Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор протеїнтирозинкінази. Препарат є mTOR інгібітором (мішень рапаміцину в клітинах ссавців). До цього класу відноситься і еверолімус.

Призначається для лікування нирково-клітинної карциноми.

Альтернативні назви / синоніми: торізел.

Діюча речовина: темсиролімус.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання темсиролімусу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Виробник радить жінкам репродуктивного віку використовувати ефективний метод контрацепції при лікуванні темсиролімусом і ще до 3 місяців після закінчення лікування. Виробник також рекомендує консультувати чоловіків щодо потенційних наслідків препарату для плоду і сперми і, якщо, партнеркою є жінка репродуктивного віку, пара повинна використовувати надійні методи контрацепції під час лікування і ще протягом 3-х місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Рівень впливу після добової пероральної дози, яка викликала ембріо-фетальну токсичність у щурів і кролів, становив приблизно 0,04 і 0,12 від AUC* у пацієнтів з онкологією на фоні рекомендованої дози, відповідно. Токсичність у щурів проявлялась зниженням ваги плодів, зменшенням осифікації, в той час як у кролів – зменшенням ваги плодів, омфалоцеле, біфуркацією грудини, зубчастими ребрами, неповною оссифікацією.

Дослідження карциногенності не проводились з темсиролімусом, але сиролімус демонстрував карциногенність у мишей і щурів. Темсиролімус не проявляв генотоксичності в численних дослідженнях. Фертильність порушувалась у самців щурів на фоні доз на рівні 0,2 від рекомендованої для людини внутрішньовенної дози. Спостерігали зменшення числа вагітностей, зменшення концентрації і рухливості сперматозоїдів, зниження ваги репродуктивних органів, дегенерацію сім’яних канальців. На фоні приблизно подвійної рекомендованої дози фертильність зникала. У самок щурів відзначали підвищення частоти до- і постімплантаційних втрат на фоні пероральної дози на рівні 0,3 від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Такролімус вводиться внутрішньовенно протягом 30-60 хвилин один раз на тиждень. Препарат метаьолізується до 5 метаболітів. У людини основним метаболітом є сиролімус. Зв’язування з білками плазми сиролімусу становить приблизно 92%, але цей показник невідомий для основної сполуки. Середній період напіввиведення для темсиролімусу і сиролімусу становить приблизно 17 і 55 годин, відповідно.

Невідомо, чи темсиролімус або сиролімус проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага обох сполук припускає пасивну дифузію. Крім того, період напіввиведення підтримуватиме материнсько : плодове співвідношення довгий період.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання темсиролімусу при лактації у людини. Також відсутня інформація щодо активного метаболіту – сиролімусу. Молекулярна вага, період напіввиведення (17 та 55 годин) припускають екскрецію до грудного молока.

Наслідки такого впливу на немовля невідомі. Однак, у дорослих спостерігається виражена токсичність, а саме: реакції гіперсенсибілізації, включно з анафілаксією, інфекції, інтерстиціальне захворювання легень, перфорація кишківника, ниркова недостатність, аномальне за живлення ран. У випадку лікування матері цим препаратом в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет цих ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 12.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, селективний імуноcупресант. Еверолімус є mTOR інгібітором (мішень рапаміцину в клітинах ссавців). Призначається для лікування різних видів раку і для профілактики відторгнення органів при трансплантації нирок і печінки.

Інший препарат цього класу – темсиролімус. Еверолімус є похідним сиролімуса.

Альтернативні назви / синоніми: афінітор, зортрес.

Діюча речовина: еверолімус.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 5 повідомлень про використання еверолімусу при вагітності у людини, у всіх випадках народились нормальні діти. В одного виду тварин спостерігали виражену ембріотоксичність за відсутності материнської токсичності на фоні значно нижчого впливу, ніж у людини на фоні рекомендованих доз. Обмежений досвід застосування у людини при вагітності не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Виробник радить жінкам репродуктивного віку використовувати ефективний метод контрацепції при лікуванні еверолімусом і ще до 8 тижнів після закінчення лікування. Якщо жінка вагітніє на фоні прийому еверолімусу, її слід інформувати про потенційний ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Пероральні дози у щурів перед паруванням і протягом періоду органогенезу призводили до підвищення частоти резорбцій, преімплантаційних і пострімплантаційних втрат плодів, вроджених вад (наприклад, розщілина грудини), затримка розвитку скелета. Ембріо-фетальна токсичність виникала в 4% випадках впливу (AUC*), які отримували рекомендовану дозу 10 мг/день і при відсутності материнської токсичності.

В пренатальному і постнатальному дослідженні у щурів не спостерігали несприятливих наслідків при пологах чи лактації, материнської токсичності на фоні дози, яка складала 10% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Однак, ця доза асоціювалась з незначним зниженням ваги і виживання дитинчат, але не відзначали залежних від препарату ефектів у потомства. У кролів ембріотоксичність у вигляді зростання частоти резорбції виникала на фоні дози, яка в 1,6 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Дворічне дослідження карциногенності у мишей і щурів було негативним, як і численні дослідження генотоксичності і мутагенності. Еверолімус призводив у самців щурів до неплідності, яка була частково зворотною при відміні препарату. У самок щурів підвищення преімплантаціних втрат припустило, що препарат може знижувати фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Еверолімус метаболізується до відносно неактивних метаболітів. Зв’язування з білками плазми становить 74%, середній період напіввиведення – біля 30 годин.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають плацентарний трансфер.

Повідомлення 2011 року описало жінку з трансплантацією нирки, яка завагітніла на фоні прийому еверолімусу. Вагітність діагностували на 12 тижні. Через погіршення функції нирок, протеїнурію, важку гіпертензію на 30 тижні вагітності проведено кесаревий розтин з народженням здорової дівчинки вагою 1280 грам, оцінкою за шкалою Апгар 10. Вроджених вад розвитку не виявлено. У віці 12 місяців дитина мала нормальні показники розвитку.

Повідомлення 2012 року інформує про результат вагітності жінки з трансплантацією нирки за 4 роки до запліднення. Жінка отримувала еверолімус, циклоспорин і кортикостероїди протягом вагітності. Народилась здорова доношена дитина вагою 3020 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9. Дитина не мала відхилень у віці 3 років.

У 2016 році повідомили про 40-річну жінку з трансплантацією серця в анамнезі. Через 34 місяці після цієї процедури наступила не планована вагітність, яку діагностували у терміні 21 тижня. Пацієнтка підтримувалась еверолімусом в дозі 1-2 мг та циклоспорином 1,4-1,5 мг/кг. Народився здоровий хлопчик (вагою 2745 грам, 49 перцентиль) на 36 тижні шляхом кесаревого розтину через помірну гіпертензію, знижену функцію нирок, холестаз. Оцінка за шкалою Апгар була в нормі. Після пологів виникла резистентна до лікування кровотеча, через яку проведено гістеректомію. Рівень еверолімусу в пологах становив 1,4 нг/мл, в пуповині однаковий рівень у венозній і артеріальній крові – 1,5 нг/мл. Співвідношення пуповина : материнська кров склало 1. Еверолімус не визначався в амніотичній рідині.

Загальна концентрація Т-клітин, CD4, CD8 субпопуляцій, природних кілерів були в межах норми в пуповинній крові. В молозиві препарат також не визначався через день після пологів. Рівень еверолімусу в новонародженого був зниженим на 96-й годині і не визначався взагалі на 6-й день (період напіввиведення 86 годин).

32-річна жінка, через 11 років після трансплантації нирки знаходилась на еверолімусі протягом вагітності. На 39 тижні у вагінальних пологах народився здоровий хлопчик вагою 3776 грам, оцінкою за шкалою Апгар 6 і 8 балів на 5-й хвилині, відповідно. Через аспірацію меконієм немовля знаходилось у відділенні інтенсивної терапії. У віці 3 місяців дитина нормально розвивалась і досягла вікових навичок.

Повідомлення 2015 року описало результати 3 вагітностей двох жінок з трансплантацією нирок за 4-7 років перед вагітністю. Жінки отримували еверолімус і циклоспорин перед і протягом вагітності. Народились здорові діти, 2 доношені (вагою 3020 і 2980 грам) і одна на 36 тижні через внутрішньоутробну затримку розвитку (1800 грам). Всі діти (3 роки, 9 місяців, 1 рік) були здоровими з достатньою вагою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання еверолімусу при лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками (біля 74%), довгий період напіввиведення (біля 30 голин) припускають екскрецію до грудного молока.

У наведеному вище випадку еверолімус не визначався в молозиві через день після пологів. Проте, виходячи з даних від експериментальних тварин, концентрація в грудному молоці може перевищувати концентрацію у плазмі. Наслідки такого впливу на немовля невідомі. Однак, у дорослих спостерігається виражена токсичність, а саме: шлунково-кишкові розлади (стоматит, діарея, нудота, блювота), інфекції, анорексія, респіраторні ускладнення (кашель, дипное, епістаксис (носова кровотеча), пневмоніт), шкірні і підшкірні зміни, головний біль, тощо.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів еверолімусом в дозі 5 мг/кг/день призводило до неплідності зі зниженням ваги статевих органів і аномаліями сім’явиносного епітелію. Не повне одужання наступало після закінчення 13-тижневого лікування.

Дослідження, в якому реципієнти трансплантатів отримували еверолімус – одну з двох доз (1,5 або 3 мг/день), разом з іншими препаратами (подібними в групах), повідомило про підвищення рівня у чоловіків тестостерону, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону. Проте невідомо, чи ці зміни були клінічно значимими. Це дослідження не включало контрольної групи.

В рев’ю 2007 року обговорювались можливі несприятливі наслідки mTOR пригнічення для функції яєчок. Зазначається, що більше досвіду накопичено з сиролімусом.

Повідомляється про 30-річного чоловіка, який отримував еверолімус з приводу трансплантації нирки і скаржився на неплідність, мав низьку концентрацію сперми (0,5 млн/мл). Проте перед лікуванням спермограма не аналізувалась. Через 3 місяці після припинення лікування концентрація сперми становила 130 млн/мл, а через місяць жінка завагітніла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 12.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.

Група/призначення: протиревматичний препарат.

Це базовий протиревматичний препарат, який модифікує перебіг захворювання, з вмістом золота 29%. Призначений для підтримки дорослих з активним класичним ревматоїдним артритом і недостатньою терапевтичною реакцією або не толерантністю до адекватної дози одного або більше не стероїдних протизапальних препаратів.

Альтернативні назви / синоніми:

Ауропан, ріадура, препарат золота, золото.

Діюча речовина: золото.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування золотом експериментальних тварин може порушувати розвиток ембріону на фоні токсичних для матері доз. Дані про застосування у людини не свідчать про підвищення частоти вроджених аномалій в результаті лікування матері солями золота, але деякі клініцисти віддають перевагу альтернативному лікуванню артриту на ранніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів, щурів, мишей. У кролів токсичні для матері дози (порушення харчування), в 4-50 разів вищі від рекомендованих для людини, призводили до зменшення ваги плодів, підвищення частоти резорбцій і абортів, вроджених аномалій, головним чином дефектів передньої черевної стінки (гастрошизис та омфалоцеле).

Не відзначено тератогенних ефектів у щурів на фоні токсичних для матерів доз, які у 42 рази перевищували рекомендовану для людини, але спостерігали підвищення частоти резорбції і зменшення розміру і ваги посліду. 21-кратна рекомендованій для людини доза не була токсичною для матерів і не призводила до подібних наслідків. Згідно з іншим джерелом, золото демонструвало тератогенність у щурів на фоні високих доз (гідронефроз, гідроцефалія, деякі дефекти серця, очей, піднебіння).

При внутрішньовенному введенні мишам 0,01% 20 нм і 50 нм розчин наночастинок золота на 16-й і 17-й день вагітності золото виявлялось у плаценті, але не виявлялось в органах плода.

У мишей 42-кратна рекомендованій для людини доза не була тератогенною чи токсичною для матерів.

24-місячне дослідження карциногенності у щурів з дозами, вищими за рекомендовану для людини в 3-21 раз, виявило пухлини нирок. 12-місячне дослідження у щурів з дозами, які у 192 рази перевищували рекомендовану для людини з’ясувало, що ці дози викликають пухлини нирок, в той час як доза, 30-кратна терапевтичній, до таких наслідків не призводила. 18-місячне дослідження у мишей з дозами, вищими за рекомендовану для людини у 8-72 рази, не виявило асоціації з істотним підвищенням частоти пухлин. Ауранофін демонстрував мутагенність в одному дослідженні, але інші таке не виявили. Вплив на фертильність у тварин не вивчався.

Інформація щодо впливу на плід:

Ауранофін швидко метаболізується, не змінений ауранофін не виявляється в крові. Приблизно 25% золота з препарату абсорбується. Золото, яке входить до складу ауранофіну, помірно зв’язується з білками плазми (60%). Середній період напіввиведення з плазми в стабільному стані становить 26 днів (21-31 день), в той час як середній період напіввиведення з організму – 80 днів (42-128 днів). Не змінений ауранофін не має здатності проникати через плаценту, оскільки не виявляється в крові. Однак, золото, вивільнене з ауранофіну, проникатиме до ембріону/плода.

Повідомляється про новонародженого з дефектом нервової трубки, мама якого отримувала золото тіомалат натрію при вагітності.

Аналіз результатів 10 вагітностей з пренатальним впливом не виявив аномалій, пов’язаних з препаратом.

Японське дослідження в групі 119 вагітних з впливом препаратів золота в І триместрі виявило 2 вагітності, в результаті яких народились діти з [малими] аномаліями розвитку (вивих кульшового суглобу, ацетабулярне сплющення). Частота несприятливих наслідків не перевищує очікуваної в загальній популяції.

Канадське повідомлення 2007 року проаналізувало результати 20 вагітностей 14 жінок, які отримували терапію препаратами золота. В 5 випадках це відбувалось в І триместрі. Не виявлено асоційованих з лікуванням несприятливих наслідків.

Лікування препаратами золота не вважається протипоказаним при вагітності у випадку, якщо стан жінки потребує такого лікування. Через обмежений досвід застосування при вагітності у людини деякі науковці вважають необхідним припинити лікування при діагностиці вагітності і, надалі, відновити на пізніших термінах при погіршенні стану матері.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ауранофіну при вагітності у людини. Не змінений (не метаболізований) ауранофін не визначається в крові, тому не проникатиме до грудного молока.

На противагу деяким дослідженням, які припускають тільки обмежений трансфер золота до грудного молока, одне дослідження підрахувало, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 119-170% материнської дози золота, виходячи з мг/кг. Хоча відносно високі дози золота протягом вагітності і лактації, як вважається, добре толеруються немовлятами, рекомендовано проводити моніторинг всіх дітей з таким впливом при вагітності і лактації.

Американська академія педіатрії класифікує солі золота як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Наночастинки золота в розчині зі зразком сперми призвели до нерухомості 25% сперматозоїдів, пенетрацї наночастинок золота в голівку і хвіст сперматозоїда, фрагментації ДНК сперматозоїдів. Клінічна актуальність цих знахідок сумнівна, оскільки такий шлях впливу (прямий вплив розчину золота на сперматозоїди) не ідентифіковано у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2020 р.

Група/призначення:

Протиастматичні препарати для інгаляційного застосування. Це n-ізопропілатропін, антихолінергічна сполука, хімічно близька до атропіну, четвертинний бромід амонію, який використовується в якості бронходилятатора для лікування бронхоспазму. Вживання при вагітності в основному обмежується пацієнтами з важким перебігом бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми: іпратропію бромід.

Діюча речовина: іпратропію бромід, іправент.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людин; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ряд джерел рекомендували використання інгаляційного іпратропію при важкій астмі, особливо у пацієнтів з неадекватною відповіддю на іншу терапію. Консенсус видається наступним: хоча дані про використання у людини обмежені, немає доказів небезпечності препарату для плода. Більше того, препарат викликає менше побічних наслідків, ніж атропін і може мати додатковий бронходилятаторний ефект до β2 агоністів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не був тератогенним у мишей, щурів і кролів при пероральному або інгаляційному введенні. Пероральні дози в дослідженнях з вивчення репродуктивної токсичності у 2000, 200000 та 26000 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, відповідно. Інгаляційні дози у щурів та кролів в 312 та 375 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, відповідно. Schardein цитує результати німецького дослідження, яке не виявило доказів тератогенності у мишей, щурів, кролів. Японське дослідження у щурів і кролів також не виявило несприятливих ефектів, за винятком незначного зниження ваги (описано Shepard).

Інформація щодо впливу на плід:

В моніторинговому дослідженні Medicaid, яке проводилось між 1982 і 1994 роками виявило 37 жінок, які приймали препарат в І триместрі. Спостерігали одну вроджену ваду – обструкцію сечової системи. Попередній аналіз не виявив дефектів головного мозку серед 80 жінок з впливом в будь-якому терміні вагітності.

Коротке повідомлення 1991 року описало використання небулайзованого іпратропію, разом з іншими препаратами, в лікуванні астматичного статусу у вагітної на 12,5 тижні вагітності. Жінка народила доношеного хлопчика вагою 3440 грам (інформації про стан новонародженого не наведено).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про екскрецію іпратропію до грудного молока людини. Хімічно споріднена сполука – атропін – визнаний сумісним з грудним вигодовуванням американською академією педіатрії, хоча остаточні дані про присутність атропіну в грудному молоці не оприлюднені. Атровент є жиро нерозчинним, подібно до інших четвертинних амонієвих основ, тому може з’являтись в грудному молоці. Хоча ця кількість препарату невідома, вона, ймовірно, є клінічно не значимою, особливо при інгаляційному введенні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2020 р.

Група/призначення: протиревматичний препарат.

Це базовий протиревматичний препарат, який модифікує перебіг захворювання, з вмістом золота. Подібний препарат ауранофін.

Альтернативні назви / синоніми:

Золото натрій тіомалат, золотий тіомалат натрію, міохризин, натрію ауротіомалат.

Діюча речовина: золото.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча сполуки з вмістом золота не пов’язані з високим ризиком для плода, клінічний досвід обмежений, відсутні повідомлення про довготривалі дослідження.

Лікування золотом експериментальних тварин може порушувати розвиток ембріону на фоні токсичних для матері доз.

Деякі клініцисти віддають перевагу альтернативному лікуванню на ранніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенні ефекти у щурів і кролів, які отримували підшкірні дози, що у 140 і 175 разів перевищували звичайну терапевтичну дозу, відповідно, в період органогенезу. У щурів виявляли гідроцефалію, мікрофтальмію, а у кролів – мальформації кінцівок і гастрошиз.

Інформація щодо впливу на плід:

Золото тіомалат натрію призначається для лікування активного ревматоїдного артриту. Сполуки золота використовувалися для лікування ревматоїдного артриту та інших станів у невеликої кількості вагітних. Згідно з одним рев’ю ряд вагітних лікували солями золота без несприятливих наслідків для плодів.

Японське дослідження в групі 119 вагітних з впливом препаратів золота в І триместрі виявило 2 вагітності, в результаті яких народились діти з [малими] аномаліями розвитку (вивих кульшового суглобу, ацетабулярне сплющення). Частота несприятливих наслідків не перевищує очікуваної в загальній популяції.

Німецьке повідомлення описало жінку, яка отримала останню ін’єкцію золота з приводу хронічного поліартриту на 3 тижні вагітності. На 40 тижні народилась дівчинка із затримкою внутрішньоутробного розвитку, вагою 1750 грам. Крім малої ваги інших відхилень в немовляти не виявлено, наступні 2 роки дитина нормально розвивалась.

В іншому випадку жінку лікували золота тіомалату натрію (натрію ауротіомалат) протягом 2 років перед вагітністю, отримавши останню дозу в терміні кількох тижнів вагітності. У новонародженого не відзначали несприятливих наслідків.

Сполуки золота проникають через плаценту. Одна пацієнтка отримала загальну дозу 570 мг золота тіомалату натрію від періоду перед заплідненням і до 20 тижня (переривання вагітності). Не виявлено явних аномалій плода, але депозити золота були виявлені в печінці і нирках плода. Друга пацієнтка отримувала щомісячно 100 мг ін’єкцій золота протягом вагітності. Остання доза була введена за 3 дні до пологів, призвівши до концентрації в сироватці пуповини 2,25 мкг/мл, 57% від рівня в сироватці матері, відібраної одночасно. В немовляти не відзначали аномалій.

Повідомляється про новонародженого з дефектом нервової трубки, мама якого отримувала золото тіомалат натрію при вагітності.

Аналіз результатів 10 вагітностей з пренатальним впливом не виявив аномалій, пов’язаних з препаратом.

Канадське повідомлення 2007 року проаналізувало результати 20 вагітностей 14 жінок, які отримували терапію препаратами золота. В 5 випадках це відбувалось в І триместрі. Не виявлено асоційованих з лікуванням несприятливих наслідків.

Лікування препаратами золота не вважається протипоказаним при вагітності у випадку, якщо стан жінки потребує такого лікування. Через обмежений досвід застосування при вагітності у людини деякі науковці вважають необхідним припинити лікування при діагностиці вагітності і, надалі, відновити на пізніших термінах при погіршенні стану матері.

Застосування препарату під час вигодовування:

Золото проникає до грудного молока. Повідомляється про жінку, яка отримала в загальному ауротіоглюкозу (препарат золота) в дозі 135 мг в післяпологовому періоді. Рівень золота в двох зразках грудного молока, отриманих з перервою в тиждень, становив 8,64 та 9,97 мкг/мл, відповідно. Математична точність цих результатів піддалась сумніву, тому питання щодо кількості препарату, яка проникла в грудне молоко, невідома. Крім того, термін відбору зразків у зв’язку з прийнятою дозою не наводиться. При відборі другого зразка також визначали рівень золота в еритроцитах (0,354 мкг/мл) та сироватці (0,712 мкг/мл) новонародженого. Автори без підстав твердять, що ця неочікувана пероральна абсорбція може бути причиною різних неочікуваних несприятливих реакцій в немовлят на грудному вигодовуванні у випадку лікування матерів препаратами золота (висипка, нефрит, гепатит, гематологічні аномалії).

Інше повідомлення описало жінку в період лактації, яка отримувала 50 мг золота тіомалату натрію щотижня протягом 7 тижнів після первинної дози 20 мг (загальна доза 370 мг). Через 66 годин після останньої дози визначили рівень золота в грудному молоці та сечі новонародженого: 22 і 0,4 нг/мл, відповідно. Повторні зібрані через 7 днів зразки після додаткової дози 25 мг містили наступну кількість золота: 40 і <0,4 нг/мл, відповідно. Через 3 місяці після припинення терапії в немовляти на грудному вигодовуванні відзначали транзиторний набряк обличчя, але невідомо, чи це пов’язано з лікуванням матері.

Згідно з повідомленням 1986 року дві жінки отримували внутрішньом’язові ін’єкції золота тіомалату натрію. Одна отримувала 20 мг в перший день, надалі – 50 мг на 3 день. Концентрація в молоці з низького рівня 17 нг/мл (1,4% від показника в сироватці матері, відібраної одночасно) через 10 годин після першої дози зросла до 153 нг/мл (приблизно 4,6% від материнської сироватки) через 22 години після другої дози. Інша пацієнтка отримувала 3 дози солі золота 10 мг в 1-й день, 20 мг на 8-й день і 20 мг на 12-й день. Пік концентрації в молоці – 185 нг/мл (10,4% від показника в сироватці матері) досягався через 3 години після третьої дози. Рівень золота в молоці в обох пацієнток неухильно підвищувався за період відбору зразків. Дослідники підрахували, що немовля на грудному вигодовуванні отримуватиме біля 20% материнської дози.

Три дослідження описали екскрецію золота до грудного молока з концентрацією подібною в двох дослідженнях. Зафіксована абсорбція золота у немовляти на грудному вигодовуванні. Хоча несприятливі наслідки припускаються, прямий причинно-наслідковий зв’язок не доведений. Принаймні одна група дослідників застерегла, що через подовжений період напіввиведення золота з плазми матері і потенційну токсичність для дитини слід уникати грудного вигодовування.

Однак, американська академія педіатрії класифікує солі золота як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Наночастинки золота в розчині зі зразком сперми призвели до нерухомості 25% сперматозоїдів, пенетрацї наночастинок золота в голівку і хвіст сперматозоїда, фрагментації ДНК сперматозоїдів. Клінічна актуальність цих знахідок сумнівна, оскільки такий шлях впливу (прямий вплив розчину золота на сперматозоїди) не ідентифіковано у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2020 р.

Група/призначення: центральний стимулятор.

Це непрямий агоніст дофамінових рецепторів, (R)-енантіомер* рацемічного** модафінілу, який є сумішшю 1:1 (R)- і (S)-енантіомерів. Як армодафініл, так і модафініл in vitro зв’язуються із переносником дофаміну і пригнічують зворотне захоплення дофаміну.

Альтернативні назви / синоніми: нувіджил.

Діюча речовина: армодафініл.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання при вагітності у людини, за винятком 3 випадків, повідомлених виробником. Токсичний вплив на розвиток спостерігали у двох видів тварин при системному впливі на рівні або нижчому за вплив у людини. Майже відсутній досвід застосування у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Найкращим рішенням буде уникати прийому армодафінілу при вагітності. Випадковий вплив, як видається, не представляє високого ризику, але викликають занепокоєння два випадки затримки внутрішньоутробного розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з армодафінілом проводились у щурів, з модафінілом – у щурів і кролів. У щурів добові дози армодафінілу в період органогенезу призводили до підвищення частоти вісцеральних та скелетних варіацій і зниження ваги плодів. Доза, яка не спричиняла токсичного впливу на розвиток, асоціювалось з впливом, виходячи з AUC*, на рівні 0,03 від отримуваного при використанні максимальної рекомендованої добової дози у людини – 250 мг.

Добова пероральна доза модафінілу у щурів в період органогенезу призводила до підвищення резорбції і частоти вісцеральних і скелетних варіантів. Доза, яка не викликала ефекту, асоціювалась з AUC, яка склала 0,5 від показника у людини на фоні рекомендованої добової дози 200 мг. В іншому дослідженні не виявлено токсичного впливу на розвиток на фоні модафінілу на рівні AUC, в 2 рази вищого від показника на фоні максимальної рекомендованої дози у людини. Однак, коли модафініл вводили щурам протягом вагітності і лактації, зниження виживання потомства спостерігали при AUC на рівні 0,1 від відповідного показника у людини. У дитинчат, які вижили, не відзначали зміни в постнатальному розвитку та нейроповедінкових параметрів.

У кролів пероральні дози модафінілу в період органогенезу призводили до підвищення частоти структурних змін та загибелі ембріонів/плодів на фоні найвищих доз. Найвища доза, яка не викликала ефектів, асоціювалась з AUC на рівні показника у людини.

Карциногенні дослідження з модафінілом у мишей і щурів були негативними. Також не виявлено мутагенності чи кластогенності у численних дослідженнях з армодафінілом. Дослідження фертильності у самців і самок щурів з модафінілом виявили подовження часу парування на фоні найвищої дози. Доза, яка не викликала ефекту за AUC була на рівні показника у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Армодафініл – це ліпофільний агент, який екстенсивно метаболізується до ймовірно неактивних метаболітів. Препарат помірно зв’язується з білками плазми (біля 60%), переважно з альбуміном. Період напіввиведення становить 15 годин.

Невідомо, чи армодафілін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, ліпофільна природа, помірне зв’язування з білками плазми, довгий період напіввиведення припускають такий трансфер.

Виробник інформує про два випадки затримки внутрішньоутробного розвитку та один спонтанний аборт в асоціації з армодафінілом і модафінілом, але невідомо, чи ці результати пов’язані з препаратом.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання армодафінілу в період лактації у людини. Молекулярна вага, ліпофільна природа, помірне зв’язування з білками (біля 60%), довгий період напіввиведення (біля 15 годин) припускає екскрецію до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Найчастішими несприятливими ефектами у дорослих були головний біль, нудота, запаморочення, занепокоєння, інсомнія. Якщо жінка отримує таке лікування в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет цих ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 06.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 07.04.2020 р.

Група/призначення: центральний стимулятор.

Це суміш R- і S-енантіомерів (рацемічна суміш*), а армодафініл є R-енантіомером*.

Альтернативні назви / синоніми: провігіл, алертек.

Діюча речовина: модафініл.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лише одне повідомлення, на додаток до 9 випадків, згаданих виробником, описало використання модафінілу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, але обмежений досвід застосування при вагітності не дозволяє повністю оцінити ембріо-фетальний ризик. Найкращим рішенням буде уникати прийому модафінілу при вагітності. Випадковий вплив, як видається, не представляє високого ризику.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, 10-кратні максимальній рекомендованій для людини 200 мг, виходячи з площі поверхні тіла, в період органогенезу асоціювались з підвищенням частоти резорбцій, гідронефрозу, скелетних варіацій. При цьому не відзначали материнської токсичності. Доза, яка не викликала ефекту, в 5 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини. Дози, які у 4,8 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, у самців і самок щурів, введені до і під час вагітності не впливали на фертильність. У кролів не спостерігали ембріотоксичності на фоні доз, 10-кратних рекомендованій для людини, в період органогенезу. Однак, вибірка та дози не були адекватними для оцінки токсичного впливу на фертильність чи репродукцію.

Інформація щодо впливу на плід:

Фармакологічний профіль препарату не є ідентичним до такого в інших симпатоміметиків. Рівень зв’язування з білками плазми, переважно з альбуміном є помірним (60%). Препарат екстенсивно метаболізується в печінці (>90%). Після тривалого застосування період напіввиведення становить 15 годин.

Невідомо, чи модафініл проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми та довгий період напіввиведення припускає такий трансфер.

Виробник наводить результати 9 вагітностей з впливом модафінілу з невеликою кількістю подробиць. Ці результати наступні: 7 нормальних народжень, один здоровий недоношений на 3 тижні хлопчик (виходячи з даних ультразвукового дослідження), один спонтанний аборт (в анамнезі спонтанні аборти).

Повідомляється про 16-річну першовагітну з нарколепсією, катаплексією, глутаровою ацидурією ІІ типу (аутосомно-рецесивне захворювання), яку протягом вагітності лікували модафінілом 200 мг/день, флуоксетином 20 мг/день, L-карнітином, рибофлавіном. Оскільки епізоди нарколепсії та катаплексії наростали по частоті, було призначено кесаревий розтин на 38 тижні з народженням дитини вагою 2360 кг з оцінкою за шкалою Апгар 7, 8 і 9 балів. Не було виявлено синдрому відміни або аномалій у немовляти. Дитину виписали з пологового відділення з мамою на 3 добу.

Виробник створив реєстр використання модафінілу при вагітності (http://provigilpregnancyregistry.com). На підставі даних цього реєстру Health Canada і the European Medicines Agency оприлюднили попередження щодо використання препарату у жінок, які вже вагітні або планують вагітність. Основні дані не були загальнодоступними. Повідомляється про статистично істотне співвідношення шансів (близько 3) для великих вроджених вад розвитку, виходячи з 6 народжених живими немовлят з вродженими вадами серед 43 дітей з впливом модафінілу. Не проводилось корекції на психічні розлади. Massachusetts General Hospital запровадив реєстр використання при вагітності психіатричних препаратів, включно з модафінілом (https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry)/

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання модафінілу в період лактації у людини. Молекулярна вага, помірне зв’язування з білками (біля 60%), довгий період напіввиведення (біля 15 годин) припускає екскрецію до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Найчастішими несприятливими ефектами у дорослих були головний біль, нудота, знервованість, занепокоєння, інсомнія. Якщо жінка отримує таке лікування в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет цих ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 06.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.04.2020 р.

Група/призначення: антикоагулянт.

Це оборотний прямий інгібітор тромбіну, синтетичний пептид з 20-ти амінокислот. Призначається в комбінації з аспірином в якості внутрішньовенного антикоагулянта у пацієнтів перед черезшкірною транслюмінальною коронарною ангіопластикою.

Альтернативні назви / синоніми: ангіокс.

Діюча речовина: бівалірудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плоду.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання бівалірудину при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Відсутність досвіду застосування не дозволяє оцінити ембріо/фетальний ризик. Однак, виробник рекомендує завжди використовувати бівалірудин з аспірином (300-325 мг/день), а аспірин може викликати токсичність. Крім того кровотеча у матері, вторинна до прийому обох препаратів, є потенційним ускладненням, особливо в ІІІ триместрі і у новонародженого, якщо такий вплив відбувався за тиждень до пологів. Однак, якщо препарат призначено, то користь для матері перевищує потенційний, але невідомий ембріо/фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів підшкірна доза на рівні 1,6 від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, не порушувала фертильності і не була шкідливою для плода. Аналогічні дані отримали у кролів з підшкірною дозою, яка у 3,2 рази перевищувала максимальну рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

У пацієнтів з нормальною функцією нирок бівалірудин має дуже короткий період напіввиведення (25 хвилин), але може тривати і до 3,5 години у пацієнтів, залежних від діалізу. Препарат не зв’язується з білками плазми (крім тромбіну) чи еритроцитами.

Невідомо, чи бівалірудин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та дуже короткий період напіввиведення у пацієнтів з нормальною функцією нирок припускають, що через плаценту проходить мала кількість пептиду, якщо це взагалі відбувається.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Молекулярна вага та короткий період напіввиведення (25 хвилин у пацієнтів з нормальною нирковою функцією) припускають, що до грудного молока проникатиме мала кількість препарату, якщо це взагалі буде відбуватися.

Виходячи з показів до призначення препарату, жінки не будуть годувати дітей, отримуючи його. Через 3 години і більше після останньої дози у пацієнток з порушеною функцією нирок вплив з грудним молоком на немовля є мінімальним або нульовим. Крім того, бівалірудин є пептидом, який повинен перетравитися в шлунково-кишковому тракті дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 31.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.03.2020 р.

Група/призначення:

Синтетичний препарат, інгібітор тромбіну. Це синтетичний обортний прямий інгібітор тромбіну, похідне L-аргініну. До цього класу препаратів також відносяться бівалірудин, дезірудин, лепірудин.

Аргатробан показаний в якості антикоагулянта для профілактики або лікування тромбозу у пацієнтів з індукованою гепарином тромбоцитопенією. Препарат також показаний у пацієнтів з ризиком виникнення індукованої гепарином тромбоцитопенії при проведенні черезшкірного коронарного втручання.

Альтернативні назви / синоніми: акова (acova).

Діюча речовина: аргатробан.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Репродуктивні дослідження у тварин не продемонстрували токсичного впливу на розвиток, але використані дози становили невелику частину рекомендованої дози для людини. Досвід застосування у людини обмежений трьома випадками використання аргатробану в ІІ і ІІІ триместрах. В трьох немовлят з таким пренатальним впливом не спостерігали індукованої препаратом токсичності, такої як кровотеча. Хоча немає повідомлень про використання аргатробану в І триместрі, відсутність тератогенності у тварин при застосуванні аргатробану та іншого агенту цього підкласу (лепірудину) є обнадійливою. Таким чином, якщо вагітна потребує лікування аргатробаном, користь для неї переважає над теоретичним ризиком для ембріону чи плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з внутрішньовенним аргатробаном проводились у вагітних щурів і кролів з дозами на рівні 0,3 і 0,2, відповідно, від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Не виявлено порушення фертильності чи шкоди для плода в обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат призначається у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії і проходить частковий метаболізм в печінці. Загальний рівень зв’язування з білками плазми становить 54%, з них 20% з альбумінами і 34% – з α1-кислим-глікопротеїном. Термінальний період напіввиведення складає 39-51 хвилину.

Невідомо, чи аргатробан проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький метаболізм, помірне зв’язування з білками плазми припускає вплив на ембріон/плід, особливо коли препарат вводився безперервно внутрішньовенно.

Про використання аргатробану в ІІ триместрі повідомили у 2008 році. У 35-річної жінки з анемією, вторинною до мієлодиспластичного синдрому, на 18 тижні вагітності виник тромбоз глибоких вен, лікування включало нефракційний гепарин. Розвинулась важка тромбоцитопенія, яку згодом пояснили дисплазією кісткового мозку, а не гепарином (негативні антитіла до гепарин індукованої тромбоцитопенії), терапію змінили на данапароїд (низькомолекулярний гепарин) внутрішньовенно. На 22 тижні виникла емболія легень після масажу нижніх кінцівок. Проведено ургентну легеневу емболектомію. Антикоагуляцію під час втручання забезпечували аргатробаном. Жінка одужала і народила здорову дитину шляхом кесаревого розтину на 29 тижні вагітності.

Друге повідомлення описало використання аргатробану в ІІІ триместрі. 26- річна жінка з неоклюзивним тромбозом портальних вен та тромопенією, вторинною до ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури. Жінку лікували еноксапарином на 31 тижні вагітності. Через 2 тижні у зв’язку з погіршенням тромбоцитопенії, яку спочатку вважали індукованою гепарином, але згодом це не підтвердили, лікування змінили на безперервну інфузію аргатробаном. За 4 дні до планового кесаревого розтину призначили дексаметазон для підвищення числа тромбоцитів, щоб провести епідуральну анестезію. Аргатробан відмінили за 7 годин до успішної епідуральної анестезії. Народився здоровий хлопчик вагою 3092 грами, оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Обстеження дитини виявило невеликий м’язовий дефект міжшлуночкової перетинки і відкрите овальне вікно, жодне не викликане аргатробаном. У немовляти була нормальна кількість тромбоцитів при народженні, у віці 6 місяців дефект міжшлуночкової перетинки закрився, але овальне вікно ще було відкритим.

Аргатробан використали у 38-річної жінки з тромбозом глибоких вен верхньої кінцівки, в якої розвинувся індукований гепарином тромбоз на пізньому ІІ триместрі. Коли тромб розсмоктався лікування змінили на підшкірне введення фондапаринукса в дозі 7,5 мг/день, яке продовжувалось до терміну за один день до запланованих пологів. В пологах призначено внутрішньовенну інфузію аргатробану, відмінену за кілька годин до комбінованої спінално-епідуральної аналгезії. Народився здоровий хлопчик вагою 3,8 кг, оцінкою за шкалою Апгар по 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти не відзначали геморагіних ускладнень.

31-річна жінка на 12 тижні вагітності втратила зір правого ока на 2 хвилини. Після поглибленого обстеження діагностували гіпереозинофільний синдром і призначили гепарин і преднізолон. В жінки розвинулась індукована гепарином тромбоцитопенія і антикоагулянтну терапію змінили на аргатробан (доза невідома). Тромбоцитопенія зникла і через 15 днів жінку виписали додому на фоні прийому фондапаринукса (75 мг/день) і поступово знижуваній дозі преднізолону. Приблизно через 6-7 місяців народилась здорова дитина.

У 2012 році у 33-річної жінки з анамнезом спадкового дефіциту антитромбіну на 7 тижні вагітності розвинувся тромбоз глибоких вен лівої ноги внаслідок дефіциту. Жінку лікували урокіназою (24000 Од/день), гепарином (20000 Од/день), концентратом антитромбіну (3000 Од/день). Через 10 днів, на 9 тижні діагностували індуковану гепарином тромбоцитопенію, було відмінено гепарин і призначено постійну інфузію аргатробану (2,5 мкг/кг/хвилину). На 21 тижні відмінили аргатробан і призначили фондапаринукс (2,5 мг/день) на 24 тижні. Лікування аргатробаном в дозі 2,5-3,5 мкг/кг/день відновили в індукованих пологах на 37 тижні. Народився хлопчик вагою 2800 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 і 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти активність антитромбіну становила 14%. Маму з дитиною виписали на 15 добу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага, низький метаболізм, помірне зв’язування з білками плазми припускає екскрецію до грудного молока, особливо якщо введення проводиться у вигляді безперервної інфузії. Вплив на немовля як інфузії, так і пероральної абсорбції невідомий. Важкі несприятливі наслідки спостерігали у дорослих, а саме гіпотензію, лихоманку, нудоту/блювоту, діарею. Таким чином, допоки не буде отримано даних, найкращою рекомендацією є уникнення грудного вигодовування при лікування аргатробаном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2020 р.

Група/призначення: антитромботичні засоби.

Це синтетичний селективний інгібітор активованого фактору Х. Покази: профілактика тромбозу глибоких вен у пацієнтів з переломом стегна, ендопротезуванням стегна та колінного суглобу. Розподіл в позасудинній рідині є мінімальним. Препарат щільно зв’язуєтся з білками (94%) і специфічно зв’язується з антитромбіном ІІІ і не зв’язується з іншими білками плазми чи еритроцитами. Зв’язування з антитромбіном ІІІ посилює нейтралізацію фактору Х антитромбіном ІІІ.

Альтернативні назви / синоніми: арикстра.

Діюча речовина: фондапаринукс.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча досвід застосування фондапаринуксу при вагітності обмежений, повідомлення про ембріо/фетальну шкоду відсутні. Ряд повідомлень свідчать про безпечність препарату при вагітності, тому у випадку призначення за показами не слід відміняти при настанні вагітності.

Виходячи з періоду напіввиведення рекомендовано припиняти лікування за 24 години до пологів або з появою перших перейм.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у вагітних щурів та кролів з підшкірними дозами, які у 32 та 65 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно, не виявили доказів порушення фертильності чи шкоди для плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Фондапаринукс не впливає на функцію тромбіну і тромбоцитів. Метаболізм препарату не досліджено, але відомо, що більша частина дози виділяється з сечею не зміненою. Препарат протипоказаний пацієнтам вагою до <50 кг, оскільки загальний кліренс в цій групі знижується приблизно на 30%.

Фондапаринукс не проникає через плаценту в моделі котиледону* перфузованої плаценти людини in vitro (від 6 здорових білошкірих жінок віком приблизно 31 рік). Тестована доза відповідала терапевтичній концентрації в плазмі на фоні рекомендованої дози. Цей результат відповідає високій молекулярній вазі і мінімальному позасудинному розподілу препарату.

Однак, дослідження 2004 року з охопленням 5 жінок перед пологами виявило концентрацію фондапаринукса в плазмі <5-40 нг/мл. Пацієнтка, в якої не виявлявся препарат, отримала тільки 1 дозу, в той час як в інших 4 був стабільний рівень в плазмі 255-340 нг/мл. Концентрація в плода становила біля 10% материнського рівня.

31-річна жінка на 12 тижні вагітності втратила зір правого ока на 2 хвилини. Після поглибленого обстеження діагностували гіпереозинофільний синдром і призначили гепарин і преднізолон. В жінки розвинулась індукована гепарином тромбоцитопенія і антикоагулянтну терапію змінили на аргатробан (доза невідома). Тромбоцитопенія зникла і через 15 днів жінку виписали додому на фоні прийому фондапаринукса (75 мг/день) і поступово знижуваній дозі преднізолону. Приблизно через 6-7 місяців народилась здорова дитина.

У 2012 році у 33- річної жінки з анамнезом спадкового дефіциту антитромбіну на 7 тижні вагітності розвинувся тромбоз глибоких вен лівої ноги внаслідок дефіциту. Жінку лікували урокіназою (24000 Од/день), гепарином (20000 Од/день), концентратом антитромбіну (3000 Од/день). Через 10 днів, на 9 тижні діагностували індуковану гепарином тромбоцитопенію, було відмінено гепарин і призначено постійну інфузію аргатробану (2,5 мкг/кг/хвилину). На 21 тижні відмінили аргатробан і призначили фондапаринукс (2,5 мг/день) на 24 тижні. Лікування аргатробаном в дозі 2,5-3,5 мкг/кг/день відновили в індукованих пологах на 37 тижні. Народився хлопчик вагою 2800 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 і 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти активність антитромбіну становила 14%. Маму з дитиною виписали на 15 добу.

На додаток до двох вищенаведених 4 інші повідомлення описали використання фондапаринукса при вагітності у людини без шкоди для ембріону і плода. 4 рев’ю стверджують, що препарат є безпечним при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення. Незважаючи на високу молекулярну вагу, препарат може проникати до грудного молока. Потенційні наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але, ймовірно, клінічно незначимі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2020 р.