Назва англійською мовою: Dasabuvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA).

Для лікування вірусного гепатиту С до фіксованої комбінації з трьох препаратів – омбітасвір, паритапревір і ритонавір ще може додаватись дасабувір. В якості монотерапії не використовується.

Альтернативні назви / синоніми: вірелакір, ексвієра.

Комбіновані препарати: Вікейра Пак (омбітасвір, паритапревір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK). З комбінованим препаратом Вікейра Пак може призначатись рибавірин.

Вікейра Пак. Дасабувір є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Омбітасвір також є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який має ключову роль у вірусній реплікації. Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A вірусу гепатиту С, яка є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну вірусу (у зрілі форми білків N83, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і має ключову роль у вірусній реплікації. Ритонавір немає активності проти вірусу гепатиту С, він є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A, паритапревіру.

Діюча речовина: дасабувір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів) – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA  – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дуже обмежені дані про використання Вікейра Пак в період вагітності у людини, що не дозволяє належно оцінити ембріо-фетальний ризик.

Оскільки дасабувір призначається разом з комбінацією з інших трьох противірусних препаратів (омбітасвір, паритапревір, ритонавір), то слід врахувати  продемонстровані в експериментальних тварин мальформації.

Якщо до цього  комбінованого препарату додається рибавірин, то слід керуватись інформацією про те, що останній протипоказаний вагітним (рибавірин не можна використовувати жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози).

Інформація щодо досліджень на тваринах:                      

Розглядаються всі препарати, які входять до комбінації.

Дасабувір.

Призначався перорально вагітним щурам (дози 0, 60, 300 та 800 мг/кг/день) та кролям (0, 100, 200 або 400 мг/кг/день) в період органогенезу (від 6-го до 17-го та від 7-го до 20-го днів вагітності відповідно).  Не було виявлено несприятливих наслідків для ембріону/плода при всіх тестованих дозах. Найвища системна експозиція дасабувіру була вищою від показника в людини при використанні клінічної дози в 24 рази у щурів та у 6 разів у кролів. У ході пре- та постнатальних досліджень у щурів дасабувір призначали перорально в дозах 0, 50, 200 або 800 мг/кг/день від 7-го дня вагітності до 21-го дня лактації. Не відзначено залежних від лікування наслідків на фоні експозиції 44-кратній показнику у людини.

Омбітасвір.

Призначення омбітасвіру вагітним кролям призводило до виникнення мальформацій на фоні максимально можливих експозицій, що в 4 рази перевищували експозицію AUC* при рекомендованій клінічній дозі в людини. Переважно спостерігали наступні дефекти: очей (мікроофтальмія) та зубів (відсутні різці). У мишей відзначали підвищену частоту відкритих повік у плодів, матері яких отримували омбітасвір, хоча зв’язок є непевним. Основний неактивний метаболіт омбітасвіру не продемонстрував тератогенності у мишей на фоні 26-кратної рекомендованій для людини дози. Також у мишей не зареєстровано впливу препарату на фертильність. Основним компонентом, виявленим в молоці щурів був не змінений омбітасвір, без впливу на дитинчат. Похідний матеріал омбітасвіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Паритапревір/ритонавір.

Паритапревір в дослідженні хромосомних аберацій у людини in vitro продемонстрував позитивний результат. Результат аналізу бактеріальних мутацій був негативним. Паритапревір/ритонавір не проявили карциногенності у 6-місячному дослідженні у трансгенних мишей з найвищими дозами до 300 мг/30 мг кг/день, що призводило до експозицій AUC  приблизно у 38 разів вищих від показника в людини на фоні рекомендованої дози паритапревіру 150 мг. Аналогічно ця комбінація (паритапревір/ритонавір) не продемонструвала карциногенності в ході 2-річного дослідження у щурів з найвищими дозами до 300 мг/30 мг/кг/день, в результаті чого експозиції AUC для паритеправіру були у 8 разів вищими від показника в людини на фоні дози 150 мг. Паритапревір/ритонавір у мишей призводив до мальформацій (відкритих повік) при експозиції в 32/8 разів вищій від показника в людини. Комбінація паритапревір/ритонавір не впливала на життєздатність ембріонів/плодів  та фертильність у щурів на фоні експозиції у 2-8 разів вищої, аніж в людини на фоні клінічної дози. Паритапревір та продукт його гідролізу М13 переважали в молоці щурів без впливу на дитинчат. Похідний матеріал паритапревіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Інформація щодо впливу на плід:                        

Досвід використання в період вагітності у людини занадто обмежений для встановлення ризику для ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи комбінований препарат Вієкіра Пак  та метаболіти його компонентів проникають до грудного молока. Омбітасвір, паритапревір, продукт його гідролізу М13 і дасабувір в незмінному вигляді були переважаючими компонентами в молоці щурів, несприятливого впливу на дитинчат не відзначали.

Рівень зв’язування з білками плазми  становить 99,5% для дасабувіру, 99,9% для омбітасвіру, 97% для паритапревіру, що припускає незначну екскрецію до грудного молока.

Через потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні, слід обирати або лікування, або грудне вигодовування, керуючись станом матері.

У випадку додаткового призначення рибавірину слід керуватись тим, що останній протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Dasabuvir / ombitasvir / paritaprevir / ritonavir Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Dasabuvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Viekira Pak (Ombitasvir, Paritaprevir, and Ritonavir tablets; Dasabuvir Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Dasabuvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, and Dasabuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Overview | Ombitasvir–paritaprevir–ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C | Guidance | NICE. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Exviera, INN-dasabuvir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 22.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Paritaprevir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA).

Для лікування вірусного гепатиту С призначається в комбінації з  омбітасвіром і ритонавіром, а до цієї фіксованої суміші ще може додаватись дасабувір.

Альтернативні назви / синоніми: верупревір.

Комбіновані препарати: Вікейра Пак (паритапревір, омбітасвір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK); Technivie (паритапревір, омбітасвір, ритонавір); вієкіракс (паритапревір, омбітасвір, ритонавір; Viekirax), вільвіо (паритапревір, омбітасвір, ритонавір; Vylvio).

З комбінованими препаратами Вікейра Пак та вієкіракс може призначатись рибавірин.

Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A вірусу гепатиту С, яка є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну вірусу (у зрілі форми білків N83, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Ритонавір не має активності проти вірусу гепатиту С, він є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A, паритапревіру. Омбітасвір є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який відіграє ключову роль у вірусній реплікації.

Діюча речовина: паритапревір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів) – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дуже обмежені дані про використання вієкіраксу (паритапревір, омбітасвір, ритонавір) у вагітних жінок. Дослідження з цими трьома препаратами, які входять до комбінованих, в експериментальних тварин продемонстрували мальформації. Потенційний ризик для людини невідомий. Не слід призначати вагітним, а жінкам репродуктивного віку – тільки на фоні ефективної контрацепції. Якщо до комбінації з цих трьох препаратів додається рибавірин, то слід керуватись інформацією про те, що останній протипоказаний вагітним (рибавірин не можна використовувати жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози).

Інформація щодо досліджень на тваринах:                            

Паритапревір/ритонавір.

Паритапревір в дослідженні хромосомних аберацій у людини in vitro продемонстрував позитивний результат. Результат аналізу бактеріальних мутацій був негативним.

Паритапревір/ритонавір не проявили карциногенності у 6-місячному дослідженні у трансгенних мишей з найвищими дозами до 300 мг/30 мг кг/день, що призводило до експозицій AUC  приблизно у 38 разів вищих від показника в людини на фоні рекомендованої дози 150 мг паритапревіру. Аналогічно ця комбінація (паритапревір/ритонавір) не продемонструвала карциногенності в ході 2-річного дослідження у щурів з найвищими дозами до 300 мг/30 мг/кг/день, в результаті чого експозиції AUC для паритеправіру були у 8 разів вищими від показника в людини на фоні дози 150 мг. Паритапревір/ритонавір у мишей призводив до мальформацій (відкритих повік) при експозиції в 32/8 разів вищій від показника в людини. Комбінація паритапревір/ритонавір не впливала на життєздатність ембріонів/плодів  та фертильність у щурів на фоні експозиції у 2-8 разів вищої, аніж в людини на фоні клінічної дози. Паритапревір та продукт його гідролізу М13 переважали в молоці щурів без впливу на дитинчат. Похідний матеріал паритапревіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Омбітасвір.

Призначення омбітасвіру вагітним кролям призводило до виникнення мальформацій на фоні максимально можливих експозицій, що в 4 рази перевищували експозицію AUC* при рекомендованій клінічній дозі в людини. Переважно спостерігали наступні дефекти: очей (мікроофтальмія) та зубів (відсутні різці). У мишей відзначали підвищену частоту відкритих повік у плодів, матері яких отримували омбітасвір, хоча зв’язок є непевним. Основний неактивний метаболіт омбітасвіру не продемонстрував тератогенності у мишей на фоні 26-кратної рекомендованій для людини дози. Також у мишей не зареєстровано впливу препарату на фертильність. Основним компонентом, виявленим в молоці щурів був не змінений омбітасвір, без впливу на дитинчат. Похідний матеріал омбітасвіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Інформація щодо впливу на плід:                        

Комбінований препарат вієкіракс: вплив на ембріон/плід в період вагітності невідомий. Вієкіракс не слід призначати вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійною контрацепцією. Не можна використовувати контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу разом з вієраксом. Ця інформація стосується всіх комбінованих препаратів, до складу яких входять омбітасвір, паритапревір, ритонавір.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи паритапревір, омбітасвір, ритонавір та їхні метаболіти проникають до грудного молока. Фармакокінетика в експериментальних тварин свідчить про екскрецію активних субстанцій та метаболітів до молока. Через потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні, слід обирати або лікування, або грудне вигодовування, керуючись станом матері.

Рівень зв’язування з білками плазми  становить 99,5% для дасабувіру, 99,9% для омбітасвіру, 97% для паритапревіру, що припускає незначну екскрецію до грудного молока.

У випадку додаткового призначення рибавірину слід керуватись тим, що останній протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етинілестрадіол протипоказаний в комбінації з вієкіраксом та, очевидно, з іншими комбінованими препаратами з аналогічним складом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Paritaprevir. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Paritaprevir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Technivie – ombitasvir, paritaprevir and ritonavir tablets. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Paritaprevir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, and Dasabuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Overview | Ombitasvir–paritaprevir–ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C | Guidance | NICE. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Viekirax-INN-ombitasvir, paritaprevir, ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 22.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Vosevi.

Група/призначення:

Комбінований противірусний засіб прямої дії (“direct–acting” antiviral medications, DAA). Це комбінований препарат з фіксованою дозою трьох компоненетів: софосбувір (sofosbuvir), велпатасвір (velpatasvir), воксілапревір (voxilaprevir).

Софосбувір – нуклеозидний аналог, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С; велпатасвір – NS5A інгібітор; воксілапревір – інгібітор протеази NS3/4A.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми:

Софосбувір-велпатас-воксілапрев (Sofosbuvir-Velpatas-Voxilaprev).

Діюча речовина: софосбувір, велпатасвір, воксілапревір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інформація про використання у вагітних обмежена – менше 300 результатів вагітностей з софосбувіром, велпатасвіром, воксілапревіром та восеві.

Дані від експериментальних тварин не припускають токсичного впливу на розвиток ембріону/плода, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Софосбувір: не продемонстрував прямого чи непрямого токсичного впливу на розвиток щурів та кролів;  велпатасвір: можливий зв’язок з репродуктивною токсичністю; воксілапревір: не виявлено прямого чи опосередкованого токсичного впливу на репродукцію. Про вплив комбінації препаратів інформація відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про конкретні випадки застосування восеві у вагітних.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи софосбувір, метаболіти софосбувіру, велпатасвір, воксілапревір проникають до грудного молока. Відомо, що така екскреція відбувається в експериментальних тварин з велпатасвіром та метаболітами софосбувіру. При використанні у щурів в період лактації воксілапревір виявляли в плазмі дитинчат. Через високий рівень зв’язування з білками плазми велпатасвіру та воксілапревіру (понад 99%)  очікуються дуже низькі рівні препаратів в грудному молоці.

Проте наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, тому, згідно з рекомендаціями EMA, його не слід призначати в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В експериментальних тварин жоден з трьох препаратів не порушував фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Vosevi. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
3. Vosevi (Sofosbuvir): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Voxilaprevir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
6. Recommendations | Sofosbuvir–velpatasvir–voxilaprevir for treating chronic hepatitis C | Guidance. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
7. Vosevi, INN-sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
8. Vosevi – Uses, Side Effects, and More. інформація з бази даних “Drugs & Medications” мережі WebMD.

Адаптовано 18.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 18.08.2022 р.

Назва англійською мовою: velpatasvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Велпарасвір є нуклеозидним аналогом, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С. Використовується в комбінації із софосбувіром.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: епклюза (софосбувір та велпатасвір; epclusa), МайХеп Олл (софосбувір та велпатасвір; MyHep All); восеві (софосбувір, велпатасвір та воксілапревір; vosevi).

Діюча речовина: велтапасвір.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні/дуже обмежені дані про використання у людини, не рекомендовано EMA (Європейська агенція з лікарських засобів) – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA, потенційно токсичний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не продемонстрували шкоди для плода. Відсутні контрольовані дані про вплив в період вагітності у людини.

Призначається тільки в комбінації з софосбувіром. Протипоказаний в комбінації з рибавірином та пегінтерфероном.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймі, 6 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані від експериментальних тварин про комбінований вплив софобувіру та велпатасвіру відсутні. Згідно з інструкціями до препаратів та огляду щодо епклюзи призначення кожного з них по окремо вагітним щурам не призводило до несприятливого впливу на розвиток плода на фоні вищого рівня впливу, аніж досягається у людини при використанні рекомендованої дози. Щодо софосбувіру: системний вплив на материнський організм предомінантного метаболіту був у 4 та 10 разів вищий за вплив у людини у щурів та кролів відповідно. Системний вплив велпатасвіру на материнський організм у 31, 6 та 0,4 рази перевищував показник у людини у мишей, щурів та кролів відповідно. Згідно з документом Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency) виявлено підвищення загальної частоти вісцеральних мальформацій у кролів при впливі, виходячи з AUC* на рівні 0,7 від рекомендованої для людини дози. Клінічне значення для людини невідоме.

Згідно з інструкцією до препаратів при по окремому тестуванні у щурів ані софосбувір, ані велпатасвір не впливали негативно на життєздатність ембріону/плода та фертильність на фоні доз 4-кратних (софосбувір) та 6-кратних (велпатасвір) рекомендованій для людини.

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Призначається тільки в комбінації з софосбувіром, який також  є нуклеозидним аналогом, що інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С. Софосбувір, в свою чергу, використовується в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином.

Досвід застосування дуже обмежений: відомо про менш, ніж 300 випадків разом для софосбувіру, велпатасвіру і епклюзи.

Європейська агенція з лікарських засобів (EMA) не рекомендує призначати епклюзу вагітним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату основні метаболіти софосбувіру та велпатасвіру проникають до молока щурів без шкідливого впливу на потомство. У щурів при введенні софосбувіру в дозі 20 мг/кг на другий день лактації концентрація в молоці основного метаболіту становила 10% від показника в плазмі матері через 1 годину після введення дози. Доза велпатасвіру 30 мг/кг призводила до концентрації 173% від показника в плазмі матері. Системний вплив на дитинчат становив 4% від впливу на материнський організм на 10-й день вигодовування.

Високий рівень зв’язування з білками плазми велпатасвіру ймовірно припускає, що дуже мала його кількість може проникнути до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір визнаний сумісним з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Sofosbuvir / velpatasvir (Epclusa) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Velpatasvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Epclusa (Sofosbuvir and Velpatasvir Fixed-dose Combination Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Velpatasvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Sofosbuvir and Velpatasvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Recommendations | Sofosbuvir–velpatasvir for treating chronic hepatitis C | Guidance. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Epclusa. Сайт Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
9. Epclusa – Summary of product characteristics. Інформація з сайту Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 18.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 18.08.2022 р.

Назва англійською мовою: ledipasvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Це інгібітор NS5A. Завжди призначається в комбінації з софосбувіром, інколи ще додається рибавірин.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: харвоні (ледіпасвір  та софосбувір; harvoni), ледвир (ледіпасвір  та софосбувір; ledvir).

Діюча речовина: ледіпасвір.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик – не рекомендований вагітним – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний – не рекомендований – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин лікування ледіпасвіром та/або софосбувіром не підвищує ризику вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату підсумувала результати досліджень в експериментальних тварин та на веб-сайті FDA. Призначення ледіпасвіру щурам дозою, яка в 4 рази перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з концентрації в плазмі (AUC*)  та кролям двократної дози не погіршувало результатів вагітностей. Софосбувір не продемонстрував токсичного впливу на розвиток при концентрації активного метаболіту, яка в 3 та у 7 разів у щурів та кролів відповідно перевищувала концентрацію в плазмі людини. На фоні найвищої дози відзначали материнську токсичність від обох препаратів.

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Рівень зв’язування препарату з білками плазми є високим – 99,8%.

9 вагітних жінок лікували ледіпасвіром та софосбувіром з терміну 23-24 тижнів вагітності  протягом 12 тижнів.  Діти у віці 1 року розвивались нормально. Дві жінки у терміні 26-го та 31-го тижнів вагітності отримували софосбувір/велтапасвір  та софосбувір/ледіпасвір відповідно протягом 12 тижнів і народили здорових дітей, які мали нормальні показники при огляді у віці 1 року.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ледіпасвір та активний метаболіт софосбувіру знаходили в молоці щурів без несприятливого впливу на потомство. Через високий рівень зв’язування з білками екскреція до грудного молока є мінімальною.

Вплив кожного з двох зазначених препаратів (поокремо) в період вагітності і лактації не чинив негативного впливу на потомство.

На думку ряду експертів слід прийняти рішення, виходячи зі стану матері: обрати лікування або грудне вигодовування, інші вважають непотрібним відмовлятися від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір та ледіпасвір визнані сумісними з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Ledipasvir / sofosbuvir (Harvoni): Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Harvoni (Ledipasvir and Sofosbuvir Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Ledipasvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Ledipasvir and Sofosbuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
6. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat, New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review, Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232, https://doi.org/10.1016/j.jare.2014.11.004.

Адаптовано 16.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 16.08.2022 р

Назва англійською мовою: sofosbuvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Покази: вірусний гепатит С.

ВООЗ включила софосбувір до списку життєво необхідних лікарських засобів.

Альтернативні назви / синоніми: гратеціано, совалді.

Комбіновані препарати: харвоні (софосбувір та ледіпасвір; harvoni), епклюза (софосбувір та велпатасвір; epclusa), восеві (софосбувір, велпатасвір та воксілапревір; vosevi) .

Діюча речовина: софосбувір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини (менше 300 результатів вагітностей), не рекомендовано EMA (Європейська агенція з лікарських засобів) – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA, потенційно токсичний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання софосбувіру в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода.

Протипоказаний вагітним, оскільки призначається в комбінації з рибавірином та пегінтерфероном.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату підсумувала результати досліджень в експериментальних тварин та на веб-сайті FDA. Софосбувір не продемонстрував токсичного впливу на розвиток при концентрації активного метаболіту, яка в 3 та у 7 разів у щурів та кролів відповідно перевищувала концентрацію в плазмі людини. На фоні найвищої дози відзначали материнську токсичність. Не було негативного впливу на фертильність у щурів.

Відсутня інформація про карциногенність препарату. Численні дослідження мутагенності були негативними. Дози, 8-кратні рекомендованій клінічній для людини, не порушували фертильності та життєздатності.

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Софосбувір є нуклеозидним аналогом, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С, призначений для лікування хронічного гепатиту С. Використовується в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином.

Характеристики. Метаболізується в печінці до активного метаболіту, який надалі метаболізується до предомінантного, проте неактивного метаболіту. Рівень зв’язування з білками плазми основної сполуки становить 61-65%, але мінімальний для основного метаболіту. Період напіввиведення софосбувіру та неактивного метаболіту складає 0,4 та 27 годин відповідно.

Невідомо, чи софосбувір або його неактивний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками плазми такий трансфер припускають, але короткий період напіввиведення обмежуватиме вплив на ембріон/плід. Період напіввиведення метаболіту дуже довгий і він також може проникати через плаценту.

9 вагітних жінок лікували ледіпасвіром (призначається тільки в комбінації з софобусвіром) та софосбувіром з терміну 23-24 тижнів вагітності  протягом 12 тижнів.  Діти у віці 1 року розвивались нормально. Дві жінки у терміні 26-го та 31-го тижнів вагітності отримували софосбувір/велтапасвір  та софосбувір/ледіпасвір відповідно протягом 12 тижнів і народили здорових дітей, які мали нормальні показники при огляді у віці 1 року.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо про один випадок використання софосбувіру в період лактації у людини – 1 дитина протягом 3 тижнів без негативних наслідків. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками плазми припускають екскрецію до грудного молока, але це обмежуватиметься коротким періодом напіввиведення. Неактивний метаболіт також може проникати до грудного молока через його довгий період напіввиведення.

У дорослих на фоні комбінованої терапії софосбувіром, рибавірином, пегінтерфероном альфа відзначали наступні побічні ефекти: втому, головний біль, нудоту, анемію. Немовля слід моніторувати на предмет таких побічних явищ, якщо стан матері потребує лікування і вона обирає грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір визнаний сумісним з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Nusinersen Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Nusinersen. Drug Information Portal of the National Library of Medicine.
5. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Alcohol. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller, third edition, Elsevier, 2015, 876 pages.
8. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.
9. Niebyl, J, Simpson, J. Teratology and Drugs in Pregnancy. Libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
10. Dabigatran. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
11. Teratology Primer, 3^rdEdition. Society for Birth Defects Research and Prevention”.
12. Фетальний алкогольний синдром. Сайт«I.B.I.S. – Вроджені вади розвитку: Міжнародна інформаційна система».
13. Сайт “March of Dimes”.
14. Sofosbuvir for treating chronic hepatitis C. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
15. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat, New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review, Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232, https://doi.org/10.1016/j.jare.2014.11.004.
16. Sofosbuvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
17. Sovaldi – Summary of product characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 16.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 16.08.2022 р.

Назва англійською мовою:  Hepatitis C.

Альтернативна назва: гепатит С та вагітність.

Гепатит C — захворювання печінки, зумовлене вірусом гепатиту С. Основні факти про вірусний гепатит С (ВГС) за даними Всесвітньої організації здоров’я (24 червня 2022):

• вірус може спричиняти як гостру, так і хронічну інфекцію, від легкого перебігу до важкого, протягом всього життя, включно з цирозом та раком печінки;

• Інфікування вірусом гепатиту С відбувається внаслідок контакту з інфікованою кров’ю (зазвичай достатньо незначної кількості зараженої крові щоб інфікуватись) під час вживання наркотиків ін’єкційно, здійснення небезпечних ін’єкцій та інвазивних медичних маніпуляцій, не перевіреного переливання крові та її компонентів, сексуальних контактів, які призводять до контактів з кров’ю;

• У світі 58 мільйонів людей мають хронічний ВГС, щороку інфікується 1,5 мільйони. Приблизно 3,2 мільйони підлітків та дітей мають хронічний ВГС;
• У 2019 році приблизно 290000 померло від гепатиту С, переважно від цирозу та гепатоцелюлярної карциноми (первинного раку печінки);

• За допомогою сучасних препаратів прямої противірусної дії можна вилікувати більш як 95% людей з інфекцією гепатиту С, проте доступ до діагностики та лікування залишається низьким.
• Гостра інфекція ВГС зазвичай має безсимптомний перебіг.
• У осіб із хронічною інфекцією ВГС ризик розвитку цирозу печінки протягом 20 років становить 15–30%.
• Антитіла, що виявляються в організмі інфікованої людини, не захищають від повторного інфікування вірусом гепатиту С.
• Наразі не існує ефективної вакцини від ВГC.

Діагностика – 2 етапи:

1. Тест на антитіла: ВГС антитіла;
2. Тест на вірус: якщо перший тест позитивний, то проводиться тест на РНК ВГС для підтвердження інфекції та визначення потреби у лікуванні. Приблизно 30% інфікованих завдяки сильній імунній відповіді спонтанно позбавляються вірусу протягом шести місяців після інфікування без будь-якого лікування і вони не потребують лікування. У решти розвивається хронічна інфекція ВГС – обов’язково лікувати (ризик розвитку цирозу печінки протягом 20 років становить 15–30%).

Лікування.

Противірусні засоби прямої дії . 

Нещодавно було досягнуто значних успіхів у лікуванні ВГС за допомогою нових противірусних засобів прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA), інколи в комбінації зі вже існуючими препаратами, з кращими результатами, меншими побічними ефектами, коротшим терміном лікування – найменше 8 тижнів, одужанням понад 90%, в залежності від ступеня ураження печінки, інших медичних станів, попереднього лікування. Дослідження тривають, рекомендації щодо лікування швидко змінюються.

ВООЗ рекомендує застосовувати пангенотипні препарати DAA (не має потреби визначати генотип)

Пероральні препарати прямої антивірусної дії/курс лікування 8-12 тижнів/один препарат або комбінація:

Препарати для лікування ВГС, схвалені національною службою охорони здоров’я Великої Британії та FDA:

• софосбувір
• комбінація ледіпасвіру та софосбувіру (харвоні)
• комбінація омбітасвіру, паритапревіру та ритонавіру з дасабувіром (Вікейра Пак) або без дасабувіру (Technivie; вієкіракс; вільвіо)
• комбінація елбасвіру та гразопревіру (зепатир)
• комбінація софосбувіру та велпатасвіру (епклюза)
• комбінація софосбувіру, велпатасвіру та воксілапревіру (восеві)
• комбінація глекапревіру та пібрентасвіру (мавірет)
• рибавірин

Гепатит С під час вагітності (короткий висновок):

Гепатит С може передаватись від вагітної жінки плоду протягом вагітності та в пологах (5,8%). Існує ризик передчасних пологів, хоча більшість повідомлень не свідчать про підвищення частоти акушерських ускладнень, пов’язаних з цією інфекцією. В деяких жінок вагітність зменшує вірусне навантаження, а вірус спонтанно виводиться з організму.

Центри з контролю та профілактики захворювань в США (CDC) рекомендують проводити скринінг всіх вагітних на ВГС.

Хронічний вірусний гепатит С в більшості людей перебігає безсимптомно, але може призводити до розвитку цирозу та раку печінки. Кілька досліджень асоціювали материнську інфекцію, спричинену вірусом гепатиту С з гіршими результатами вагітності. Виявлення ВГС у вагітних відкриває доступ до лікування та виявляє немовлят групи ризику, які потребуватимуть тестування та моніторингу.

Чому потрібно тестувати ВСІХ вагітних:

• Зростає кількість нових випадків ВГС серед осіб репродуктивного віку – на 60% за період 2015-2019 років в групі 20-39 річних;
• Зростає частота ВГС в перинатальному віці – за період 2009-2014 років майже подвоїлась; з 2011-2014 роки щороку народжується 29000 інфікованих;
• Більше половини нових випадків переходить в хронічний гепатит С, в 15-20% розвивається прогресивний фіброз та цироз печінки;
• Можливе лікування – 90% інфікованих виліковуються за 8-12 тижнів пероральної терапії; це лікування не схвалене для вагітних; його слід розпочинати після пологів і закінчення грудного вигодовування; лікування схвалене для дітей від 3 років;
• Майже 50% хворих на ВГП не знають про це, тому тестування є першим кроком для призначення відповідного лікування;
• Слід тестувати жінок під час КОЖНОЇ вагітності, це дозволяє визначити наступні потреби як матері, так і дитини;
• Найкраще проводити тестування під час першого візиту, пов’язаного з вагітністю.

Що робити, якщо у вагітної позитивний тест на ВГС:

• Тест: початкове тестування аналогічне, як у не вагітних з позитивним тестом. Це визначення рівня РНК вірусу та ферментів печінки. Якщо рівні амінотрансферази та/або тромбоцитів змінені, слід продовжити/поглибити обстеження для виключення фіброзу тощо, щоб вчасно розпочати противірусне лікування;
• Інформування: лікарі, які супроводжують вагітну, повинні повідомити про виявлений у неї ВГС фахівців, які надають медичну допомогу новонародженим, щоб продовжити тестування дитині у рекомендовані терміни та відділ охорони здоров’я для відстеження контактів і призначення тестування;

Інформація щодо впливу на плід:

Ретроспективне дослідження в групі Rh-негативних жінок, які випадково інфікувались ВГС через партію зараженого анти-D імуноглобуліну не виявило підвищення частоти самовільного переривання вагітності, акушерських ускладнень, зменшення ваги новонароджених.

Серед 506 малюків гепатит С-позитивних матерів відзначено підвищення частоти низької ваги новонароджених (співвідношення шансів OR 2,17, 95% ДІ 1,24-3,8), потреби в допоміжній вентиляції (OR 2,37, 95% ДІ 1,46-3,85), госпіталізації в реанімаційне відділення (OR 2,91, 95% ДІ 1,86-4,55).

Згідно з іншим дослідженням матері з ВГС мають вищий ризик передчасних пологів (OR 1,40, ДІ 1,15-1,72), у немовлят ризик неуточнених вроджених вад (OR 1,55, 95% ДІ, 1,14-2,11).

Ще в одному дослідженні материнська інфекція асоціювалась з підвищеним ризиком передчасних пологів (aRR 1,32, 95% ДІ 1,08-1,60) та смерті у віці 7-27 днів життя (aRR 3,79, 95% ДІ: 1,07-13,39). Діти жінок з гепатитом С частіше мали неврологічні захворювання (OR 1,22, 95% ДІ, 1,03- 1,44) та проблеми з вигодовуванням (OR 1,32, 95% ДІ, 1,06-1,64).

Функція печінки матері.

Опитування 29 гепатит С позитивних жінок не продемонструвало ані погіршення стану печінки, ані вищу частоту акушерських ускладнень. Два інші дослідження приймали до уваги концентрацію амінотрасферази в сироватці в якості індикатора функції печінки і виявили тимчасове підвищення показника після пологів, що припускає запальний процес.

В ході одного з досліджень проводилась біопсія печінки в двох групах з 12 ВГС позитивних жінок. В одній з груп жінки народжували між процедурами біопсії. Результати припустили довготривале погіршення функції печінки після пологів. Незрозуміло, чи можна застосувати результати цієї малої вибірки до інших жінок. Також описано випадок спонтанного покращення після вагітності. Частка жінок з підвищеним рівнем трансаміназ зменшилась з 56,4% на першому місяці вагітності до 7,4% в ІІІ триместрі, а після пологів цей показник знову зростав до 54,5% без супутніх змін частки жінок з вірусемією. Інші дослідники повідомили, що у матерів з ВГС спостерігається 23-кратне підвищення ризику внутрішньопечінкового холестазу та двократне ризику передчасних пологів (до 37-го тижня).

Вертикальна трансмісія.

Вірус може передаватись від матері до немовляти. На думку комітету з акушерської практики американського коледжу акушерів та гінекологів (Committee on Obstetric Practice of the American College of Obstetricians and Gynecologists) на частоту вертикальної трансмісії головним чином впливає рівень вірусемії у матері під час пологів.

Виходячи з результатів аналізу 75 дітей, народжених інфікованими ВГС жінками, жінка, яка вже до цього народжувала інфіковану ВГС дитину, не мала вищого ризику для наступної дитини.

Якщо мама має супутню ВІЛ-інфекцію, то зростає ризик трансмісії ВГС. Ризик трансмісії без супутньої ВІЛ-інфекції коливається в межах 4,5-6,7%, а з супутньою ВІЛ-інфекцією сягає до 18%. Жінки з супутньою ВІЛ-інфекцією у випадку кесаревого розтину на 60% рідше мали ВГС-інфіковану дитину, в порівнянні з вагінальними пологами (OR 0,36, P = 0,01). Проте інше дослідження не виявило істотної різниці в трансмісії в залежності від способу народження та ВІЛ статусу. Третє повідомлення виявило знижений ризик трансмісії у випадку проведення кесаревого розтину перед розривом мембран, але не при ургентній процедурі. Щодо третього повідомлення, то автори і коментатори погодились, що цієї інформації недостатньо для рутинного призначення оперативного родорозрішення навіть у ВГС-інфікованих жінок з перинатальною вірусемією.

Системний огляд 2013 року не визнав кесаревий розтин ефективним у зменшенні трансмісії. Імунологічні ознаки впливу ВГС виявлено у 18 з 32 неінфікованих дітей з пренатальним впливом.

Аналіз довготривалого спостереження за 31 дитиною від ВГС позитивних матерів: 3 дитини ВГС позитивні у віці 4-5 років життя, одна дитина з клінічними ознаками інфекції.

Гепатит С під час вигодовування:

Грудне вигодовування не вважається шляхом передачі інфекції, якщо тільки соски не мають тріщин і не кровоточать.

Один з аналізів грудного молока від серопозитивних жінок виявив вірус в молоці тільки на фоні дуже високих титрів ВГС антитіл – це 10% перевірених жінок.

У 1999 році комітет з акушерської практики Американського коледжу акушерів та гінекологів дійшов висновку, що грудне вигодовування не підвищує ризику передачі гепатиту С до немовляти, а дослідження 2001 року додало, що супутнє ВІЛ-інфікування збільшує ризик інфікування ВГС (OR 6,41, P = 0,03).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив на чоловіків.

Центри допоміжних репродуктивних технологій розробили стратегії мінімізації ризику передачі ВГС від інфікованих чоловіків з неплідністю потомству. У інфікованих чоловіків концентрація в сироватці тестостерону є нижчою, показники спермограми змінені (концентрація та рухливість сперматозоїдів). Деякі дослідження виявили вищі титри антиспермальних антитіл у ВГС позитивних чоловіків без асоціації з вірусним навантаженням, показниками спермограми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org.
2. Test for Hepatitis C During Every Pregnancy. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
3. HCV in Pregnancy. HCV Guidelines. Recommendation for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C.
4. Hepatitis C. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ).
5. Гепатит С. Центр громадського здоров’я України.
6. Hepatitis C: Treatment. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
7. Hepatitis C Disease Reference Guide. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
8. Teratology and Drugs in Pregnancy. Niebyl, J, Simpson, J,  Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228)2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
9. Hepatitis C | HCV. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
10. Teratology Primer, 3^rdEdition. Society for Birth Defects Research and Prevention”.
11. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
12. Вірусний гепатит С. Клінічна настанова, заснована на доказах. ДЕЦ МОЗ України ДУ «Центр громадського здоров’я МОЗ України».
13. HCV Medications. Інформація з сайту “Hepatitis C Online”.
14. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat. New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review. Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232.

Адаптовано 15.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2022 р.

Назва англійською мовою: ribavirin.

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування. Покази: хронічний вірусний гепатит С – ефективний тільки в комбінації з рекомбінантним інтерфероном альфа (пегільований інтерферон альфа).

Це синтетичний аналог нуклеозидів із широким спектром противірусної активності проти ДНК- та РНК-вірусів.

Альтернативні назви / синоніми:

Віразол, ребетол, модериба, рібасфер, копегус, рибамідил. Комбінований препарат: ребетрон (рибавірин та інтерферон альфа).

Діюча речовина: рибавірин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рибавірин може зашкодити плоду, якщо мама або батько отримують таке лікування, а саме, спричинити вроджені вади, самовільні переривання, загибель плода.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози.

Рекомендації/застороги:

• Жінкам: не приймати рибавірин в період вагітності, починати лікування після негативного тесту на вагітність, також слід робити тести на вагітність протягом лікування і протягом 6 місяців після останньої дози;
• Чоловікам: не приймати рибавірин, якщо партнерка вагітна;
• І жінкам, і чоловікам використовувати ефективну контрацепцію (подвійну) ще 6 місяців після останньої дози;
• Негайно повідомити лікаря у випадку непланованої вагітності на фоні лікування жінки або майбутнього батька;
• Грудне вигодовування може не бути безпечним;

Проте випадкове використання в І триместрі не є виправданням перериванню вагітності через ризик для плода, в цьому випадку слід провести детальне ультразвукове обстеження плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Практично всі дослідження в експериментальних тварин продемонстрували ембріолетальність та тератогенність, залежні від доз, значно нижчих від рекомендованої для людини. У потомства хомяків, щурів, кролів відзначали вади черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелету, шлунково-кишкового тракту.

Інформація щодо впливу на плід:

Рибавірин доступний у пероральній, внутрішньовенній та інгаляційній формах.

Період напіввиведення з плазми становить 12 днів, але препарат може знаходитись поза плазмою, наприклад, в еритроцитах, навіть до 6 місяців.

У 1988 році Центри з контролю та профілактики захворювань в США (CDC) визнали рибавірин протипоказаним в період вагітності. Оприлюднено заяву про вплив інгаляційного рибавірину на медичний персонал, тобто, вагітні медичні працівниці мають потенційний ризик впливу під час безпосереднього догляду за пацієнтами, які отримують рибавірин  через кисневий намет або небулайзер і повинні бути інформовані і проконсультовані щодо мір для зниження цього ризику, аж до зміни посади.

Повідомляється про 13 вагітних та породілль, госпіталізованих через кір, 10 з них лікували з приводу пневмоніту та /або важкого перебігу в ІІ чи ІІІ триместрах аерозолем рибавірину. Одну жінку лікували 5 днів перед медичним абортом через погіршення стану дихальної системи на 21-му тижні вагітності. 9 жінок народили здорових дітей з оцінкою за шкалою Апгар 7-9 та 8-10 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно.

Клінічні випадки.

• 34-річна жінка на 33 тижні вагітності отримувала лікування інгаляційним рибавірином з приводу грипозної пневмонії, ускладненої дихальною недостатністю. Незабаром після лікування проведено кесаревий розтин через погіршення кардіопульмональних показників. Народилась здорова дівчинка, яка нормально розвивалась у віці 1-го року.
• 36-річна жінка з не діагностованою вагітністю в терміні 7 тижнів отримала 3 ін’єкції рибавірину по 200 мг за 3 дні з приводу важкого гострого респіраторного синдрому (SARS). SARS подолали, вагітність протікала без ускладнень, народилась здорова дівчинка вагою 3350 грам та нормальними показниками за шкалою Апгар. При огляді у віці 8-ми місяців дитина розвивалась нормально.
• У 2001 році повідомили про двох чоловіків з хронічним гепатитом С, яких лікували комбінацією рибавірину (800 мг та 1200 мг/день) та інтерферону α-2a (мільйон одиниць через день). Після 5 місяців такого лікування дружини пацієнтів завагітніли і обидві народили доношених здорових малюків, які нормально розвивались у віці 4 місяців.
• Описано результат вагітності, коли майбутній батько лікувався інтерфероном α-2b (3 мільйони одиниць тричі на тиждень) та рибавірином (1000 мг/день) протягом 4 тижнів перед останньою менструацією та надалі протягом вагітності. Народився здоровий доношений хлопчик вагою 3380 грам, без вроджених вад. В даному випадку не вистачає інформації про кількість рибавірину в спермі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання рибавірину в період грудного вигодовування. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока людини, але довгий період напіввиведення не виключає цього. Виробник рекомендує через потенційний ризик для немовляти обирати або лікування, або грудне годування, виходячи з потреб та стану матері.

Не проводилось досліджень в період лактації у жінок, лікованих від гепатиту С.

Проте рибавірин вводиться інгаляційно немовлятам безпосередньо для лікування респіраторно-синцитіальної інфекції. Кількість рибавірину в грудному молоці видається меншою від отримуваної малюками при лікуванні. Вірус гепатиту С не передається з грудним молоком, він інактивується в молоці. CDC рекомендують матерям з гепатитом С утримуватись від грудного вигодовування, якщо їхні соски мають тріщини або кровоточать. Не зовсім ясно, чи це стосується матерів, які лікуються з приводу гепатиту С. Дітей, народжених матерями з гепатитом С слід тестувати на цю інфекцію. Оскільки материнські антитіла присутні у новонародженого перші 18 місяців життя і до появи в дитини імунологічної відповіді рекомендовано провести тестування нуклеїнових кислот.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” – http://www.reprotox.org.
3. Ribavirin Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Ribavirin. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine.
5. The Internet Drug Index for prescription drug information, interactions, and side effects. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Ribavirin. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Ribavirin. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
8. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.

Адаптовано 15.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2022 р.

Назва англійською мовою: dantrolene.

Група/призначення: міорелаксант.

Призначається в якості релаксанта скелетних м’язів для лікування спастичності м’язів (ригідність і спазми), спричиненої певними станами, такими як ураження спинного мозку, інсульт, дитячий церебральний параліч, розсіяний склероз.

Дантролен також використовується для лікування і профілактики спастичності, спричиненої злоякісною гіпертермією (швидке підвищення температури тіла та виражене скорочення м’язів внаслідок застосування певних типів анестезії).

Міорелаксанти протипоказані в період вагітності, за винятком ургентних випадків.

Альтернативні назви / синоніми:

Дантріум, ревонто, ріанодекс.

Діюча речовина: дантролен.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – призначати тільки в ургентних випадках (злоякісна гіпертермія).

Рекомендації при лактації:

Утримуватись від грудного вигодовування – не рекомендовано.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у вагітних обмежений кількістю випадків та періодом застосування – незадовго до пологів. Не повідомляється про несприятливий вплив на плід або новонародженого. Співвідношення ризик : користь від застосування ще не встановлено. Відсутня інформація про використання препарату у вагітних жінок в І та ІІ триместрах.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів та кролів з дозами, які у 7 разів перевищували пероральну рекомендовану для людини продемонстрували ембріолетальність та зниження рівня виживання дитинчат. Не відзначено підвищення частоти вроджених вад, діагностовано підвищення частоти малих скелетних варіацій, які пов’язали з материнською токсичністю. У вагітних овець дози, порівняльні з використовуваними у людини не призводили до несприятливих наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

В акушерстві єдиним показом до використання дантролену є попередження або лікування злоякісної гіпертермії.

Відсутні повідомлення про використання препарату з приводу спастики м’язів в І та ІІ триместрах вагітності. Три дослідження інформують про трансфер дантролену через плаценту у людини, співвідношення пуповина : сироватка матері становило 0,29-0,69.

Двох жінок зі схильністю до злоякісної гіпертермії (malignant hyperthermia susceptibility) лікували пероральними дозами дантролену перед процедурою кесаревого розтину. Одна жінка отримувала 100 мг двічі на день протягом 3 днів перед плановою індукцією пологів. Друга жінка отримала 150 мг на початку пологів та другу дозу 100 мг через 6 годин. Обом жінкам провели кесаревий розтин. Жодна з жінок не зазнала впливу препаратів-тригерів злоякісної гіпертермії, також не виявлено ускладнень у жінок і немовлят. Концентрація препарату в пуповині та крові двох жінок була наступною: 0,40 та 1,38 мкг/мл (співвідношення 0,29) і 1,39 та 2,70 мкг/мл (0,51) відповідно.

Друге повідомлення описало профілактичне використання дантролену, призначеного як одногодинна внутрішньовенна інфузія (2,2 мг/кг) за 7,5 годин до вагінальних пологів під епідуральною анестезією, народилась здорова дитина. У матері виявили схильність до злоякісної гіпертермії при попередній біопсії м’язів. На момент пологів концентрація дантролену в пуповині та крові матері становила 2,1 та 4,3 мкг/мл відповідно, співвідношення 0,48. У матері проявів злоякісної гіпертермії не було, в новонародженого не виявлено пригнічення дихання чи м’язової слабкості.

Дослідження, опубліковане у 1988 році, описало 20 вагітних зі злоякісною гіпертермією з використанням дантролену в дозі 100 мг/день протягом 5 днів перед пологами та 3 дні після пологів. Трьом жінкам провели кесаревий розтин. Оскільки діагнози жінок були відомі, їм не призначали препарати, які є тригерами і, таким чином, не спостерігали ознак синдрому. До та після прийому дантролену плоди мали нормальні біофізичні профілі. Середня концентрація дантролену перед пологами у матері становила 0,99 мкг/мл, а в крові – 0,68 мкг/мл, співвідношення 0,69. Середній період напіввиведення дантролену в сироватці новонародженого становить 20 годин. Поглиблене тестування новонароджених до 3 днів після народження не виявило несприятливих наслідків від препарату.

Жінці із злоякісною гіпертермією, підтвердженою біопсією м’язів, призначили профілактично 600 мг дантролену зростаючими дозами за 3 дні перед повторним кесаревим розтином. Під час першого хірургічного втручання розвинулась злоякісна гіпертермія, але не цього разу. З немовлям все було гаразд.

Ані у плодів, ані у новонароджених з впливом дантролену невдовзі перед пологами не відзначали ускладнень, спричинених препаратом, але деякі дослідники не рекомендують профілактичне застосування через відсутність підтвердженої безпечності для плода та тому, що рівень злоякісної гіпертермії у пацієнтки під анестезією є низьким.

Новіші дослідження наводять частоту злоякісної гіпертермії: 1/12000 анестезій у дітей і 1/40000 у дорослих. Рекомендується уникати призначення анестетиків, які можуть відігравати роль тригера злоякісної гіпертензії, проводити ретельний моніторинг в пологах, бути готовим до надання допомоги у випадку ускладнень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дантролен проникає до грудного молока. У 37-річної жінки при ургентному кесаревому розтині під загальною анестезією (сукцинілхолін, тіопентал, оксид азоту, кисень, ізофлуран) розвинулась тахікардія, респіраторний ацидоз, гіпертермія. Після пологів і перерізання пуповини було призначено внутрішньовенно 160 мг дантролену. Протягом наступних 3 днів жінці поступово знижували внутрішньовенну дозу: 560 мг в 1-й день, 320 мг на 2-й і 80 мг на 3-й день.  Протягом цих днів не проводилось грудне вигодовування. Було отримано 7 зразків грудного молока  за 84 години після першої дози. Концентрація дантролену в грудному молоці коливалась від максимального рівня 1,2 мкг/мл (на 2-й день, через 36 годин після першої дози, всього на цей момент отримано 720 мг препарату) до 0,05мкг/мл на 3-й день (загальна отримана доза 1120 мг). Період напіввиведення з молока становив 9,02 години. Таким чином, якщо почекати 2 дні після останньої дози дантролену, щоб розпочати грудне вигодовування, ризик для немовляти буде незначним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” – http://www.reprotox.org.
3. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Dantrolene Use During Pregnancy.
4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – Dantrium IV (Dantrolene Sodium for Injection): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning.
5. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – Dantrolene.
6. Wong C. Analgesia and Anesthesia for Labor and Delivery. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2009; DOI 10.3843/GLOWM.10216.
7. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.

Адаптовано 11.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 11.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Malignant Hyperthermia (MH).

Альтернативна назва/синоніми: злоякісна гіперпірексія (Malignant Hyperpyrexia), гіпертермія наркозу (Hyperthermia of anesthesia).

Злоякісна гіпертермія (ЗГ) – це фармакогенетичний розлад, який маніфестує у вигляді гіперметаболічної відповіді скелетних м’язів на летючі анестетичні гази для інгаляційного наркозу, такі як  галотан, ізофлуран, севофлуран, десфлуран, енфлуран, ефір для наркозу (діетиловаий етер) та деполяризуючий міорелаксант сукцинілхолін, також рідко на стресові фактори – інтенсивні фізичні навантаження та спеку.

Характеристики:

• Частота коливається від 1 : 10000 до 1 : 250000 анестезій, справжня поширеність значно вища – 1 : 400 осіб.
• Типові ознаки ЗГ: гіпертермія, тахікардія, тахіпное, підвищене утворення вуглекислого газу, підвищення споживання кисню, ацидоз, гіперкаліємія, ригідність м’язів, рабдоміоліз.
• Синдром без лікування є летальним.
• Причина – мутація в генах RYR1(найчастіше) та CACNA1S і STAC3.
• Тип успадкування аутосомно-домінантний.
• Лікування: дантролен.

Тестування:

• біопсія м’язів з оцінкою м’язової контрактури біоптату під дією галотану/фторотану та кофеїну. Галогени і кофеїн знижують поріг збудливості м’язового волокна. Тест має 100 % чутливість та 85 % специфічність.
• ДНК-діагностика з виявленням патогенних мутацій одного з вищезгаданих генів

Позитивні результати тестування свідчать про наявність схильності до злоякісної гіпертермії (malignant hyperthermia susceptibility, MHS). В більшості випадків будь-які симптоми відсутні до моменту впливу певних анестетичних препаратів.

Ознаки ЗГ у індивіда, схильного до ЗГ з’являються під час анестезії або під час відновлення незабаром після хірургічного втручання.

Основними загальновідомими тригерами є інгаляційні анестетики, але є докази того, що сучасні препарати також можуть викликати реакції ЗГ, в деяких випадках із затримкою маніфестації – через кілька годин після анестезії.

Злоякісна гіпертермія під час вагітності (короткий висновок):

Ведення вагітності:

Якщо вагітна зі схильністю до ЗГ потребує не ургентного хірургічного втручання, слід призначати анестетики, які не є тригерами ЗГ (місцеві, блокада нервів, епідуральна, спінальна або внутрішньовенна анестезія). В пологах настійно рекомендується використовувати епідуральну анестезію.

У випадку показів до кесаревого розтину жінці без епідурального катетеру рекомендовано застосувати нейроаксіальну анестезію (спінальну, епідуральну, комбіновану спінально-епідуральну) при відсутності протипоказів. Якщо показана загальна анестезія слід використати внутрішньовенну анестезію з підготованим  наркозним апаратом на випадок ймовірної схильності до ЗГ осіб.

Інформація щодо впливу на плід:

Важливі факти:

Є дві різні ситуації, коли схильність до ЗГ має значення для вагітної:

1. Відомо, що вагітна має схильність до ЗГ або така схильність підозрюється; плід також може мати таку схильність;
2. Плід може мати схильність до ЗГ, але вагітна ні, тобто відомо, що батько має схильність або такий стан підозрюється;

Підготовка до анестезії:

• Головним фактором успішності та безпечності процедури є ретельна підготовка. Настійно рекомендується складати план ведення анестезії в антенатальному періоді, якщо вагітна або плід мають підтверджену схильність до ЗГ або такий стан підозрюється (дуже високий ступінь консенсусу);
• Не менш важливим є інформування команди анестезіологів, як тільки вагітна з ймовірною схильністю до ЗГ або плід з такою підозрою поступає в пологове відділення (дуже високий ступінь консенсусу);
• Коли команду анестезіологів повідомили про вагітну або плід зі схильністю до ЗГ, лікарі повинні переконатись, чи можна застосувати загальну анестезію без препаратів-тригерів у випадку показів до кесаревого розтину. Це включає підготовку анестезіологічної станції відповідно до настанов європейської групи ЗГ (The European Malignant Hyperthermia Group (EMHG) (дуже високий ступінь консенсусу);
• Після початку пологів слід розглянути можливість ранньої епідуральної аналгезії при запланованих спонтанних пологах, оскільки її можна швидко замінити на епідуральну анестезію для термінового кесаревого розтину (дуже високий ступінь консенсусу).

Бажана анестезія при процедурі кесаревого розтину у випадку схильності до ЗГ у мами або плоду:

• Перевагу слід надавати нейроаксіальній анестезії у всіх випадках кесаревого розтину при відомій або підозрюваній схильності до ЗГ матері або плода, за винятком ситуації, коли за акушерськими показами є потреба у загальній анестезії або протипоказання до нейроаксіальної блокади (дуже високий ступінь консенсусу);
• Регіональну анестезію можна доповнити будь-яким внутрішньовенним препаратом, який зазвичай використовується за таких обставин (дуже високий ступінь консенсусу);
• Кесаревий розтин та неакушерські хірургічні втручання проводити під загальною анестезією, якщо вагітна або плід мають підтверджену або підозрювану схильність до ЗГ;
• Якщо необхідна загальна анестезія, то її слід проводити під безпосереднім наглядом досвідченого анестезіолога (дуже високий ступінь консенсусу);
• Заборонено застосовувати сукцинілхолін та/або леткі інгаляційні препарати (дуже високий ступінь консенсусу);
• Для індукції та підтримки анестезії можна використовувати наступні препарати: пропофол, барбітурати, кетамін, етомідат (дуже високий ступінь консенсусу);
• За показами можна застосовувати будь-який опіоїд для доповнення анестезії (дуже високий ступінь консенсусу);
• EMHG рекомендує досягати розслаблення м’язів для полегшення інтубації трахеї за допомогою недеполяризуючих нервово-м’язових блокаторів – бажано рокуронію (1 мг/кг ідеальної маси тіла) з сугамадексом 16 мг/кг.
• З міркувань загальної безпеки рекомендується, щоб анестезіолог використовував для процедури комбінацію не тригерних препаратів, з якою він найбільше знайомий (дуже високий ступінь консенсусу).

Зауваги

Використання сукцинілу, якщо ризик ЗГ є тільки у плода.

Наразі дискутується питання, коли тільки плід має підтверджену або підозрювану схильність до ЗГ, оскільки батько має підтверджену або підозрювану схильність до ЗГ і не має підозри щодо вагітної чи можна розглядати використання сукцинілу, позаяк дуже мала його частка проникає через плаценту. EMHG не досягла консенсусу  щодо такого твердження, наводячи такі аргументи: невизначеність щодо кількості сукцинілхоліну, який може проникати через плаценту; наявність альтернатив сукцинілу; це ускладнює настанови.

Лікування реакції/кризу ЗГ: ургентно – внутрішньовенно дантролен – препарат вибору.

Злоякісна гіпертермія під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. 1. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Malignant hyperthermia Disease Reference Guide.
   2. The European Malignant Hyperthermia (MH) Group – https://www.emhg.org/recommendations-1/mh-during-pregnancy.
   3. Malignant Hyperthermia Susceptibility – GeneReviews®.
   4. Malignant Hyperthermia: An Overview – U.S. Pharmacist monthly journal online.
   5. Wong C. Analgesia and Anesthesia for Labor and Delivery. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2009; DOI 10.3843/GLOWM.10216.
   6. Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, Bulger T, Stowell K. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2015 Aug 4;10:93. doi: 10.1186/s13023-015-0310-1. PMID: 26238698; PMCID: PMC4524368.

Адаптовано 11.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 11.08.2022 р.