Група/призначення: антинеопластичні препарати.

Іфосфамід хімічно пов’язаний з азотними гірчицями і є синтетичним аналогом циклофосфаміду. Це проліки*, які потребують метаболічної активації мікросомальними печінковими ензимами для утворення біологічно активних метаболітів. Призначений для лікування ряду новоутворень. В комбінації з препаратом месна рекомендований для попередження геморагіного циститу.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: іфосфамід.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Дослідження в експериментальних тварин продемонстрували карциногенність і мутагенність препарату. Крім того, в трьох видів тварин виявили тератогенність та ембріотоксичність на фоні доз, нижчих від рекомендованої у людини. Через близькість іфосфаміду до циклофосфаміду, відомого тератогену для людини, його слід визнати препаратом з високою ймовірністю тератогенності та ембріо-фетальної токсичності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Іфосфамід проявив карциногенність у щурів (включно з істотною частотою лейоміосарком та фіброаденом молочної залози у самок) і мутагенність в ряді досліджень. Репродуктивні дослідження проводились у вагітних мишей, щурів, кролів. У мишей одноразова доза 30 мг/м² (1/40 добової рекомендованої дози для людини 1200 мг/м²), призначена на 11 день вагітності, призводила до підвищення частоти резорбцій і аномалій (не уточнено). Докази ембріолетальності відзначали у щурів, які отримували 54 мг/м² на 6-15 дні гестації. Ембріотоксичні ефекти (не уточнені) спостерігали при призначенні меншої дози (18 мг/м²), призначеної в цей же термін. Ембріотоксичність і тератогенність відмітили у кролів на фоні дози 88 мг/м² на 6-18 дні вагітності. У вищенаведених дослідженнях не згадували материнську токсичність.

Дослідження 1973 року описало тератогенні і ембріотоксичні ефекти на фоні різних одноразових інтраперитонеальних доз (5, 10 і 20 мг/кг) у мишей, яких лікували на 11 день вагітності. Тільки доза 20 мг/кг була ембріолетальною (істотне підвищення частоти резорбції), але виражена токсичність для плода (зменшення ваги та/або КТР) спостерігалась при дозах 10 і 20 мг/кг.

Ряд аномалій спостерігали в групі з використанням найвищої дози: відкриті очі, внутрішня і зовнішня гідроцефалія, мікрофакія, мікромелія, адактилія, синдактилія, зменшення хвоста, скручений хвіст, ектопія нирки, гідронефроз. Як доза 10 мг/кг, так і 20 мг/кг підвищувала частоту скелетних дефектів, а доза 5 мг/кг – істотно підвищувала число додаткових ребер. Одноразова підшкірна доза 45 мг/кг, призначена мишам віком 1 день, призводила до зменшення ваги тіла і зміни розвитку. У статево зрілих самців кролів одноразова внутрішньовенна доза іфосфаміду (0, 60, 90, 120 або 240 мг/кг) призводила до транзиторного і залежного від дози пригнічення сперматогенезу, сперміогенезу, дозрівання сперматозоїдів в порівнянні з контролями.

В другій частині цього дослідження використали ті самі методи, але поєднали іфосфамід з препаратом месна (цитопротективний препарат). Три групи кролів отримували різні дози цієї комбінації (іфосфамід 30, 45 або 60 мг/кг + месна 6,9 або 12 мг/кг, через 4 години друга аналогічна доза месни). Кожна група отримала 10 щотижневих доз. Контрольні групи діставали або тільки месну (3 групи), або сольовий розчин (1 група). Спостерігали залежне від дози іфосфаміду-месни пригнічення сперматогенезу і дозрівання сперматозоїдів у придатках. Крім того відмітили неповне відновлення гермінального епітелію.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи іфосфамід або його активні метаболіти проникають через плаценту. Молекулярна вага основної сполуки (проліки) припускає такий трансфер.

Повідомляється про 20-річну жінку, ліковану іфосфамідом (5 г/день на 1-й і 2-й дні), вінкристином (2 мг/день на 1-й і 14-й дні), дактиноміцином (1 мг/день на 1-й і 2-й дні) на 23 тижні вагітності з приводу прогресуючої рабдоміосаркоми обличчя. Крім антинеопластичних препаратів вагітна також отримувала месну та урат оксидазу (використовується для лікування гіреурикемії). Другий курс призначено через 4 тижні.

На початку хіміотерапії вага плоду була на 20 перцентилі, рухи активні, нормальна кількість амніотичної рідини. На момент другого курсу хіміотерапії ультразвукове обстеження виявило повну відсутність амніотичної рідини, пустий сечовий міхур плода, зупинку розвитку плода та відсутність рухів. Через два тижні після підтвердження ангідрамніону, зупинки внутрішньоутробного розвитку, гострої гіпоксії плоду проведено терміновий кесаревий розтин. Народилась дівчинка вагою 720 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3, 7 і 7 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Ультразвукове обстеження новонародженої виявило двобічний внутрішньошлуночковий крововилив, лівобічну потиличну менінгеальну гематому. Анурія зберігалась, дитина померла у віці 7 днів. Аутопсія виявила обширне ураження головного мозку, асоційоване з недоношеністю без ураження нирок і без хромосомних аномалій. В плаценті був присутній ішемічний некроз без ознак хоріоамніоніту. Ракових клітин не виявлено ні в плаценті, ні у плода.

На противагу вищезазначеному, повідомляється про 21-річну жінку, яку лікували 3 курсами іфосфамід/месна (по 5 г/м² тричі на тиждень) і доксорубіцином (50 мг/м² тричі на тиждень) з приводу саркоми Юінга тазової ділянки. Три курси хіміотерапії проводились на 27, 30 і 33 тижнях вагітності. Ультразвукове дослідження діагностувало затримку розвитку плода. Шляхом кесаревого розтину на початку 36 тижня народилась дівчинка вагою 1300 грам, ростом 42 см. У дитини не виявлено відхилень, вона нормально розвивалась і у віці 2 років.

Повідомлення 2004 року інформує про 17-річну жінку, в якої на 22 тижні вагітності діагностували позаскелетну саркому Юінга. Лікування включало доксорубіцин (50 мг/м², 48-годинна безперервна інфузія) та іфосфамід (2 г/м², одноразове введення), обидва препарати на 25, 28 і 30 тижнях вагітності. Відзначено помірну затримку розвитку плода, починаючи з 29 тижня. Шляхом планового кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1245 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7 і 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Виходячи з ваги і росту (38 см) немовля було малим для гестаційного віку. Не виявлено вроджених вад чи дистрес-синдрому. Відзначено помірну гіпербілірубінемію. У віці 8 місяців дитина нормально розвивалась.

У 2006 році повідомили про результат вагітності 21-річної жінки з лімфомою Беркітта, яку лікували інтенсивною хіміотерапією. Починаючи з 26 тижня вагітності жінка отримала 2 цикли хіміотерапії, яка включала іфосфамід, циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, цитарабін, етопозид, месну. На 32 тижні шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1731 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Його вага, ріст, окружність голови були в межах норми для гестаційного віку. Вроджені аномалії не виявлено, але був присутній респіраторний дистрес-синдром. У віці 9 місяців вага становила 6,36 кг, відзначили помірну затримку рухових навичок, можливо, як наслідок недоношеності. Все інше було в межах норми.

Повідомлення 2012 року описало результати 5 вагітностей, при яких іфосфамід призначили у терміні 25-28 тижнів вагітності. Доза становила 2,5 мг/м² на 1-2 дні і доксорубіцин в дозі 50 мг/м² на 1-й день зі стандартним допоміжним препаратом месна кожні 3 тижні. Середній термін вагітності на момент пологів становив 31 тиждень, середня вага новонароджених – близько 1586 грам. Одне немовля з анурією, внутрішьошлуночковим крововиливом померло на 7 день життя. Всі інші діти не мали відхилень при наступних спостереженнях у віці від 5 місяців до 7 років. Рівні визначалися в одному випадку в пологах. В зразках крові матері, амніотичній рідині, пуповинній крові препарат не визначався (<5 мкг/мл) через 3 тижні після останнього циклу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання іфосфаміду при лактації. Іфосфамід проникає до грудного молока, що випливає з його молекулярної ваги. Хоча кількість іфосфаміду в молоці не наводиться, потенційно можливою є виражена токсичність для немовляти (депресія функції кісткового мозку, сечової системи, токсичність для центральної нервової системи). Тому жінки, які лікуються іфосфамідом, повинні відмовитися від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рев’ю 1997 року стверджує, що іфосфамід менш токсичним для сперматогоній типу А, аніж циклофосфамід. У 15 з 16 пацієнтів, які отримували 15-30 г/м² іфосфаміду, середній рівень фолікулостимулюючого гормону відновився. Крім того, не було ознак підвищення ризику вроджених вад або злоякісних новоутворень у потомства чоловіків з раком гермінальних клітин після хіміотерапії. Однак, дослідження 2003 року підтвердило, що вплив іфосфаміду – потенційна причина неплідності у чоловіків. У пацієнтів, лікованих з приводу остеосаркоми спостерігали істотний (р=0,005) залежний від дози зв’язок між підвищенням дози іфосфаміду і неплідністю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичні препарати, алкілуючі сполуки. Бендамустин – це алкілуючий антинеопластичний препарат, який є біфункціональним похідним мехлоретаміну. Це препарат того ж підкласу, що й бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамід, кармустин, дакарбазин, іфосфамід, мехлоретамін, стрептозоцин.

Бендамустин призначається для лікування пацієнтів з хронічним лімфоцитарним лейкозом. Також він показаний для лікування індолентної В-клітинної неходжкінської лімфоми, яка прогресує протягом 6-ти місяців лікування ритуксимабом або схемою, яка включала ритуксимаб.

Альтернативні назви / синоніми: бендека, траяна.

Діюча речовина: бендамустин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання бендамустину при вагітності у людини. Інші препарати цього класу, як відомо, призводять до тератогенності у людини і, враховуючи дані від експериментальних тварин, наполегливо не рекомендується застосовувати його в І триместрі. Якщо жінка випадково зазнала впливу препарату в І триместрі, її слід інформувати про потенційний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей і щурів. У мишей інтраперитонеальне введення дози, яка у 2,1 раз перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, в період органогенезу призводило до підвищення частоти резорбцій, зменшення ваги тіла плодів і скелетних та вісцеральних мальформацій (екзенцефалія, розщілина піднебіння, додаткове ребро, деформації хребта). Ця доза не викликала материнської токсичності. Повторне інтраперитонеальне введення на 7-11 дні вагітності призводило до підвищення резорбцій і подібних мальформацій. У щурів інтраперитонеальні дози, які становили 1,2 від рекомендованої для людини і вводились 5 разів на 4-13 дні вагітності викликали загибель ембріонів і плодів. Істотне підвищення також спостерігали в частоті мальформацій, як зовнішніх (хвіст, голова, грижа (екзомфалос), так і внутрішніх (гідронефроз, гідроцефалія).

Бендамустин продемонстрував карциногенність у мишей, призводячи до перитонеальних сарком у жіночої статі після 4 днів інтраперитонеального введення і карцином молочних залоз, аденом органів дихання після 4 днів перорального введення. Препарат також був мутагенним і кластогенним в кількох дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Бендамустин метаболізується до двох незначних активних метаболітів (М3 і М4), які досягають низької концентрації в плазмі (10% і 1% від концентрації основної сполуки, відповідно). Зв’язування бендамустину з білками плазми становить 94-96%. Період напіввиведення основної сполуки і двох активних метаболітів – біля 40 хвилин, 3 годин, 30 хвилин, відповідно. .

Хоча очевидним є той факт, що бендамустин проникає через плаценту у тварин, невідомо, чи це відбувається у людини. Молекулярна вага основної сполуки припускає такий трансфер, але короткий період напіввиведення разом з високим рівнем зв’язування з білками зменшуватиме кількість препарату, який потраплятиме до ембріону/плоду. Аналогічні висновки наводяться для М4, який має коротший період напіввиведення і концентрацію в сироватці тільки на рівні 1% від показника основної сполуки. М3 притаманний довший період напіввиведення, а концентрація в сироватці – 10% від показника основної сполуки.

Наслідки професійного впливу на вагітних жінок антинеопластичних препаратів може становити ризик для плода. Позиція американської національної комісії з цитотоксичного впливу описана в статті циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання бендамустину при вагітності у людини. Молекулярна вага основної сполуки і наявність двох активних метаболітів припускає екскрецію до грудного молока. Через потенційну токсичність для немовляти на грудному вигодовуванні у випадку лікування матері слід зупинити грудне вигодовування. Рекомендується зціджувати молоко і вилучати, принаймні, на 24 години після дози для попередження впливу на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про порушення сперматогенезу, азооспермію, тотальну гермінальну аплазію після лікування іншими алкілуючими препаратами і може виникати з бендамустином.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Імуностимулятори; колонієстимулюючі фактори. Це гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (human granulocyte colony–stimulating factor (G-CSF), глікопротеїн з 175 амінокислот, створений за рекомбінантною ДНК-технологією.

Покликаний зменшувати частоту інфекцій, пов’язаних з фебрильною нейтропенією, у пацієнтів з не мієлоїдними злоякісними утвореннями, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, що асоціюється з вираженою нейтропенією з лихоманкою.

Альтернативні назви / синоніми:

Філстим, нартограстим, нейпоген, ленограстим.

Діюча речовина: філграстим.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежений досвід застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ні дані від експериментальних тварин, ані обмежений досвід застосування у людини не припускають підвищеного ризику для ембріону/плода людини у випадку лікування матері філграстимом в період вагітності. Інформація, надана виробнику є вибіркова, тобто, повідомляються несприятливі наслідки. Кількість препарату, яка була б достатня для впливу на плід, проникає через плаценту, принаймні, в ІІ і ІІІ триместрах. Є необхідність у проведенні додаткових досліджень, але якщо жінка потребує лікування філграстимом, його не слід відміняти у зв’язку з вагітністю.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Не виявляли впливу на фертильність у самців і самок щурів на фоні дози ≤500 мкг/кг (рекомендована доза для людини становить 5-10 мкг/кг/день). При лікуванні вагітних щурів в період органогенезу внутрішньовенно дозами ≤575 мкг/кг/день не виявили асоціацій із загибеллю плодів, тератогенністю або змінами поведінки. У потомства щурів, лікованих при вагітності дозами >20 мкг/кг/день, відзначали затримку зовнішньої диференціації (відокремлення вушних раковин, опущення яєчок) і легку затримку розвитку. Це може бути пов’язаним зі зниженням ваги матері. На фоні дози 100 мкг/кг/день новонароджені демонстрували зменшення ваги і трошки знижений рівень виживання на 4 добу.

Лікування вагітних кролів в період органогенезу дозами 80 мкг/кг/день призводило до підвищення частоти резорбцій та ембріолетальності, але не вроджених вад. Однак, ці дози були токсичними для матерів (кровотечі зі статевих органів, зменшення ваги тіла і зменшення споживання їжі).

Філграстим проникає через плаценту у щурів наприкінці вагітності. В одному дослідженні препарат в дозі 50 мкг/кг призначали двічі на день перед пологами на 2-й, 4-й і 6-й дні. Філграстим проникав через плаценту за 30 хвилин, досягаючи піку в сироватці плоду через 4 години після дози. Пік концентрації у плодів був у 1000 раз нижчим від показника у матерів, але ця кількість препарату все ще індукувала мієлопоез кісткового мозку та селезінки у плода і новонародженого. У продовження цього дослідження автори продемонстрували, що 6-денний курс філграстиму, призначений до пологів, істотно підвищує виживання новонароджених, які були інфіковані при народженні β-гемолітичним стафілококом групи В.

Інформація щодо впливу на плід:

Філграстим призначається підшкірно або внутрішньовенно. Період напіввиведення становить приблизно 3,5 годин.

Незважаючи на високу молекулярну вагу, філграстим проникає через плаценту у людини, принаймні, в ІІ і ІІІ триместрах.

11 жінок (1 двійня) із загрозою передчасних пологів у терміні ≤30 тижнів отримали одноразову внутрішньовенну дозу філграстиму (25 мкг/кг). 10 дітей народились протягом 30 годин (в середньому 10,8 годин) – «ранні пологи», а два немовлята народились через 54 і 108 годин –«пізні пологи». 3 з 10 зразків пуповинної крові в групі «ранніх пологів» мали вищий рівень філграстиму в порівнянні з 10 не лікованими контролями, але не було різниці концентрації нейтрофілів. В зразках пуповинної крові групи «пізніх пологів» рівень філграстиму був аналогічний показнику в контрольній групі, але рівень нейтрофілів був значно вищим і залишався високим ще 1 тиждень. Дослідники дійшли висновку про плацентарний трансфер філграстиму у кількості, достатній для біологічних ефектів у плодів і що цей ефект більш виражений у випадку затримки пологів, принаймні, на 30 годин після пологів.

Дослідження 1998 року від цих же авторів оцінювало наслідки терапії філграстимом у жінок з передчасними пологами. З 26 жінок, включених в дослідження, 16 (8 з впливом філграстиму і 8 з контрольної групи) народили в межах 3 тижнів після дози і підходили для оцінювання. Основна група отримала одноразово 25 мкг/кг внутрішньовенно протягом 4 годин, а контрольна група – плацебо. Не виявлено впливу на тривалість вагітності чи дискомфорт у матерів. Продукція нейтрофілів оцінювалась при аспірації кісткового мозку новонароджених через 24 години після пологів. Середній інтервал між призначенням філграстиму чи плацебо і пологами становив 3,9 і 6,3 дні, відповідно. При порівнянні з контрольною групою новонароджені основної групи мали істотно вищий проліферативний пул кісткового мозку і істотне покращення фізіологічного статусу згідно Scores for Neonatal Acute Physiologic State.

27-річній жінці в терміні 26 тижнів вагітності діагностували гострий мієлоїдний лейкоз. Оскільки жінка добре почувалась, вона вирішила утриматись від хіміотерапії для безпечного дозрівання плода. На 27 тижні виявлено нейтропенію і вторинну до системної інфекції лихоманку. Крім антибіотиків призначено 12-денний курс філграстиму. На 32 тижні шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик, який нормально розвивався у віці 5 місяців.

Коротке повідомлення 1996 року описало використання філграстиму у вагітної з гострим промієлоцитарним лейкозом. Крім іншого лікування призначили філграстим (75 мкг/день підшкірно) на 7 днів на початку ІІ триместру. Народилась здорова доношена дівчинка.

Ряд інших досліджень повідомили про використання філграстиму при вагітності у людини. Результати 15 вагітностей в 4 дослідженнях були наступними (в дужках термін впливу): 1 здорова дитина (ІІІ триместр); 2 здорові дитини (протягом всієї вагітності); 1 дитина з двобічним гідронефрозом (протягом всієї вагітності); 2 дитини з циклічною нейтропенією (протягом вагітності і в ІІІ триместрі; матері також мали захворювання); здорова дитина (І триместр); 3 медичні аборти (І триместр; 1 плід з ознаками порушення ембріогенезу); 1 дитина з дефектом серцевої перетинки (ІІІ триместр); 1 здорова дитина (2-3 тижні вагітності); 1 здорова дитина і 1 спонтанний аборт (лікування до вагітності в обох випадках); 1 здорова дитина (ІІІ триместр).

Два повідомлення міжнародного реєстру нейтропенії (Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) від 2002 і 2003 років аналізують результати 23 вагітностей жінок, лікованих філграстимом. Три жінки завагітніли під час клінічного дослідження і були виключені з нього, продовжуючи приймати філграстим самостійно. Дві з жінок з циклічною нейтропенією народили нормальних дітей (одна з циклічною нейтропенією; 1 медичний аборт при першій вагітності і друга доношена дитина). Третій жінці з ідіопатичною нейтропенією проведено медичне переривання вагітності через аномальну кровотечу, але згодом померла. Реєстр також зібрав дані про 20 вагітностей жінок з впливом філграстиму і 105 вагітностей жінок без такого впливу (контроль). Результати були наступними: 13 здорових дітей, 3 самовільні викидні, 4 переривання (за бажанням жінки). Серед 105 контролів: 75 народжених живими дітей (2 двійні; 5 дітей з певними медичними станами, в основному респіраторними); 24 самовільні переривання; 8 медичних абортів. Реєстр також повідомив результати 9 вагітностей на основі інформації від виробника: 4 нормальні новонароджені, 1 самовільний викидень, 4 немовлята з вродженими вадами нирок або/і серця.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про використання філграстиму при лактації у людини. У 2007 році описали 25-річну жінку, яка годувала 2-місячну дитину і почала приймати філграстим підшкірно 600 мкг/день в 1-й день, 300 мкг на 2-5 дні, 300 мкг на 6-й день. Жінка відчувала наповненість грудей при кожному введенні препарату. Філграстим почав виявлятися в грудному молоці через 12 днів після першої дози, піку досягнуто через 22 години (188 пг/мл), і вже не виявлявся через 70 годин після останньої дози. Оскільки філграстим є глікопротеїном, то проникаючи до немовляти з грудним молоком, він засвоюється в шлунково-кишковому тракті немовляти. Ризик для дитини на грудному вигодовуванні невідомий, але видається низьким. Тому не слід відміняти препарат через грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рандомізоване клінічне дослідження щодо використання філграстиму для ендометріальної перфузії в циклі екстракорпорального запліднення не виявило істотного впливу на товщину ендометрію чи рівень настання вагітності. В основній групі (73 пацієнтки) не виявлено несприятливих наслідків, як і в групі плацебо (68 пацієнтів).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Протимікробний препарат, антибіотик.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бацитрацин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний (місцевого застосування).

Рекомендації при лактації:

Сумісний (місцевого застосування).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини дуже обмежений, але ризик при місцевому застосуванні, ймовірно, є нульовим. Внутрішньовенне введення не дозволене до застосування у дорослих і не слід цього робити при вагітності. Типових тератологічних досліджень з бацитрацином не проводили.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні курчатам не спостерігали порушень репродуктивної функції, згідно з результатами одного дослідження.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня асоціація між використанням бацитрацину та вродженими вадами розвитку. Препарат в основному використовується місцево. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) повідомив про 18 вагітностей з впливом бацитрацину в І триместрі (шлях введення не зазначався), не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання при лактації у людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Пригнічення зв’язування фолікулостимулюючого гормону з рецептором in vitro спостерігали у яєчках телят при впливі бацитрацину. Невідомо, чи ця знахідка має відношення до функції яєчок у чоловіків з впливом цього препарату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 13.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.

Група/призначення:

Імуносупресанти. Інгібітори інтерлейкіну. Базіліксімаб – це антагоніст рецептору інтерлейкіну-2 (IL-2), синтетичний препарат, гуманізоване рекомбінанте моноклональне антитіло (від миші). Призначається для профілактики гострого відторгнення органів у пацієнтів з трансплантацією нирки.

Базіліксімаб класифікується як «не виснажуючий» (nondepleting) білковий імуносупресант, тобто він не знищує Т- чи В-лімфоцити. Препарат зв’язується тільки з сайтами IL-2 рецепторів, експресованими на поверхні активованих Т-лімфоцитів. Це зв’язування пригнічує опосередковану IL-2 активацію лімфоцитів.

Альтернативні назви / синоніми: сімулект.

Діюча речовина: базіліксімаб.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання базіліксімабу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належним чином оцінити ембріо-фетальний ризик.

Рев’ю 2004 року дійшло висновку, що імуносупресивні антитіла, такі як базіліксімаб, мало причетні до вагітності, тому що використовуються або для індукції імуносупресії, або для запобігання епізодів гострого відторгнення [органів]. Якщо вплив препарату все ж таки відбувається при вагітності, ризик токсичного впливу на плід видається низьким, але є необхідність у проведенні довготривалих досліджень щодо функціональних аномалій та різних проявів токсичності.

Виробник рекомендує жінкам репродуктивного віку використовувати надійні контрацептиви перед і під час лікування, а також ще 4 місяці після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мавп. Не спостерігали материнської токсичності, ембріотоксичності, тератогенності на фоні доз в період органогенезу, які призводили до концентрації в крові в 13 разів вищої, аніж показник у людини. Однак у потомства не досліджували імунологічну токсичність.

Інформація щодо впливу на плід:

Базіліксімаб використовується в схемі імуносупресивної терапії, яка включає циклоспорин і кортикостероїди. Період напіввиведення становить близько 7 днів.

Невідомо, чи базіліксімаб проникає через плаценту у людини. Його молекулярна вага може запобігати такому трансферу. Однак подовжений період напіввиведення і той факт, що молекули IgG, як відомо, проникають через плаценту, принаймні, в ІІІ триместрі, припускають деякий вплив на ембріон і/або плід.

Рецептори IL-2 можуть відігравати важливу роль в розвитку імунної системи, але потенційні наслідки впливу базіліксімабу на цей розвиток у потомства мавп не оцінювались. Більше того, знаходячись в системній циркуляції, базіліксімаб порушує відповідь імунної системи на антигенні виклики. Невідомо, чи здатність відповідати на ці виклики відновлюється після виведення базіліксімабу з організму.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання базіліксімабу при грудному вигодовуванні у людини. Оскільки імуноглобуліни та інші великі молекули проникають до молозива в перші 2-3 дні після народження дитини, ймовірно, це відбувається і з базіліксімабом в цей період. Очевидно неможливо уникнути впливу на немовля на цьому ранньому періоді лактації через подовжений період напіввиведення базіліксімабу – близько 7 днів. Екскреція до зрілого молока також можлива. Також можливим є перетравлення антитіла в шлунково-кишковому тракті, ефекти такого впливу для немовляти на грудному вигодовуванні невідомі, якщо вони взагалі існують.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 13.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.

Група/призначення: антинеопластичний препарат.

Бексаротен належить до субкласу ретиноїдів, які селективно зв’язуються та активують підтипи ретиноїдних рецепторів Х (RXRα, RXRβ, RXRγ). Ці підтипи надалі взаємодіють з різними рецепторами, щоб функціонувати як фактори транскрипції, які регулюють експресію генів, що контролюють клітинну диференціацію і проліферацію.

Бексаротен призначається для лікування рефрактерних шкірних проявів шкірної Т-клітинної лімфоми. Ідентифіковано 4 активні метаболіти.

Альтернативні назви / синоніми: таргретин.

Діюча речовина: бексаротен.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Бексаротен протипоказаний при вагітності. Відсутня інформація про використання препарату при вагітності у людини. Перед початком терапії у жінок репродуктивного віку слід виключити вагітність, використовуючи надійні методи контрацепції (одночасно два). Якщо ці умови витримані, препарат призначають на 2-3-й дні нормального менструального циклу. Контрацепцію слід застосовувати за 1 місяць до лікування, під час лікування і ще протягом місяця після закінчення лікування. Виробник також рекомендує проводити повторні тести на вагітність щомісяця протягом періоду лікування. Крім того, пацієнти-чоловіки, партнерки яких вагітні, можливо вагітні або можуть завагітніти, повинні використовувати презервативи під час лікування і ще 1 місяць після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у вагітних щурів в період органогенезу проводились з пероральними дозами, які становили 1/3 від AUC* у людини на фоні рекомендованої дози. Це призводило до неповної осифікації. На фоні дози 1,33 від рекомендованої для людини спостерігали розщілину піднебіння, зменшення випинання очного яблука/мікрофтальмію, зменшення вух. Дози, вищі за 0,8 від рекомендованої для людини викликали загибель ембріонів і плодів. Дозою, яка не призводила до несприятливих наслідків, була 1/6 від рекомендованої для людини. Досліджень фертильності та карциногенності не проводилось, тести на мутагенність і кластогенність були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи бексаротен проникає через плаценту у людини. Його молекулярна вага припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання бексаротену при лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Через невідому кількість препарату, яка проникає до грудного молока та потенційні несприятливі наслідки для немовляти не рекомендується грудне вигодовування у випадку лікування матері бексаротеном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 13.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.

Група/призначення: білки та амінокислоти.

Аспарагінова (аспартова, аміноянтарна кислота) – замінна амінокислота, один з проміжних продуктів азотистого обміну у тварин і рослин. Існують два енантіомери* аспарагінової кислоти: L-аспарагінова кислота і D-аспарагінова кислота, а також рацемічна** суміш DL-аспарагінова кислота.

Альтернативні назви / синоніми:

Аспартова кислота, L-аспарагінова кислота, D-аспарагінова кислота.

Діюча речовина: аспарагінова кислота.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Аспарагінова кислота не підвищує ризику вроджених вад розвитку у гризунів, згідно p вторинним джерелом. Дані про використання при вагітності у людини відсутні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Японське дослідження наводить інформацію з вторинного джерела про відсутність тератогенності у мишей та щурів. Також цитується дослідження 1973 року у мишей, які отримували аспартат натрію три дні поспіль на пізніх термінах вагітності і демонстрували дефекти головного мозку у плодів.

У щурів D-аспарагінова кислота акумулювалась в рідині яєчок і в сперматозоїдах. Лікування новонароджених щурів високими дозами аспарагінової кислоти призводило до гіпогонадизму. Дослідження іn vitro яєчок щурів повідомили, що аспарагінова кислота індукує синтез тестостерону. У зелених жаб Rana esculenta, вепрів, кролів D-аспарагінова кислота стимулювала продукцію тестостерону і сперматогенез, покращувала якість сперми.

Невідомо, чи ці ефекти в експериментальних тварин матимуть значення для людини при впливі цього препарату.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виходячи з даних, отриманих від досліджень, проведених в різних країнах, середня концентрація аспартату в грудному молоці дитини становить приблизно 125 мг/дл.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Концентрація D-аспарагінової кислоти в сім’яній плазмі людини і сперматозоїдах була істотно вищою у нормоспермічних чоловіків в порівнянні з олігоастенотератоспермічними і азооспермічними донорами.

D-аспарагінова кислота також виявлена у фолікулярній рідині яєчників жінок. Предовуляторна фолікулярна рідина 20 жінок перед екстракорпоральним заплідненням (допоміжні репродуктивні технології та вагітність) продемонструвала істотно вищу середню концентрацію D-аспарагінової кислоти у молодших пацієнток (22-34 роки), аніж у старших. Концентрація D-аспарагінової кислоти в рідині також істотно корелювали з якістю ооцитів і рівнем фертилізації.

Карбоксилат-аніон і солі аспарагінової кислоти – це аспартати. D-аспартат – це ендогенний прекурсор біосинтезу N-метил-D-аспартату (NMDA), нейрохімічний стимулятор, який, як видається, залучений у вивільненні пролактину. D-аспартат, певно, діє безпосередньо на гіпофіз, а ця дія опосередковано регулюється впливом NMDA на гіпоталамус. У щурів інтраперитонеальне введення D-аспартату індукувало вивільнення і гормону росту, і лютеїнізуючого гормону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 12.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор протеїнтирозинкінази. Препарат є mTOR інгібітором (мішень рапаміцину в клітинах ссавців). До цього класу відноситься і еверолімус.

Призначається для лікування нирково-клітинної карциноми.

Альтернативні назви / синоніми: торізел.

Діюча речовина: темсиролімус.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання темсиролімусу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Виробник радить жінкам репродуктивного віку використовувати ефективний метод контрацепції при лікуванні темсиролімусом і ще до 3 місяців після закінчення лікування. Виробник також рекомендує консультувати чоловіків щодо потенційних наслідків препарату для плоду і сперми і, якщо, партнеркою є жінка репродуктивного віку, пара повинна використовувати надійні методи контрацепції під час лікування і ще протягом 3-х місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Рівень впливу після добової пероральної дози, яка викликала ембріо-фетальну токсичність у щурів і кролів, становив приблизно 0,04 і 0,12 від AUC* у пацієнтів з онкологією на фоні рекомендованої дози, відповідно. Токсичність у щурів проявлялась зниженням ваги плодів, зменшенням осифікації, в той час як у кролів – зменшенням ваги плодів, омфалоцеле, біфуркацією грудини, зубчастими ребрами, неповною оссифікацією.

Дослідження карциногенності не проводились з темсиролімусом, але сиролімус демонстрував карциногенність у мишей і щурів. Темсиролімус не проявляв генотоксичності в численних дослідженнях. Фертильність порушувалась у самців щурів на фоні доз на рівні 0,2 від рекомендованої для людини внутрішньовенної дози. Спостерігали зменшення числа вагітностей, зменшення концентрації і рухливості сперматозоїдів, зниження ваги репродуктивних органів, дегенерацію сім’яних канальців. На фоні приблизно подвійної рекомендованої дози фертильність зникала. У самок щурів відзначали підвищення частоти до- і постімплантаційних втрат на фоні пероральної дози на рівні 0,3 від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Такролімус вводиться внутрішньовенно протягом 30-60 хвилин один раз на тиждень. Препарат метаьолізується до 5 метаболітів. У людини основним метаболітом є сиролімус. Зв’язування з білками плазми сиролімусу становить приблизно 92%, але цей показник невідомий для основної сполуки. Середній період напіввиведення для темсиролімусу і сиролімусу становить приблизно 17 і 55 годин, відповідно.

Невідомо, чи темсиролімус або сиролімус проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага обох сполук припускає пасивну дифузію. Крім того, період напіввиведення підтримуватиме материнсько : плодове співвідношення довгий період.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання темсиролімусу при лактації у людини. Також відсутня інформація щодо активного метаболіту – сиролімусу. Молекулярна вага, період напіввиведення (17 та 55 годин) припускають екскрецію до грудного молока.

Наслідки такого впливу на немовля невідомі. Однак, у дорослих спостерігається виражена токсичність, а саме: реакції гіперсенсибілізації, включно з анафілаксією, інфекції, інтерстиціальне захворювання легень, перфорація кишківника, ниркова недостатність, аномальне за живлення ран. У випадку лікування матері цим препаратом в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет цих ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 12.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, селективний імуноcупресант. Еверолімус є mTOR інгібітором (мішень рапаміцину в клітинах ссавців). Призначається для лікування різних видів раку і для профілактики відторгнення органів при трансплантації нирок і печінки.

Інший препарат цього класу – темсиролімус. Еверолімус є похідним сиролімуса.

Альтернативні назви / синоніми: афінітор, зортрес.

Діюча речовина: еверолімус.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 5 повідомлень про використання еверолімусу при вагітності у людини, у всіх випадках народились нормальні діти. В одного виду тварин спостерігали виражену ембріотоксичність за відсутності материнської токсичності на фоні значно нижчого впливу, ніж у людини на фоні рекомендованих доз. Обмежений досвід застосування у людини при вагітності не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Виробник радить жінкам репродуктивного віку використовувати ефективний метод контрацепції при лікуванні еверолімусом і ще до 8 тижнів після закінчення лікування. Якщо жінка вагітніє на фоні прийому еверолімусу, її слід інформувати про потенційний ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Пероральні дози у щурів перед паруванням і протягом періоду органогенезу призводили до підвищення частоти резорбцій, преімплантаційних і пострімплантаційних втрат плодів, вроджених вад (наприклад, розщілина грудини), затримка розвитку скелета. Ембріо-фетальна токсичність виникала в 4% випадках впливу (AUC*), які отримували рекомендовану дозу 10 мг/день і при відсутності материнської токсичності.

В пренатальному і постнатальному дослідженні у щурів не спостерігали несприятливих наслідків при пологах чи лактації, материнської токсичності на фоні дози, яка складала 10% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Однак, ця доза асоціювалась з незначним зниженням ваги і виживання дитинчат, але не відзначали залежних від препарату ефектів у потомства. У кролів ембріотоксичність у вигляді зростання частоти резорбції виникала на фоні дози, яка в 1,6 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Дворічне дослідження карциногенності у мишей і щурів було негативним, як і численні дослідження генотоксичності і мутагенності. Еверолімус призводив у самців щурів до неплідності, яка була частково зворотною при відміні препарату. У самок щурів підвищення преімплантаціних втрат припустило, що препарат може знижувати фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Еверолімус метаболізується до відносно неактивних метаболітів. Зв’язування з білками плазми становить 74%, середній період напіввиведення – біля 30 годин.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають плацентарний трансфер.

Повідомлення 2011 року описало жінку з трансплантацією нирки, яка завагітніла на фоні прийому еверолімусу. Вагітність діагностували на 12 тижні. Через погіршення функції нирок, протеїнурію, важку гіпертензію на 30 тижні вагітності проведено кесаревий розтин з народженням здорової дівчинки вагою 1280 грам, оцінкою за шкалою Апгар 10. Вроджених вад розвитку не виявлено. У віці 12 місяців дитина мала нормальні показники розвитку.

Повідомлення 2012 року інформує про результат вагітності жінки з трансплантацією нирки за 4 роки до запліднення. Жінка отримувала еверолімус, циклоспорин і кортикостероїди протягом вагітності. Народилась здорова доношена дитина вагою 3020 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9. Дитина не мала відхилень у віці 3 років.

У 2016 році повідомили про 40-річну жінку з трансплантацією серця в анамнезі. Через 34 місяці після цієї процедури наступила не планована вагітність, яку діагностували у терміні 21 тижня. Пацієнтка підтримувалась еверолімусом в дозі 1-2 мг та циклоспорином 1,4-1,5 мг/кг. Народився здоровий хлопчик (вагою 2745 грам, 49 перцентиль) на 36 тижні шляхом кесаревого розтину через помірну гіпертензію, знижену функцію нирок, холестаз. Оцінка за шкалою Апгар була в нормі. Після пологів виникла резистентна до лікування кровотеча, через яку проведено гістеректомію. Рівень еверолімусу в пологах становив 1,4 нг/мл, в пуповині однаковий рівень у венозній і артеріальній крові – 1,5 нг/мл. Співвідношення пуповина : материнська кров склало 1. Еверолімус не визначався в амніотичній рідині.

Загальна концентрація Т-клітин, CD4, CD8 субпопуляцій, природних кілерів були в межах норми в пуповинній крові. В молозиві препарат також не визначався через день після пологів. Рівень еверолімусу в новонародженого був зниженим на 96-й годині і не визначався взагалі на 6-й день (період напіввиведення 86 годин).

32-річна жінка, через 11 років після трансплантації нирки знаходилась на еверолімусі протягом вагітності. На 39 тижні у вагінальних пологах народився здоровий хлопчик вагою 3776 грам, оцінкою за шкалою Апгар 6 і 8 балів на 5-й хвилині, відповідно. Через аспірацію меконієм немовля знаходилось у відділенні інтенсивної терапії. У віці 3 місяців дитина нормально розвивалась і досягла вікових навичок.

Повідомлення 2015 року описало результати 3 вагітностей двох жінок з трансплантацією нирок за 4-7 років перед вагітністю. Жінки отримували еверолімус і циклоспорин перед і протягом вагітності. Народились здорові діти, 2 доношені (вагою 3020 і 2980 грам) і одна на 36 тижні через внутрішньоутробну затримку розвитку (1800 грам). Всі діти (3 роки, 9 місяців, 1 рік) були здоровими з достатньою вагою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання еверолімусу при лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками (біля 74%), довгий період напіввиведення (біля 30 голин) припускають екскрецію до грудного молока.

У наведеному вище випадку еверолімус не визначався в молозиві через день після пологів. Проте, виходячи з даних від експериментальних тварин, концентрація в грудному молоці може перевищувати концентрацію у плазмі. Наслідки такого впливу на немовля невідомі. Однак, у дорослих спостерігається виражена токсичність, а саме: шлунково-кишкові розлади (стоматит, діарея, нудота, блювота), інфекції, анорексія, респіраторні ускладнення (кашель, дипное, епістаксис (носова кровотеча), пневмоніт), шкірні і підшкірні зміни, головний біль, тощо.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів еверолімусом в дозі 5 мг/кг/день призводило до неплідності зі зниженням ваги статевих органів і аномаліями сім’явиносного епітелію. Не повне одужання наступало після закінчення 13-тижневого лікування.

Дослідження, в якому реципієнти трансплантатів отримували еверолімус – одну з двох доз (1,5 або 3 мг/день), разом з іншими препаратами (подібними в групах), повідомило про підвищення рівня у чоловіків тестостерону, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону. Проте невідомо, чи ці зміни були клінічно значимими. Це дослідження не включало контрольної групи.

В рев’ю 2007 року обговорювались можливі несприятливі наслідки mTOR пригнічення для функції яєчок. Зазначається, що більше досвіду накопичено з сиролімусом.

Повідомляється про 30-річного чоловіка, який отримував еверолімус з приводу трансплантації нирки і скаржився на неплідність, мав низьку концентрацію сперми (0,5 млн/мл). Проте перед лікуванням спермограма не аналізувалась. Через 3 місяці після припинення лікування концентрація сперми становила 130 млн/мл, а через місяць жінка завагітніла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 12.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.

Група/призначення: протиревматичний препарат.

Це базовий протиревматичний препарат, який модифікує перебіг захворювання, з вмістом золота 29%. Призначений для підтримки дорослих з активним класичним ревматоїдним артритом і недостатньою терапевтичною реакцією або не толерантністю до адекватної дози одного або більше не стероїдних протизапальних препаратів.

Альтернативні назви / синоніми:

Ауропан, ріадура, препарат золота, золото.

Діюча речовина: золото.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування золотом експериментальних тварин може порушувати розвиток ембріону на фоні токсичних для матері доз. Дані про застосування у людини не свідчать про підвищення частоти вроджених аномалій в результаті лікування матері солями золота, але деякі клініцисти віддають перевагу альтернативному лікуванню артриту на ранніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів, щурів, мишей. У кролів токсичні для матері дози (порушення харчування), в 4-50 разів вищі від рекомендованих для людини, призводили до зменшення ваги плодів, підвищення частоти резорбцій і абортів, вроджених аномалій, головним чином дефектів передньої черевної стінки (гастрошизис та омфалоцеле).

Не відзначено тератогенних ефектів у щурів на фоні токсичних для матерів доз, які у 42 рази перевищували рекомендовану для людини, але спостерігали підвищення частоти резорбції і зменшення розміру і ваги посліду. 21-кратна рекомендованій для людини доза не була токсичною для матерів і не призводила до подібних наслідків. Згідно з іншим джерелом, золото демонструвало тератогенність у щурів на фоні високих доз (гідронефроз, гідроцефалія, деякі дефекти серця, очей, піднебіння).

При внутрішньовенному введенні мишам 0,01% 20 нм і 50 нм розчин наночастинок золота на 16-й і 17-й день вагітності золото виявлялось у плаценті, але не виявлялось в органах плода.

У мишей 42-кратна рекомендованій для людини доза не була тератогенною чи токсичною для матерів.

24-місячне дослідження карциногенності у щурів з дозами, вищими за рекомендовану для людини в 3-21 раз, виявило пухлини нирок. 12-місячне дослідження у щурів з дозами, які у 192 рази перевищували рекомендовану для людини з’ясувало, що ці дози викликають пухлини нирок, в той час як доза, 30-кратна терапевтичній, до таких наслідків не призводила. 18-місячне дослідження у мишей з дозами, вищими за рекомендовану для людини у 8-72 рази, не виявило асоціації з істотним підвищенням частоти пухлин. Ауранофін демонстрував мутагенність в одному дослідженні, але інші таке не виявили. Вплив на фертильність у тварин не вивчався.

Інформація щодо впливу на плід:

Ауранофін швидко метаболізується, не змінений ауранофін не виявляється в крові. Приблизно 25% золота з препарату абсорбується. Золото, яке входить до складу ауранофіну, помірно зв’язується з білками плазми (60%). Середній період напіввиведення з плазми в стабільному стані становить 26 днів (21-31 день), в той час як середній період напіввиведення з організму – 80 днів (42-128 днів). Не змінений ауранофін не має здатності проникати через плаценту, оскільки не виявляється в крові. Однак, золото, вивільнене з ауранофіну, проникатиме до ембріону/плода.

Повідомляється про новонародженого з дефектом нервової трубки, мама якого отримувала золото тіомалат натрію при вагітності.

Аналіз результатів 10 вагітностей з пренатальним впливом не виявив аномалій, пов’язаних з препаратом.

Японське дослідження в групі 119 вагітних з впливом препаратів золота в І триместрі виявило 2 вагітності, в результаті яких народились діти з [малими] аномаліями розвитку (вивих кульшового суглобу, ацетабулярне сплющення). Частота несприятливих наслідків не перевищує очікуваної в загальній популяції.

Канадське повідомлення 2007 року проаналізувало результати 20 вагітностей 14 жінок, які отримували терапію препаратами золота. В 5 випадках це відбувалось в І триместрі. Не виявлено асоційованих з лікуванням несприятливих наслідків.

Лікування препаратами золота не вважається протипоказаним при вагітності у випадку, якщо стан жінки потребує такого лікування. Через обмежений досвід застосування при вагітності у людини деякі науковці вважають необхідним припинити лікування при діагностиці вагітності і, надалі, відновити на пізніших термінах при погіршенні стану матері.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ауранофіну при вагітності у людини. Не змінений (не метаболізований) ауранофін не визначається в крові, тому не проникатиме до грудного молока.

На противагу деяким дослідженням, які припускають тільки обмежений трансфер золота до грудного молока, одне дослідження підрахувало, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 119-170% материнської дози золота, виходячи з мг/кг. Хоча відносно високі дози золота протягом вагітності і лактації, як вважається, добре толеруються немовлятами, рекомендовано проводити моніторинг всіх дітей з таким впливом при вагітності і лактації.

Американська академія педіатрії класифікує солі золота як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Наночастинки золота в розчині зі зразком сперми призвели до нерухомості 25% сперматозоїдів, пенетрацї наночастинок золота в голівку і хвіст сперматозоїда, фрагментації ДНК сперматозоїдів. Клінічна актуальність цих знахідок сумнівна, оскільки такий шлях впливу (прямий вплив розчину золота на сперматозоїди) не ідентифіковано у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2020 р.