БЕНЗЕН

Група/призначення:

Найпростіший ароматичний вуглеводень, безбарвна летка рідина з характерним запахом. Бензен має цінні властивості розчинника, але через його високу токсичність та канцерогенність таке використання наразі дуже обмежено. Ця сполука є сировиною для промислового органічного синтезу, більше двох третин бензену йде на виробництво циклогексану, кумолу, етилбензену.

Альтернативні назви / синоніми: бензол.

Діюча речовина: бензен.

Рекомендації при вагітності:

Не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Згідно з даними від експериментальних тварин бензен не призводить до підвищення ризику вроджених вад розвитку. Деякі дослідження в групі жінок з професійним впливом припустили підвищення ризику спонтанних абортів та мертвонароджень, а також зменшення ваги новонароджених. Наслідки, виявлені цими дослідженнями були невеликими, інколи вони оцінювались на основі самооцінки обстежуваних, що може обмежувати достовірність результатів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження токсичного впливу на розвиток експериментальних тварин в основному продемонстрували ембріо- та фетотоксичність у вигляді зменшення ваги або затримки осифікації, але не підвищення частоти структурних аномалій у потомства. Одне з небагатьох досліджень продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку при введенні вагітним мишам бензену інтраперитонеально (3 мл/кг) в один окремий день вагітності  – розщілину піднебіння в 3 з 15 виводків. Ці дані піддали критиці за використаний шлях ведення. У мишей сам стрес (результат ін’єкції) може призводити до розщілини піднебіння. На противагу цьому дослідження із застосуванням насильного кормління (гаваж) у мишей виявило, що добова доза 0,9 мл/кг призводить до зменшення ваги плодів, а доза 1,5 мл/кг та вищі  – до загибелі матерів та ембріонів. Незважаючи на ці високі дози не спостерігали підвищення частоти вроджених вад. Інгаляційне введення мишам, щурам, кролям не продемонструвало підвищення частоти вроджених дефектів навіть на фоні високих доз, які призводили до материнської токсичності, включно з концентраціями 100 ppm (частин на мільйон, parts  per million), 313 ppm, 500 ppm, 3000 мг/м³ (біля 1000 ppm) та 2200 ppm. Автори одного з таких досліджень дійшли висновку про тератогенний ефект на фоні дози 500 ppm, виходячи з істотного зменшення тренду числа хвостового кінця у щурів. Оцінка, як здається, проводилась, виходячи з аналізу окремих плодів, а не виводку, хоча останнє є кращим. Ембріотоксичність на фоні цих високих доз включала скелетні варіації, які часто асоціюються з материнською токсичністю.

Індукція утворення мікроядер в еритроцитах може вказувати на поломку хромосом. Одне дослідження у мишей виявило зменшення утворення мікроядер від впливу бензену в дорослих тварин під час вагітності. В другому дослідженні плід був відносно нечутливим до такого ефекту бензену, можливо, через відсутність метаболізму та активації в печінці плода.

При третьому дослідженні бензен вводили інтраперитонеально, що істотно збільшувало індукцію мікроядер та сестринських хроматидних обмінів в печінці плодів мишей. Додаткове дослідження у мишей повідомило, що внутрішньоматковий вплив відносно низьких концентрацій бензену (<20 ppm) призводить до стійких несприятливих наслідків для клітин, з яких формується еритроїдна колонія  – інший індикатор можливого генетичного ураження.

Інформація щодо впливу на плід:

Плацентарний трансфер бензену продемонстровано в експериментальних тварин та в людини наприкінці вагітності. Згідно з повідомленнями за період 1934-1957 років ідентифіковано 5 вагітностей з впливом бензену (і можливо інших хімічних препаратів), що асоціювалось з апластичною анемією у матерів. Результати цих вагітностей включали 4 випадки материнської смертності і тільки 2 дітей, які вижили.

Епідеміологічне дослідження не виявило асоціації з територією проживання матерів, де питна вода була забруднена бензеном (>1 ppb; 1 частина на мільярд; parts per billion) в І триместрі вагітності – дослідження випадок-контроль з охопленням 669 немовлят з різними вродженими вадами.

Ретроспективне дослідження випадок-контроль в групі дітей з дефектами центральної нервової системи виявило істотну тенденцію у матерів з впливом органічних розчинників, проте цей висновок не підтримало наступне дослідження. З 14 жінок з таким впливом тільки в одному випадку це був бензен. Техаський реєстр вроджених вад розвитку повідомив про асоціацію між дефектами нервової трубки та концентрацію бензену в повітрі навіть при найнижчому показнику останньої (співвідношення шансів 2,3% ДІ 1,22-4,33). Дослідження випадок-контроль з вивчення спонтанних абортів у 206 жінок-лаборантів не виявило асоціації з впливом бензену. Істотне підвищення частоти спонтанних абортів спостерігали при вагітностях 485 жінок з професійним впливом бензену на китайському нафтохімічному заводі в І триместрі вагітності (співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,7-3,7). Однак, низький рівень самовільного переривання в групі без впливу сполуки (3,9%) припускає неповний аналіз. Дослідження випадок-контроль виявило підвищену зайнятість в період вагітності жінок, чия професійна діяльність пов’язана з впливом бензену (матері 2096 мертвонароджених), хоча ці знахідки не було статистично значимими (співвідношення шансів 1,3, 95% ДІ 1,0-1,8). Інше дослідження на китайському заводі повідомило про асоціацію між впливом на вагітних бензену та самоповідомленням про стрес зі зменшенням ваги новонароджених (на 183 грами, 95%, ДІ 65-301 грам). В остаточному варіанті дослідження не було впливу бензену на вагу новонароджених, але виявили скорочення терміну вагітності на 1,5 тижні у жінок з певним поліморфізмом гену  CYP1A1.

Французьке когортне дослідження із залученням 271 вагітної жінки без звички палити оцінювало асоціацію між впливом бензену від зовнішнього забруднення та результатами вагітностей. Материнський вплив оцінювали персональним моніторингом протягом тижня на 27 тижні вагітності з використанням дифузії повітряних зразків. Невелике зменшення ваги новонароджених та окружності голови асоціювалось з підвищенням впливу бензену. Автори наголосили, що вищий рівень бензену може супроводжуватися вищим рівнем впливу інших сполук з повітря і цей вплив на вагу плода не можна повністю пояснити впливом тільки бензену.

Дослідження випадок-контроль з вивчення орофаціальних розщілин від Техаського реєстру вроджених вад розвитку не виявило асоціації з бензеном при забрудненні повітря.

Епідеміологи з Каліфорнії повідомили про слабку можливу асоціацію між впливом бензену за даними про місцевість проживання матерів та частотою лейкемії. Австралійське епідеміологічне дослідження використало професійні дані про жінок для оцінки можливого впливу на майбутнього батька розчинників за рік до запліднення з метою вивчення можливої асоціації з частотою пухлинами головного мозку дитячого віку. Не виявлено істотного ризику при материнському впливі всіх розчинників та батьківському впливі бензену (співвідношення шансів 2,72, 95% ДІ 0,94-7,86). Популяційне дослідження випадок-контроль в Північній Італії не виявило зв’язку між материнським впливом бензену внаслідок дорожнього руху з вродженими вадами розвитку в цілому, як і асоціації між впливом бензену та будь-якою специфічною вродженою вадою розвитку.

Жінки з астмою мають вищий ризик розвитку прееклампсії при пренатальному впливі бензену поміж іншими забруднювачами повітря. Вплив бензену в ІІІ триместрі асоціювався з передчасними пологами, співвідношення шансів 1,45, 95% ДІ 1,00-2,09, зростання на 1 мкг/м³. Інше дослідження не виявило асоціації між материнським професійним впливом бензену, виходячи з назви професії, та передчасними пологами або малістю для гестаційного віку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Бензен виявлявся в зразках грудного молока людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Дослідження на нафтохімічному підприємстві в Китаї виявило, що у жінок з впливом бензену протягом 7 та більше років було середнє подовження менструального циклу за межі 25-35 днів. Згідно з математичною моделлю авторів співвідношення шансів тривалості менструального циклу становило 1,71 (95% ДІ 1,27-2,31) для кожних 5 років впливу після 7-річного відрізку. Серед жінок з 10-річним впливом та довшим порушення тривалості менструального циклу спостерігали в 15,5%, в порівнянні з 7,5% у жінок з 1-9-річним стажем роботи та 9,6% у жінок без такого впливу хімічної сполуки. Самоповідомлений стрес також був істотним фактором подовження менструального циклу. Ці дослідження опирались на визначення промислового гігієніста щодо статусу впливу або повідомлення учасниць, а в деяких випадках – тільки на самоповідомлення жінок, що може бути упередженим для оцінки впливу та результатів.

У чоловіків.

Вплив бензену на самців мишей, вищий за 2,5 мг/кг, асоціювався з підвищенням частоти аномалій голівки сперматозоїдів та іншими цитотоксичними наслідками для гістогенезу статевих клітин. Невідомо, чи такі знахідки співставні до людини при оцінці впливу бензену. Бензен визначався в спермі чоловіків з таким впливом в середній концентрації 1,85 мкМ – вдвічі меншій за показник в крові. Це дослідження із залученням чоловіків з впливом різних розчинників дійшло висновку про несприятливий вплив бензену на концентрацію сперми, виходячи з багаторазового регресійного аналізу, результати якого не були чіткими. Дослідження випадок-контроль виявило асоціацію між передбачуваним впливом бензену на чоловіків та малістю для гестаційного віку в їхніх дітей (співвідношення шансів 1,5, 95% ДІ 1,1-2,3). Вплив оцінювався на основі назви професії. В цьому дослідженні не виявлено асоціації між впливом на батька та передчасними пологами чи мертвонародженнями.

В групі чоловіків з професійним впливом бензену аналіз сперми продемонстрував збільшення хромосомного матеріалу, але не хромосоми 21. Аналогічне повідомлення виявило підвищення частоти структурних хромосомних аномалій сперматозоїдів, особливо делеції 1р36.3 (4,31 95% ДІ 1,18-15,78). Зміни цілісності ДНК сперматозоїдів, зростання кількості аномальної морфології сперматозоїдів, зменшення їх загальної кількості спостерігали у працівників з впливом бензену в Індії. Потрібні подальші дослідження, щоб підтвердити ці дані та оцінити їх вплив на чоловічу фертильність та ризик несприятливого результату вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 11.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.05.2018 р.