Назва англійською мовою:  Hepatitis C.

Альтернативна назва: гепатит С та вагітність.

Гепатит C — захворювання печінки, зумовлене вірусом гепатиту С. Основні факти про вірусний гепатит С (ВГС) за даними Всесвітньої організації здоров’я (24 червня 2022):

• вірус може спричиняти як гостру, так і хронічну інфекцію, від легкого перебігу до важкого, протягом всього життя, включно з цирозом та раком печінки;

• Інфікування вірусом гепатиту С відбувається внаслідок контакту з інфікованою кров’ю (зазвичай достатньо незначної кількості зараженої крові щоб інфікуватись) під час вживання наркотиків ін’єкційно, здійснення небезпечних ін’єкцій та інвазивних медичних маніпуляцій, не перевіреного переливання крові та її компонентів, сексуальних контактів, які призводять до контактів з кров’ю;

• У світі 58 мільйонів людей мають хронічний ВГС, щороку інфікується 1,5 мільйони. Приблизно 3,2 мільйони підлітків та дітей мають хронічний ВГС;
• У 2019 році приблизно 290000 померло від гепатиту С, переважно від цирозу та гепатоцелюлярної карциноми (первинного раку печінки);

• За допомогою сучасних препаратів прямої противірусної дії можна вилікувати більш як 95% людей з інфекцією гепатиту С, проте доступ до діагностики та лікування залишається низьким.
• Гостра інфекція ВГС зазвичай має безсимптомний перебіг.
• У осіб із хронічною інфекцією ВГС ризик розвитку цирозу печінки протягом 20 років становить 15–30%.
• Антитіла, що виявляються в організмі інфікованої людини, не захищають від повторного інфікування вірусом гепатиту С.
• Наразі не існує ефективної вакцини від ВГC.

Діагностика – 2 етапи:

1. Тест на антитіла: ВГС антитіла;
2. Тест на вірус: якщо перший тест позитивний, то проводиться тест на РНК ВГС для підтвердження інфекції та визначення потреби у лікуванні. Приблизно 30% інфікованих завдяки сильній імунній відповіді спонтанно позбавляються вірусу протягом шести місяців після інфікування без будь-якого лікування і вони не потребують лікування. У решти розвивається хронічна інфекція ВГС – обов’язково лікувати (ризик розвитку цирозу печінки протягом 20 років становить 15–30%).

Лікування.

Противірусні засоби прямої дії . 

Нещодавно було досягнуто значних успіхів у лікуванні ВГС за допомогою нових противірусних засобів прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA), інколи в комбінації зі вже існуючими препаратами, з кращими результатами, меншими побічними ефектами, коротшим терміном лікування – найменше 8 тижнів, одужанням понад 90%, в залежності від ступеня ураження печінки, інших медичних станів, попереднього лікування. Дослідження тривають, рекомендації щодо лікування швидко змінюються.

ВООЗ рекомендує застосовувати пангенотипні препарати DAA (не має потреби визначати генотип)

Пероральні препарати прямої антивірусної дії/курс лікування 8-12 тижнів/один препарат або комбінація:

Препарати для лікування ВГС, схвалені національною службою охорони здоров’я Великої Британії та FDA:

• софосбувір
• комбінація ледіпасвіру та софосбувіру (харвоні)
• комбінація омбітасвіру, паритапревіру та ритонавіру з дасабувіром (Вікейра Пак) або без дасабувіру (Technivie; вієкіракс; вільвіо)
• комбінація елбасвіру та гразопревіру (зепатир)
• комбінація софосбувіру та велпатасвіру (епклюза)
• комбінація софосбувіру, велпатасвіру та воксілапревіру (восеві)
• комбінація глекапревіру та пібрентасвіру (мавірет)
• рибавірин

Гепатит С під час вагітності (короткий висновок):

Гепатит С може передаватись від вагітної жінки плоду протягом вагітності та в пологах (5,8%). Існує ризик передчасних пологів, хоча більшість повідомлень не свідчать про підвищення частоти акушерських ускладнень, пов’язаних з цією інфекцією. В деяких жінок вагітність зменшує вірусне навантаження, а вірус спонтанно виводиться з організму.

Центри з контролю та профілактики захворювань в США (CDC) рекомендують проводити скринінг всіх вагітних на ВГС.

Хронічний вірусний гепатит С в більшості людей перебігає безсимптомно, але може призводити до розвитку цирозу та раку печінки. Кілька досліджень асоціювали материнську інфекцію, спричинену вірусом гепатиту С з гіршими результатами вагітності. Виявлення ВГС у вагітних відкриває доступ до лікування та виявляє немовлят групи ризику, які потребуватимуть тестування та моніторингу.

Чому потрібно тестувати ВСІХ вагітних:

• Зростає кількість нових випадків ВГС серед осіб репродуктивного віку – на 60% за період 2015-2019 років в групі 20-39 річних;
• Зростає частота ВГС в перинатальному віці – за період 2009-2014 років майже подвоїлась; з 2011-2014 роки щороку народжується 29000 інфікованих;
• Більше половини нових випадків переходить в хронічний гепатит С, в 15-20% розвивається прогресивний фіброз та цироз печінки;
• Можливе лікування – 90% інфікованих виліковуються за 8-12 тижнів пероральної терапії; це лікування не схвалене для вагітних; його слід розпочинати після пологів і закінчення грудного вигодовування; лікування схвалене для дітей від 3 років;
• Майже 50% хворих на ВГП не знають про це, тому тестування є першим кроком для призначення відповідного лікування;
• Слід тестувати жінок під час КОЖНОЇ вагітності, це дозволяє визначити наступні потреби як матері, так і дитини;
• Найкраще проводити тестування під час першого візиту, пов’язаного з вагітністю.

Що робити, якщо у вагітної позитивний тест на ВГС:

• Тест: початкове тестування аналогічне, як у не вагітних з позитивним тестом. Це визначення рівня РНК вірусу та ферментів печінки. Якщо рівні амінотрансферази та/або тромбоцитів змінені, слід продовжити/поглибити обстеження для виключення фіброзу тощо, щоб вчасно розпочати противірусне лікування;
• Інформування: лікарі, які супроводжують вагітну, повинні повідомити про виявлений у неї ВГС фахівців, які надають медичну допомогу новонародженим, щоб продовжити тестування дитині у рекомендовані терміни та відділ охорони здоров’я для відстеження контактів і призначення тестування;

Інформація щодо впливу на плід:

Ретроспективне дослідження в групі Rh-негативних жінок, які випадково інфікувались ВГС через партію зараженого анти-D імуноглобуліну не виявило підвищення частоти самовільного переривання вагітності, акушерських ускладнень, зменшення ваги новонароджених.

Серед 506 малюків гепатит С-позитивних матерів відзначено підвищення частоти низької ваги новонароджених (співвідношення шансів OR 2,17, 95% ДІ 1,24-3,8), потреби в допоміжній вентиляції (OR 2,37, 95% ДІ 1,46-3,85), госпіталізації в реанімаційне відділення (OR 2,91, 95% ДІ 1,86-4,55).

Згідно з іншим дослідженням матері з ВГС мають вищий ризик передчасних пологів (OR 1,40, ДІ 1,15-1,72), у немовлят ризик неуточнених вроджених вад (OR 1,55, 95% ДІ, 1,14-2,11).

Ще в одному дослідженні материнська інфекція асоціювалась з підвищеним ризиком передчасних пологів (aRR 1,32, 95% ДІ 1,08-1,60) та смерті у віці 7-27 днів життя (aRR 3,79, 95% ДІ: 1,07-13,39). Діти жінок з гепатитом С частіше мали неврологічні захворювання (OR 1,22, 95% ДІ, 1,03- 1,44) та проблеми з вигодовуванням (OR 1,32, 95% ДІ, 1,06-1,64).

Функція печінки матері.

Опитування 29 гепатит С позитивних жінок не продемонструвало ані погіршення стану печінки, ані вищу частоту акушерських ускладнень. Два інші дослідження приймали до уваги концентрацію амінотрасферази в сироватці в якості індикатора функції печінки і виявили тимчасове підвищення показника після пологів, що припускає запальний процес.

В ході одного з досліджень проводилась біопсія печінки в двох групах з 12 ВГС позитивних жінок. В одній з груп жінки народжували між процедурами біопсії. Результати припустили довготривале погіршення функції печінки після пологів. Незрозуміло, чи можна застосувати результати цієї малої вибірки до інших жінок. Також описано випадок спонтанного покращення після вагітності. Частка жінок з підвищеним рівнем трансаміназ зменшилась з 56,4% на першому місяці вагітності до 7,4% в ІІІ триместрі, а після пологів цей показник знову зростав до 54,5% без супутніх змін частки жінок з вірусемією. Інші дослідники повідомили, що у матерів з ВГС спостерігається 23-кратне підвищення ризику внутрішньопечінкового холестазу та двократне ризику передчасних пологів (до 37-го тижня).

Вертикальна трансмісія.

Вірус може передаватись від матері до немовляти. На думку комітету з акушерської практики американського коледжу акушерів та гінекологів (Committee on Obstetric Practice of the American College of Obstetricians and Gynecologists) на частоту вертикальної трансмісії головним чином впливає рівень вірусемії у матері під час пологів.

Виходячи з результатів аналізу 75 дітей, народжених інфікованими ВГС жінками, жінка, яка вже до цього народжувала інфіковану ВГС дитину, не мала вищого ризику для наступної дитини.

Якщо мама має супутню ВІЛ-інфекцію, то зростає ризик трансмісії ВГС. Ризик трансмісії без супутньої ВІЛ-інфекції коливається в межах 4,5-6,7%, а з супутньою ВІЛ-інфекцією сягає до 18%. Жінки з супутньою ВІЛ-інфекцією у випадку кесаревого розтину на 60% рідше мали ВГС-інфіковану дитину, в порівнянні з вагінальними пологами (OR 0,36, P = 0,01). Проте інше дослідження не виявило істотної різниці в трансмісії в залежності від способу народження та ВІЛ статусу. Третє повідомлення виявило знижений ризик трансмісії у випадку проведення кесаревого розтину перед розривом мембран, але не при ургентній процедурі. Щодо третього повідомлення, то автори і коментатори погодились, що цієї інформації недостатньо для рутинного призначення оперативного родорозрішення навіть у ВГС-інфікованих жінок з перинатальною вірусемією.

Системний огляд 2013 року не визнав кесаревий розтин ефективним у зменшенні трансмісії. Імунологічні ознаки впливу ВГС виявлено у 18 з 32 неінфікованих дітей з пренатальним впливом.

Аналіз довготривалого спостереження за 31 дитиною від ВГС позитивних матерів: 3 дитини ВГС позитивні у віці 4-5 років життя, одна дитина з клінічними ознаками інфекції.

Гепатит С під час вигодовування:

Грудне вигодовування не вважається шляхом передачі інфекції, якщо тільки соски не мають тріщин і не кровоточать.

Один з аналізів грудного молока від серопозитивних жінок виявив вірус в молоці тільки на фоні дуже високих титрів ВГС антитіл – це 10% перевірених жінок.

У 1999 році комітет з акушерської практики Американського коледжу акушерів та гінекологів дійшов висновку, що грудне вигодовування не підвищує ризику передачі гепатиту С до немовляти, а дослідження 2001 року додало, що супутнє ВІЛ-інфікування збільшує ризик інфікування ВГС (OR 6,41, P = 0,03).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив на чоловіків.

Центри допоміжних репродуктивних технологій розробили стратегії мінімізації ризику передачі ВГС від інфікованих чоловіків з неплідністю потомству. У інфікованих чоловіків концентрація в сироватці тестостерону є нижчою, показники спермограми змінені (концентрація та рухливість сперматозоїдів). Деякі дослідження виявили вищі титри антиспермальних антитіл у ВГС позитивних чоловіків без асоціації з вірусним навантаженням, показниками спермограми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org.
2. Test for Hepatitis C During Every Pregnancy. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
3. HCV in Pregnancy. HCV Guidelines. Recommendation for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C.
4. Hepatitis C. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ).
5. Гепатит С. Центр громадського здоров’я України.
6. Hepatitis C: Treatment. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
7. Hepatitis C Disease Reference Guide. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
8. Teratology and Drugs in Pregnancy. Niebyl, J, Simpson, J,  Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228)2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
9. Hepatitis C | HCV. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
10. Teratology Primer, 3^rdEdition. Society for Birth Defects Research and Prevention”.
11. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
12. Вірусний гепатит С. Клінічна настанова, заснована на доказах. ДЕЦ МОЗ України ДУ «Центр громадського здоров’я МОЗ України».
13. HCV Medications. Інформація з сайту “Hepatitis C Online”.
14. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat. New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review. Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232.

Адаптовано 15.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2022 р.

Назва англійською мовою: ribavirin.

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування. Покази: хронічний вірусний гепатит С – ефективний тільки в комбінації з рекомбінантним інтерфероном альфа (пегільований інтерферон альфа).

Це синтетичний аналог нуклеозидів із широким спектром противірусної активності проти ДНК- та РНК-вірусів.

Альтернативні назви / синоніми:

Віразол, ребетол, модериба, рібасфер, копегус, рибамідил. Комбінований препарат: ребетрон (рибавірин та інтерферон альфа).

Діюча речовина: рибавірин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рибавірин може зашкодити плоду, якщо мама або батько отримують таке лікування, а саме, спричинити вроджені вади, самовільні переривання, загибель плода.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози.

Рекомендації/застороги:

• Жінкам: не приймати рибавірин в період вагітності, починати лікування після негативного тесту на вагітність, також слід робити тести на вагітність протягом лікування і протягом 6 місяців після останньої дози;
• Чоловікам: не приймати рибавірин, якщо партнерка вагітна;
• І жінкам, і чоловікам використовувати ефективну контрацепцію (подвійну) ще 6 місяців після останньої дози;
• Негайно повідомити лікаря у випадку непланованої вагітності на фоні лікування жінки або майбутнього батька;
• Грудне вигодовування може не бути безпечним;

Проте випадкове використання в І триместрі не є виправданням перериванню вагітності через ризик для плода, в цьому випадку слід провести детальне ультразвукове обстеження плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Практично всі дослідження в експериментальних тварин продемонстрували ембріолетальність та тератогенність, залежні від доз, значно нижчих від рекомендованої для людини. У потомства хомяків, щурів, кролів відзначали вади черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелету, шлунково-кишкового тракту.

Інформація щодо впливу на плід:

Рибавірин доступний у пероральній, внутрішньовенній та інгаляційній формах.

Період напіввиведення з плазми становить 12 днів, але препарат може знаходитись поза плазмою, наприклад, в еритроцитах, навіть до 6 місяців.

У 1988 році Центри з контролю та профілактики захворювань в США (CDC) визнали рибавірин протипоказаним в період вагітності. Оприлюднено заяву про вплив інгаляційного рибавірину на медичний персонал, тобто, вагітні медичні працівниці мають потенційний ризик впливу під час безпосереднього догляду за пацієнтами, які отримують рибавірин  через кисневий намет або небулайзер і повинні бути інформовані і проконсультовані щодо мір для зниження цього ризику, аж до зміни посади.

Повідомляється про 13 вагітних та породілль, госпіталізованих через кір, 10 з них лікували з приводу пневмоніту та /або важкого перебігу в ІІ чи ІІІ триместрах аерозолем рибавірину. Одну жінку лікували 5 днів перед медичним абортом через погіршення стану дихальної системи на 21-му тижні вагітності. 9 жінок народили здорових дітей з оцінкою за шкалою Апгар 7-9 та 8-10 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно.

Клінічні випадки.

• 34-річна жінка на 33 тижні вагітності отримувала лікування інгаляційним рибавірином з приводу грипозної пневмонії, ускладненої дихальною недостатністю. Незабаром після лікування проведено кесаревий розтин через погіршення кардіопульмональних показників. Народилась здорова дівчинка, яка нормально розвивалась у віці 1-го року.
• 36-річна жінка з не діагностованою вагітністю в терміні 7 тижнів отримала 3 ін’єкції рибавірину по 200 мг за 3 дні з приводу важкого гострого респіраторного синдрому (SARS). SARS подолали, вагітність протікала без ускладнень, народилась здорова дівчинка вагою 3350 грам та нормальними показниками за шкалою Апгар. При огляді у віці 8-ми місяців дитина розвивалась нормально.
• У 2001 році повідомили про двох чоловіків з хронічним гепатитом С, яких лікували комбінацією рибавірину (800 мг та 1200 мг/день) та інтерферону α-2a (мільйон одиниць через день). Після 5 місяців такого лікування дружини пацієнтів завагітніли і обидві народили доношених здорових малюків, які нормально розвивались у віці 4 місяців.
• Описано результат вагітності, коли майбутній батько лікувався інтерфероном α-2b (3 мільйони одиниць тричі на тиждень) та рибавірином (1000 мг/день) протягом 4 тижнів перед останньою менструацією та надалі протягом вагітності. Народився здоровий доношений хлопчик вагою 3380 грам, без вроджених вад. В даному випадку не вистачає інформації про кількість рибавірину в спермі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання рибавірину в період грудного вигодовування. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока людини, але довгий період напіввиведення не виключає цього. Виробник рекомендує через потенційний ризик для немовляти обирати або лікування, або грудне годування, виходячи з потреб та стану матері.

Не проводилось досліджень в період лактації у жінок, лікованих від гепатиту С.

Проте рибавірин вводиться інгаляційно немовлятам безпосередньо для лікування респіраторно-синцитіальної інфекції. Кількість рибавірину в грудному молоці видається меншою від отримуваної малюками при лікуванні. Вірус гепатиту С не передається з грудним молоком, він інактивується в молоці. CDC рекомендують матерям з гепатитом С утримуватись від грудного вигодовування, якщо їхні соски мають тріщини або кровоточать. Не зовсім ясно, чи це стосується матерів, які лікуються з приводу гепатиту С. Дітей, народжених матерями з гепатитом С слід тестувати на цю інфекцію. Оскільки материнські антитіла присутні у новонародженого перші 18 місяців життя і до появи в дитини імунологічної відповіді рекомендовано провести тестування нуклеїнових кислот.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” – http://www.reprotox.org.
3. Ribavirin Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Ribavirin. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine.
5. The Internet Drug Index for prescription drug information, interactions, and side effects. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Ribavirin. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Ribavirin. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
8. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.

Адаптовано 15.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2022 р.

Назва англійською мовою: dantrolene.

Група/призначення: міорелаксант.

Призначається в якості релаксанта скелетних м’язів для лікування спастичності м’язів (ригідність і спазми), спричиненої певними станами, такими як ураження спинного мозку, інсульт, дитячий церебральний параліч, розсіяний склероз.

Дантролен також використовується для лікування і профілактики спастичності, спричиненої злоякісною гіпертермією (швидке підвищення температури тіла та виражене скорочення м’язів внаслідок застосування певних типів анестезії).

Міорелаксанти протипоказані в період вагітності, за винятком ургентних випадків.

Альтернативні назви / синоніми:

Дантріум, ревонто, ріанодекс.

Діюча речовина: дантролен.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – призначати тільки в ургентних випадках (злоякісна гіпертермія).

Рекомендації при лактації:

Утримуватись від грудного вигодовування – не рекомендовано.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у вагітних обмежений кількістю випадків та періодом застосування – незадовго до пологів. Не повідомляється про несприятливий вплив на плід або новонародженого. Співвідношення ризик : користь від застосування ще не встановлено. Відсутня інформація про використання препарату у вагітних жінок в І та ІІ триместрах.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів та кролів з дозами, які у 7 разів перевищували пероральну рекомендовану для людини продемонстрували ембріолетальність та зниження рівня виживання дитинчат. Не відзначено підвищення частоти вроджених вад, діагностовано підвищення частоти малих скелетних варіацій, які пов’язали з материнською токсичністю. У вагітних овець дози, порівняльні з використовуваними у людини не призводили до несприятливих наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

В акушерстві єдиним показом до використання дантролену є попередження або лікування злоякісної гіпертермії.

Відсутні повідомлення про використання препарату з приводу спастики м’язів в І та ІІ триместрах вагітності. Три дослідження інформують про трансфер дантролену через плаценту у людини, співвідношення пуповина : сироватка матері становило 0,29-0,69.

Двох жінок зі схильністю до злоякісної гіпертермії (malignant hyperthermia susceptibility) лікували пероральними дозами дантролену перед процедурою кесаревого розтину. Одна жінка отримувала 100 мг двічі на день протягом 3 днів перед плановою індукцією пологів. Друга жінка отримала 150 мг на початку пологів та другу дозу 100 мг через 6 годин. Обом жінкам провели кесаревий розтин. Жодна з жінок не зазнала впливу препаратів-тригерів злоякісної гіпертермії, також не виявлено ускладнень у жінок і немовлят. Концентрація препарату в пуповині та крові двох жінок була наступною: 0,40 та 1,38 мкг/мл (співвідношення 0,29) і 1,39 та 2,70 мкг/мл (0,51) відповідно.

Друге повідомлення описало профілактичне використання дантролену, призначеного як одногодинна внутрішньовенна інфузія (2,2 мг/кг) за 7,5 годин до вагінальних пологів під епідуральною анестезією, народилась здорова дитина. У матері виявили схильність до злоякісної гіпертермії при попередній біопсії м’язів. На момент пологів концентрація дантролену в пуповині та крові матері становила 2,1 та 4,3 мкг/мл відповідно, співвідношення 0,48. У матері проявів злоякісної гіпертермії не було, в новонародженого не виявлено пригнічення дихання чи м’язової слабкості.

Дослідження, опубліковане у 1988 році, описало 20 вагітних зі злоякісною гіпертермією з використанням дантролену в дозі 100 мг/день протягом 5 днів перед пологами та 3 дні після пологів. Трьом жінкам провели кесаревий розтин. Оскільки діагнози жінок були відомі, їм не призначали препарати, які є тригерами і, таким чином, не спостерігали ознак синдрому. До та після прийому дантролену плоди мали нормальні біофізичні профілі. Середня концентрація дантролену перед пологами у матері становила 0,99 мкг/мл, а в крові – 0,68 мкг/мл, співвідношення 0,69. Середній період напіввиведення дантролену в сироватці новонародженого становить 20 годин. Поглиблене тестування новонароджених до 3 днів після народження не виявило несприятливих наслідків від препарату.

Жінці із злоякісною гіпертермією, підтвердженою біопсією м’язів, призначили профілактично 600 мг дантролену зростаючими дозами за 3 дні перед повторним кесаревим розтином. Під час першого хірургічного втручання розвинулась злоякісна гіпертермія, але не цього разу. З немовлям все було гаразд.

Ані у плодів, ані у новонароджених з впливом дантролену невдовзі перед пологами не відзначали ускладнень, спричинених препаратом, але деякі дослідники не рекомендують профілактичне застосування через відсутність підтвердженої безпечності для плода та тому, що рівень злоякісної гіпертермії у пацієнтки під анестезією є низьким.

Новіші дослідження наводять частоту злоякісної гіпертермії: 1/12000 анестезій у дітей і 1/40000 у дорослих. Рекомендується уникати призначення анестетиків, які можуть відігравати роль тригера злоякісної гіпертензії, проводити ретельний моніторинг в пологах, бути готовим до надання допомоги у випадку ускладнень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дантролен проникає до грудного молока. У 37-річної жінки при ургентному кесаревому розтині під загальною анестезією (сукцинілхолін, тіопентал, оксид азоту, кисень, ізофлуран) розвинулась тахікардія, респіраторний ацидоз, гіпертермія. Після пологів і перерізання пуповини було призначено внутрішньовенно 160 мг дантролену. Протягом наступних 3 днів жінці поступово знижували внутрішньовенну дозу: 560 мг в 1-й день, 320 мг на 2-й і 80 мг на 3-й день.  Протягом цих днів не проводилось грудне вигодовування. Було отримано 7 зразків грудного молока  за 84 години після першої дози. Концентрація дантролену в грудному молоці коливалась від максимального рівня 1,2 мкг/мл (на 2-й день, через 36 годин після першої дози, всього на цей момент отримано 720 мг препарату) до 0,05мкг/мл на 3-й день (загальна отримана доза 1120 мг). Період напіввиведення з молока становив 9,02 години. Таким чином, якщо почекати 2 дні після останньої дози дантролену, щоб розпочати грудне вигодовування, ризик для немовляти буде незначним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” – http://www.reprotox.org.
3. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Dantrolene Use During Pregnancy.
4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – Dantrium IV (Dantrolene Sodium for Injection): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning.
5. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – Dantrolene.
6. Wong C. Analgesia and Anesthesia for Labor and Delivery. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2009; DOI 10.3843/GLOWM.10216.
7. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.

Адаптовано 11.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 11.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Malignant Hyperthermia (MH).

Альтернативна назва/синоніми: злоякісна гіперпірексія (Malignant Hyperpyrexia), гіпертермія наркозу (Hyperthermia of anesthesia).

Злоякісна гіпертермія (ЗГ) – це фармакогенетичний розлад, який маніфестує у вигляді гіперметаболічної відповіді скелетних м’язів на летючі анестетичні гази для інгаляційного наркозу, такі як  галотан, ізофлуран, севофлуран, десфлуран, енфлуран, ефір для наркозу (діетиловаий етер) та деполяризуючий міорелаксант сукцинілхолін, також рідко на стресові фактори – інтенсивні фізичні навантаження та спеку.

Характеристики:

• Частота коливається від 1 : 10000 до 1 : 250000 анестезій, справжня поширеність значно вища – 1 : 400 осіб.
• Типові ознаки ЗГ: гіпертермія, тахікардія, тахіпное, підвищене утворення вуглекислого газу, підвищення споживання кисню, ацидоз, гіперкаліємія, ригідність м’язів, рабдоміоліз.
• Синдром без лікування є летальним.
• Причина – мутація в генах RYR1(найчастіше) та CACNA1S і STAC3.
• Тип успадкування аутосомно-домінантний.
• Лікування: дантролен.

Тестування:

• біопсія м’язів з оцінкою м’язової контрактури біоптату під дією галотану/фторотану та кофеїну. Галогени і кофеїн знижують поріг збудливості м’язового волокна. Тест має 100 % чутливість та 85 % специфічність.
• ДНК-діагностика з виявленням патогенних мутацій одного з вищезгаданих генів

Позитивні результати тестування свідчать про наявність схильності до злоякісної гіпертермії (malignant hyperthermia susceptibility, MHS). В більшості випадків будь-які симптоми відсутні до моменту впливу певних анестетичних препаратів.

Ознаки ЗГ у індивіда, схильного до ЗГ з’являються під час анестезії або під час відновлення незабаром після хірургічного втручання.

Основними загальновідомими тригерами є інгаляційні анестетики, але є докази того, що сучасні препарати також можуть викликати реакції ЗГ, в деяких випадках із затримкою маніфестації – через кілька годин після анестезії.

Злоякісна гіпертермія під час вагітності (короткий висновок):

Ведення вагітності:

Якщо вагітна зі схильністю до ЗГ потребує не ургентного хірургічного втручання, слід призначати анестетики, які не є тригерами ЗГ (місцеві, блокада нервів, епідуральна, спінальна або внутрішньовенна анестезія). В пологах настійно рекомендується використовувати епідуральну анестезію.

У випадку показів до кесаревого розтину жінці без епідурального катетеру рекомендовано застосувати нейроаксіальну анестезію (спінальну, епідуральну, комбіновану спінально-епідуральну) при відсутності протипоказів. Якщо показана загальна анестезія слід використати внутрішньовенну анестезію з підготованим  наркозним апаратом на випадок ймовірної схильності до ЗГ осіб.

Інформація щодо впливу на плід:

Важливі факти:

Є дві різні ситуації, коли схильність до ЗГ має значення для вагітної:

1. Відомо, що вагітна має схильність до ЗГ або така схильність підозрюється; плід також може мати таку схильність;
2. Плід може мати схильність до ЗГ, але вагітна ні, тобто відомо, що батько має схильність або такий стан підозрюється;

Підготовка до анестезії:

• Головним фактором успішності та безпечності процедури є ретельна підготовка. Настійно рекомендується складати план ведення анестезії в антенатальному періоді, якщо вагітна або плід мають підтверджену схильність до ЗГ або такий стан підозрюється (дуже високий ступінь консенсусу);
• Не менш важливим є інформування команди анестезіологів, як тільки вагітна з ймовірною схильністю до ЗГ або плід з такою підозрою поступає в пологове відділення (дуже високий ступінь консенсусу);
• Коли команду анестезіологів повідомили про вагітну або плід зі схильністю до ЗГ, лікарі повинні переконатись, чи можна застосувати загальну анестезію без препаратів-тригерів у випадку показів до кесаревого розтину. Це включає підготовку анестезіологічної станції відповідно до настанов європейської групи ЗГ (The European Malignant Hyperthermia Group (EMHG) (дуже високий ступінь консенсусу);
• Після початку пологів слід розглянути можливість ранньої епідуральної аналгезії при запланованих спонтанних пологах, оскільки її можна швидко замінити на епідуральну анестезію для термінового кесаревого розтину (дуже високий ступінь консенсусу).

Бажана анестезія при процедурі кесаревого розтину у випадку схильності до ЗГ у мами або плоду:

• Перевагу слід надавати нейроаксіальній анестезії у всіх випадках кесаревого розтину при відомій або підозрюваній схильності до ЗГ матері або плода, за винятком ситуації, коли за акушерськими показами є потреба у загальній анестезії або протипоказання до нейроаксіальної блокади (дуже високий ступінь консенсусу);
• Регіональну анестезію можна доповнити будь-яким внутрішньовенним препаратом, який зазвичай використовується за таких обставин (дуже високий ступінь консенсусу);
• Кесаревий розтин та неакушерські хірургічні втручання проводити під загальною анестезією, якщо вагітна або плід мають підтверджену або підозрювану схильність до ЗГ;
• Якщо необхідна загальна анестезія, то її слід проводити під безпосереднім наглядом досвідченого анестезіолога (дуже високий ступінь консенсусу);
• Заборонено застосовувати сукцинілхолін та/або леткі інгаляційні препарати (дуже високий ступінь консенсусу);
• Для індукції та підтримки анестезії можна використовувати наступні препарати: пропофол, барбітурати, кетамін, етомідат (дуже високий ступінь консенсусу);
• За показами можна застосовувати будь-який опіоїд для доповнення анестезії (дуже високий ступінь консенсусу);
• EMHG рекомендує досягати розслаблення м’язів для полегшення інтубації трахеї за допомогою недеполяризуючих нервово-м’язових блокаторів – бажано рокуронію (1 мг/кг ідеальної маси тіла) з сугамадексом 16 мг/кг.
• З міркувань загальної безпеки рекомендується, щоб анестезіолог використовував для процедури комбінацію не тригерних препаратів, з якою він найбільше знайомий (дуже високий ступінь консенсусу).

Зауваги

Використання сукцинілу, якщо ризик ЗГ є тільки у плода.

Наразі дискутується питання, коли тільки плід має підтверджену або підозрювану схильність до ЗГ, оскільки батько має підтверджену або підозрювану схильність до ЗГ і не має підозри щодо вагітної чи можна розглядати використання сукцинілу, позаяк дуже мала його частка проникає через плаценту. EMHG не досягла консенсусу  щодо такого твердження, наводячи такі аргументи: невизначеність щодо кількості сукцинілхоліну, який може проникати через плаценту; наявність альтернатив сукцинілу; це ускладнює настанови.

Лікування реакції/кризу ЗГ: ургентно – внутрішньовенно дантролен – препарат вибору.

Злоякісна гіпертермія під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. 1. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Malignant hyperthermia Disease Reference Guide.
   2. The European Malignant Hyperthermia (MH) Group – https://www.emhg.org/recommendations-1/mh-during-pregnancy.
   3. Malignant Hyperthermia Susceptibility – GeneReviews®.
   4. Malignant Hyperthermia: An Overview – U.S. Pharmacist monthly journal online.
   5. Wong C. Analgesia and Anesthesia for Labor and Delivery. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2009; DOI 10.3843/GLOWM.10216.
   6. Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, Bulger T, Stowell K. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2015 Aug 4;10:93. doi: 10.1186/s13023-015-0310-1. PMID: 26238698; PMCID: PMC4524368.

Адаптовано 11.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 11.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Multiple Sclerosis (MS).

Розсіяний склероз (РС) є аутоімунним захворюванням, при якому імунна система організму атакує власну центральну нервову систему (головний та спинний мозок). Імунна система атакує та руйнує мієлін нервових волокон (мієлін оточує та ізолює нерви). Руйнування мієліну призводить до спотворення або переривання нервових імпульсів у напрямку до головного мозку та зворотному, а це, в свою чергу проявляється різноманітними симптомами (втома, оніміння або поколювання, слабкість, запаморочення або вертиго, статева дисфункція, біль, емоційна нестійкість, труднощі при ході, м’язові спазми, проблеми із зором, проблеми з сечовим міхуром або кишечником, когнітивні зміни, депресія)

Особливості:

• Люди, які палять мають більшу ймовірність захворіти і у них РС протікає важче та прогресує швидше;
• РС частіше зустрічається серед представників європейської раси;
• РС зустрічається втричі частіше у жінок,
• В переважної більшості жінок РС маніфестує до менопаузи (певна роль гормонів);
• РС переважає в осіб репродуктивного віку (від 20-ти до 50-ти років);
• В світі хворіє 2,8 млн. людей.

За статистикою США: ймовірність виникнення розсіяного склерозу становить 1 з 750. Ризик підвищується на 5% у випадку наявності захворювання у родича першого ступеня спорідненості (один з батьків, брат, сестра), у монозиготних близнюків у випадку діагностики в одного з близнюків – на 25%.

Розрізняють наступні основні типи РС:

1. рецидивуючо-ремітуючий РС – РРРС (Relapsing–remitting multiple sclerosis (RR–MS, RRMS or RMS) – 85% всіх випадків – чередування рецидивів і ремісії;
2. первинно прогресуючий РС – ППРС (Primary–progressive multiple sclerosis (PP–MS, PPMS) – погіршенням неврологічної функції («накопичення інвалідизації»);
3. вторинно прогресуючий РС – ВПРС (Secondary–progressive multiple sclerosis (SP–MS, SPMS) – у більшості випадків ППРС переходить в ВПРС;
4. прогресивно рецидивуючий РС – ПРРС (Progressive–relapsing multiple sclerosis (PR–MS, PRMS)– 5% пацієнтів.

Також виділяють клінічно ізольований синдром (КІС), (Clinically Isolated Syndrome, CIS) – один з варіантів дебюту РС.

Підходи до лікування (детальніше в кінці розділу Інформація щодо впливу на плід з переліком препаратів):

• Модифікація перебігу РС – хворобо-модифікуюча терапія (ХМТ);
• Лікування рецидивів – високі дози кортикостероїдів;
• Симптоматичне лікування;
• Реабілітація (фізичної форми та контроль рівня енергії);
• Емоційна підтримка

Розсіяний склероз під час вагітності (короткий висновок):

Вагітність при РС все ще залишається суперечливим питанням. РС не асоціюється з підвищенням частоти вроджених вад, репродуктивних втрат, передчасними пологами. РС істотно не порушує фертильності, не впливає на розвиток плода, перебіг вагітності, пологів. Проте, повідомляється про вищу частоту в цій когорті використання кесаревого розтину, допомоги в пологах, передчасних пологів, нижчої ваги новонароджених.

РС слід розглядати з позиції хворобо-модифікуючої терапії (ХМТ), (disease modifying treatment, DMT) та високоефективної хворобо-модифікуючої терапії (highly effective disease-modifying treatment (H-DMT).

Основні положення клінічних настанов [американського] національного інституту передового досвіду охорони здоров’я та догляду (NICE, National Institute for Health and Care Excellence, 22 June 2022) – інформація та підтримка осіб, які планують вагітність або вже вагітні, рекомендації для медичних працівників:

1. Невдовзі після постановки діагнозу РС та через регулярні проміжки часу запитуйте пацієнтку, чи планує вона створити або розширити свою сім’ю, зараз чи в майбутньому, якщо так, то планує вагітність чи усиновлення (оновлення 2022).
2. Пояснюйте пацієнтам з РС, що вони повинні обговорити зі своїм лікуючим лікарем плани щодо створення/розширення сім’ї та настання вагітності. Зокрема, переконайтеся, що жінки, які приймають ХМТ, розуміють, що повинні негайно повідомити лікуючого лікаря про свій план завагітніти або якщо вже вагітні (оновлення 2022).
3. Роз’яснюйте пацієнткам з РС та їхнім партнерам, якщо це буде доречним, що діагноз РС не повинен завадити планувати сім’ю/вагітність. Надайте можливість проконсультуватися зі спеціалістом в галузі РС для відповідей на будь-які можливі запитання, наприклад, наступні:
   • що фертильність не порушується;
   • що вагітність може буди добре контрольованою;
   • який ризик для дитини щодо РС;
   • прийом вітаміну D* та фолієвої кислоти** перед та під час вагітності;
   • про заміну медикаментів перед та під час вагітності;
   • що вагітність не прискорює прогресування РС;
   • що рецидиви можуть зменшуватись в період вагітності та можуть наростати в наступні після пологів 3-6 місяців перед повернення до рівня, що спостерігався до вагітності;
   • що доступні варіанти ведення пологів і знеболення, включно з епідуральною анестезією, не залежать від наявності РС;
   • що грудне вигодовування є безпечним, якщо не приймати ХМТ;
   • можливість підтримки та супроводу;

* питання ролі вітаміну D в РС продовжують вивчати; відомо, що у випадку дефіциту вітаміну D ймовірність виникнення РС є вищою, а у пацієнтів з РС низький рівень негативно впливає на активність процесу; деякі дослідження з’ясували, що 75-80% осіб з РС мають низький рівень вітаміну D; рекомендовано підтримувати середній або високий рівень вітаміну, додаючи до 4000 МО D₃ щодня;

** роль фолієвої кислоти розглядається разом з рівнем гомоцистеїну, слід визначати рівень фолієвої кислоти; нові дослідження виявили, що вітаміни B₉ (фолієва кислота) та B₁₂ можуть покращувати якість життя при РС.

Тобто, жінок репродуктивного віку з РС слід запитувати про їхні плани щодо планування вагітності в момент встановлення діагнозу або якнайскоріше після цього. Таку розмову повинні ініціювати лікарі: про пов’язані ризики, перебіг захворювання, вплив та безпечність лікування в період вагітності та грудного вигодовування, включно з хворобо-модифікуючою терапією (ХМТ). Згідно з останніми опитуваннями більшість жінок відчувають, що не отримали коректної інформації про потенційний тератогенний вплив ХМТ. Планування вагітності повинно стати важливим елементом призначення початкової терапії, слід рекомендувати заплановану вагітність.

Інформація щодо впливу на плід:

Ризик розвитку РС знижується в період вагітності. Згідно з рядом повідомлень ризик зростає після пологів, а інші дослідники вважають, що не має різниці між преконцепційним і постпологовим періодами.

Дані Данського реєстру РС свідчать про те, що наявність дітей знижує ймовірність виникнення РС приблизно на 46% у жінок, але не у чоловіків в наступні 5 років. Інші вчені (Ponsonby зі співавторами) отримали аналогічні дані – 49% зменшення ризику першої клінічної атаки для кожної наступної дитини.  Останні дослідження з’ясували затримку понад 3 роки в розвитку РС у жінок з вагітностями та народженими дітьми в анамнезі в порівнянні з жінками, які ніколи не вагітніли. Залишається незрозумілим природа цього протекторного ефекту – чи це результат стану тимчасової імунної толерантності  в період вагітності, чи упередженість при продромальних симптомах РС, яка призводить до вибору відмови від дітей.

Незважаючи на визнання періоду вагітності стабільним щодо прогресування/рецидивів РС, приблизно у 15-30% вагітних жінок присутні рецидиви. До факторів, які асоціюються з вищим ризиком рецидивів в період вагітності, належать наступні: наявність рецидивів за рік до вагітності, гірший стан (інвалідність) на момент вагітності, поява рецидивів після припинення ХМТ перед вагітністю,  вік до 35 років, використання в преконцепційному періоді високоефективних ХМТ препаратів, особливо блокаторів клітинного обміну – наталізумабу або фінголімоду – з довшим періодом виведення.

До 30% пацієнток переживають рецидив в перші 3 місяці після пологів і 50% – в перші 6 місяців після пологів. Але новіші популяційні дослідження припустили, що ризик післяпологових рецидивів є нижчим.  Післяпологові рецидиви є важчими, аніж атаки до вагітності і підвищують ризик інвалідності. Фактори виникнення післяпологових рецидивів аналогічні описаним вище факторам виникнення рецидивів в період вагітності.

Більшість поточних знань про перебіг РС у вагітних та породіль було отримано в ході мультицентрового дослідження вагітності при РС – першого проспективного дослідження, покликаного вивчити зв’язок між вагітністю та РС. Були залучені неліковані жінки з РС, переважно першовагітні. Продемонстровано зниження на понад 70% річного рівня рецидивів (the annualized relapse rate (ARR) в період вагітності, що перевищує будь-який терапевтичний ефект, зареєстрований на сьогодні, а в перші 3 місяці після пологів ARR  істотно зростав. Сумарний ARR за 9 місяців вагітності та перші 3 місяці після пологів був аналогічним показнику в преконцепційному періоді. Численні наступні дослідження та 3 мета-аналізи підтвердили зниження ризику рецидивів в період вагітності та істотне зростання після пологів в порівнянні з преконцепційним періодом та вагітністю. Цю закономірність також продемонстрували дослідження МРТ, показавши післяпологове зростання Т2 та посилених гадолінієм уражень.

Різні імунологічні зміни в період вагітності можуть пояснити позитивний вплив на перебіг захворювання. Основним поясненням є вплив естрогену та прогестерону на баланс Т-хелперних клітин 1-го та 2-го типів, що перенаправляє імунну відповідь на переважну відповідь Т2 зі збільшенням протизапальних цитокінів.

Дослідження в західній частині Австрії проаналізувало 387 вагітностей 239 жінок з рецидивуючо-ремітуючим РС з 1 або більше вагітністю, в яких діагноз РС було встановлено більше, ніж за рік до запліднення і яких спостерігали 2 та більше років після пологів. Рівень рецидивів та показники розширеної шкали оцінки ступеня інвалідизації (Expanded Disability Status Scale (EDSS) порівнювали з аналогічними показниками за рік до концепції, під час вагітності, через 2 роки після пологів. Результати продемонстрували, що ризик рецидивів та інвалідизації в період вагітності були передбачені активністю рецидивів перед заплідненням, вищими показниками EDSS на момент запліднення, використанням високоефективної ХМТ перед заплідненням, подовженим періодом виведення препаратів. Післяпологові рецидиви та прогресування інвалідності асоціювались з активністю рецидивів в преконцепційному періоді та під час вагітності, використанням високоефективної ХМТ перед заплідненням. Раннє відновлення ХМТ знижує ризик післяпологових рецидивів. Автори дійшли висновку щодо необхідності застосування персоналізованого підходу у плануванні вагітності у жінок з РС під час лікування високоефективними ХМТ препаратами. Видається доцільним підтримувати пацієнтку на наталізумабі ближче до запліднення, а потім якнайшвидше після пологів відновлювати лікування для зниження істотного ризику реактивації на ранніх термінах вагітнсті та після пологів.

Згідно з вищезгаданими клінічними настановами, деякі препарати ХМТ не слід приймати в період вагітності через ризик для плода.

Ретроспективне дослідження використало дані мультицентрового реєстру вагітностей жінок з РС за 2008-2016 роки. Жінки з рецидивуючо-ремітуючим РС зупинили ХМТ з наміром завагітніти. Проаналізовано період за 1 рік та 3 роки до зупинки лікування, під час вагітності та 1 рік після пологів. Автори дійшли висновку, що призупинка ХМТ (переважно імуномодулятори) з наміром завагітніти призводила до підвищення частоти рецидивів та прогресування інвалідизації.

Лікування РС

Консультування жінок репродуктивного віку щодо лікування  повинно включати розмову про безпечність ХМТ перед та під час вагітності. В більшості випадків частота рецидивів зменшується в період вагітності, тому жінки можуть припинити лікування, щоб завагітніти. Найвищим ризик рецидивів є у І триместрі, що потрібно врахувати, плануючи вагітність. Як правило, для уникнення тератогенного впливу лікування  ХМТ слід зупинити, принаймні, за 5 максимальних періодів напіввиведення перед заплідненням. Найновіші дані, хоч є ще обмеженими, дозволяють більш конкретно оцінити безпеку ХМТ у вагітних. В ідеалі для оцінки безпеки медикаменту в період вагітності потрібно проаналізувати 1000 випадків, а у І триместрі щонайменше 300. Доступні дані по препаратах наводяться в таблиці 1. Найбільше інформації є щодо ін’єкційних препаратів, включно з глатірамером (копасоном) та інтерферонами бета, якими можна лікуватись до запліднення. Менше даних є про вплив протягом вагітності, оскільки більшість жінок припиняє ХМТ, коли дізнаються про вагітність в І триместрі. Найбільше інформації доступно про вплив протягом всієї вагітності глатірамеру ацетату і він, ймовірно, є безпечним, щоб продовжувати лікування протягом вагітності. Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) та Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) недавно оновили інструкції до інтерферонів бета 1а, визнавши відсутність підвищення ризику при впливі на ранніх термінах вагітності; на думку EMA їх можна розглядати для вагітних. Очікується оновлення інструкції від FDA для інших інтерферонів бета. Дані щодо пероральних ХМТ є гетерогенними – детальніше в таблиці 1.

Таблиця 1

 На думку деяких науковців, жінкам, які планують вагітність одразу після встановлення діагнозу РС, слід відтермінувати початок ХМТ. Проте є ряд аргументів на користь початку ХМТ. Загальновизнано, що ранній початок лікування запобігає тривалій втраті працездатності, а це стосується і жінок, які планують вагітність, яка може тривати до 7 місяців. Наявність рецидивів за рік до вагітності підвищує ризик рецидивів в період вагітності та у післяпологовому періоді, тому стабілізація РС може попередити активацію в зазначені періоди. Таким чином, застосування ХМТ в період преконцепції може захистити від післяпологових рецидивів, використання ХМТ попереджає післяпологові рецидиви при порівнянні з випадками відсутності ХМТ в преконцепційному періоді взагалі.

Можна дійти висновку, що жінкам, які планують вагітність не слід зволікати з початком ХМТ і це слід зробити перед заплідненням, навіть жінкам з м’яким перебігом РС. Рекомендації перед заплідненням: клінічний та МРТ-моніторинг з досягненням стабільності – однорічний без рецидивний період до запліднення при нормальному перебігу РС та дворічний – при високо активному перебігу. Протягом цього періоду слід рекомендувати надійну контрацепцію.

До вибору лікування слід підійти індивідуалізовано, беручи до уваги прогностичні фактори, супутні захворювання, спосіб життя, ризики, пов’язані з лікуванням, уподобання пацієнта і уникнення ризику. З огляду на те, що значна частка вагітностей є непланованою, а невдала контрацепція сягає 10%, навіть, якщо жінка репродуктивного віку не планує вагітності в найближчий час, їй слід рекомендувати початкову ХМТ з нетератогенними препаратами, перед чим провести тест на вагітність.  Наприклад, терифлуномід, фінголімод, сіпонімод, озанімод (зепозія), кладрибін продемонстрували тератогенні ефекти в експериментальних тварин і не можуть призначатись на короткий термін жінкам, які можуть завагітніти. Якщо жінка випадково завагітніла на фоні прийому потенційно «небезпечних» ХМТ, більшість ембріонів розвивались нормально, наскільки це відомо на сьогодні. Тому надзвичайно важливо обережно, індивідуалізовано  консультувати жінок, використавши найновіші дані про безпечність препарату. Медичне переривання вагітності через факт лікування не є необхідним.

Сумніви/відсутність єдиної думки щодо призначення моноклональних антитіл перед вагітністю обумовлені частково і «консервативним» інструкціями до препаратів, наприклад, EMA рекомендує запліднення через 12 місяців після інфузії окрелізумабу, а FDA – через 6 місяців. Жінки з легким перебігом РС можуть обрати припинення ХМТ перед зачаттям. Жінки з менш активним перебігом можуть продовжувати ін’єкційну ХМТ до позитивного тесту на вагітність або протягом вагітності. Слід зважити ризики та користь ХМТ, беручи до уваги обмеженість інформації про вплив після І триместру. Жінкам з більш активним РС або тим, хто припинив ХМТ у зв’язку з реактивацією процесу (фінголімод, наталізумаб) можна рекомендувати високоефективне індукційно/перерване дозування (ритуксімаб, окрелізумаб, алемтузумаб, кладрибін) перед вагітністю з належним періодом виведення, відповідно до препарату, без наступного дозування в період вагітності.

При РРРС можна аналогічно застосувати В-клітинну терапію/терапію виснаження В-клітин (B-cell therapy/ B-cell depleting therapies) перед заплідненням, що потребує ще додаткових досліджень. FDA схвалено два препарати для цієї терапії – окрелізумаб (інфузія) та кесімпта (шприц-ручка). Ці препарати є новими версіями ритуксимабу.

Жінки з агресивним перебігом РС потребують високоефективної ХМТ з рекомендацією відтермінування вагітності на 1-2 роки, до стабілізації. Якщо ж вагітність все-таки очікується в короткий термін, не слід призначати фінголімод і сіпонімод через тератогенний ризик. Щодо наталізумабу – IgG4 гуманізованого моноклонального антитіла – він не проникає через плаценту  до 3-го місяця вагітності і його використання у І триместрі вважається безпечним. Для відновлення імунітету привабливими альтернативами є кладрибін та алемтузумаб, оскільки вони можуть забезпечити довготривалий контроль захворювання після виведення препарату, в той же час запліднення можливе після останньої дози клабрибіну через 6 місяців та алемтузумабу через 4 місяці після закінчення лікування.

Необхідно застосувати індивідуальний підхід до планування вагітності у жінок з РС під час лікування H-DMT. Здається доцільним підтримувати наталізумаб ближче до зачаття та відновлювати прийом препарату в ранній післяпологовий період, щоб зменшити значний ризик реактивації захворювання під час ранньої вагітності та після пологів.

Лікування загострення.

Внутрішньовенне введення кортикостероїдів, таких як метилпреднізолон. Корикостероїди дають короткостроковий ефект без впливу на довгострокове одужання.

Інтерферони при рецидивуючому РС:

• інтерферон бета 1b (бетасерон та екставія)
• інтерферон бета 1а (авонекс)

Таблиця 2.

Симптоматичне/підтримуюче лікування
Multiple Sclerosis (MS) Symptoms and Treatment (rxlist.com)

Підсумок.

Багато жінок з РС не потребують ДМТ під час вагітності, хоча ін’єкційні препарати можна продовжувати. Жінкам із високоактивним РС можна призначати терапію, що виснажує В-клітини до зачаття або наталізумаб, з продовженням під час вагітності з моніторингом стану плоду.

Розсіяний склероз під час вигодовування:

ВООЗ та Американська академія педіатрії рекомендують грудне вигодовування щонайменше 6 місяців. Така рекомендація стосується і жінок з РС, що, ймовірно має захист проти післяпологових рецидивів. Системний огляд та мета-аналіз 2020 року з охопленням 24 досліджень та об’єднані дані 16 досліджень продемонстрували, що грудне вигодовування асоціювалось з 37% зниженням кількості післяпологових рецидивів в порівнянні з жінками, які не годували немовлят. 4 дослідження врахували супутні фактори і підтвердили захисну роль грудного вигодовування  – 43% зниження частоти рецидивів. Виходячи з доступних даних ін’єкційні препарати ХМТ ймовірно є сумісними з грудним вигодовуванням, а пероральні – менш безпечні, хоча для більшості препаратів поки що не має даних щодо екскреції до грудного молока. Через молекулярну вагу пероральні препарати теоретично проникають до грудного молока. На думку деяких авторів грудне вигодовування може бути обмежуючим фактором, тобто, жінки з вищим рівнем інвалідності та вищою активністю РС до та під час вагітності менш схильні обирати грудне вигодовування.

Грудне вигодовування, особливо виключно грудне вигодовування, визначає короткострокові та довгострокові переваги для здоров’я матері та новонародженого, тому жінок з РС слід заохочувати годувати грудьми, коли це можливо.

Оскільки безпечність ХМТ в період лактації залишається невідомою, грудне вигодовування офіційно не рекомендували, якщо пацієнтка знаходилась на такій терапії. Жінки, в яких були рецидиви в період вагітності та більш агресивний перебіг РС, рідше приймають рішення про грудне вигодовування. Вирішальним фактором відмови від грудного вигодовування є відновлення ХМТ, серед цих жінок частка тих, хто годує дитину є меншою, в той же час грудне вигодовування є основною причиною затримки у відновленні ХМТ.

Інформація про грудне вигодовування на тлі проведення ХМТ обмежена. Препарати слід розглядати за їхніми характеристиками, такими як екскреція до грудного молока, виходячи з молекулярної ваги, рівень зв’язування з білками, здатність проникнення з кишківника немовляти в його кровотік, відомі токсичні ефекти у дорослих, потенційний вплив на новонародженого.

Таблиця 3.

Екскреція ХМТ до грудного молока та рекомендації в період лактації Krysko2021_Article_TreatmentOfWomenWithMultipleSc.pdf

Підсумок.

Якщо жінка не планує грудне вигодовування або не може цього зробити через материнські або неонатальні причини, слід швидко відновити ХМТ – за 2-4 тижні. Якщо ж жінка планує і може годувати новонародженого, то слід заохочувати і підтримувати виключно грудне вигодовування, щонайменше, 6 місяців.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):              

Немає даних про порушення фертильності при РС. Дослідження продемонстрували, що деякі види лікування неплідності посилюють ризик рецидивів у жінок, особливо через 3 місяці після екстракорпорального запліднення. Цей факт потребує подальших досліджень.

Сексуальна дисфункція при РС.

Даних ще недостатньо, доступна інформація свідчить про поширеність сексуальної дисфункції на рівні 40-80% у жінок та 50-90% чоловіків. Опитування пацієнтів з РС (n=5868) виявило, що 67,2% з них відзначали симптоми сексуальної дисфункції завжди або майже завжди в попередні 6 місяців. Основними причинами сексуальної дисфункції при РС є фізіологічні порушення, пов’язані з ураженням кори та спинного мозку, які можуть призводити до оніміння або парестезії, що безпосередньо впливає на статеві органи, втрата лібідо, зниження вологості піхви, труднощі з ініціюванням або підтримкою ерекції у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Bsteh G, Algrang L, Hegen H, Auer M, Wurth S, Di Pauli F, Deisenhammer F, Berger T. Pregnancy and multiple sclerosis in the DMT era: A cohort study in Western Austria. Mult Scler. 2020 Jan;26(1):69-78. doi: 10.1177/1352458518816614. Epub 2018 Dec 3. PMID: 30507345.
2. Villaverde-González R, Candeliere-Merlicco A, Alonso-Frías MA, Aparicio Castro E, Carrillo Alcaraz A, Mallada Frechín J, Pérez Sempere Á. Discontinuation of disease-modifying treatments in multiple sclerosis to plan a pregnancy: A retrospective registry study. Mult Scler Relat Disord. 2020 Nov;46:102518. doi: 10.1016/j.msard.2020.102518. Epub 2020 Sep 16. PMID: 32977075.
3. Krysko, K.M., Bove, R., Dobson, R. et al. Treatment of Women with Multiple Sclerosis Planning Pregnancy. Curr Treat Options Neurol 23, 11 (2021).
   https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11940-021-00666-4.pdf
4. Villaverde-González R. Updated Perspectives on the Challenges of Managing Multiple Sclerosis During Pregnancy. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2022;12:1-21
   https://www.dovepress.com/getfile.php?fileID=77340
5. Multiple sclerosis in adults: management NICE guideline Published: 22 June 2022
   www.nice.org.uk/guidance/ng220
6. Collazo IM. Vitamin D and MS: Is there any connection? – Mayo Clinic.
   https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/expert-answers/vitamin-d-and-ms/faq-20058258
7. Sintzel MB, Rametta M, Reder AT. Vitamin D and Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Neurol Ther. 2018 Jun;7(1):59-85. doi: 10.1007/s40120-017-0086-4. Epub 2017 Dec 14. PMID: 29243029; PMCID: PMC5990512.
8. Rath L. B-Cell Therapy for Multiple Sclerosis – WebMD https://www.webmd.com/multiple-sclerosis/cm/b-cell-therapy-for-ms.
9. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – Multiple Sclerosis (MS) Symptoms and Treatment.
10. Sexual Dysfunction in Multiple Sclerosis – Cleveland Clinic https://my.clevelandclinic.org/departments/neurological/depts/multiple-sclerosis/ms-approaches/sexual-dysfunction-ms.
11. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Multiple Sclerosis – Search results.
12. Інформація з бази даних “Drugs.com” – List of 66 Multiple Sclerosis Medications Compared.
13. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
14. National Multiple Sclerosis Society site – Pregnancy and Reproductive Issues.
15. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – Multiple Sclerosis, MS.
16. Multiple Scrlerosis and Ppregnancy – March of Dimes https://www.marchofdimes.org/complications/multiple-sclerosis-and-pregnancy.aspx.

Адаптовано 08.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2022 р.

Назва англійською мовою:  dalbavancin.

Група/призначення: глікопептидні антибіотики.

Альтернативні назви / синоніми: далванс, ксідалба.

Діюча речовина: далбаванцин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини, не рекомендований, за винятком випадків, коли користь для матері переважає над ризиком для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний, якщо стан матері потребує такого лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання далбаванцину в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у вагітних жінок не дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Дози на рівні 1,2 та 0,7 від рекомендованої дози для людини відповідно (виходячи з рівня впливу) не призводили до токсичних наслідків для ембріону/плоду.

Пре- і постнатальне дослідження у щурів продемонструвало підвищення ембріолетальності та частоти загибелі потомства на першому тижні життя на фоні доз, які у 3,5 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з рівня впливу.

Досліджень карциногенності не проводилось, дослідження мутагенності були негативними. У самок і самців щурів відзначали зниження фертильності, підвищення частоти резорбції ембріонів, токсичність у дорослих тварин (батьків).

Інформація щодо впливу на плід:

Далбаванцин є внутрішньовенним ліпоглікопептидом, сумішшю 5 близько споріднених активних гомологів. Препарат призначається для лікування гострих інфекцій шкіри та похідних шкіри, спричинених чутливими до нього штамами грампозитивних бактерій.

Характеристики: рівень зв’язування з білками плазми становить 93%, період напіввиведення – приблизно 8,5 днів.

Інші препарати цього класу: орітаванцин і телаванцин.

Невідомо, чи далбаванцин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага 5 гомологів та високий рівень зв’язування з білками плазми припускають обмеження такого трансферу, щонайменше, в першій половині вагітності. Проте довгий період напіввиведення посилює вплив на ембріон/плід, особливо в ІІІ триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання далбаванцину в період лактації у людини. Молекулярна вага 5 гомологів та високий рівень зв’язування з білками плазми свідчать про обмеженість екскреції препарату до грудного молока. Проте, довгий період напіввиведення може сприяти екскреції.

Найчастішими побічними реакціями у лікованих дорослих були нудота, головний біль, діарея. Немовля на грудному вигодовуванні слід моніторувати на предмет таких впливів.

Ряд авторів вважає, що слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення прийому препарату, залежно від важливості лікування для матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Dalbavancin (Dalvance) Use During Pregnancy.
3. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/dalbavancin.
4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/search/rxl/dalbavancin.
5. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – Dalbavancin.
6. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – Dalbavancin Injection.

Адаптовано 05.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2022 р.

Назва англійською мовою:  daclizumab.

Покази до призначення: профілактика відторгнення органа у хворих, що перенесли трансплантацію нирки (у складі імуносупресивної терапії разом з циклоспорином та кортикостероїдами) та для лікування розсіяного склерозу.

Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) розпочато процедуру вилучення препарату з фармацевтичного ринку США і м’якого переводу пацієнтів на інші препарати). Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) оголосило про відкликання препарату зінбріта через 12 повідомлень про серйозні запальні розлади головного мозку.

До прикладу, для лікування розсіяного склерозу рекомендовано наступні найновіші препарати: понворі, кесімпта, бафіертам, зепозія, вумеріті, мавенклад, майзент, окревус, лемтрада.

Група/призначення:

Селективні імуносупресивні засоби, інгібітори інтерлейкіну.

Альтернативні назви / синоніми: зенапакс, зінбріта.

Діюча речовина: даклізумаб.

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендований, за винятком випадків, коли користь для матері переважає над ризиком для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендується.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дослідженням в експериментальних тварин не вдалось продемонструвати вплив на ембріон, що розвивається, за винятком тестування з дозами, 30-кратними рекомендованій для людини. Контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилось. Тому відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ембріо/фетальний ризик.

Огляд 2004 року дійшов висновку, що імуносупресивні антитіла не мають великого впливу на вагітність, тому що призначаються для індукції імуносупресії або для попередження гострого відторгнення.

Виробник рекомендує жінкам репродуктивного віку використовувати ефективні контрацептиви перед початком лікування, під час лікування та ще 4 місяці після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження токсичного впливу на розвиток препарату зенапакс продемонстрували підвищений ризик ранніх пренатальних втрат у мавп циномогус в порівнянні з групою тварин, що отримували плацебо.

Інформація щодо впливу на плід:

Даклізумаб є антагоністом рецептору інтерлейкіну-2 (IL-2), це імуносупресивний засіб, гуманізований (90% людський/10% мишиний) імуноглобулін G1 (IgG1), моноклональне антитіло. Даклізумаб класифікується як «не виснажуючий» (nondepleting) білковий імуносупресант, тобто він не знищує Т- чи В-лімфоцити. Препарат зв’язується тільки з сайтами IL-2 рецепторів, експресованими на поверхні активованих Т-лімфоцитів. Це зв’язування пригнічує опосередковану IL-2 активацію лімфоцитів.

Призначається в імуносупресивній схемі, яка включає циклоспорин та кортикостероїди.

Період напіввиведення становить 20 днів.

Невідомо, чи даклізумаб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага глікопротеїну може перешкоджати такому трансферу.

Відомо, що IgG проникають через плаценту, щонайменше в ІІІ триместрі, що, разом з подовженим періодом напіввиведення даклізумабу все ж-таки припускає деякий вплив на ембріон/плід.

Рецептори IL-2 можуть відігравати важливу роль в розвитку імунної системи, але потенційні наслідки впливу даклізумабу на цей розвиток невідомі. Більше того, знаходячись в системній циркуляції, препарат порушує відповідь імунної системи на антигенні виклики. Невідомо, чи здатність відповідати на ці виклики відновлюється після виведення даклізумабу з організму.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання даклізумабу в період лактації у людини.

Оскільки імуноглобуліни та інші великі молекули проникають до молозива в перші 2-3 дні після народження дитини, ймовірно, це відбувається і з даклізумаом в цей період. Очевидно неможливо уникнути впливу на немовля на цьому ранньому періоді лактації через подовжений період напіввиведення препарату – близько 20 днів. Екскреція до зрілого молока також можлива. Наслідки такого впливу для немовляти на грудному вигодовуванні невідомі.

В преклінічних дослідженнях токсичного впливу на розвиток з препаратом зенапакс мавпи циномогус в період лактації отримали 5-10-кратну рекомендованій для людини дозу. 4 з 7 тварин секретували з молоком дуже низький рівень препарату – 0,17-0,28% від показника в плазмі матері.

Через потенційні несприятливі наслідки для немовляти на грудному вигодовуванні слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення прийому препарату, залежно від важливості лікування для матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” – http://www.reprotox.org.
3. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Daclizumab Use During Pregnancy.
4. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/daclizumab.
5. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/search/rxl/daclizumab.
6. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – Daclizumab.
7. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – Daclizumab Injection.
8. Mottershead M, Neuberger J. Daclizumab. Expert Opin Biol Ther. 2007 Oct;7(10):1583-96. doi: 10.1517/14712598.7.10.1583. PMID: 17916050.

Адаптовано 05.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2022 р.

Назва англійською мовою:  dalfampridine.

Група/призначення:

Блокатор калієвих каналів.

Альтернативні назви / синоніми:

Фампридин, ампіра. Під назвою авітрол – приманка для боротьби з птахами.

Діюча речовина: далфампридин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, в цілому не рекомендовано рядом джерел.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання далфампридину в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода.

Це препарат, який може через свої фармакологічні властивості зашкодити плоду або новонародженому без спричинення вроджених вад. Тому рекомендовано у випадку лікування застосувати надійну контрацепцію.

Передозування препарату може збільшити ризик виникнення судом, особливо у пацієнтів з відповідним анамнезом схильності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Пероральні дози, 5-кратні максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, не спричиняли токсичного впливу на розвиток. На фоні найвищих доз відзначали ознаки материнської токсичності. При введенні щурам препарату перорально протягом вагітності та лактації спостерігали зниження рівня виживання потомства та затримку розвитку. Доза, яка не призводила до пре- і постнатального токсичного впливу на розвиток становила 0,5 від максимальної рекомендованої для людини.

Дворічне дослідження карциногенності у мишей було негативним. У щурів виявлено істотне підвищення частоти поліпів матки на фоні найвищих доз – 9-кратних максимальній рекомендованій для людини. Також негативними були дослідження мутагенності in vitro та in vivo. Не знайдено доказів впливу препарату на фертильність самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Далфампридин є блокатором калієвих каналів широкого спектру у вигляді пероральних таблеток пролонгованого вивільнення. Призначається для покращення ходи у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Препарат метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми дуже низький – 1%–3%, період напіввиведення 5,2-6,5 годин.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Дуже низька молекулярна вага препарату та рівень зв’язування з білками, а також відносно довгий період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода.

Доступне одне повідомлення про жінку, яка зазнала впливу фампридину протягом перших 25 днів вагітності і народила доношену здорову дитину.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання препарату в період лактації у людини. Його дуже низька молекулярна вага та рівень зв’язування з білками, а також відносно довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. У лікованих дорослих найчастішими побічними наслідками є інсомнія, головний біль, нудота, запаморочення, закрепи. Тому у випадку годування немовляти, його стан слід моніторувати на предмет вищенаведених ефектів.

Через потенційні несприятливі наслідки для немовляти на грудному вигодовуванні слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення прийому препарату, залежно від важливості лікування для матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org.
3. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Dalfampridine (Ampyra) Use During Pregnancy.
4. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/dalfampridine.
5. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – Ampyra (Dalfampridine Extended-Release Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning.
6. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK543161/.
7. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – Dalfampridine.

Адаптовано 05.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2022 р.

Назва англійською мовою:  daclatasvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії для лікування інфекцій, спричинених вірусом гепатиту С. Це інгібітор неструктурного білка 5А (NS5A).

Альтернативні назви / синоніми: вірдак, даклінза.

Діюча речовина: даклатасвір.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик (протипоказаний в комбінації з рибавірином).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний (протипоказаний в комбінації з рибавірином).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання даклатасвіру в період вагітності у людини.

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини на дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода. Рекомендується призначати даклатасвір в комбінації з софосбувіром, інформація про вплив якого в пренатальному періоді також відсутня. У цих двох препаратів різні механізми дії і в обох випадках дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Проте, якщо два препарати комбінують з рибавірином, то ця комбінація з трьох агентів є протипоказаною жінкам в період вагітності та чоловікам вагітних жінок.

Перед лікуванням необхідно зробити тест на вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які призначали в період органогенезу не були тератогенними і не призводили до токсичних проявів у матерів. Системний вплив – AUC* – на фоні цих доз в 6 разів перевищував вплив від рекомендованої дози для людини. Дози на рівні ≥33 від рекомендованої для людини спричиняли виражену материнську та ембріо/фетальну токсичність. У випадку введення препарату від 6 дня вагітності і  до 20 дня лактації в дозах, які призводили до системного впливу  (AUC), що в 3,6 разів перевищував такий в результаті призначення рекомендованої дози для людини не відзначали токсичних ефектів як в матерів, так і в ембріонів/плодів,  а дози, вдвічі вищі за ці демонстрували токсичність.

У кролів дози, введені в період органогенезу на рівні системного впливу (AUC), що у 22 рази перевищував рекомендовану для людини, не призводили до токсичного впливу на матерів та ембріон/плід.

Дослідження тератогенності, мутагенності, генотоксичності у щурів були негативними. У самок щурів не відмічали впливу на фертильність, у самців високі дози спричиняли зменшення ваги сім’яних міхурців, мінімальне підвищення частоти дизморфних сперматозоїдів, підвищення частоти преімплантаційних втрат у потомства лікованих тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат призначається в комбінації з софосбувіром з або без рибавірину для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1 або 3).

Характеристики препарату: метаболізм мінімальний, рівень зв’язування з білками плазми становить 99%, період напіввиведення – 12-15 годин.

Невідомо, чи даклатасвір проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода. Високий рівень зв’язування з бідками обмежуватиме вплив на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання даклатасвіру в період лактації у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока.

Через іонізацію основної сполуки в кислому молоці концентрація препарату в грудному молоці може перевищувати показник в плазмі. Проте високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість, яка потрапить в грудне молоко.

Найчастішими побічними реакціями при лікуванні дорослих є наступні: головний біль, слабкість, висипка, важкість дихання, набряк обличчя, губ, язика, горла, запаморочення, свербіж, нудота і блювота. Якщо жінка отримує лікування в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет таких наслідків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформація з бази даних “Drugs.com” – https://www.drugs.com/pregnancy/daclatasvir.html.
3. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США –https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/daclatasvir.
4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/daklinza-drug.htm.
5. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500818/.
6. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a615044.html.

Адаптовано 25.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2022 р.

Назва англійською мовою:  spinraza.

Група/призначення:

Інші препарати для лікування захворювань кістково-м’язової системи (спінраза інструкція) /неврологічні препарати, антисенсові олігонуклеотиди (RxList).

Спінраза схвалена Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 2016) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) для терапії всіх типів спінальної м’язової атрофії (СМА)*.

Препарат вводиться інтратекально (безпосередньо в спиномозковий канал). Препарат має статус орфанного**.

Це модифікований антисенсовий олігонуклеотид (an antisense oligonucleotide, ASO), який  індукує експресію SMN білка. В спінразі 2′-гідроксигрупи рибофуранозильних кілець замінені 2′-O-2-метоксиетиловими групами, а фосфатні зв’язки замінені фосфоротіоатними зв’язками. Нусінерсен зв’язується зі специфічною послідовністю в інтроні нижче 7-го екзону транскрипту SMN2. Спінраза збільшує включення екзону 7 у транскрипти інформаційної рибонуклеїнової кислоти (мРНК) SMN2 і продукцію повнорозмірного білка SMN.

Альтернативні назви / синоніми: нусінерсен.

Діюча речовина: нусінерсен.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання спінрази в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин, які не передбачали інтратекального введення, яке використовується у пацієнтів.

Результати доклінічних обстежень наведені в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Самкам і самцям щурів вводили нусінерсен підшкірно перед паруванням і надалі самкам в період органогенезу. Не було виявлено несприятливого впливу на розвиток ембріону/плода на фоні щоденних доз до 25 мг/кг.

Аналогічні дози та шлях введення використали у вагітних кролів в період органогенезу і також не спостерігали несприятливих наслідків у ембріонів/плодів. Нусінерсен виявляли в тканині плаценти в концентрації 10 мкг/грам, що становить приблизно 2% від концентрації в печінці матері. Межа визначення концентрації становила 10 мкг/грам, препарат не виявлявся в печінці плода. Вагітних мишей лікували дозами в межах 1,4-17,2 мг/кг через день підшкірно протягом вагітності, включно з періодом органогенезу, а в період лактації – кожного 6-го дня. Це призвело до порушення рухової активності, відставання у навчанні, порушення пам’яті у потомства, яке тестували після відлучення від матері або вже в дорослому віці. Не було визначено рівня дози, яка не призводила б до такого ефекту.

Довготривалих досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував генотоксичності в дослідженнях in vitro (тест  Еймса) та in vivo (мікроядерний тест).

Дані про токсичний вплив на молодих тварин.

Молодим мавпам циномолгус вводили нусінерсен інтратекально в наступних дозах: 0; 0,3; 1 або 3 мг/дозу протягом 14 тижнів та 0; 0,3; 1 або 4 мг/дозу протягом 53 тижнів. Таке лікування призводило до гістопатологічних змін головного мозку (нейрональна вакуолізація і некроз/клітинний дебріс в гіпокампі) на фоні середніх і високих доз і до гострого транзиторного порушення нижніх спінальних рефлексів на фоні високих доз в обох дослідженнях. Також в дослідженні, яке тривало 53 тижні, на фоні високих доз відзначали нейроповедінкові зміни при проведенні навчальних та тестів на запам’ятовування. Доза, яка не призводила до нейрогістопатологічних змін становила 0,3 мг/введення і є приблизно еквівалентною дозі, яку використовують у людини (за розрахунком, виходячи з річного розрахунку та корекції на видову різницю об’єму спинномозкової рідини).

Фармакологічні дослідження на моделях мишей.

Людина – це єдиний вид, в якого є SMN2 ген.  Фармакологічні дослідження проводились in vivo на моделях мишей зі СМА, в яких вилучили ендогенний мишиний ген і експресували ген SMN2 людини. Дослідження проводились у моделей з помірним фенотипом, які мали 4 копії гену SMN2 людини. Нусінерсен вводили в спинномозкову рідину протягом 7 днів або одноразово у вигляді болюса (болюс – відносно великий об’єм рідини або дози препарату). В обох випадках відзначено залежне від дози збільшення правильного сплайсингу SMN2 і втрату транскриптів з відсутнім 7 екзоном. Тривалість ефекту: порівнянні рівні сплайсингу спостерігали до 71 дня від початку введення, що відповідає довгому періоду напіввиведення антисмислового олігонуклеотиду.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Характеристики препарату:

• Абсорбція. Інтратекальне введення в спинномозкову рідину дає можливість препарату розподілятись до таргетних тканин ЦНС. Після такого введення концентрація препарату в плазмі є відносно низькою, в порівнянні з показником у спинномозковій рідині.
• Розподіл. Дані аутопсії 3 пацієнтів продемонстрували, що спінраза, призначена інтратекально розподілялась в центральній нервовій системі та периферичних тканинах (скелетних м’язах, печінці, нирках).
• Елімінація. Метаболізм. Препарат метаболізується шляхом гідролізу, опосередкованого екзонуклеазою (3′- та 5′). Спінраза не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментів CYP450.
• Екскреція. Середній період напіввиведення становить від 135 до 177 днів в ЦНС та 63 – 87 днів в плазмі. Основний шлях елімінації нусінерсену та його метаболітів з вкороченим ланцюгом є виділення з сечею. Через 24 години тільки 0,5% дози відновлюється в сечі.
• Дозування. Рекомендована доза складає 12 мг (5 мл; 2,4 мг/мл) на одне введення. Лікування починається з введення 4 завантажувальних доз: перші 3 дози призначаються з інтервалами у 14 днів, 4 – через 30 днів після третьої. Надалі підтримуючі дози вводяться кожні 4 місяці.
• Побічні наслідки. Найчастіші побічні наслідки у випадку лікування спінразою: інфекції нижніх дихальних шляхів, лихоманка, закрепи, головний біль, блювання, біль в спині, постпункційний синдром, втрата ваги. Нусінерсен сповільнює ріст немовляти.

Повідомляється про тромбоцитопенію і порушення коагуляції, що загрожує кровотечами, та токсичний вплив на нирки, включно з фатальним гломерулонефритом у випадку використання деяких антисенсових олігонуклеотидів.

• Ефективність. Продемонстрована двома подвійно сліпими, з шам-процедурою (плацебо; sham) контрольованими клінічними дослідженнями у симптоматичних пацієнтів з неонатальним початком та пацієнтів з пізнім початком (Дослідження 1 та Дослідження 2) та підтримана відкритими клінічними випробуваннями, які проводились у пресимптоматичних та симптоматичних пацієнтів зі СМА. Загальні результати цих досліджень підтверджують ефективність спінрази у пацієнтів зі СМА та, ймовірно, підтримують ранній початок лікування цим препаратом.
• Деталі досліджень. Лікування спінразою отримали 346 пацієнтів (47% чоловіків, 76% європеоїдної раси), з них 314 щонайменше 6 місяців, 258 – щонайменше 1 рік, 138 – щонайменше 2 роки. Безпечність препарату вивчали у пресимптоматичних немовлят зі СМА; педіатричних пацієнтів із симптомами СМА (приблизно від віку 3 днів до 16 років на момент першої дози); в шам-контрольованому трайлі у симптоматичних немовлят (Дослідження 1; N=80 для спінрази і N=41 в контрольній групі); в шам-контрольованому трайлі у симптоматичних дітей (Дослідження 2; N=84 для спінрази; N=42 для контролю); у відкритому дослідженні у пресимптоматичних немовлят (Дослідження 3; N=25); в інших дослідженнях у симптоматичних немовлят (N=54) і пацієнтів з пізнім початком (N=103).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання нусінерсену в період лактації у людини і, відповідно, про екскрецію до грудного молока.

Згідно з інструкцією до препарату, його виявляли в молоці щурів, які отримували підшкірні дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самців і самок щурів не відмічали змін фертильності на фоні лікування підшкірними дозами до 25 мг/кг, які вводили через день перед спарюванням і надалі самкам протягом періоду органогенезу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org.
2. Інформація з бази даних “Drugs.com” – https://www.drugs.com/pregnancy/nusinersen.html.
3. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/Nusinersen.
4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/.
5. Spinraza product labeling. 2020. – https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=dd70cd5f-b0fc-4ba4-a5ea-89a34778bd94.
6. S. FDA. 2016. Pharmacology review. Spinraza injection. – https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/209531Orig1s000PharmR.pdf.

Адаптовано 25.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2022 р.