Назва англійською мовою:  certolizumab pegol.

Група/призначення: імуномодулятор.

Цертолізумаб пегол – це пегілізований антигензв’язуючий фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла до фактору некрозу пухлин альфа (ФНП- α).

Альтернативні назви/синоніми: симзия.

Діюча речовина: цертолізумаб пегол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у вагітних припускає низький ризик для ембріону/плода. У 2011 році Світовий конгрес гастроентерологів визначив, що цертолізумаб прегол асоціюється з низьким ризиком і є сумісним в період зачаття і вагітності. Репродуктивні дослідження у тварин не проводились, оскільки препарат є специфічним людським антитілом. Натомість у щурів проводились дослідження зі специфічним антитілом гризунів, подібним до цертолізумаб перголу, які не виявили ознак шкідливих наслідків для плодів. Існує певна подібність між впливом імуномодуляторів з анти-ФПН-α активністю і відомим тератогеном для людини – талідомідом, який також знижує активність ФПН-α. Проте, зниження продукції ФПН-α може не бути первинною причиною тератогенності талідоміду. Теоретично антагоністи ФПН-α можуть порушувати імплантацію та овуляцію, але цього не продемонстровано клінічно.

У 2016 році Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) своєю настановою  визначила, що цертолізумаб можна використовувати у вагітних завдяки низькому трансферу через плаценту. Не було виявлено різниці в частоті спонтанних абортів (15,3%) та вроджених вад (4,5%) в групі цертолізумабу і порівнянні з контрольними групами із захворюванням у 2 когортах, 1 випадку-контроль, 2 серіях повідомлень.

У випадку використання блокаторів фактору некрозу клітин (ФПН-α) після 30 тижня вагітності новонародженому не можна вводити живі вакцини до 6-го місяця життя.

Інформація щодо досліджень на тваринах:                

Репродуктивні дослідження у тварин не проводились, оскільки препарат є специфічним людським антитілом. У щурів проводились дослідження зі специфічним антитілом гризунів, подібним до цертолізумаб перголу, які не виявили ознак шкідливих наслідків для плодів та порушення фертильності.

Порівняння до рекомендованої дози людини (5,7 мг/кг від 400 мг дози для пацієнта вагою 70 кг) не зазначалось, максимальна використана доза була 17-кратною останній.

Довготривалих обстежень оцінки потенційної карциногенності не проводилось, препарат не продемонстрував генотоксичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат призначається для зменшення симптомів та підтримки клінічної відповіді у дорослих пацієнтів з помірним та важким перебігом хвороби Крона з неадекватною відповіддю на традиційне лікування. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 14 днів. Інші препарати цього класу: адалімумаб, етанерцепт, голімумаб, інфліксімаб.

Цертолізумаб (але не пегол) проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Так, у 12 новонароджених (2 двійні) на середньому терміні 37,8 тижнів вагітності середня концентрація цертолізумабу в пуповині склала 3,9% від концентрації у матері. Концентрація в пуповині та у немовлят становила ≤1,65 мкг/мл, а у 4 пуповинних зразках і 3 немовлят нижче рівня визначення (<0,41 мкг/мл). Пегол не визначався в жодному із зразків. Не було виявлено вроджених вад та потреби в інтенсивній допомозі новонародженим.

Огляд 2013 року проаналізував 17 жінок із запальним захворюванням кишечника, які зазнали в період вагітності впливу цертолізумабу. В цій групі було 8 народжених живими, 1 самовільний викидень, 1 дитина з малою вагою/малістю для гестаційного віку, відсутня інформація про ще 7 вагітностей.

Дослідження випадок-контроль 2014 року оцінило результати у пацієнток із запальними захворюваннями кишечника, які отримували ФПН-α блокатори (N=124 – 133 вагітності) та в контрольній групі із захворюванням (N=99). Ускладнювали вагітності наступні фактори: паління, фенотип В2 хвороби Крона (стенотичний), загострення при вагітності, ускладнення при попередніх вагітностях. Наявність запальних захворювань кишечника понад 10 років до запліднення асоціювалась з ускладненнями у новонароджених. Профіль безпеки анти- ФПН агентів в період вагітності подібний до показника в контрольній групі.

Проспективне обсерваційне дослідження 2015 року оцінювало препарати, які приймали вагітні з ревматоїдним артритом (N=67 та 79 вагітностей). Розглядались наступні препарати: адалімумаб (N = 13), етанерцепт (N = 56), цертолізумаб (N = 2), інфліксімаб (N = 3), голімумаб (N = 1), анакінра (N = 1), абатацепт (N = 1), ритуксимаб (N = 2). Повідомлено такі результати: 11 (14%) самовільних викиднів, 52 (66%) народжені живими, 5 (6%) внутрішньоутробна загибель, 25 (48%) кесарський розтин, 12 (23%) передчасні пологи, 6 (12%) ранні передчасні пологи.

Проспективне когортне дослідження 2015 року від Європейської тератологічної інформаційної служби порівняло вплив ФПН-α блокаторів в І триместрі (N = 445) із здоровими контролями (N = 1532). Це були наступні препарати: адалібумаб (N = 172), цертолізумаб (N = 7), етанерцепт (N = 140), голібумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 168). Великі вади частіше спостерігали в групі лікування TNFα-блокаторами, але без певного патерну. Не виявлено різниці частоти малих аномалій (6,4% проти 4%), генетичних аномалій (0,9% проти 0,8%), самовільних викиднів, гестаційного віку. Рівень передчасних пологів був вищим у групі ФПН-α блокаторів (17,6% проти 9%), а вага новонароджених – істотно нижчою (3130 грам проти 3374 грам.)

Застосування препарату під час вигодовування:

Цертолізумаб не виявляли в кількох зразках грудного молока жінки, яка отримувала 400 мг кожні 4 тижні і отримала дозу за 1 тиждень до пологів та через 3 тижні після пологів. В пологах рівень в пуповині та у немовляти становив 0,94 мкг/мл і 1,02 мкг/мл відповідно.  Через 4 тижні після пологів рівень у матері і дитини  становив 22,93 мкг/мл і 0,84 мкг/мл відповідно. Зразки грудного молока отримували на 1 і 2 тижнях після пологів та через 4 години, 3 дні, 6 днів після дози на 3 тижні. В усіх 5 зразках концентрація препарату була нижчою від порогу визначення. Пегол не виявлявся у новонародженого.

Стаття 2015 року порівняла результати у новонароджених, на грудному вигодовуванні і на штучному, які зазнали пренатального впливу наступних препаратів: цертолізумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 11), адалімумаб (N = 6). Не виявлено різниці показників росту і ваги у віці 1 року, від розвитку у віці 4, 9, 12 місяців, інфекцій у цьому ж віці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501653/.

Адаптовано 11.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 11.04.2022 р.

Назва англійською мовою: сelecoxib.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: артрити, остеоартрити.

Альтернативні назви / синоніми: целебрекс.

Діюча речовина: целекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Целекоксиб застосовується у вагітних в якості токолітика (токоліз**). Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик виникнення вроджених вад. Коротка стаття 2003 року щодо потенційного токсичного впливу на розвиток НПЗП, а саме тих, яким притаманна більша  спорідненість до ЦОГ-2 (COX-2, циклооксигеназа-2: циклооксигеназа — фермент, що відповідає за утворення простаноїдів, а зокрема тромбоксану і простагландинів, як-от простацикліну, з арахідонової кислоти. Медикаментозне інгібування ЦОГ здатне зменшувати симптоми запалення, а зокрема біль) стверджує, що вони мають  нижчий ризик такої токсичності у людини, аніж аспірин. Використання НПЗП першого покоління на пізніх термінах вагітності асоціювалось з маловіддям і передчасним закриттям артеріальної протоки за рахунок пригнічення синтезу простагландинів (індометацин). У випадку застосування НПЗП в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати стійка легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів,  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин. Аналогічні ефекти очікуються і у випадку призначення целекоксибу. Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, включно з целекоксибом, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами. Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами, проте абсолютний ризик останніх видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Целекоксиб не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в клітинах яєчника  китайського хом’ячка та не був кластогенним у мікроядерному тесті in vivo в кістковому мозку щурів. Призначення самкам щурів пероральних доз 6-кратних максимальній рекомендованій для людини (200 мг двічі на день), виходячи з AUC*** призводило до пре- та постімплантаційних втрат та зниження виживання ембріонів/плодів – наслідок пригнічення синтезу простагландинів.

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У вагітних щурів спостерігали залежне від дози зростання частоти діафрагмальної кили в одному з двох досліджень (доза 6-кратна максимальній рекомендованій для людини). У кролів доза на рівні максимальної рекомендованої для людини не спричиняла тератогенних наслідків, а у два рази вища підвищувала частоту  порушень у плодів (зрощені ребра, деформована грудина). 7-кратні максимальній рекомендованій для людини дози не подовжували пологів у щурів.

Два дослідження у вагітних кролів перевіряли гіпотезу про ефективність целекоксибу в попередженні передчасних пологів і відсутності негативного впливу на прохідність артеріальної протоки у плода. В ході першого дослідження тварини отримували добову дозу на рівні 0,5 від максимальної рекомендованої для людини у різні періоди, починаючи з 13 дня вагітності. Відзначено вплив на концентрацію простаноїдів, цитокінів, оксиду азоту, що зменшило частоту передчасних пологів в порівнянні з контрольною групою. Друге дослідження не виявило несприятливого впливу на артеріальну протоку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Целекоксиб належить до НПЗП другого покоління, він пригнічує синтез простагландину шляхом пригнічення циклооксигенази-2. В терапевтичній концентрації, на відміну від НПЗП першого покоління не пригнічує ізоензим циклооксигеназу-1.

Призначається для полегшення симптомів остеоартриту та ревматоїдного артриту. До цього ж підкласу НПЗП (інгібіторів ЦОГ-2) належать також рофекоксиб і валдекоксиб.

Відсутні повідомлення про плацентарний трансфер целекоксибу, молекулярна вага його припускає. Метаболізм целекоксибу опосередковується ферментом цитохром Р450 2С9, утворюються щонайменше 3 неактивні метаболіти. У жінок з низьким метаболізмом цього ферменту відзначають дуже високий рівень целекоксибу в плазмі, відповідно, у них більше препарату проникатиме до плаценти.

Комбіноване популяційне обсерваційне когортне дослідження та дослідження випадок-контроль оцінювали ризик несприятливих наслідків у випадку використання НПЗП.

Використання НПЗП в період вагітності не асоціювалось з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених, але було виявлено позитивну асоціацію з самовільними викиднями. Аналогічне дослідження, опубліковане у 2001 році, не виявило зв’язку між НПЗП та вродженими вадами, але відзначило істотну асоціацію з вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того дослідження 2003 року виявило істотну асоціацію між впливом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (ібупрофен). Дослідження випадок-контроль 2006 року інформує про істотний зв’язок між вродженими вадами, особливо дефектами перетинок та використанням НПЗП у І триместрі. Популяційний реєстр вагітностей Квебека об’єднав три бази даних (N=36387) (детальніше у статті напроксен). Основну групу склали немовлята з вродженими вадами, діагностованими на першому році життя, їх порівнювали з відповідною контрольною групою. В групі з 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі, 93 немовлята (8,8%) мали вроджену ваду. До контрольної групи включили 2478 немовлят (7%) з вродженими вадами, чиї матері (N=35331) не отримували рецепту на НПЗП.  Коригований коефіцієнт шансів (OR) склав 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85). Коригований OR для дефектів перетинок серця  становив 3,64 (95% ДІ 1,87-5,98). Також виявлено істотний зв’язок з вадами органів дихання – 9,55 (95% ДІ 3,08-29,63), але ці випадки виключили, коли їх закодували як «неспецифічні аномалії респіраторної системи». Щодо випадків дефектів серцевих перетинок: 61% з них дефект міжпередсердної перетинки та 31% дефект міжшлункової перетинки. Не виявлено істотних асоціацій з орофаціальними розщілинами чи іншими великими вадами.

Найчастіше призначаються 5 наступних НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Серед цих препаратів істотну асоціацію з вродженими вадами повідомляють тільки для ібупрофена (p <0,01).

Дослідження in vitro продемонструвало розслаблюючу дію целекоксибу на матку, більш потужну, ніж в німесилу чи мелоксикаму.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу (в дозі 100 мг перорально кожні 12 годин 4 дози) та індометацину (100 мг ректально, далі 50 мг перорально кожні 6 годин 7 доз).  По 12 жінок в кожній групі були в ризику передчасних пологів в терміні 12-34 тижнів вагітності. Часткове передчасне звуження артеріальної протоки у плоду виникало в групі індометацину і не фіксувалось в групі целекоксибу. В обох групах спостерігали транзиторне зменшення кількості навколоплідних вод, більш виражено в групі індометацину. Обидва препарати продемонстрували однакову активність у підтримці токолізу, проте, на думку авторів, целекоксиб є більш безпечним.

Рандомізоване дослідження 2007 року порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу в дозі 200 мг/день та внутрішньовенно введеного магнію сульфату кожні 48 годин. Кожна група охопила по 52 жінки в терміні вагітності 24-34 тижнів. Не виявлено статистичної різниці у зупинці пологів (81% проти 87%), також не відзначено важких ускладнень у новонароджених або матерів.

Дослідження випадок-контроль 2001 року повідомило про асоціацію целекоксибу з підвищеним ризиком самовільних абортів.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Целекоксиб проникає до грудного молока. Наводиться приклад жінки віком 40 років, яка годувала 5-місячну доньку і в цей період була скерована для хірургічного лікування. У післяопераційному періоді отримала 4 дози целекоксибу по 100 мг двічі на день разом з іншими препаратами. Через 5 годин після останньої дози зібрали 4 зразки грудного молока за 24-годинний період. Період напіввиведення коливався в межах 4,0-6,5 годин. Хоча зразки плазми матері не обстежувались, співвідношення молоко:плазма склало 0,27-0,59 (виходячи з повідомленого рівня у плазмі). Немовля не отримувало грудного молока ще 48 годин після останньої дози. Якби годування не припинили, то максимальна доза, отримана дитиною становила б приблизно 40 мкг/кг/день.

Дослідження 2004 року в групі з 5 жінок в період лактації, яких лікували целекоксибом визначало концентрацію препарату в грудному молоці, трьом жінкам,   які приймали 200 мг раз на день у однаковий час, а двом – після одноразової дози 200 мг. Встановлено середню концентрацію  препарату 66 мкг/л, співвідношення молоко:плазма 0,23. Середня абсолютна доза, отримана немовлятами становила 9,8 мкг/кг/день, відносна доза – 0,30% від материнської скорегованої на вагу.  Концентрація в плазмі двох новонароджених у віці 17 та 22 місяців життя, які отримували грудне молоко кожні 3-4 години протягом дня і один раз вночі була нижчою за рівень визначення (10 мкг/л).

У повідомленні 2005 року наводиться інформація про 6 жінок в період лактації, які припинили грудне вигодовування після прийому целекоксибу. Після одноразової дози 200 мг середня абсолютна доза немовлят склала 13 мкг/кг/день, а відносна, скорегована на вагу матерів – 0,23%.

Вважається, що кілька НПЗП першого покоління мають низький ризик в період грудного вигодовування  (диклофенак, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, кеторолак, тилметин). Виходячи з таких даних целекоксиб можна класифікувати аналогічно. Не зважаючи на те, що тільки 3 з 12 дітей, матері яких приймали целекоксиб,  знаходились на грудному вигодовуванні в ході дослідження, на думку авторів препарат не асоціюється з ризиком для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної технології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 06.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  cefpodoxime.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми: цефподоксим проксетил.

Діюча речовина: цефподоксим.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів і кролів не виявили впливу на фертильність, репродуктивну поведінку, токсичний вплив на ембріон та тератогенність на фоні доз, які вдвічі перевищували рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні повідомлення про використання цефподоксиму в період вагітності у людини. Це пероральний напівсинтетичний антибіотик групи цефалоспоринів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інформацією від виробника до грудного молока проникає низька концентрація цефподоксиму. Після дози 200 мг, яка була призначена 3 жінкам, концентрація в молоці як % від супутнього рівня в сироватці через 4 години після дози становила 0%, 2% і 6% відповідно, а через 6 годин – 0%, 9% і 16% відповідно. Взагалі в дорослих середня концентрація в сироватці натще після дози 200 мг становить 2,2 мкг/мл на 2-й і 3-й годинах (пік), 1,8 мкг/мл на 4-й годині, 1,2 мкг/мл на 6-й годині.

Незважаючи на ці низькі рівні, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини  як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про 40-річну жінку, яка приймала 200 мг цефподоксиму двічі на день протягом 4 днів, в якої розвинулась гіперпролактинемія та галакторея, які зникли після припинення прийому.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  сefotetan.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми: цефотан.

Діюча речовина: цефотетан.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та мавп без ознак порушення фертильності чи шкоди для плоду на фоні доз, 20-кратних рекомендованій для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Цефотетан є парентеральним напівсинтетичним антибіотиком цефалоспоринового ряду.

В ході дослідження 1985 року визначався плацентарний пасаж препарату у випадку призначення безпосередньо перед процедурою кесаревого розтину. 20 жінок отримали одноразово 1 грам внутрішньовенної болюсної* дози за 1-4 години до оперативного втручання. Пік концентрації в плазмі матері становив 28 мкг/мл. Концентрація в пуповинній крові прогресивно зростала в залежності від того, за який час до пологів була отримана доза – найвища концентрація (12,5 мкг/мл) спостерігалась у випадку введення препарату за 4 години до кесаревого розтину. Аналогічно прогресивне підвищення концентрації в амніотичній рідині становило 5,1, 7,5 та 8,1 мкг/мл на 2-й, 3-й, 4-й годинах відповідно.  Підвищення рівня антибіотика в амніотичній рідині співпадало з аналогічною зміною показника в пуповинній крові.

Три японські дослідження вивчали плацентарний пасаж цефотетану.  Рівень в пуповинній крові виявився вдвічі більшим від описаного вище – 24,7 мкг/мл, через 1 годину після дози 1,0 грам, введеної внутрішньовенно. Цей рівень становив 15,4% від піку в сироватці матері, таким чином, піковий рівень у матері склав приблизно 160 мкг/мл. Концентрація в амніотичній рідині була на рівні 12,3% від показника у матері або приблизно 20 мкг/мл. Підтверджуюче дослідження також виявило високий рівень в пуповині після одноразового введення внутрішньовенно 1 граму, з найвищим значенням 29,0 мкг/мл, визначеним через 3,6 годин після дози. Найвищий рівень в пуповинній крові – 8,6 мкг/мл, який тримався і через 3,6 годин. Це третє дослідження визначило концентрацію в пуповині: 15, 31,4 та 3,5 мкг/мл на 0,85, 3,75 та 16 годинах відповідно, після дози 1 грам, введеної внутрішньовенно. Концентрація в амніотичній рідині коливалась в межах 1,18–13,6 мкг/мл до 16 годин після отримання дози.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість цефотетану проникає до грудного молока. Огляд 1982 року повідомив рівень в грудному молоці в межах 0,22-0,34 мкг/мл через 1-6 годин після внутрішньовенної дози 1 грам. У 6 жінок, лікованих цефотетаном внутрішньом’язово, кожні 12 годин – середній рівень в грудному молоці коливався в межах 0,29-0,59 мкг/мл. накопичення в грудному молоці не спостерігалось, про що свідчить стале співвідношення молоко:плазма. Середнє співвідношення через 10 годин після першої дози склало 0,05 в порівнянні з 0,07 – через 10 годин після 5-ї дози.

Хоча ця кількість препарату невелика, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини  як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  сefoxitin.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми: мефоксин.

Діюча речовина: цефокситин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність чи репродуктивну поведінку на фоні трикратної максимальної рекомендованої для людини дози. У мишей і щурів не спостерігали несприятливого впливу (крім незначного зниження ваги плодів) чи тератогенних наслідків на фоні доз, які у 7,5 разів перевищували максимально рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Цефокситин є парентеральним напівсинтетичним антибіотиком цефалоспоринового ряду.

Чисельні повідомлення описали трансплацентарний пасаж цефокситину. Дві пацієнтки отримали внутрішньовенно 1 грам препарату перед терапевтичним абортом на 9 та 10 тижнях вагітності. На 55 хвилині рівень препарату в сироватці однієї жінки становив 10,5 мкг/мл і не був виявлений у тканинах плода. Щодо іншої жінки: через 4,25 години препарат в сироватці був відсутній, а в тканинах плода – 35,7 мкг/мл.

В пологах після внутрішньом’язової або швидкої внутрішньовенної дози 1 чи 2 мг рівень у пуповинній сироватці становив до 22 мкг/мл (11-90%) від рівня у матері. Пік концентрації в амніотичній рідині на 2-3-й годинах склав 3-15 мкг/мл. В жодного з немовлят не спостерігали несприятливих наслідків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Цефокситин проникає до грудного молока у низькій концентрації. У грудному молоці жінок, які отримували терапевтичну дозу концентрація препарату склала до 2 мкг/мл. Відсутня інформація про стан немовлят. Після профілактичного призначення 2-4 грам цефокситину 18 жінкам під час та після кесарського розтину отримували зразки грудного молока в середньому через 25 годин (9-56 годин) після останньої дози. Тільки в одному зразку, отриманому через 19 годин після дози, було виявлено вимірювальний рівень цефокситину – 0,9 мкг/мл.

Хоча ця кількість препарату невелика, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала цефокситин як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  ceftaroline fosamil.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми:

Зінфоро, тефларо, цефтаролін фосаміл.

Діюча речовина: цефтаролін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання у вагітних, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які призводили до 8-кратного впливу від отримуваного в людини при використанні дози 600 мг що 12 годин, виходячи з AUC*, не призводили до токсичного впливу та не спричиняли шкоди для плода. Вища доза у щурів на впливала на постнатальний розвиток та репродуктивну поведінку потомства. У кролів дози, на рівні 0,8 від рекомендованої у людини згідно AUC або вищі продемонстрували материнську токсичність без формування вроджених вад у плодів.

Цефтаролін фосаміл не проявив мутагенності в численних дослідженнях, але був кластогенним в експерименті in vitro. Останнього не спостерігали після метаболічної активації.

У самців і самок щурів не відзначали порушень фертильності на фоні доз до 4-кратних максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Цефтаролін фосаміл є антибіотиком цефалоспоринової групи, який конвертується до біоактивного цефтароліну при внутрішньовенному введенні.

Призначений для лікування гострих інфекцій шкіри, підшкірної клітковини,  негоспітальної пневмонії. Рівень зв’язування з білками плазми становить приблизно 20%, період напіввиведення після багаторазового введення – 2,7 годин.

Невідомо, чи цефтаролін фосаміл або цефтаролін проникає через плаценту людини. Молекулярна вага проліків** та нижча молекулярна вага активної сполуки, а також період напіввиведення і низький рівень зв’язування з білками плазми припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання препарату в період лактації у людини. Молекулярна вага проліків та активного препарату, період напівиведення (приблизно 2,7 годин), низький рівень зв’язування з білками плазми (біля 20%) припускають, що обидві сполуки проникатимуть до грудного молока. Крім того, інші цефалоспорини мають таку властивість.

При цьому існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії. У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала цефпрозил як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  cefprozil.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми: цефзил.

Діюча речовина: цефпрозил.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у мишей, щурів і кролів не виявили шкідливого впливу на плід на фоні доз, які у 8,5 разів, у 18,5 разів і 0,8 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні повідомлення про використання цефпрозилу в період вагітності у людини. Це пероральний напівсинтетичний антибіотик цефалоспоринового ряду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Цефокситин проникає до грудного молока у низькій концентрації. В ході дослідження 1992 року 9 здорових жінок в період лактації отримали одноразово пероральну дозу 1000 мг, до якої входили цис- та транс-ізомери у співвідношенні 90:10. Середній пік концентрації в плазмі цих двох ізомерів становив 14,8 і 1,9 мкг/мл відповідно. Середня концентрація цис-ізомеру в молоці за 24 години коливалась в межах 0,25-3,36 мкг/мл, а середня максимальна концентрація в молоці транс-ізомеру склала <0,26 мкг/мл. Менше 0,3% материнської дози проникає до грудного молока (обидва ізомери). Підраховано, що немовля отримає максимально 3 мг цефпрозилу з 800 мл грудного молока в день. Ця кількість не є клінічно значимою.

Існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії. У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала цефпрозил як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  cefepime.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів. β-лактамний цефалоспориновий антибіотик IV покоління широкого спектра дії для парентерального застосування.

Альтернативні назви / синоніми:

Максипім, цепім, еспім, аксепім.

Діюча речовина: цефепім.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей, щурів, кролів не спостерігали несприятливого впливу на фертильність, репродукцію, токсичного впливу на ембріон, тератогенності при використанні доз від на рівні рекомендованої для людини до 4-кратної, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Виходячи з молекулярної ваги препарату, він проникає через плаценту у людини. В ході дослідження 2010 року 9 жінок в процесі планового кесаревого розтину отримали внутрішньовенно 1 грам препарату за 60 хвилин. Підраховано трансплацентарний пасаж як % концентрації у венозній системі плода від концентрації у крові матері, він склав біля 23%, а трансфетальний пасаж вираховували як % концентрації препарату в артеріальній крові плоду від концентрації у венозній крові плоду – становив 79%.

Застосування препарату під час вигодовування:

Цефепім проникає до грудного молока. Виробник повідомляє, що немовля, отримавши приблизно 1000 мл грудного молока в день одночасно дістає приблизно 0,5 мг цефепіму на день.

Незважаючи на таку низьку дозу існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини  як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501334/.

Адаптовано 01.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  сefdinir.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів ІІІ покоління.

Альтернативні назви / синоніми: омніцеф.

Діюча речовина: цефдінір.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів і кролів. Вагітні щури отримували перорально 11-кратні дози від рекомендованої у людини, виходячи з площі поверхні тіла, що не продемонструвало тератогенності, але спричиняло зменшення ваги плодів від дози ≥1,1 разів від рекомендованої у людини. Не виявлено впливу на репродуктивну поведінку матерів та виживання, поведінку, розвиток, репродуктивні функції потомства. У кролів пероральні дози на рівні до 0,23 від рекомендованої у людини, не були тератогенними, але призводили до материнської токсичності (зменшення ваги тіла) на фоні найвищих доз – без несприятливих наслідків для потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Цефдінір є пероральним напівсинтетичним цефалоспорином ІІІ покоління. Відсутні повідомлення про використання цього препарату у вагітних. Молекулярна вага припускає проникнення до плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання цефдініру в період лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Після прийому одноразової пероральної дози 600 мг препарат в грудному молоці не визначався. Багаторазові дози не оцінювались. Якщо екскреція і відбувається, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини  як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).

У дітей віком 6 місяців – 2 років, які отримували 7 мг/кг цефдініру двічі на день протягом 5 днів найчастішими несприятливими реакціями були діарея і попрілості. Якщо цефдінір призначається разом з добавкою заліза, спостерігається забарвлення калу червоним кольором, без наслідків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  caspofungin.

Група/призначення: протигрибковий препарат.

Альтернативні назви / синоніми: кансидаз.

Діюча речовина: каспофунгін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання каспофунгіну в період вагітності у людини. Рев’ю 2003 року також не наводить такої інформації. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, особливо у випадку впливу в І триместрі. Проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належним чином оцінити ембріо/фетальний ризик. Препарат протипоказаний в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які спричиняють вплив на рівні отримуваного у людини на фоні дози 70 мг, продемонстрували ембріотоксичність, яка проявлялась резорбцією та периімплантаціними втратами. Інші наслідки включали неповну осифікацію черепа та тулуба і підвищення частоти шийних ребер. Препарат також був ембріотоксичним у кролів, викликаючи резорбції на фоні доз, подібних до використовуваних у людини. Крім цього відмічали неповну оссифікацію таранної/п’яткової кісток у кролів. Препарат проникає через плаценту в обох видів тварин і визначається у плазмі плоду.

Інформація щодо впливу на плід:

Каспофунгін пригнічує синтез глюкану, невід’ємного компоненту клітинної стінки грибка. Це перший препарат цього класу. Каспофунгін є напівсинтетичним ліпопептидом (ехінокандин), який синтезують з продукту бродіння грибу Glarea lozoyensis. Препарат схвалений для лікування інфекції, викликаної Candida та інвазивного аспергильозу у пацієнтів, які не можуть отримувати інші протигрибкові препарати. Препарат щільно зв’язується з альбуміном (97%). Плазмовий кліренс каспофунгіну в основному відбувається в результаті розподілу, а не шляхом виведення або метаболізму. Період напіввиведення γ-фази становить 40–50 годин.

Невідомо, чи каспофунгін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та щільне зв’язування з білками плазми обмежуватиме кількість, яка може проникнути до плоду, проте тривалий період напіввиведення β-фази робить препарат доступним для трансферу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання каспофунгіну в період лактації у людини. Молекулярна вага та щільне  зв’язування з білками плазми обмежуватиме кількість, яка може проникнути до грудного молока, проте тривалий період напіввиведення β-фази робить препарат доступним для екскреції.

Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Інші протигрибкові препарати, такі як флуконазол і кетоконазол у 2001 році Aмериканською академією педіатрії були класифіковані як сумісні з грудним вигодовуванням. Тому ризик при використанні каспофунгіну видається низьким і грудне вигодовування дозволене. Немовлят слід моніторувати щодо симптомів гістамінового вивільнення, таких як висипка, набряк обличчя, свербіж, шлунково-кишкові ускладнення. Препарат відносно безпечно призначається внутрішньовенно немовлятам від віку 3 місяців. Будь-яка кількість препарату, яка абсорбується з грудного молока, є набагато меншою від рекомендованої дози для дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501784/.

Адаптовано 31.03.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.03.2022 р.