по-різному впливують на плід і тому детальніше розглядаються окремо.

Альтернативні назви / синоніми:

Хімічні сполуки, хімічні речовини.

Хімічні сполуки: ацетон, трихлоретилен, хлорометан, аміак, ксилол, анілін, бензин (газолін), етиленгліколь, етиленгліколю монометиловий ефір, етиленгліколю моноетиловий ефір, гексан, тетрахлорометан, метанол, циклогексан, етилацетат, діетиловий етер, метилетилкетон, бензен, ацетальдегід, дисульфід вуглецю.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про всю групу в цілому, див. окремі сполуки.

Рекомендації при лактації:

Відсутня загальна інформація, див. окремі сполуки.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Для працівників, які контактують різними шляхами з певними хімічними сполуками, рівень впливу оцінюється з врахуванням тривалості робочого дня, тривалості безпосереднього контакту зі шкірою, дихальними шляхами, можливо, з їжею та ефективністю вентиляції приміщення.

Рекреаційне* використання деяких хімічних препаратів призводить до формування відомих синдромів вроджених аномалій.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин продемонстрували послідовний токсичний ефект внаслідок тривалого впливу високих доз деяких хімічних речовини, класифікованих як органічні розчинники. В деяких випадках ці ефекти можуть бути прогнозовані, виходячи з токсичного впливу на матір. Критичними факторами, що визначають токсичність для будь-якої конкретної сполуки, є її хімічна будова, час та тривалість впливу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В одному повідомленні описано синдром дизморфій у плода, порівняльний до деякої міри з фетальним алкогольним синдромом, асоційований з газоліном (бензином) – складної суміші ароматичних і розгалужених аліфатичних вуглеводнів, які раніше включали свинець.

Асоційований з газоліном синдром дизморфогенезу відзначали при вагітностях, коли мама постійно вдихала свинцеве паливо для отримання ейфоричних ефектів. Однак, використання етанолу та певні сімейні розлади могли бути можливими причинами синдрому дисморфогенезу.

Рекреаційне використання толуену/толуолу (при фарбуванні або нюханні клею) вагітними асоціювалось з синдромом дизмофогенезу, якому притаманні мікроцефалія, когнітивні порушення, аномалії обличчя. Виявлення синдрому дизморфогенезу при зловживанні толуеном не означає, що інші хімічні речовини, що належать до групи «розчинників» також будуть викликати подібні зміни або що толуен буде призводити до синдрому дизморфогенезу при професійному впливі (без зловживання).

Стурбованість щодо професійного або іншого (зловживання) впливу хімічних сполук в період вагітності піднімалась в літературі. Так, повідомлення 1968 року, на основі опитування батьків 9 дітей із сакральним агенезом виявило, що при 6 з 9 вагітностей ідентифіковано вплив розчинників. Це були наступні хімічні сполуки: ацетон, трихлоретилен, дубильні речовини та органічні розчинники, хлорометан, аміак, ксилол, анілін, бензин. Проте не вивчався ймовірний вплив розчинників при нормальних вагітностях, тому цю інформацію не можна використати для оцінки ризику такого впливу.

Інша серія випадків описала 44 дітей з «особливим обличчям», які народились від жінок, що працювали на заводі електроніки, де на них впливав етиленгліколь та етиленгліколю монометиловий ефір. 6 дітей 5 жінок, які працювали на підприємстві в період вагітності, мали характерні дизморфії, чого не виявляли у 35 дітей 23 жінок, які працювали на цьому ж заводі, але не були в той час вагітними. Проте не надано опису цих характерних змін, не вказано як визначався вплив хімічних агентів і, нарешті, не повідомляється про виявлені аномалії в «контрольній групі» дітей, народжених жінками, які працювали на різних підприємствах. Сумнівність наданої інформації підсилює той факт, що перші повідомлення про вищенаведені випадки з’явились одночасно з судовими позовами робітниць.

Деякі контрольовані епідеміологічні дослідження отримували інформацію про пренатальний вплив з повідомлень матерів або висновків промислових гігієністів, виходячи з опису професії/роботи. Інші повідомлення крім вищенаведених джерел інформації розглядали звіт роботодавців. При багатьох з цих досліджень не точно підраховувався вплив та його тривалість (в деяких випадках, роки). По-різному коригували вплив інших факторів.

Дослідження випадок-контроль оцінювали спонтанні аборти, вроджені вади розвитку, передчасні пологи, затримку розвитку та поєднання таких результатів. Деякі з досліджень були сфокусовані на визначенні впливу конкретного агенту, як наприклад, у жінок – робітниць пралень та сухих чисток, пластмасової промисловості, лабораторій, виробництв мікроелектроніки або діяльності, пов’язаної із забрудненням питної води. Більшість  досліджень збирали інформацію про хімічний вплив в різних галузях промисловості.

Ретроспективні когортні дослідження порівнювали результати вагітностей та плідність в кількох випадках у жінок з та без відомого впливу хімічних сполук. Вплив оцінювали, виходячи з професії, інколи додатково опитували жінок. Це стосувалось лабораторної роботи, виробництва мікроелектроніки, целюльозно-паперових виробництв, сухих чисток, хімічних підприємств, взуттєвих фабрик, тощо. Проспективне дослідження з охопленням 3421 жінки до 19 тижня вагітності у період 2002-2005 років у Франції використало опитування жінок, умови праці, також опитування щодо умов життя, соціального статусу для оцінки впливу розчинників. Професії класифікували за контактом з розчинниками на основі вищенаведених джерел, включно з перукарами, медичними сестрами, хіміками, біологами. Автори повідомили про статистично істотне підвищення ризику великих вроджених вад розвитку (не хромосомні та не моногенні) при впливі розчинників  на основі повідомлень жінок (співвідношення шансів 2,48%, 95% ДІ 1,4-4,4 при постійному впливі в порівннні з відсутністю впливу) та на основі характеристики місця роботи (3,48, 95% ДІ 1,4-8,4 при високому рівні впливу розчинників в порівнянні з відсутністю впливу).

Інше дослідження не виявило статистично значимої асоціації між впливом фарби [випаровування/запах] та вагою новонароджених чи ризиком передчасних пологів після корекції на потенційні фактори. Одне норвезьке дослідження виявило підвищений ризик низької ваги при народженні у жінок (в основному малярів), які, як вважається, зазнали впливу органічних розчинників працюючи в таких умовах. Австралійське дослідження 2014 року не виявило істотних асоціацій між впливом розчинників на матерів і батьків та істотним підвищенням ризику дитячих пухлин головного мозку.

Дані різноманітних досліджень є суперечливими, деякі з них повідомляють про певні асоціації, які розглядаються нижче.

Дослідження випадок-контроль щодо гастрошизису припустило асоціацію між цією вадою та професійним чи любительським впливом (зловживання) розчинників у матерів в період вагітності. Оцінку проводили на основі інтерв’ю у невизначений час після народження дитини. Отримана інформація не дозволила розмежувати конкретні агенти, які могли б стати основою асоціації.

Дослідження в групі жінок – працівниць мікроелектронної індустрії приділило особливу увагу етиленгліколевим ефірам, хоча на цих робочих місцях присутній вплив й інших хімічних речовин, а працівники деяких мікроелектронних виробництв не зазнають впливу таких ефірів. Деякі (але не всі) мікроелектронні дослідження повідомили про асоціацію зі спонтанними абортами. Конкретні спеціальності з такою асоціацією – це фотолітографія та процес травлення, при яких одне з досліджень повідомило відносний ризик спонтанних абортів на рівні 1,78 (95% ДІ 1,17-2,62). Відносний ризик, асойційований з самоповідомленням про стрес на цьому робочому місці становив 2,18 (95% ДІ 1,39-3,26), а вплив хімічного впливу та стресу при цьому досліденні відділити не можливо. Інше дослідження також не змогло відокремити вплив стресу та хімічних агентів у підвищенні відносного ризику спонтанних абортів, асоційованих з фотолітографією та процесом травлення.

Ще одне з досліджень, які виявили значну асоціацію між роботою з мікроелектронікою та абортами, свідчить про відносний ризик для працівників з високим впливом на рівні 2,8 (1,4-5,6), а для субфертильності – 3,9 (1,4-11,4). Це дослідження також включало проспективний компонент, в якому за жінками, які працювали в різних місцях з хімічним впливом, спостерігали для визначення ймовірності завагітніти або діагностувати не виношування вагітності. Не виявлено істотної різниці між жінками, які працюють на робочих місцях з впливом хімічних чинників та тими, які такого впливу не мають.

Одне з досліджень підрахувало вплив етиленгліколевих ефірів в період вагітності у матерів дітей з вродженими вадами розвитку в порівнянні з матерями дітей контрольної групи. Повідомили про підвищення відносного ризику аномалій центральної нервової системи (1,91, 95% ДІ 1,23-2,96), розщілини губи/піднебіння (2,03, 95% ДІ 1,11-3,73), множинних вроджених вад розвитку (2,00, 95% ДІ 1,24-3,23). Проте дослідження включило тільки половину дітей з вродженими вадами. Жінок опитували незабаром після пологів, а інтерв’юер міг знати, чи у жінки була здорова дитина, чи з вадами. Інша публікація цих же дослідників з використанням аналогічного дизайну інформує про істотне підвищення ризику орофаціальних розщілин (2,0, 95% ДІ 1,1-4,1) та вад центральної нервової системи (1,8, 95% ДІ 1,1-3,3).

Побоювання щодо вагітних жінок, які працюють в лабораторіях, були завданням ретроспективного когортного дослідження в Швеції. Ідентифіковано підвищення частоти великих та малих вроджених вад у дітей, народжених працівницями лабораторій університету Уппсала в порівнянні з дітьми жінок, які працювали в інших підрозділах цього університету. Наступні дослідження не підтвердили підвищеного ризику спонтанних абортів чи вроджених вад розвитку у жінок, які працюють в лабораторіях. Дослідження в групі жінок-лаборанток порівняло їх з іншими, які не працюють в лабораторії, повідомило про зниження плідності, асоційоване з лабораторною діяльністю (0,79, 95% ДІ 0,68-0,93). Жінок в цьому дослідженні опитали щодо попереднього впливу за період 5 місяців – 5 років до цього для чіткого з’ясування такого впливу.

Дослідження випадок-контроль щодо атрезій шлунково-кишкового тракту продемонструвало, що лабораторна робота матерів була переоцінена при порівнянні з даними перепису. Тобто, за основу взяли назву посади, а не її фактичну зайнятість.

Робота в сухих пральнях (чистках) тільки при деяких дослідженнях асоціювалась із спонтанними абортами. При цьому не спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Програма Motherisk опублікувала результати проспестивного дослідження, яке ідентифікувало 125 жінок, що звернулись до тератологічної інформаційної служби з приводу можливих порушень розвитку внаслідок впливу хімічних речовин категорії «розчинників». Результати цих вагітностей порівняли з жінками контрольної популяції, які звернулись до тератологічної служби з приводу не тератогенного впливу. У плодів з групи впливу органічних розчинників виявлено істотно більше великих вроджених вад (13 проти 1, відносний ризик 13,0, 95% ДІ 1,8-99,5). У 75-ти жінок діагностували 12 вроджених вад з ознаками, асоційованими з впливом на них, в той час як в групі з 43 жінок без впливу розчинників жодної вади не виявлено (P<0,001, інформація про одне народження відсутня). Це були наступні вроджені вади розвитку: аорто-пульмональне вікно, напівхребці, дефект міжшлуночкової перетинки, ларингомаляція (потребувала багатьох госпіталізацій), вроджена глухота, двобічна мисково-уретральна обструкція (потребувала нефротомії), клишоногість (потребувала корекції), діафрагмальна кила, дефект нейрональної міграції, фокальна кортикальна дисплазія, гетеротопія, ларинготрахеомаляція (госпіталізація при кожній застуді), дефект нервової трубки, вроджений гідронефроз (нефректомія), лівобічна пахова кила (оперативне лікування), екстрофія клоаки або переривання вагітності через ці аномалії, мікропеніс. Обмеження цого дослідження були відзначені в публікації комітету з громадських питань тератологічного товариства: відсутність інформації про вплив конкретного хімічного агенту при вагітності та відсутність детальної інформації про рівень популяційного впливу.

Програма Motherisk також провела невелике дослідження, яке оцінювало дітей, чиї матері повідомили про вплив «розчинників». Повідомлено про істотне порушення гостроти зору та кольорового зору.

Французьке дослідження, використавши тільки повідомлення матерів про поведінку дітей у віці 2 років, відзначило підвищення частоти ознак синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю* та агресії на фоні впливу «розчинників» при вагітності.

Мета-аналіз від Motherisk дійшов висновку про асоціацію спонтанних абортів та вроджених вад з впливом «розчинників», сумарний ризик 1,25 (0,99-1,58) для спонтанних абортів та 1,64 (1,16-2,30) для вроджених вад. Для спонтанних абортів ризик суттєво не відрізняється від популяційного. Тільки 5 досліджень були визнані задовільними для оцінки спонтанного аборту та вроджених вад. Ряд статей відхилили: 29 статей не вказали вроджені вади, 21 не зазначила спонтанних абортів, 16 – не вказали термін впливу агентів. Ці причини є неприйнятними для виключення потенційно важливих даних.

Для детальнішої інформації дивіться статті про хімічні речовини, які в цілому називають розчинниками: аліфатичні вуглеводні – гексан, галогеновані вуглеводні – тетрахлорометан, спирти – метанол, циклічні вуглеводні – циклогексан, ефіри – етилацетат, діетиловий етер, кетони – ацетон, метилетилкетон, гліколи – етиленгліколь, ароматичні вуглеводні – бензен, альдегіди – ацетальдегід. Цей перелік не є всеосяжним. Інші сполуки, які також називають «розчинниками», такі як дисульфід вуглецю не вписуються в цю класифікацію.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня загальна інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Також проводились дослідження з оцінки можливого  зв’язку між хімічним впливом та чоловічим безпліддям або збільшенням випадків несприятливих результатів вагітностей жінок/партнерок. Одне дослідження не ідентифікувало асоціації між впливом «розчинників» в цілому, специфічними професійними групами чи окремими агентами та зниженням фертильності у чоловіків. Інше дослідження, однак, виявило, що вплив на батька в цілому асоціювався із спонтанними абортами  (співвідношення шансів 2,3, 95% ДІ 1,1-5,0). Час від ймовірного впливу до повідомлення шляхом опитування становив 2-12 років, викликаючи питання про точність пригадування фактів.  Інше дослідження підтримало асоціацію між неплідністю та професійним впливом ароматичних хімічних сполук. Дослідження випадок-контроль в групі дітей з вродженими вадами повідомило про підвищення ризику при впливі розчинників на батька в периконцепційному періоді (5,6, 95% ДІ 2,7-11,4). Висновки базувались на повідомленні самих обстежуваних.

Також див. статтю Вплив на батька та вагітність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2018 р.

Група/призначення:

Місцево для хімічного пілінгу; показник забруднення питної води. Це повністю галогенований (за метальною групою) аналог оцтової кислоти, в якому 3 атоми водню метилової групи повністю заміщені атомами хлору.

Трихлороцтова кислота – це їдка речовина, яка застосовується місцево, часто для лікування бородавок, для пілингу в косметології. Трихлороцтова кислота також є забруднювачем питної води в деяких громадах. Через окислювальні властивості попадання сполуки в організм пов’язано з ризиком гемолізу в осіб з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Це основний метаболіт трихлоретилену; виявляється в амніотичній рідині вагітних мишей, які зазнали впливу трихлоретилену.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: трихлороцтова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані; впливає на ембріональний розвиток експериментальних тварин при надвисоких дозах.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Трихлороцтова кислота порушує розвиток ембріонів  в експериментальних тварин при впливі рівнів, у тисячі разів вищих за можливі у питній воді.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей система in vivo для вивчення генотоксичності продемонструвала асоціацію трихлороцтової кислоти з підвищеним ризиком хромосомних аберацій кісткового мозку та аномалій голівки сперматозоїдів. При одному дослідженні вагітним щурам примусово через зонд вводили трихлороцтову кислоту, що призвело до залежного від дози зниження ваги та росту плодів і підвищення частоти аномалій серця та очей. Вплив на розвиток виникав при дозі 330 мг/кг/день – найнижча при цьому тестуванні. Материнську токсичність, яка проявлялась у вигляді зменшення ваги, відмічали при найвищих дозах. У щурів вивчали токсичний вплив сполуки на головний мозок з використанням дози біля 1000 мг/кг. У плодів щурів, які отримували дозу 2730 ppm (частин на мільйон, parts  per million) з питною водою відзначали істотне підвищення частоти вад серця (10,53%) при порівнянні з контрольними тваринами (2,15%). Високі дози трихлороцтової кислоти також підвищували рівень імплантації та резорбції при порівнянні з контролями. Аналогічне дослідження 2001 року у щурів використало дозу 300 мг/кг і не виявило підвищення частоти вроджених вад серця. Суміш галооцтової кислоти та тригалометанів – кінцевих продуктів дезінфекції, яку вводили з питною водою вагітним щурам призводило до зменшення ваги новонароджених після відлучення; цей рівень сполук в 2000 разів перевищував допустимий рівень забруднення, згідно даних Агентство охорони навколишнього середовища США (U.S. Environmental Protection Agency, EPA). Ця суміш кінцевих продуктів дезінфекції містила трихлороцтову кислоту в дозі до 27,42 мг/л.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project) повідомив про 405 народжень у жінок, яких лікували трихлороцтовою кислотою без підвищення частоти вроджених вад розвитку. Однак, тільки 2 жінки отримували таке лікування в І триместрі.

Французьке епідеміологічне дослідження 2012 року повідомило про істотну асоціацію між підвищеною концентрацією трихлороцтової кислоти в окремому зразку сечі при вагітності та підвищеним ризиком урогенітальних аномалій у новонароджених чоловічої статі.

Самоповідомлення окремих осіб припустили, що професійна діяльність, а не випадкові контакти  була джерелом впливу трихлороцтової кислоти. Аналіз базувався на невеликій кількості випадків і включав чисельні порівняння, що спонукало авторів дійти висновку про необхідність наступних досліджень щодо ризиків, пов’язаних з професійною діяльністю з впливом трихлороцтової кислоти. Аналіз наявності трихлороцтової кислоти та затримки внутрішньоутробного розвитку в цій групі осіб не виявив статистично значимої асоціації.

Китайське дослідження повідомило, що підвищення концентрації трихлороцтової кислоти у вагітних жінок асоціювалось зі зниженням ваги новонароджених. Медичний анамнез, соціальний статус, звички по використанню води цих жінок були недостатніми для з’ясування факторів, що можуть пояснити підвищення рівня трихлороцтової кислоти, але остання вважалась індикатором впливу кінцевих продуктів дезінфекції.

У 2001 році Агентство з охорони навколишнього середовища США (U.S. Environmental Protection Agency, EPA) встановило максимальний рівень забруднення трихлороцтовою кислотою питної води – 0,02 мг/л. Така концентрація призведе до добового споживання з питною водою 0,04 мг або 0,0007 мг/кг/день жінкою вагою 60 кг.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.01.2018 р.

Група/призначення:

Хлорорганічний розчинник, застосовується при сухій хімічній чистці та для обезжирювання металів.

Тетрахлоретилен абсорбується легенями та шкірою і повільно виводиться з біологічним періодом напіввиведення понад 120 годин. Концентрація в повітрі на окремих підприємствах, які займаються хімічною чисткою сягає 200-4000 мг/м³. Адміністрація з питань безпеки та гігієни праці – OSHA (Occupational Safety and Health Administration) допустимою межею експозиції встановила 100 ppm (678 мг/м³); ppm – частин на мільйон, parts  per million.

Альтернативні назви / синоніми: перхлоретилен, перхлор.

Діюча речовина: тетрахлоретилен.

Рекомендації при вагітності:

При професійному впливі підвищений ризик самовільного переривання вагітності.

Рекомендації при лактації: ймовірно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Оцінка впливу при сухій хімічній чистці часто асоціювалась з підвищеним ризиком самовільного переривання вагітності. Якщо виявляють такий ризик, то він існує у робітників, що безпосередньо працюють з обладнанням для хімічної чистки.

Епідеміологічні дослідження та тестування в експериментальних тварин не продемонстрували підвищеного ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Продемонстровано плацентарний трансфер тетрахлоретилену у щурів. Тетрахлоретилен може метаболізуватися в матці, плаценті, плоді, що призводить до акумулювання метаболіту – трихлороцтової кислоти – в амніотичній рідині після інгаляційного впливу на матір тетрахлоретилену. Інгаляційний вплив на вагітних щурів тетрахлоретилену призводив до зменшення ваги плодів та плаценти при дозі 250 та 600 ppm (частин на мільйон, parts  per million). При дозі 65 ppm не відзначали впливу на плід, при жодній з використаних доз не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. Доза 300 ppm асоціювалась з порушенням росту плодів у мишей та підвищення частоти резорбції плодів у щурів. При пренатальному впливі дози 900 ppm відзначали порушення нейромоторної функції у новонароджених щурів. При впливі за певних умов (на 7-13 дні вагітності) нейромоторні функції порушувались, а при інших (вплив на 14-20 дні) – покращувались.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Епідеміологічні дослідження повідомляють суперечливі результати щодо асоціації тетрахлоретилену з самовільним перериванням вагітності, інформацію отримували з повідомлень самих робітників та даних періодичного біологічного моніторингу. Жінки, які працювали безпосередньо з обладнанням, продемонстрували підвищене співвідношення шансів самовільного переривання вагітностей – 1,63, 95% ДІ 1,01-2,66 – в порівнянні з жінками, що не обслуговували апаратури. Жінки, які працювали в магазинах/приймальнях хімчисток не мали підвищеного ризику самовільного переривання вагітності в порівнянні з працівницями пралень хімчистки. При порівнянні показників жінок, що експлуатують обладнання для хімчистки з вагітностями тих самих жінок до або після їхньої  праці в якості операторів хімчистки, співвідношення шансів залишалося приблизно однаковим (1,51-1,72). Автори зазначили, що жінки були сповіщені роботодавцями про підозру зв’язку між роботою з хімічним чищенням та викиднями, тому ці жінки з більшою ймовірністю повідомляють про такі факти. Якщо результати цього дослідження вважати прийнятними, то асоціація з самовільними викиднями існує тільки при впливі високих доз, тобто у жінок, які безпосередньо працюють з обладнанням при хімічній чистці.

Повідомляється про 83 новонароджених з орофаціальними розщілинами, матері яких в І триместрі проживали у місті, де питна вода містила понад 10 ppb (1 частина на мільярд; parts per billion) тетрахлоретилену – вдвічі вище за допустимий рівень. Деяка підтримка гіпотези про зв’язок між тетрахлоретиленом та орофаціальними розщілинами надається дослідженням випадок-контроль, яке опитувало матерів немовлят з орофаціальними розщілинами щодо хімічного впливу при вагітності. Істотним було підвищення ризиків для галогенованих аліфатичних речовин – співвідношення шансів 4,40, 95% ДІ 1,41-16,15). Невідома частка у впливі тетрахлоретилену, якщо вона там була.

Повідомляється про дослідження, яке аналізувало свідоцтва про народження понад 11 тисяч дітей на базі корпусу морської піхоти США, де було виявлено забруднення води різними органічними сполуками, в основному тетрахлоретиленом. Виявлено слабку негативну асоціацію між впливом тетрахлоретилену та вагою немовлят старших жінок та жінок з втратами вагітностей в анамнезі. Зменшення ваги новонароджених спостерігали фактично тільки у матерів з втратами плодів при попередніх вагітностях. Зменшення ваги було не значним – 104-130 грам.

Інше ретроспективне когортне дослідження інформує про асоціацію між пренатальним впливом забрудненої питної води та вродженими вадами (1,5, 95% ДІ 0,9-2,5), дефектами нервової трубки (3,5, 95% ДІ 0,8-14,0), орофаціальними розщілинами (3,2, 95% ДІ 0,7-15,0). Автори наголошують на необхідності повторного аналізу знайдених фактів, які не є статистично значимими.

Ізраїльські дослідники ідентифікували 4 дітей з шизофренією серед дітей 144 батьків, які працювали у хімчистках (безпосередньо виконували чистку) і припустили асоціацію між тетрахлоретиленом та шизофренією.

Повідомлення 2012 року інформує про результати вагітностей в північній частині штату Нью-Йорк з підвищеною концентрацією тетрахлоретилену в кімнатному повітрі в порівнянні з показниками штату Нью-Йорк без самого міста Нью-Йорку – без істотного підвищення частоти несприятливих наслідків. Аналіз свідоцтв про народження не виявив статистично істотної, залежної від дози асоціації між забрудненням питної ваги тетрахлоретиленом та передчасними пологами чи порушенням росту.

Дослідження серед молодих дорослих вивчало можливу асоціацію між функцією зору та впливом тетрахлоретилену з питною водою в пренатальному періоді та в ранньому дитинстві. Не виявлено порушень за результатами більшості тестів, але відмітили зниження контрастної чутливості та результату одного з кольорових тестів, а інший був нормальним. Дослідження було обмеженим через малу кількість учасників.

Наслідки, пов’язані з впливом на батька.

Аналіз частоти самовільного переривання вагітності та вроджених вад розвитку у жінок чоловіків з професійним впливом різноманітних розчинників не виявив істотної асоціації для тетрахлоретилену. Інше дослідження повідомило про наполовину зменшену частоту вагітності на цикл у жінок, чиї чоловіки працюють на підприємствах сухої хімічної чистки в порівнянні з дружинами працівників пралень [без застосування хімічних розчинників]. Ці ж дослідники оцінювали показники сперми чоловіків-працівників хімчисток та пралень. Для визначення рівня впливу тетерахлоретилену використовували концентрацію у повітрі, яке видихали працівники. У робітників сухих хімчисток високий рівень впливу істотно асоціювався з підвищеною концентрацією в спермі та зростанням загальної кількості сперматозоїдів, зменшенням відсотку аномальних форм та збільшення амплітуди бічного зміщення голівки. Хоча автори дійшли висновку, що вплив тетрахлоретилену може викликати тонкі зміни сперматозоїдів, були наявні випадкова варіація, велика кількість виміряних показників, сприятливі та несприятливі зміни.

Дослідження у Фінляндії, Норвегії, Швеції оцінювало професію батька до народження у чоловіків з раком яєчок та вплив розчинників в залежності від професії. Тільки фінська частина дослідження повідомила про асоціацію з професійним впливом тетрахлоретилену (співвідношення шансів 2,42, ДІ 1,32-4,41).

Застосування препарату під час вигодовування:

Трансфер тетрахлоретилену до грудного молока відзначали в експериментальних тварин та жінок. Повідомляється про немовля з гепатотоксичними наслідками впливу сполуки через грудне молоко.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Тетрахлоретилен порушує метаболізм естрогенів у щурів, проте невідомо, чи це впливає на репродукцію. Доступна інформація/стаття під назвою «Менструальні порушення у працівниць сухих хімчисток», яка повідомляє про істотне, в порівнянні з працівницями звичайних чисток/пралень,  порушення тривалості циклу, менорагію, дисменорею, пременструальний синдром. Вище повідомлялось про жінок, залучених до дослідження щодо самовільного переривання вагітності, в тих із них, що працювали у підприємствах сухої хімічної чистки спостерігали зниження фертильності, однак, оцінка впливу самого тетрахлоретилену не продемонструвала істотної асоціації з порушенням фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.01.2018 р.

Група/призначення:

Це розчинник, який має загальні анестетичні властивості. Токсичність для печінки та нирок робить його  непридатним для використання в якості анестетика у людини. Хлороформ класифікується як побічний продукт дезінфекції питної води.

Альтернативні назви / синоніми: трихлорометан.

Діюча речовина: трихлорометан.

 Рекомендації при вагітності:

Доступна інформація про вплив з питною водою з суперечливими висновками.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):                             

Дані від експериментальних тварин припускають, що тривалі інгаляції токсичних для матері концентрацій хлороформу можуть несприятливо впливати на ембріон та плід, можливо, за рахунок материнської токсичності. Пероральне введення хлороформу не продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку навіть на фоні токсичних для матері доз.

Дослідження у людини з хлороформом з питної води наводять різні результати щодо передчасних пологів та малості для гестаційного віку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення кролям хлороформу примусово через зонд в дозах до 50 мг/кг/день та щурам до 126 мг/кг/день не призводило до несприятливого впливу на ембріофетальний розвиток попри чітку материнську токсичність. Дослідження у щурів повідомило про вплив на розвиток плода внаслідок материнської токсичності (доза до 400 мг/кг/день, через зонд), конкретні дефекти у плодів не наводяться. Інше повідомлення інформує про інгаляційний вплив хлороформу на щурів (20,1 г/м³ – 3777 ppm (частин на мільйон, parts  per million) на 7-14 дні гестації. Хлороформ знижував виживання плодів та набирання ваги; вплив на організм матері не розглядався, але інгаляційний вплив вважається токсичним; не повідомляється про підвищення ризику вроджених вад розвитку. Інше дослідження у щурів із застосування хлороформу інгаляційно в дозах 30, 100 та 300 ppm протягом 7 годин на день на 6-15 дні вагітності. Самки при найвищій дозі споживали дуже мало їжі, при інших дозах цей показник також був нижчим, як і набирання ваги. Спостерігали підвищення частоти резорбції з невеликою кількістю плодів, які вижили, на фоні найвищої дози. В групі з впливом 100 ppm хлороформу підвищувалась частота вроджених вад розвитку, головним чином каудальних дефектів. В групі з впливом 30 ppm виникала затримка оссифікації внаслідок токсичного впливу.

Інгаляційний вплив хлороформу на мишей (100 ppm) на ранніх термінах вагітності підвищував частоту резорбції, а після 8-го дня – підвищення частоти розщілини піднебіння. Суміш галоїд оцтової кислоти та тригалометану – кінцевих продуктів дезінфекції води – вводили вагітним щурам з питною водою, що зменшувало вагу дитинчат після відлучення від матері (використана суміш в 2000 разів перевищувала максимальний рівень забруднення води у США). Така суміш кінцевих продуктів в цьому дослідженні містила хлороформ в концентрації до 89,54 мг/л.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хлороформ проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Не виявили асоціації між впливом хлороформу в І триместрі вагітності у групі 206 лабораторних працівниць, вагітності яких закінчились спонтанними абортами.

Дослідження випадок-контроль 1992 року в групі 187 немовлят із затримкою розвитку виявило асоціацію з проживанням матерів на території з вищим за звичний рівнем хлороформу (співвідношення шансів 1,8, 95% ДІ 1,-2,9). Обмеженням цього дослідження була відсутність врахування коливань концентрацій хлороформу протягом досліджуваного періоду.

Проспективне когортне дослідження з охопленням 4161 вагітної жінки в Литві підрахувало вплив хлороформу, виходячи із зразків води з різних водних зон/очисних споруд  та результатів опитування, отриманих у ІІІ триместрі або одразу після пологів щодо вживання та побутового використання води. Виявлено залежний від дози зв’язок між хлороформом та ризиком низької ваги новонароджених.

Австралійське дослідження повідомляє про підвищення народження дітей з малістю для гестаційного віку внаслідок впливу  на матір хлороформу з питною водою в ІІІ триместрі (1,04, 95% ДІ 1,02-1,06), хоча виявлено слабку асоціацію у матерів, які палили.

Ретроспективне когортне дослідження в Масачусетсі відмітило підвищений ризик передчасних пологів при встановленому впливі хлороформу з питною водою в ІІ триместрі.

Дослідження 1995 року виявило асоціацію між хлороформом та іншими тригалометановими компонентами питної води та низькою вагою новонароджених.

Іспанське дослідження в групі 2974 вагітностей в 4 громадах не підтвердило асоціації між хлороформом чи іншими тригалометанами у питній воді та низькою вагою новонароджених, малістю для гестаційного віку, недоношеністю.

Дослідження випадок-контроль повідомило про асоціацію, хоча і статистично не значиму, між впливом хлороформу з повітря в ІІІ триместрі та гострою мієлоїдною лейкемією дитячого віку (1,30, 95% ДІ 1,00-1,69). Інтерпретація цих знахідок обмежується дизайном екологічних досліджень та великою кількістю порівнянь.

Хлороформ виявлявся в молоці корів та грудному молоці людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Група дослідників виявила підвищення частоти аномальних сперматозоїдів у мишей, які зазнали впливу анестезуючих концентрацій хлороформу (0,04 або 0,08% інгаляційно). Кількість аномальних сперматозоїдів була не великою (приблизно 3%). Інші дослідження це не підтвердили, навіть використовуючи вищі дози хлороформу інтраперитонеально мишам.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 23.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 24.01.2018 р.

Група/призначення:

Анестетик, в даний час практично не застосовується. Це метаболіт хлоралгідрату (седативний, снодійний засіб), дихлоралфеназону (седативний, снодійний препарат, це суміш антипірину (феназон; анальгетик-антипіретик) з хлоралгідратом), трихлоретилену (інгаляційний анестетик та анальгетик).

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: трихлоретанол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація, слід враховувати вплив метаболітів.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, слід враховувати вплив метаболітів.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Стандартні тератологічні дослідження з трихлоретанолом не проводились.

У 6% вагітних жінок з професійним впливом розчинників трихлоретанол виявляється в низькій концентрації.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у вагітних щурів не підвищував частоти вроджених вад серця. Інгаляційний вплив на самців мишей не впливав на показники сперми. При впливі на мишей інгаляційно дози 1000 ppm (частин на мільйон, parts  per million) протягом 6 годин на день 5 днів на тиждень всього протягом 19 днів виникало пошкодження придатків яєчок у вигляді злипання епітеліальних клітин. Концентрація метаболіту хлоралу була вищою від аналогічного показника для трихлоретанолу в придатках.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрація в молоці трихлоретанолу у жінки, яка приймала 1300 мг/день дихлоралфеназону становила 60-80% від материнського рівня. Через 20 годин після дози метаболіт не виявлявся в сироватці новонародженого. В цього немовляти відзначали сонливість, але мама також приймала хлорпромазин (антипсихотичний препарат), рівень якого разом з метаболітом феназоном (антипірином; анальгетик-антипіретик) не визначали в зразках молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналіз сперми 8 чоловіків з неплідністю та професійним впливом трихлоретилену (інгаляційний анестетик та анальгетик) продемонстрував наявність трихлоретанолу та інших метаболітів, але це не доводить ролі цих хімічних сполук у порушенні показників сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 21.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2018 р.

Група/призначення:

Міотропний спазмолітик. Засоби, що застосовуються при функціональних шлунково-кишкових розладах. Мебеверин – міотропний спазмолітик з вибірковою дією на гладкі м’язи шлунково-кишкового тракту. Усуває спазм, не впливаючи на нормальну перистальтику кишечнику.

Покази: синдром подразненого товстого кишечника.

Альтернативні назви / синоніми:

Меверин, колофак, дуспамен.

Діюча речовина: мебеверин.

 Рекомендації при вагітності:

Досвід застосування обмежений, посилює скоротливість матки при внутрішньовенному введенні); ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Препарат не проявив тератогенності у щурів та кролів (згідно з одним джерелом). Можливе посилення скоротливості маткової мускулатури.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з новозеландською інструкцією до препарату він не був тератогенним у щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

При введенні вагітним на початку пологів внутрішньовенно мебеверину в дозі 4-8 мг/хвилину підвищувалось скорочення матки за 10 хвилин. Після припинення інфузії, скорочення матки повернулось до норми за 10 хвилин. Інфузія 1,6 мг/хвилину не впливала на вагітних. Пероральне введення мебеверину в дозі 200 мг кожні 2 години не впливало на скоротливість матки на початку пологів. Внутрішньовенне введення мебеверину невагітним жінкам (2-10 мг/хвилину) також посилювало скорочення матки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з новозеландською інструкцією до препарату він проникає до грудного молока в концентрації, меншій за 10 мкг/мл після дози 100 мг. Вплив таких концентрацій на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 21.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2018 р.

Група/призначення:

Муколітичний препарат, антидот. Покази: захворювання органів дихання, що супроводжуються утворенням мокротиння підвищеної в’язкості; антидот при гепатотоксичних дозах ацетамінофену (парацетамолу); офтальмологічний розчин для лікування сухого кератокон’юнктивіту (синдром сухого ока); клізми при меконіальному ілеусі (два останні покази не затверджені FDA).

Активність ацетилцистеїну при отруєнні ацетамінофеном викликана підвищенням рівня печінкового глутатіону (біологічно активний трипептид, який виявляють у всіх організмах; складається із залишків γ-глутамінової кислоти, цистеїну та гліцину), який зв’язує токсичний окислювальний метаболіт ацетамінофену. Ацетилцистеїн також захищає клітини від певного генотоксичного впливу.

Альтернативні назви / синоніми: мукоміст, N-ацетилцистеїн.

Діюча речовина: ацетилцистеїн.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Ацетилцистеїн не є тератогенним чи ембріотоксичним для експериментальних тварин і, хоча, досвід застосування у людини обмежений, препарат не асоціюється з ризиком для плода при застосуванні внутрішньовенної дози в якості антидоту при передозуванні ацетамінофену (парацетамолу). Після внутрішньовенного введення препарат проникає через плаценту з отриманням захисного рівня в сироватці. Повідомлення 1999 року дійшло висновку, що передозування ацетамінофену при вагітності слід лікувати так само, як і поза періодом вагітності і що лікування ацетилцистеїном ефективне як для матері, так і для плода. Відсутня інформація про досвід застосування ацетилцистеїну в якості муколітика при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Вагітним кролям вводили перорально приблизно трикратну муколітичну дозу для людини на 6-16 дні вагітності. Інших вагітних кролів лікували аерозолем, до складу якого входив ацетил цистеїн (10%) та ізопротеренол (бета-адреноміметик; 0,05%) протягом 30-35 хвилин двічі на день на 16-18 днях гестації. В жодній групі тварин не відзначали тератогенних наслідків. Вагітним щурам вводили аерозоль в цій же комбінації на 6-15 тижнях вагітності. Іншим вагітним щурам вводили аерозоль на 15-21 днях вагітності. У щурів також не виявляли тератогенних наслідків.

Ацетилцистеїн в дозі 800 мг/кг/день не призводив до ембріотоксичності у мишей та знижував токсичність одночасно призначеної ртуті. На противагу цьому, інше дослідження продемонструвало, що введення мишам з харчуванням 0,2% ацетилцистеїну підвищувало сприйнятливість до ембріотоксичності внаслідок впливу важких металів. Третє дослідження виявило, що препарат попереджував ембіотоксичність фенітоїну (антиконвульсант) при певних дозах, шляхах введення, чутливості до лікування фенітоїном, але в той же час підвищував фенітоїнову токсичність при інших умовах (доза, тощо).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Виходячи з низької молекулярної ваги ацетилцистеїну він проникає через плаценту у людини. Повідомляється про 3 жінок, які народили живих немовлят, лікуючись з приводу токсичного впливу ацетамінофену. Середня концентрація ацетамінофену в пуповинній крові становила 9,4 мкг/мл (8,6-10,9 мкг/мл). Відповідний рівень в сироватці матері (мінімальний рівень через 4 години після дози) коливався в межах 7,2-11,8 мкг/мл. Четверте нежиттєздатне немовля народилось на 22 тижні, посмертний рівень ацетилцистеїну в зразку крові із серця через 48 годин після смерті становив 55,8 мкг/мл. Середній рівень в пуповинній крові знаходився в межах, співставних з терапевтичними дозами ацетилцистеїну у дорослих. У 3 живих немовлят не спостерігали несприятливих наслідків, пов’язаних з ацетилцистеїном та ацетамінофеном, в 4 дитини також не спостерігали ознак токсичного впливу останнього препарату.

Доступні повідомлення тільки про використання ацетилцистеїну в період вагітності у якості антидоту при гострому передозуванні ацетамінофеном. У 1982 році повідомили про жінку в терміні 36 тижнів вагітності, яка прийняла велику дозу ацетамінофену. Через кілька годин після дози призначили ацетилцистеїн (140 мг/кг внутрішньовенно, далі 70 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 години 17 дозами). Через 6 тижнів народилась здорова дівчинка вагою 3290 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів.

Два інші повідомлення інформують про передозування ацетамінофену на 15 та 32 тижнях вагітності, відповідно (1986 та 1989 роки). Обох жінок успішно пролікували внутрішньовенно ацетилцистеїном. В першому випадку на 32 тижні народився хлопчик вагою 2000 грам, який нормально розвивався при огляді у віці 4 місяців життя. В другому випадку через важку токсичність у матері та дистрес плода пологи індукували через 84 години після передозування, в результаті яких народилась здорова дівчинка вагою 2198 грам. Ацетамінофен не виявлявся в пуповинній крові, визначення ацетилцистеїну не проводилось. За винятком гіпербілірубінемії недоношене немовля не мало ускладнень, також і при обстеженні у віці 6 тижнів та 6 місяців.

Підрозділ Денверського медичного центру (Rocky Mountain Poison and Drug Center) наводить результати національного дослідження щодо передозування ацетамінофену при вагітності за період 1976-1985 років. Доступна інформація про 60 випадків з 110 з гострим передозуванням. З цих 60 жінок 24 лікували внутрішньовенно ацетилцистеїном  (з них 4 – в І триместрі), оскільки в них був токсичний рівень ацетамінофену в крові. Результати цих вагітностей наступні: 14 народжених живими дітей (2 недоношені), 3 спонтанні аборти, 5 медичних абортів, 1 мертвонароджена дитина, 1 випадок материнської смерті. У випадку мертвонародження передозування наступило на 33 тижні вагітності, плід завмер через 2 дні. Аутопсія продемонструвала масивний некроз печінки, що відповідає гепатотоксичності ацетамінофену. Ймовірність загибелі плода зростає із збільшенням періоду від передозування до отримання антидоту та з меншим терміном вагітності. В одного новонародженого діагностували помірно виражену клишоногість.

Дослідження 1997 року від тератологічної інформаційної служби Англії повідомило результати 300 вагітностей з гострим передозуванням ацетамінофеном. Всього 33 жінок лікували ацетилцистеїном внутрішньовенно з наступними результатами вагітностей: 24 нормальні новонароджені, 3 самовільні викидні або завмерлі вагітності, 5 медичних абортів, 1 немовля з гіпоспадією (не пов’язано з препаратом, виходячи з терміну впливу).

Повідомляється про жінку, яку системно лікували ацетилцистеїном з приводу отруєння грибами у терміні 11 тижнів вагітності. Дитина не мала вроджених вад розвитку і нормально розвивалась у віці 2 років життя.

В чотирьох випадках, коли жінки отримували ацетилцистеїн перед пологами, концентрація у плодів була на рівні терапевтичної у дорослих. Елімінація препарату у недоношених немовлят значно повільніша.

Єгипетські дослідники повідомили про лікування 80 жінок з незрозумілими повторним втратами вагітностей ацетилцистеїном в дозі 600 мг в комбінації з фолієвою кислотою в дозі 500 мкг/день, яких порівняли з 86 жінками, які отримували тільки фолієву кислоту (500 мкг/день). В групі, лікованій ацетилцистеїном з фолієвою кислотою, рівень настання вагітності був вищим (1,98, 95% ДІ 1,3-4,0; р<0,047).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання ацетилцистеїну при лактації. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока. Покази до призначення ацетилцистеїну не настільки часто виникають в період вагітності. Більше того, ацетилцистеїн внутрішньовенно призначають недоношеним немовлятам в дозах, значно вищих за потенційно отримувані з грудним молоком – без токсичних проявів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У 2012 році Іранське рандомізоване клінічне дослідження охопило 180 неплідних пацієнток з синдромом полікістозних яєчників, яких рандомізували на дві групи для індукції овуляції. Група 1 отримувала кломіфен (синтетичний стимулятор овуляції) в дозі 100 мг/день та ацетилцистеїн 1,2 г/день, а група 2 – кломіфен з плацебо протягом 5 днів, починаючи з 3-го дня циклу. Кількість зрілих фолікулів, товщина ендометрію, рівень овуляції та рівень настання вагітності були істотно вищими в групі, яка отримувала додатково ацетилцистеїн. Несприятливих наслідків не виявляли.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2018 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Азапептидний інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи:  індінавір, дарунавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір (див. відповідні статті).

Альтернативні назви / синоніми: реатаз.

Діюча речовина: атазанавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Хоча обмежені дані про використання атазанавіру в період вагітності у людини не дозволяють оцінити ризик для плода, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які призводили до системного впливу, вдвічі вищого за вплив на людину від дози 400 мг/день, не призводили до несприятливого впливу на парування чи фертильність і не були тератогенними чи емріотоксичними. Однак, аналіз пре- та постнатального розвитку щурів продемонстрував втрату ваги або зниження набирання ваги потомством та материнську токсичність.   У кролів також не спостерігали тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Печінкові метаболіти атазанавіру не є активними. Зв’язування з білками плазми становить 86%, порівну з альбуміном та α₁-глікопротеїном, середній період напіввиведення – 7 годин.

Невідомо, чи атазанавір проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Інше джерело повідомляє про плацентарний трансфер атазанавіру наприкінці вагітності. Концентрація в пуповинній крові становить 13-24% від материнського показника. Концентрація у матері не змінюється з вагітністю, тому корегування дози не рекомендоване.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95%, ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95%, ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10 803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо атазанавіру: приймався в 528-ми випадках, з них 343 в І триместрі, 185 – в ІІ-ІІІ триместрах. Виявлено 12 вроджених вад (9 – вплив у І триместрі, 3 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати такий ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршення вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітних, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторувати щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

У лютому 2011 року FDA рекомендує збільшення дози препарату жінкам, які вже отримували таке лікування, в ІІ чи ІІІ триместрах у випадках використання атазанавіру в комбінації з тенофовіром або антагоністами Н₂-гістамінових рецепторів, таких як нізатідін.  В цих випадках рекомендують призначати до 400 мг атазанавіру ще 100 мг ритонавіру один раз на день.

Відкрите дослідження 2011 року, яке включало 41 вагітну, що отримувала 300 або 400 мг атазанавіру в комбінації з іншим препаратом у ІІІ триместрі, дійшло висновку, що добова доза 300 мг була ефективною і з меншою ймовірністю викликає гіпербілірубінемію у матері. Атазанавір асоціювався з підвищенням рівня білірубіну у дорослих та новонароджених, народжених від матерів, лікованих цим препаратом. Не зовсім зрозуміло, чи підвищений рівень білірубіну у немовлят виникає внаслідок гіпербілірубінемії у матері, чи є прямим наслідком трансплацентарного впливу атазанавіру на метаболізм білірубіну у плода.

Гіпербілірубінемія є частим несприятливим наслідком впливу атазанавіру, але невідомо, чи останній погіршує фізіологічну жовтяницю у новонародженого або немовляти старшого віку і призводить до ядерної жовтяниці. В допологовому періоді необхідно проводити додатковий моніторинг та використати альтернативну терапію.

Педіатричне когортне наглядове моніторингове дослідження ВІЛ/СНІД (HIV/AIDS Cohort study Surveillance Monitoring of ART Toxicities (SMARTT) повідомило про підвищення частоти вроджених вад при впливі атазанавіру в І триместрі вагітності (1,95, 95% ДІ 1,24-3,05) – дефектів кістково-м’язової системи та шкіри, про що раніше не повідомлялося. Автори підкреслюють, що користь від препарату перевищує невеликий ризик вроджених вад розвитку у плоду.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання атазанавіру при лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, використання атазанавіру в період грудного вигодовування є малоймовірним через потенційну токсичність, особливо гіпербілірубінемію, та тому, що препарат призначається пацієнтам з ВІЛ. ВІЛ-1 проникає до грудного молока, а у розвинутих країнах в таких випадках грудне вигодовування не рекомендується. У країнах, що розвиваються, грудне вигодовування допускається, незважаючи на ризик через відсутність доступних безпечних сумішей.

Таким чином ВООЗ рекомендує ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитись від грудного вигодовування у випадку доступності безпечного альтернативного харчування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.01.2018 р.