Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей від 3-х років та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази також відносяться: невірапін, делавірдин, етравірин.

Альтернативні назви / синоніми:

 Сустива, стокрин, регаст.

Діюча речовина: ефавіренз.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Невелике дослідження у макак продемонструвало, що ефавіренз може підвищувати частоту вроджених вад. Повідомлення про використання препарату при вагітності у людини занадто обмежені, щоб робити висновки про несприятливі наслідки. Враховуючи дані отримані при експериментах над мавпами та клінічних повідомленнях, інструкція до препарату рекомендує уникати вживання ефавірензу при вагітності, але британська ВІЛ-асоціація вважає можливим продовження лікування ефавірензом в період вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Інформація про репродуктивні дослідження отримана з фармакологічно-токсикологічного огляду FDA щодо цього препарату. Не виявлено несприятливих наслідків у щурів та кролів при материнській дозі до 200 мг/кг/день у щурів та 150 мг/кг/день у кролів. Препарат має високий кліренс у цих видів, тому отримана концентрація в плазмі була на рівні з (у щурів) або меншою (у кролів) за терапевтичну концентрацію в плазмі у людини.

Три серед 20  макак народились з наступними вродженими вадами після лікування матері дозою в 60 мг/день: 1) аненцефалія та анофтальмія; 2) мікрофтальмія; 3) розщілина піднебіння. При такій дозі отримується така ж як і в людини концентрація препарату в плазмі. Проникнення через плаценту подібне до описаного у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомлення 2007 року з Ботсвани інформує про результати 22 вагітностей з впливом ефавірензу в І триместрі. В одного з немовлят діагностовано редукційну ваду верхньої кінцівки, яка, як вважають, не асоційована з препаратом.

Італійські клініцисти повідомили про 3 вагітності з впливом ефавірензу в І триместрі в комбінації з іншими препаратами. Одне немовля народилось з сакральним менінгомієлоцеле та вентрикуломегалією. Автори повідомили, що інших факторів ризику в цьому випадку не було, а жінка протягом вагітності приймала фолієву кислоту та інші добавки.

Про 2 випадок мієломенінгоцеле у немовляти з впливом в І триместрі ефавірензу повідомили у 2005 році. Невідомо, чи ці випадки входять в реєстр виробника.

Наступний аналіз, проведений в Південній Африці, Італії та Великій Британії не виявив підвищеного ризику вроджених вад внаслідок впливу ефавірензу в І триместрі. Однак, група американських дослідників у 2010 році повідомила про підвищений ризик в 5 дітей з наступними вродженими вадами, які зазнали впливу препарату:  1) ларингомаляція; 2) менінгомієлоцеле з аномалію Арнольда-Кіарі ІІ; 3) гіпоспадія; 4) клишоногість та гіпертонус кінцівок; 5)розщілина піднебіння. Їхнє повідомлення 2012 року стверджує, що єдиною статистично значимою асоціацією антиретровірусних препаратів з вродженими вадами розвитку є вживання в І триместрі ефавірензу (співвідношення шансів 2,84, 95% ДІ 1,13-7,16).

Серед 47 новонароджених з впливом ефавірензу в І триместрі 6 (12,8%) мали наступні вроджені вади розвитку: 1) відкрите овальне вікно; 2) гастрошизис; 3) постаксіальну полідактилію; 4) розщілину хребта, аномалію Аарнольда-Кіарі; 5) клишоногість; 6) плагіоцефалію.

Дослідження з використанням комп’ютерного моделювання виявило, що ефавіренз має перевагу над невірапіном при оцінці виживання і це переважує невеликий теоретичний ризик вроджених вад.

В лютому 2012 року британська ВІЛ-асоціація запропонувала вважати ефавіренз прийнятним для використання в період вагітності.

Міжнародне дослідження SMARTT* не виявило асоціації між вживанням ефавірензу в І триместрі та вродженими вадами на основі аналізу 94 вагітностей.

Французьке перинатальне когортне дослідження 2014 року не виявило загального зростання частоти вроджених вад, але було зазначено вади розвитку нервової системи при лікуванні в І триместрі (3,0, 95% ДІ 1,1-8,5). Це були наступні вади: вентрикуломегалія з аномалією білої речовини; часткова агенезія мозолистого тіла; субепендімальна кіста; пахігірія.

Також у 2014 році мета-аналіз не виявив зростання ризику вроджених вад в загальному та вад нервової системи зокрема. Цей аналіз включав і вищенаведені французькі дані.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ефавірензу, то  він приймався в 556 випадках, з них 501 – в І триместрі, 55 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 16 вроджених вад (14 – з впливом препарату в І триместрі, 2 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу  та дефектами нервової трубки (1 випадок).

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу, враховуючи дані від експериментів у приматів та повідомлення про дефект нервової трубки у новонародженого. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

На основі даних про 13 жінок, які вживали ефавіренз при лактації, вирахувано співвідношення молоко: плазма – 0,54. Концентрація препарату в плазмі новонародженого становить в середньому 13.1% (від 5,6 до 26,8%) від материнської. В цій невеликій групі не виявили несприятливих наслідків після 6 місяців грудного вигодовування на фоні лікування ефавірензом.

Дослідження в Уганді з охопленням 56 пар мати-дитина з використанням ефавірензу в періоди вагітності та лактації виявило 15% трансфер препарату до немовляти при грудному вигодовуванні. Оцінка проводилась при дослідженні зразків волосся та концентрації препарату в плазмі матерів та дітей. Не виявлено кореляції між концентрацією препарату та побічними ефектами.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, дарунавір, індінавір, нелфінавір, ритонавір.

Альтернативні назви / синоніми: інвіраза, фортоваза.

Діюча речовина: саквінавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти несприятливих результатів вагітностей після лікування саквінавіром. Дані про використання у людини надто обмежені, щоб оцінити можливі результати вагітностей, але відомо, що плацентарний трансфер є низьким.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Оскільки абсорбція фортовазу знижена, його зняли з фармацевтичного ринку у 2006 році. Біодоступність саквінавіру зростає при одночасному призначенні ритонавіру. FDA рекомендує завжди призначати саквінавір з низькими дозами ритонавіру.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією саквінавір не порушує фертильності та розвитку плодів у щурів при дозі, яка в 5 разів перевищує рекомендовану для людини. Розвиток плодів кролів не порушувався при дозах, аналогічних до терапевтичних для людини. Плацентарний трансфер у щурів є низьким. Транспорт через плаценту в експериментах також здається низьким.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи саквінавір проникає через плаценту, його молекулярна вага це припускає. У щурів та кролів плацентарний трансфер препарату низький (<5% концентрації в плазми матері).

Концентрація саквінавіру в крові пуповини в 13 з 14 немовлят, народжених від жінок, що його приймали, знаходилась на межі рівня виявлення.

При іншому дослідженні 14 вагітностей з лікуванням саквінавіром та 14 вагітностей з вживанням інших інгібіторів протеази виявлено низький трансфер через плаценту. Дані щодо фармакокінетики припускають, що саквінавір-ритонавір в дозі 1000/100 мг двічі на день є найкращим вибором для початку терапії при вагітності.

Повідомляється про ВІЛ-позитивних вагітних, яка отримували саквінавір разом з іншими антиретровірусними препаратами. Одне немовля було малим для гестаційного віку, а у двох виявили підвищений рівень трансамінази та амілази. У 7 немовлят спостерігали побічні ефекти: анемію, нейтропенію, гіпербілірубінемію.  2 жінки, які отримували саквінавір у ІІ та ІІІ триместрах народили здорових дітей.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази, самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо саквінавіру, то він приймався в 354 випадках, з них 158 в І триместрі, 196 в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 14 вроджених вад (6 в І триместрі, 8 – в ІІ-ІІІ триместрах) Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи саквінавір проникає в грудне молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 В премаркетингових дослідженнях в деяких чоловіків при лікуванні саквінавіром спостерігали збільшення простати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: у комбінації з низькою дозою ритонавіру (противірусний засіб, інгібітор ВІЛ-протеази) та іншими антиретровірусними агентами для лікування інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих пацієнтів, яким раніше застосовувалось антиретровірусне лікування та для лікування інфекції ВІЛ-1 у дітей і підлітків віком від 6 років з масою тіла ≥20 кг, яким раніше застосовувалось антиретровірусне лікування. Дарунавір комбінують з ритонавіром, оскільки останній інгібує CYP3A* опосередкований метаболізм дарунавіру.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, індінавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми: презиста.

Діюча речовина: дарунавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дарунавір не викликає вроджених вад розвитку в експериментальних тварин в дозах, нижчих від терапевтичних у людини. Інформація про застосування у людини  обмежена, тому важко оцінити можливі результати вагітностей.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції та підсумовані на сайті FDA, продемонстрували відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку у мишей, щурів, кролів при лікуванні дарунавіром в комбінації з ритонавіром, однак, дози були нижчими від рекомендованих для людини. У щурів та кролів при введенні з та без ритонавіру не виникало тератогенних впливів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дарунавір проникає через плаценту. Вимірювали співвідношення дарунавіру в пуповині та материнській плазмі у 2 жінок, які приймали 600/100 мг дарунавіру /ритонавіру двічі на день протягом вагітності, воно складало 0,154 та 0,315. У 2 жінок в пологах препарат виявлявся в пуповинній крові.

Повідомляється про 2 вагітності з вживанням дарунавіру з 28 та 30 тижнів з народженням здорових дітей.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (The Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо дарунавіру, то він  приймався в 51 випадку, з них 31 – в І триместрі, а 20 – в ІІ-ІІІ триместрах; виявлено 2 вроджені вади (в обох випадках вплив у І триместрі); призначався в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та в інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи дарунавір проникає в грудне молоко. Доклінічні дослідження виявили зниження ваги тіла щуренят в період лактації на фоні лікування дарунавіром.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що концентрація в плазмі етинілестрадіолу та норетиндрону при вживанні їх в якості контрацептивів може знижуватись на фоні прийому дарунавіру. Тобто, при лікуванні дарунавіром для забезпечення контрацепції потрібно призначати альтернативні або додаткові препарати для цих цілей. Згідно з інструкцією, дарувнавір не впливає на фертильність та ранній ембріональний розвиток у щурів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат мдичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.10.2015 р

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей від 3 років та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази також належать: невірапін, ефавіренз, етравірин.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: делавірдин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування вагітних щурів делавердином призводить до зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки. Дані про застосування у людини занадто обмежені, щоб робити висновки про вплив на плід.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 При до клінічних дослідженнях, результати яких зазначені у інструкції, фертильність не порушувалась у щурів, лікованих делавірдином в дозах до 200 мг/кг/день. При лікуванні вагітних щурів зазначали зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки при дозах 50 мг/кг/день і вищих. При цій дозі концентрація препарату в крові була нижчою, ніж отримувана у людини при терапії. Також при цьому спостерігалось зниження виживання потомства.

У вагітних кролів материнська токсичність та ембріотоксичність спостерігались при дозах 200 та 400 мг/кг/день, виживання було дуже низьким, щоб оцінити рівень вроджених вад. При дозі до 100 мг/кг/день не спостерігали несприятливих наслідків. Доза 100 мг/кг/день спричиняла концентрацію препарату в крові меншу, ніж в людини при лікуванні, а 200 мг/кг/день – в 6 разів вищу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, його молекулярна вага це припускає.

Виробник повідомляє про 7 незапланованих вагітностей на фоні лікування делавірдином з наступними результатами: 3 ектопічні вагітності, 3 здорові доношені новонароджені, одна недоношена дитина з дефектом міжшлуночкової перетинки.

Повідомляється про ВІЛ-позитивну вагітну, яка отримувала делавірдин разом з іншими антиретровірусними препаратами, а також заборонені препарати. Новонароджений був малим для гестаційного віку.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо делавірдину, то він приймався в 14 випадках, з них 11 – в І триместрі, 3 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Не виявлено вроджених вад розвитку. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (також ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування, за винятком ефавірензу, враховуючи дані від експериментів у приматів та повідомлення про дефект нервової трубки у новонародженого. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією делавірдин проникає в грудне молоко у щурів в концентрації, яка у 3-5 разів перевищує цей показник у плазмі.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією делавірдин не порушує фертильності у щурів при лікуванні самців протягом 70 днів, а самок – 14 днів перед спарюванням дозами до 200 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ-протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, дарунавір, індінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми:

Вірасепт, нелфін, нелвір.

Діюча речовина: нелфінавір.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плоду.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Враховуючи відсутність токсичності у тварин та даних про застосування у людини, нелфінавір не підвищує частоту вроджених вад і не є великим тератогеном для людини. Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції, не продемонстрували впливу препарату на фертильність у самок та самців щурів при концентрації в крові еквівалентній отримуваній у людини при терапії. Розвиток та виживання ембріонів у щурів при таких дозах не порушувались. У кролів при дозах до рівня таких, що викликали материнську токсичність не спостерігали несприятливого впливу на розвиток ембріонів, однак, ця висока доза призводила до нижчої концентрації препарату в крові, ніж отримувана у людини при лікуванні. Також не спостерігали побічних ефектів у потомства щурів, коли лікування розпочинали в пізніх термінах вагітності і продовжували протягом лактації. При введенні комбінації зидовудину, ламівудину (обидва нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази*) та нелфінавіру вагітним мишам спостерігали зниження виживання потомства в порівнянні з контрольною групою. Така комбінація препаратів також спричиняла пухлини у потомства чоловічої та жіночої статі з переважанням частоти пухлин у самців.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи нелфінавір проникає через плаценту, проте його молекулярна вага це припускає.

Повідомлення 1999 року описує 6 ВІЛ-позитивних вагітних, які отримували нелфінавір, зидовудин та ламівудин і 7 вагітних, які додатково до цих препаратів ще отримували саквінавір (інгібітор протеази) та делавірдин (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**). 2 новонароджених народились передчасно та малими для гестаційного віку, а один з вагою 2430 при термінових пологах. У всіх цих 3 випадках матері вживали заборонені препарати, несумісні з медикаментозною терапією. Тому  важко відокремити внесок антиретровірусної терапії, якщо такий і був. Всі немовлята були ВІЛ-негативними.

В іншому дослідженні 1999 року щодо вживання нелфінавіру в комбінації з невірапіном** у 24 вагітних повідомляється про єдиний несприятливий наслідок, який призвів до припинення вживання нелфінавіру двома жінками: був наростаючий гіперемезис (надмірна рвота). Всі немовлята були ВІЛ-негативними.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази. Самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо нелфінавіру, то він приймався в 3272 випадках, з них 1075 в І триместрі, 2197 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 98 вроджених вад, з них 37 з впливом в І триместрі, 61 – в ІІ-ІІІ триместрах. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Нелфінавір виявляється в грудному молоці в невеликій кількості. Одне дослідження у 5 жінок в період лактації, які отримували нелфінавір, виявило співвідношення препарату молоко: плазма на рівні 0,09-0,24. Основний метаболіт гідрокси-т-бутиламіднелфінавір не виявляється в грудному молоці. Друге дослідження серед жінок в період лактації виявило співвідношення молоко: плазма на рівні 0,04-0,14. У дослідженні, проведеному в Кенії у 2011 році із охопленням 26 жінок, які отримували 1250 мг нелфінавіру двічі на день, концентрація його в молоці становила 83-286 мкг/л.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми:

Віродін, індивір-400, кріксіван.

Діюча речовина: індінавір.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При лікуванні вагітних щурів та кролів спостерігали зростання частоти несприятливих результатів вагітностей при дозах, які були нижчими за застосовувані у людини. Індінавір може спричиняти зростання частоти вроджених вад у щурів. Дані про застосування у людини дуже обмежені, щоб робити висновки щодо таких наслідків, але проникнення через плаценту здається низьким.

У грудні 2004 року інструкція до препарату була змінена: не рекомендовано вживати при вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження у щурів та кролів, результати яких зазначені в інструкції, не продемонстрували зростання частоти вроджених вад, зниження ваги плодів та їх виживання при дозах до  640 та 240 мг/кг/день відповідно. Ці рівні доз порівняльні з рекомендованими для людини. У щурів при дозах від 160 мг/кг/день спостерігали додаткові та шийні ребра. У кролів трансфер препарату до плаценти був низьким і ця тварина не є хорошою моделлю для розрахунку ризику.  У щурів, навпаки, трансфер був високим.

Дослідження у вагітних щурів продемонструвало незначне зростання частоти скелетних аномалій при материнській дозі 500 мг/кг на 6-15 дні вагітності. Ці зміни полягали у порушенні оссифікації, які також були присутні і в контролі. При дозі 1000 мг/кг на 9-11 дні гестації виявляли анофтальмію у 7 щуренят (3%) в 2 з 19 виводків. Ці знахідки не були статистично суттєвими, проте автори вважають їх важливими, оскільки ця аномалія рідко зустрічається в контрольній групі щурів в даній лабораторії.

Препарат проникає через плаценту, він виявлявся у плазмі плодів щурів, кролів, собак та мавп. У мавп рівень препарату в плазмі становив 1-2 % від материнського рівня через годину після прийому в ІІІ триместрі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Концентрація індінавіру була нижча від рівня вимірювання в пуповинній крові при 21 вагітності, що припускає низький трансфер препарату в пізніх термінах.

Повідомляється про 6 ВІЛ-позитивних вагітних, які отримували індінавір та інші антиретровірусні препарати протягом вагітності. Одна вагітність ускладнилась гіпертензією і,  відповідно, пологами у терміні 32 тижнів. Жінка приймала індінавір тільки на першому місяці вагітності.

Досвід одного з перинатальних центрів в лікуванні ВІЛ-інфікованих вагітних підсумовано в статті 1999 року. 55 жінок отримували 3 або більше антивірусних препаратів, з них 39 інгібітори протеази, а 5 – індінавір. Зареєстровані наступні результати: 2 спонтанні аборти, 5 медичних абортів, 27 новонароджених, 5 незакінчених вагітностей. Одній жінці відмінили індинавір через обструкцію сечоводу, а іншій – не уточнений препарат через початок гестаційного діабету. Жодний з новонароджених не був ВІЛ-позитивним, не мав вроджених вад чи ускладнень.

У 2000 році опублікували наступні результати ретроспективного дослідження вагітностей з вживанням інгібіторів протеази: 92 народжених живими від 89 жінок (2 пари близнюків) в 6 медичних центрах. Нежиттєздатна дитина, народжена на 22 тижні померла. При більшості вагітностей використовували монотерапію. Серед інгібіторів протеази, які приймали жінки були наступні: індинавір (N=23), нелфінавір (N=39), ритонавір (N=5), саквінавір (N=34). Лікування розпочато до вагітності у 18 випадках, в І, ІІ та ІІІ триместрах у 12, 44, 14 випадках відповідно, в одному випадку початок лікування невідомий. Разом з інгібіторами протеази призначали  4 препарати групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази*: диданозин, ламівудин, ставудин, зидавудин. Найчастіша комбінація була ламівудин та зидавудин (65% жінок). Спостерігали наступні наслідки лікування у жінок: анемія помірна (N=8), виражена анемія (N=1), тромбоцитопенія (N=1). Гестаційний діабет виявили у  3 жінок (3,3%) – на рівні показника в групі жінок без впливу препаратів – 2,6%. В однієї жінки розвинулась післяпологова кардіоміопатія і вона померла через 2 місяці після народження двійні; причина смерті фактично невідома. Щодо немовлят, то у них не спостерігали несприятливих наслідків крім описаних раніше у дітей ВІЛ-позитивних жінок: анемія (12%), гіпербілірубінемія (6%, крім індинавіру), мала вага (20,6%). Частота передчасних пологів – 19,1 %, близька до очікуваної. Відсоток дітей, інфікованих ВІЛ  складав 0 (95% ДІ 0-3%).

У 2014 році французьке пренатальне когортне дослідження повідомило про зростання загальної частоти вроджених вад серед 350 вагітностей з вживанням індінавіру (співвідношення шансів 1,66, 95% ДІ 1,09-2,53). Виявлено 27 немовлят з вродженими вадами (7,7%). Частота вад голови та шиї була підвищена у народжених живими, перерваних самовільно та медичних абортах.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією, включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази, самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо індінавіру, то він приймався в 436 випадках, з них 276 – в І триместрі, 160 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 9 вроджених вад розвитку (6 з впливом в І триместрі, 3 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати такий ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітних, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання індінавіру при лактації, його молекулярна вага припускає проникнення через плаценту. У щурів препарат проникає в молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Репродуктивні дослідження у щурів, зазначені в інструкції до препарату, не виявили негативного впливу на фертильність у самок та самців при дозі до 640 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Непептидний інгібітор протеази ВІЛ-1, інгібує реплікацію вірусу шляхом попередження дозрівання вірусних частинок.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду.

Покази: ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, особливо з ритонавіром. Типранавір та ритонавір поєднують, оскільки типранавір первинно метаболізується CYP3A*, а ритонавір інгібує CYP3A, що суттєво підвищує концентрацію типранавіру в плазмі (дарунавір та лопінавір також комбінуються з ритонавіром для цих цілей). В присутності ритонавіру метаболізм є мінімальним.

Альтернативні назви / синоніми: аптивус.

Діюча речовина: типранавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування в І триместрі дуже обмежений, щоб прогнозувати ризик для плод. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При введенні вагітним щурам на стадії раннього ембріонального розвитку дози 500/200 мг типранавіру/ритонавіру двічі на день, яка приблизно відповідає рекомендованій для людини, не виявлено порушень. Не виявлено тератогенних наслідків у щурів та кролів при введенні типранавіру в дозах 1,1 та 0,1 від рекомендованої для людини, відповідно. Токсичність для плодів щурів (затримка оссифікації грудини та зменшення ваги) спостерігали при дозі 0,8 та вищій від рекомендованої для людини. Ця ж доза викликала затримку розвитку у щуренят при подальших спостереженнях та материнську токсичність. У щурів та кролів не спостерігали наслідків у плодів та токсичності при дозах 0,2 та 0,1 від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи типранавір проникає через плаценту. Його молекулярна вага, мінімальний метаболізм, період напіввиведення це припускають, проте високий рівень зв’язування з білками  буде обмежуючим фактором.

Повідомляється про 33-річну вагітну в терміні 27 тижнів з резистентною до медикаментів ВІЛ-інфекцією. Вона отримувала наступні препарати: ставудин, тенофовір, лопінавір/ритонавір (всі противірусні препарати для лікування ВІЛ інфікованих у складі комбінованої антиретровірусної терапії), але ефект був слабкий. Терапію змінили на зидовудин, ламівудин, абакавір, тенофовір, енфувіртид (всі противірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої антиретровірусної терапії) та типранавір/ритонавір. Пацієнтку госпіталізували в спеціалізований центр, у терміні 34 тижнів збільшили дозу зидовудину. Шляхом кесарського розтину народилась здорова дитина. Жодних доказів ВІЛ не виявлено при народженні та у віці 6 і 26 місяців.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з 41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо типранавіру, то було виявлено 5 випадків вроджених вад (4 в І триместрі, 1 в ІІ-ІІІ) в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікуванням типранавіром при лактації. Молекулярна вага, мінімальний метаболізм, період напіввиведення (6 годин) припускають, що препарат проникає в грудне молоко. Наслідки цього для немовлят невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів не виявлено порушення фертильності при дозах, близьких до рекомендованих для людини 500/200 мг типранавір/ритонавір двічі на день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Крім переважної дії на зворотну транскриптазу і ДНК-полімеразу вірусів імунодефіциту людини, пригнічує клітинні ДНК-полімерази β і γ, а також значно знижує синтез мітохондріальної ДНК. Зазначені особливості фармакодинаміки дозволяють використовувати препарат для терапії ВІЛ-інфекції при набутій резистентності вірусів до зидовудину.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої антиретровірусної терапії у дорослих та дітей при виражених клінічних проявах інфекції або після тривалої терапії зидовудином.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК  або  РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типів, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B.

Інші препарати цієї групи: зидовудин, абакавір, диданозин, ламівудин, зальцитабін.

Альтернативні назви / синоніми: зерит.

Діюча речовина: ставудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані з експериментів у тварин, не очікується зростання частоти несприятливих результатів вагітностей. Дані про застосування при вагітності у людини дуже обмежені, щоб оцінювати результати, але припускається асоціація з мітохондріальними захворюваннями.  Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності у ВІЛ-позитивних жінок.

В комбінації із зидовудином не призначається, бо останній може блокувати перетворення ставудину в активну форму (ставудину трифосфат) і зменшувати ефективність лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у макак, на плацентах та клінічні повідомлення зазначають, що препарат пасивно проникає через зрілу плаценту. Вплив на ембріони мишей на ранніх термінах вагітності, що створює концентрацію 10 мкМ, пригнічує розвиток до стадії бластоцисти. Згідно з інструкцією до препарату ставудин не порушує фертильності у щурів при дозі, яка у 200 раз перевищує рекомендовану для людини. Тератологічні дослідження у щурів та кролів з досягненням концентрації у 400 та 180 разів вищої за такий показник у людини відповідно не продемонстрували зростання частоти вроджених вад. При високих дозах у щурів спостерігали незначне зростання неонатальної смертності та мінімальну затримку оссифікації скелету. Ці зміни узгоджуються із загальною токсичністю, хоча в інструкції не повідомляється про материнську токсичність препарату. Дослідження на щурах, проведене в Бразилії, не виявило зростання частоти вроджених вад при пренатальному призначенні ставудину.

Призначення ставудину в комбінації з ламівудином вагітним та новонародженим мавпам перші 6 тижнів життя викликало мітохондріальне ураження мозку, печінки, скелетних м’язів, що виявлялось при народженні та у віці 1 року.  Дорослі особини отримували ставудин в дозі 9 мг/день протягом 10 тижнів та ламівудин 24 мг/день протягом 4 тижнів, а потомство – ставудину 0,6-1 мг/день та лавудину 2-3 мг/день протягом 6 тижнів.  Роль ставудину в спричиненні таких наслідків незрозуміла, однак, автори вважають, що така токсичність є спільною для всіх нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проспективне когортне дослідження 2010 року виявило понад 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали пренатального впливу різних нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Зареєстровано значно вищий рівень мітохондріальної дисфункції у дітей, які отримували ставудин (3,44, 95% ДІ 1,91-6,20) та комбінацію ставудину з диданозином (2,23, 95% ДІ 1,19-4,21).

Французьке дослідження не виявило зростання частоти вроджених вад у дітей, народжених жінками, які отримували ставудин при вагітності. Розглядали окремо вплив препарату в І триместрі (1,33, 95% ДІ 0,97-1,81) та разом в ІІ-ІІІ триместрах (1,26, 95% ДІ 0,64-2,47).

Також повідомляється про призначення ставудину при вагітності та одноразову дозу невеликій групі новонароджених без видимої токсичності.

Описано 2 ВІЛ-позитивних жінок, які отримували ставудин разом з іншими антиретровірусними препаратами. Один з 2 новонароджених був малим для гестаційного віку, обидва ВІЛ-негативні.

В одному випадку ставудин асоціювали з пологовою гарячкою у ВІЛ-позитивної жінки без ознак мікробної інфекції.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ставудину, то він приймався в 962 випадках, з них 771 – в І триместрі, 191 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 25 вроджених вад (19 з впливом препарату в І триместрі, 6 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

На основі 3 летальних випадків лактоацидозу у вагітних, яких лікували комбінацією ставудину та диданозину, 5 січня 2001 року було зроблено попередження для лікарів про підвищений ризик ураження печінки та підшлункової залози на фоні лікування цими препаратами. Крім летальних випадків постмаркетингові спостереження повідомляють про панкреатит при вживанні цих препаратів при вагітності.

Дані дослідження випадок-контроль, проведені у Південній Африці, які аналізували симптоматичну гіперлактатемію та лактоацидоз у жінок, що отримують антиретровірусну терапію, пропонують уникати призначення ставудину жінкам з надмірною вагою.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її протягом вагітності і незалежно від попередніх препаратів зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Середня концентрація ставудину в цілісному грудному молоці становить 151 нг/мл в порівнянні з 86 нг/мл у плазмі. Дослідники вважають цей рівень клінічно несуттєвим. Дослідження в Малаві визначило співвідношення препарату в молоці:плазмі – 1,0.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, за умови наявності альтернативного безпечного харчування.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз.

Покази: ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Механізм дії подібний до 4 інших інгібіторів протеази: ампренавіру, індінавіру, нелфінавіру, саквінавіру.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ-протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типу.

Альтернативні назви / синоніми: норвір.

Комбіновані препарати, які містять  ритонавір та лопінавір: алувіа, калетра*,  лопіцип, ритам-здоров’я, ритоком, ритопін.

Ритонавір призначається разом з іншими препаратами, оскільки він  пригнічує фермент другої сполуки, який метаболізує інші інгібітори протеаз. Таке пригнічення призводить до вищої концентрації в плазмі інших препаратів, що дозволяє знизити дозу та частоту введення останніх.

Ритонавір входить до складу комбінованих препаратів – противірусних засобів прямої дії для лікування вірусного гепатиту С – разом з омбітасвіром, паритапревіром – Вікейра Пак (омбітасвір, паритапревір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK); Technivie (омбітасвір, паритапревір, ритонавір); вієкіракс (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Viekirax), вільвіо (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Vylvio).

Комбінований препарат паксволід (ритонавір та нірматрелвір) використовується для лікування COVID-19.

Діюча речовина: ритонавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода. Не слід призначати вагітним пероральні розчини, бо вони містять приблизно 43% етанолу та 27% пропіленгліколю.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування в І триместрі дуже обмежений, щоб прогнозувати ризик для плоду. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Не зазначали зростання частоти вроджених вад. У щурів спостерігали зростання частоти резорбції, зниження ваги та затримку осифікації при дозах, які викликали материнську токсичність і досягали 30% концентрації, отриманій при рекомендованій дозі для людини. При 22% рівні концентрації (від рекомендованої для людини) спостерігали незначне зростання частоти крипторхізму, проте статистична значимість цієї знахідки не відома. У кролів материнська токсичність спостерігалась при дозі в 1,8 разів вищій від рекомендованої для людини, що спричиняло зростання частоти резорбції, зменшення розмірів та ваги плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Окремі когортні дослідження повідомили про асоціацію між вживанням комбінованої ВІЛ-терапії, включаючи інгібітори протеази, та зростанням частоти передчасних пологів, а інша група досліджень таких даних не підтверджує.

Французькі дослідники у 2011 році повідомили про дисфункцію наднирників у немовлят від ВІЛ-інфікованих матерів, які отримували лопінавір/ритонавір при народженні та в середньому до 30 днів. Всі доношені діти не мали симптомів порушення, а в 3  недоношених спостерігали загрозливі для життя симптоми наднирникової недостатності, включаючи  гіпонатріемію та гіперкаліемію, в 1 випадку – кардіогенний шок. Всі симптоми зникли після припинення лікування лопінавіром/ритонавіром. Автори вважають, що це може бути пов’язано з пропіленгліколем, який призводить до таких наслідків у недоношених дітей. Точніша інформація про вроджені вади в цьому реєстрі недоступна.

Дослідження в Уганді про вживання ритонавіру виявило плацентарний трансфер препарату від помірного до значного, але малий при грудному вигодовуванні.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ритонавіру: він приймався в 2552 випадках, з них 1000 в І триместрі, 1552 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 61 вроджену ваду (22 з впливом препарату в І триместрі, 39 – в ІІ-ІІІ триместрах).

Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавіру. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Досвід одного з перинатальних центрів в лікуванні ВІЛ-інфікованих вагітних підсумовано в статті 1999 року. 55 жінок отримували 3 або більше антивірусних препаратів, з них 39 інгібітори протеази, а 6 – ритонавір. Зареєстровані наступні результати: 2 спонтанні аборти, 5 медичних абортів, 27 новонароджених, 5 незакінчених вагітностей. Одній жінці відмінили індинавір через обструкцію сечоводу, а іншій – неуточнений препарат через початок гестаційного діабету. Жодний з новонароджених не був ВІЛ-позитивним, не мав вроджених вад чи ускладнень.

У 2000 році опублікували наступні результати ретроспективного дослідження вагітностей з вживанням інгібіторів протеази: 92 народжених живими від 89 жінок (2 пари близнюків) в 6 медичних центрах. Нежиттєздатна дитина, народжена на 22 тижні померла. При більшості вагітностей використовували монотерапію. Серед інгібіторів протеази, які приймали жінки, були наступні: індинавір (N=23), нелфінавір (N=39), ритонавір (N=5), саквінавір (N=34). Лікування розпочато до вагітності у 18 випадках, в І, ІІ та ІІІ триместрах у 12, 44, 14 випадках відповідно, в одному випадку початок лікування невідомий. Разом з інгібіторами протеази призначали  4 препарати групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази**: диданозин, ламівудин, ставудин, зидавудин. Найчастіша комбінація була ламівудин та зидавудин (65% жінок). Спостерігали наступні наслідки лікування у жінок: анемія помірна (N=8), виражена анемія (N=1), тромбоцитопенія (N=1). Гестаційний діабет виявили у  3 жінок (3,3%), на рівні показника в групі жінок без впливу препаратів – 2,6%. В однієї жінки розвинулась післяпологова кардіоміопатія і вона померла через 2 місяці після народження двійні; причина смерті фактично невідома. Щодо немовлят, то у них не спостерігали несприятливих наслідків, крім описаних раніше у дітей ВІЛ-позитивних жінок: анемія (12%), гіпербілірубінемія (6%, крім індинавіру), мала вага (20,6%).  Передчасні пологи – 19,1 %, близько до очікуваної частоти. Відсоток дітей, інфікованих ВІЛ, складав 0 (95% ДІ 0-3%).

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження 2014 року в групі ВІЛ- інфікованих жінок в період лактації, які приймали комбінації антиретровірусних препаратів включно з ритонавіром, показало, що останній був присутній у більшості зразків грудного молока в терміни 6, 12 та 24 тижнів після пологів. Матері отримували 200 мг/день ритонавіру. Середня концентрація його в молоці складала 79 мкг/л.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 За результатами доклінічних обстежень, зазначеними в інструкції, ритонавір не порушує фертильності у самок та самців щурів. Самці та самки отримували дози 40 та 60% від рекомендованої для людини, відповідно. Вищі дози не вводились через гепатотоксичність.

Ритонавір може знижувати ефективність комбінованих гормональних контрацептивів, тому жінками репродуктивного віку  слід рекомендувати використовувати ефективний альтернативний метод контрацепції або додатковий бар’єрний метод контрацепції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Ritonavir (Norvir) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Ritonavir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
5. Norvir Soft Gelatin Capsules (Ritonavir): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD .
6. Ritonavir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Ritonavir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
8. Ritonavir Mylan, INN-ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 07.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор протеази ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Покази: ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років. Призначається тільки в комбінації з ритонавіром, оскільки ритонавір інгібує CYP3A*, опосередкований метаболізм лопінавіру, в результаті чого посилюється вплив лопінавіру.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типу.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати, які містять  ритонавір та лопінавір: алувіа, калетра**,  лопіцип, ритам-здоров’я, ритоком, ритопін.

Діюча речовина: лопінавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плоду.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування в І триместрі дуже обмежений, щоб прогнозувати ризик для плоду. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Комбінацію лопінавір/ритонавір  тестували при преклінічних дослідженнях, наданих для FDA. Не спостерігали впливу на фертильність у самок та самців щурів при дозах до 100 мг/кг/день лопінавіру та 50 мг/кг/день ритонавіру. Не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку при лікуванні вагітних щурів тими ж дозами. При вищих дозах спостерігали материнську токсичність та ембріофетальну токсичність у вигляді ранньої резорбції, зменшення виживання, зниження ваги, затримки оссифікації. Така доза викликала концентрацію препарату  в матері 0,7 та 1,8 від отримуваної у людини при лікуванні для лопінавіру та ритонавіру відповідно. Нижчі дози (40/20 мг/кг/день лопінавіру/ритонавіру знижували виживання при введенні в пізніх термінах вагітності та при лактації. При преклінічних дослідженнях продемонстровано проникнення лопінавіру в молоко.

Призначення вагітним кролям до 80/40 мг/кг/день лопінавіру/ритонавіру не викликало несприятливих наслідків у потомства, концентрація в крові складала 0,6 та 1,0 від такої у людини для лопінавіру/ритонавіру відповідно. Бразильські дослідники при експериментах над щурами виявили материнську та фетальну гепатотоксичність при введенні високих доз в період вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Окремі когортні дослідження повідомили про асоціацію між вживанням комбінованої ВІЛ-терапії, включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, а інша група досліджень таких даних не підтверджує.

Французькі дослідники у 2011 році повідомили про дисфункцію наднирників у немовлят від ВІЛ-інфікованих матерів, які отримували лопінавір/ритонавір при народженні та в середньому до 30 днів. Всі доношені діти не мали симптомів порушення, а в 3 недоношених спостерігали загрозливі для життя симптоми наднирникової недостатності, включаючи  гіпонатріемію та гіперкаліемію, в 1-му випадку – кардіогенний шок. Всі симптоми зникли після припинення лікування лопінавіром/ритонавіром. Автори вважають, що це може бути пов’язано з пропіленгліколем, який призводить до таких наслідків у недоношених дітей.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо лопінавіру: він приймався в 1794 випадках, з них 526 в І триместрі, 1268 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 39 вроджених вад (9 з впливом препарату в І триместрі, 30 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавіру. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

У 1999 році повідомлено про вживання інгібіторів протеази при вагітності 39 жінками.  В однієї дитини виявили синдром Дауна, інші вади не виявлялися.

При порівнянні концентрації інгібіторів протеази в материнській та пуповинній крові в одному з досліджень припустили, що ці препарати не проникають через плаценту.  В двох випадках це був ритонавір, в одному лопінавір.  Інше дослідження у 10 пацієнток виявило співвідношення лопінавіру в пуповині:крові матері 0,2. Дослідження в Німеччині виявило співвідношення препарату в пуповинній:материнській крові 0,22 (від 0,05 до 0,34) в зразках 11 народжень. В 2009 році також визначали концентрацію антиретровірусних препаратів в 26 ВІЛ-інфікованих жінок і не виявили вимірюваних концентрацій лопінавіру в пуповинній крові. При дослідженні моделі плаценти ex vivo припустили, що відбувається пасивна дифузія незв’язаної фракції лопінавіру з материнської плазми до плода. Ці дані свідчать про те, що дозу лопінавіру/ритонавіру потрібно підвищувати до 600 мг/150 мг двічі на день в ІІ та ІІІ триместрах, особливо пацієнткам, які вже приймали інгібітори протеази.

В реєстрі вагітностей, який підтримується виробниками антиретровірусних препаратів, міститься інформація про проспективні спостереження за кількома сотнями вагітних з вживанням лопінавіру та інших препаратів для лікування ВІЛ.  Серед 6666 випадків вживання ліків у І триместрі виявлено 195 вроджених вад, серед  8394 вживання в ІІ-ІІІ триместрах – 237. Щодо лопінавіру: серед 1049 випадків лікування виявлено 24 вроджені вади, що не можна вважати високим ризиком.

У 2014 році французьке перинатальне когортне дослідження із залученням 1333 вагітностей з впливом лопінавіру в І триместрі та 2371 в ІІ повідомило про відсутність зростання частоти вроджених вад в цій групі вагітних та немовлят.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження по лопінавіру в Уганді виявило помірне та значне проникнення його через плаценту, але незначне при лактації. Властивості лопінавіру припускають його проникнення в грудне молоко, але високий рівень зв’язування з білками обмежує цей процесс. Вплив на немовля невідомий.

CDC рекомендує ВІЛ-позитивним жінкам відмовитись від грудного вигодовування при наявності іншого безпечного харчування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

За результатами доклінічних обстежень, зазначеними в інструкції, ритонавір не порушує фертильності у самок та самців щурів. Самці та самки отримували дози 40 та 60% від рекомендованої для людини, відповідно. Вищі дози не вводились через гепатотоксичність.

Тільки незначна кількість лопінавіру була знайдена в 13 зразках сперми ВІЛ-інфікованих чоловіків, що припускає неефективність препарату для інгібування трансмісії захворювання.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.10.2015 р.