МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

Editor

ДАКЛАТАСВІР

Назва англійською мовою:  daclatasvir.
Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії для лікування інфекцій, спричинених вірусом гепатиту С. Це інгібітор неструктурного білка 5А (NS5A).

Альтернативні назви / синоніми: вірдак, даклінза.
Діюча речовина: даклатасвір.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик (протипоказаний в комбінації з рибавірином).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний (протипоказаний в комбінації з рибавірином).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання даклатасвіру в період вагітності у людини.

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини на дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода. Рекомендується призначати даклатасвір в комбінації з софосбувіром, інформація про вплив якого в пренатальному періоді також відсутня. У цих двох препаратів різні механізми дії і в обох випадках дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Проте, якщо два препарати комбінують з рибавірином, то ця комбінація з трьох агентів є протипоказаною жінкам в період вагітності та чоловікам вагітних жінок.

Перед лікуванням необхідно зробити тест на вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які призначали в період органогенезу не були тератогенними і не призводили до токсичних проявів у матерів. Системний вплив – AUC* – на фоні цих доз в 6 разів перевищував вплив від рекомендованої дози для людини. Дози на рівні ≥33 від рекомендованої для людини спричиняли виражену материнську та ембріо/фетальну токсичність. У випадку введення препарату від 6 дня вагітності і  до 20 дня лактації в дозах, які призводили до системного впливу  (AUC), що в 3,6 разів перевищував такий в результаті призначення рекомендованої дози для людини не відзначали токсичних ефектів як в матерів, так і в ембріонів/плодів,  а дози, вдвічі вищі за ці демонстрували токсичність.

У кролів дози, введені в період органогенезу на рівні системного впливу (AUC), що у 22 рази перевищував рекомендовану для людини, не призводили до токсичного впливу на матерів та ембріон/плід.

Дослідження тератогенності, мутагенності, генотоксичності у щурів були негативними. У самок щурів не відмічали впливу на фертильність, у самців високі дози спричиняли зменшення ваги сім’яних міхурців, мінімальне підвищення частоти дизморфних сперматозоїдів, підвищення частоти преімплантаційних втрат у потомства лікованих тварин.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат призначається в комбінації з софосбувіром з або без рибавірину для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1 або 3).

Характеристики препарату: метаболізм мінімальний, рівень зв’язування з білками плазми становить 99%, період напіввиведення – 12-15 годин.

Невідомо, чи даклатасвір проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода. Високий рівень зв’язування з бідками обмежуватиме вплив на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання даклатасвіру в період лактації у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока.

Через іонізацію основної сполуки в кислому молоці концентрація препарату в грудному молоці може перевищувати показник в плазмі. Проте високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість, яка потрапить в грудне молоко.

Найчастішими побічними реакціями при лікуванні дорослих є наступні: головний біль, слабкість, висипка, важкість дихання, набряк обличчя, губ, язика, горла, запаморочення, свербіж, нудота і блювота. Якщо жінка отримує лікування в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет таких наслідків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформація з бази даних “Drugs.com” – https://www.drugs.com/pregnancy/daclatasvir.html.
  3. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США –https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/daclatasvir.
  4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/daklinza-drug.htm.
  5. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500818/.
  6. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a615044.html.

 

Адаптовано 25.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 25.07.2022 р.

СПІНРАЗА

Назва англійською мовою:  spinraza.
Група/призначення:

Інші препарати для лікування захворювань кістково-м’язової системи (спінраза інструкція) /неврологічні препарати, антисенсові олігонуклеотиди (RxList).

Спінраза схвалена Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 2016) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) для терапії всіх типів спінальної м’язової атрофії (СМА)*.

Препарат вводиться інтратекально (безпосередньо в спиномозковий канал). Препарат має статус орфанного**.

Це модифікований антисенсовий олігонуклеотид (an antisense oligonucleotide, ASO), який  індукує експресію SMN білка. В спінразі 2′-гідроксигрупи рибофуранозильних кілець замінені 2′-O-2-метоксиетиловими групами, а фосфатні зв’язки замінені фосфоротіоатними зв’язками. Нусінерсен зв’язується зі специфічною послідовністю в інтроні нижче 7-го екзону транскрипту SMN2. Спінраза збільшує включення екзону 7 у транскрипти інформаційної рибонуклеїнової кислоти (мРНК) SMN2 і продукцію повнорозмірного білка SMN.

*Спінальна м’язова атрофія (5q спінальна м’язова атрофія) – спадкове нервово-м’язове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Це прогресуюча мязова слабкість внаслідок дегенерації або втрати мотонейронів передніх рогів спинного мозку. Причина – мутація втрати функції в гені SMN1, яка призводить до нестачі білка SMN.

**Орфанні лікарські препарати призначені для діагностики, профілактики та лікування рідкісних (орфанних) захворювань або станів, які є серйозною загрозою для здоров’я або життя людини.

Альтернативні назви / синоніми: нусінерсен.
Діюча речовина: нусінерсен.
Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання спінрази в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин, які не передбачали інтратекального введення, яке використовується у пацієнтів.

Результати доклінічних обстежень наведені в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Самкам і самцям щурів вводили нусінерсен підшкірно перед паруванням і надалі самкам в період органогенезу. Не було виявлено несприятливого впливу на розвиток ембріону/плода на фоні щоденних доз до 25 мг/кг.

Аналогічні дози та шлях введення використали у вагітних кролів в період органогенезу і також не спостерігали несприятливих наслідків у ембріонів/плодів. Нусінерсен виявляли в тканині плаценти в концентрації 10 мкг/грам, що становить приблизно 2% від концентрації в печінці матері. Межа визначення концентрації становила 10 мкг/грам, препарат не виявлявся в печінці плода. Вагітних мишей лікували дозами в межах 1,4-17,2 мг/кг через день підшкірно протягом вагітності, включно з періодом органогенезу, а в період лактації – кожного 6-го дня. Це призвело до порушення рухової активності, відставання у навчанні, порушення пам’яті у потомства, яке тестували після відлучення від матері або вже в дорослому віці. Не було визначено рівня дози, яка не призводила б до такого ефекту.

Довготривалих досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував генотоксичності в дослідженнях in vitro (тест  Еймса) та in vivo (мікроядерний тест).

Дані про токсичний вплив на молодих тварин.

Молодим мавпам циномолгус вводили нусінерсен інтратекально в наступних дозах: 0; 0,3; 1 або 3 мг/дозу протягом 14 тижнів та 0; 0,3; 1 або 4 мг/дозу протягом 53 тижнів. Таке лікування призводило до гістопатологічних змін головного мозку (нейрональна вакуолізація і некроз/клітинний дебріс в гіпокампі) на фоні середніх і високих доз і до гострого транзиторного порушення нижніх спінальних рефлексів на фоні високих доз в обох дослідженнях. Також в дослідженні, яке тривало 53 тижні, на фоні високих доз відзначали нейроповедінкові зміни при проведенні навчальних та тестів на запам’ятовування. Доза, яка не призводила до нейрогістопатологічних змін становила 0,3 мг/введення і є приблизно еквівалентною дозі, яку використовують у людини (за розрахунком, виходячи з річного розрахунку та корекції на видову різницю об’єму спинномозкової рідини).

Фармакологічні дослідження на моделях мишей.

Людина – це єдиний вид, в якого є SMN2 ген.  Фармакологічні дослідження проводились in vivo на моделях мишей зі СМА, в яких вилучили ендогенний мишиний ген і експресували ген SMN2 людини. Дослідження проводились у моделей з помірним фенотипом, які мали 4 копії гену SMN2 людини. Нусінерсен вводили в спинномозкову рідину протягом 7 днів або одноразово у вигляді болюса (болюс – відносно великий об’єм рідини або дози препарату). В обох випадках відзначено залежне від дози збільшення правильного сплайсингу SMN2 і втрату транскриптів з відсутнім 7 екзоном. Тривалість ефекту: порівнянні рівні сплайсингу спостерігали до 71 дня від початку введення, що відповідає довгому періоду напіввиведення антисмислового олігонуклеотиду.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Характеристики препарату:

  • Абсорбція. Інтратекальне введення в спинномозкову рідину дає можливість препарату розподілятись до таргетних тканин ЦНС. Після такого введення концентрація препарату в плазмі є відносно низькою, в порівнянні з показником у спинномозковій рідині.
  • Розподіл. Дані аутопсії 3 пацієнтів продемонстрували, що спінраза, призначена інтратекально розподілялась в центральній нервовій системі та периферичних тканинах (скелетних м’язах, печінці, нирках).
  • Елімінація. Метаболізм. Препарат метаболізується шляхом гідролізу, опосередкованого екзонуклеазою (3′- та 5′). Спінраза не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментів CYP450.
  • Екскреція. Середній період напіввиведення становить від 135 до 177 днів в ЦНС та 63 – 87 днів в плазмі. Основний шлях елімінації нусінерсену та його метаболітів з вкороченим ланцюгом є виділення з сечею. Через 24 години тільки 0,5% дози відновлюється в сечі.
  • Дозування. Рекомендована доза складає 12 мг (5 мл; 2,4 мг/мл) на одне введення. Лікування починається з введення 4 завантажувальних доз: перші 3 дози призначаються з інтервалами у 14 днів, 4 – через 30 днів після третьої. Надалі підтримуючі дози вводяться кожні 4 місяці.
  • Побічні наслідки. Найчастіші побічні наслідки у випадку лікування спінразою: інфекції нижніх дихальних шляхів, лихоманка, закрепи, головний біль, блювання, біль в спині, постпункційний синдром, втрата ваги. Нусінерсен сповільнює ріст немовляти.

Повідомляється про тромбоцитопенію і порушення коагуляції, що загрожує кровотечами, та токсичний вплив на нирки, включно з фатальним гломерулонефритом у випадку використання деяких антисенсових олігонуклеотидів.

  • Ефективність. Продемонстрована двома подвійно сліпими, з шам-процедурою (плацебо; sham) контрольованими клінічними дослідженнями у симптоматичних пацієнтів з неонатальним початком та пацієнтів з пізнім початком (Дослідження 1 та Дослідження 2) та підтримана відкритими клінічними випробуваннями, які проводились у пресимптоматичних та симптоматичних пацієнтів зі СМА. Загальні результати цих досліджень підтверджують ефективність спінрази у пацієнтів зі СМА та, ймовірно, підтримують ранній початок лікування цим препаратом.
  • Деталі досліджень. Лікування спінразою отримали 346 пацієнтів (47% чоловіків, 76% європеоїдної раси), з них 314 щонайменше 6 місяців, 258 – щонайменше 1 рік, 138 – щонайменше 2 роки. Безпечність препарату вивчали у пресимптоматичних немовлят зі СМА; педіатричних пацієнтів із симптомами СМА (приблизно від віку 3 днів до 16 років на момент першої дози); в шам-контрольованому трайлі у симптоматичних немовлят (Дослідження 1; N=80 для спінрази і N=41 в контрольній групі); в шам-контрольованому трайлі у симптоматичних дітей (Дослідження 2; N=84 для спінрази; N=42 для контролю); у відкритому дослідженні у пресимптоматичних немовлят (Дослідження 3; N=25); в інших дослідженнях у симптоматичних немовлят (N=54) і пацієнтів з пізнім початком (N=103).
Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання нусінерсену в період лактації у людини і, відповідно, про екскрецію до грудного молока.

Згідно з інструкцією до препарату, його виявляли в молоці щурів, які отримували підшкірні дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самців і самок щурів не відмічали змін фертильності на фоні лікування підшкірними дозами до 25 мг/кг, які вводили через день перед спарюванням і надалі самкам протягом періоду органогенезу.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org.
  2. Інформація з бази даних “Drugs.com” – https://www.drugs.com/pregnancy/nusinersen.html.
  3. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/Nusinersen.
  4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/.
  5. Spinraza product labeling. 2020. – https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=dd70cd5f-b0fc-4ba4-a5ea-89a34778bd94.
  6. S. FDA. 2016. Pharmacology review. Spinraza injection. – https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/209531Orig1s000PharmR.pdf.

 

Адаптовано 25.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 25.07.2022 р.

ДАБІГАТРАН ЕТЕКСИЛАТ

Назва англійською мовою:  dabigatran etexilate.
Група/призначення:

Антикоагулянт, інгібітор тромбіну.

Альтернативні назви / синоніми: прадакса.
Діюча речовина: дабігатран етексилат.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання дабігатрану етексилату в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, а відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода. Допоки не буде накопичено достатньо інформації, препаратами вибору для вагітних в якості антикоагулянтів залишаються низькомолекулярні гепарини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів дози, які у  2,6-3 рази перевищували вплив, отримуваний у людини при використанні дози 300 мг/день, виходячи з AUC* (максимальна рекомендована добова доза для людини, MRHD), які вводили після імплантації, призводили до підвищення частоти загибелі плодів і надмірних вагінальних і маткових кровотеч, ближче до моменту пологів. Такі дози також спричиняли підвищення частоти затриманої або нерегулярної осифікації кісток черепа та хребців. Препарат не індукував розвиток великих вад у щурів і кролів (дози, застосовані у кролів невідомі). При лікуванні самців і самок щурів дабігатраном перед паруванням і до імплантації (6-й день вагітності) дозами, наведеними вище, відзначали зменшення числа імплантацій.

Дворічне дослідження у мишей і щурів не виявило карциногенності. В численних дослідах не спостерігали мутагенних ефектів.

Інших, крім зменшення числа імплантацій, несприятливих впливів на фертильність у самців і самок щурів не спостерігали.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат є прямим інгібітором тромбіну, вводиться перорально. Призначається для зменшення ризику інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. Після перорального прийому препарат конвертується до дабігатрану, активного агенту. Надалі дабігатран метаболізується до 4 різних ацил глюкуронідів, всі з яких мають аналогічні дабігатрану властивості.

Рівень зв’язування з білками плазми становить 35%, період напіввиведення – 12-17 годин.

Невідомо, чи дабігатран етексилат або дабігартан проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага основної сполуки та дабігатрану, низький рівень зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода.

В огляді 2010 року щодо нових пероральних антикоагулянтів зазначено відсутність плацентарного трансферу препарату (без посилань на джерела).

Рев’ю 2018 року описало 27 вагітностей з впливом дабігатрану з неповною інформацією про результати цих вагітностей. Наступна стаття охопила 36 вагітностей, результати були доступні у 16 випадках: 2 самовільні викидні, 8 медичних абортів, 6 народжених живими – у всіх категоріях без вроджених вад.

Найчастіші побічні ефекти препарату: біль/дискомфорт в шлунку, нудота, діарея, розлади травлення, кровотечі (носові, ротові, вагінальні, ректальні) – можливі кровотечі в пологах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага основної сполуки, низький рівень зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають екскрецію препарату та його метаболітів до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, препарат абсорбується перорально. Вторинне джерело повідомляє про 2 жінок, які в період лактації приймали 2,6 мг/кг дабігатрану і він виявлявся в грудному молоці. В цих двох випадках було визначено пік концентрації препарату на рівні 8,2 мкг/л через 7 годин в однієї жінки та 52,6 мкг/л через 171 годину в іншої.Допоки не буде накопичено достатньо інформації, препаратами вибору в період лактації в якості антикоагулянтів залишаються низькомолекулярні гепарини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/?term=dabigatran.
  4. Інформація з бази даних “Drugs.com” – https://www.drugs.com/search.php?searchterm=dabigatran&sources%5B%5D=.
  5. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/dabigatran.
  6. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/pradaxa-drug.htm.
  7. Niebyl, J, Simpson, J, Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096 https://www.glowm.com/section_view/heading/teratology-and-drugs-in-pregnancy/item/96.
  8. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a610024.html.

 

Адаптовано 25.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 25.07.2022 р.

ДАБРАФЕНІБ

Назва англійською мовою:  dabrafenib.
Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Призначається для лікування неоперабельної або метастатичної меланоми з мутацією BRAF V600. Тому до початку лікування підтверджується наявність цієї мутації в зразках пухлини і також проводиться тест на вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: тафінлар.
Діюча речовина: дабрафеніб.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний – протипоказаний – відмова від грудного вигодовування на період лікування та ще протягом двох тижнів після останньої дози.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання дабрафенібу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, а відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода. Дабрафеніб знижує ефективність оральних контрацептивів. Тому жінкам, які приймають цей препарат, рекомендовано використовувати ефективну контрацепцію протягом періоду лікування та ще 2 тижні після його припинення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів. Дози, які були еквівалентні, виходячи з  впливу на людину, отримуваному від рекомендованої для людини дози, виходячи з AUC* призводили до затримки розвитку скелету і зниження ваги плодів. При трикратній дозі відповідно до впливу на людину спостерігали ембріолетальність, дефект міжшлуночкової перетинки, варіації форми тимуса.

Досліджень карциногенності не проводилось. Відомо, що пацієнти, включені до клінічного трайлу продемонстрували підвищений ризик плоскоклітинних карцином шкіри.

Ряд досліджень мутагенності та кластогенності були негативними. У самок щурів відзначали зниження фертильності та зменшення числа жовтого тіла в яєчнику. У самців щурів та собак відмічали дегенерацію/виснаження яєчок.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Інформація щодо впливу на плід:

Дабрафеніб є пероральним інгібітором кінази, який призначається окремо або в комбінації з траметинібом для лікування неоперабельної або метастатичної меланоми з мутацією BRAF V600.

Характеристика препарату: високий рівень зв’язування з білками плазми (понад 99%); період напіввиведення – 8 годин, а для двох активних метаболітів – 10 та 21-22 години.

Інший препарат цього класу – вемурафеніб.

Невідомо, чи препарат або його два активні метаболіти проникають через плаценту. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення основного препарату і активних метаболітів припускають такий трансфер, а вплив на ембріон/плід обмежуватиметься високим рівнем зв’язування з білками.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання дабрафенібу в період вагітності у людини.

Молекулярна вага та довгий період напіввиведення основного препарату і активних метаболітів припускають екскрецію до грудного молока, а вплив на немовля обмежуватиметься високим рівнем зв’язування з білками.

У дорослих найчастішими побічними наслідками лікування дабрафенібом були наступні: лихоманка, арталгія, папіломи, алопеція, синдром долонно-підошової еритродизестезії. 

Тому, якщо жінка отримує препарат в період грудного вигодовування, її немовля слід моніторувати на предмет вищезгаданих несприятливих наслідків.

Виробник рекомендує призупинити грудне вигодовування на 2 тижні після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про чоловіка, в якого народилась здорова дитина після дворічного лікування дабрафенібом та траметинібом. Дитина демонструвала нормальний неврологічний розвиток у віці 6 і 12 місяців життя. За 6 місяців до запліднення показники спермограми цього мужчини бели в нормі (кількість та рухливість сперматозоїдів). Згідно інструкції до препарату у самців щурів, яких лікували дабрафенібом, відмічали порушення сперматогенезу.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500855/.
  4. Інформація з бази даних “Drugs.com” – https://www.drugs.com/search.php?searchterm=dabrafenib&sources%5B%5D=.
  5. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/dabrafenib.
  6. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/tafinlar-drug.htm#description.
  7. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a613038.html.

 

Адаптовано 25.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 25.07.2022 р.

БЕЗИФЛОКСАЦИН ОФТАЛЬМОЛОГІЧНИЙ

Назва англійською мовою:  besifloxacin.
Група/призначення:

Засоби, що застосовуються в офтальмології, протиінфекційний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: бесиванс.
Діюча речовина: безифлоксацин.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання безифлоксацину в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Системна біодоступність цього антибактеріального препарату дуже низька. Ризик для ембріону/плода також є низьким. Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів. При використанні доз, які призводили до концентрації в плазмі матері, яка у понад 45 разів перевищувала середню концентрацію в плазмі людини при лікуванні препаратом, не відзначали скелетних та вісцеральних аномалій. Було зареєстровано підвищення частоти постімплантаційних втрат, зменшення ваги плодів, зниження осифікації плодів на фоні материнської токсичності (зниження набирання ваги та споживання їжі) та смертності.

Доза, яка не викликала ефектів, у понад 11000 разів перевищувала рекомендовану для людини, також у дослідженнях пренатального і постнатального розвитку.

Довготривалих досліджень карциногенності не проводилось. В одному тесті препарат не продемонстрував мутагенності, а в другому – так, що властиво також іншим хінолонам. Препарат індукував хромосомні аберації. У випадку використання більш, ніж 10000-кратної добовій офтальмологічній доні людини не спостерігали порушень фертильності у самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Цей препарат є хіноліновим протимікробним засобом. Призначається для лікування бактеріального кон’юнктивіту, відповідно до чутливості.

До цього класу офтальмологічних антибіотиків належать: ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин.

Системна абсорбція є мінімальною.

Після закапування в обидва ока тричі на день всього 16 доз максимальна концентрація в плазмі склала <1,3 нг/мл (в середньому 0,43 нг/мл). Середній період напіввиведення становить 7 годин.

Невідомо, чи безифлоксацин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, клінічне значення якого зменшується через мінімальну концентрацію в плазмі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання безифлоксацину офтальмологічного в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, клінічне значення якої зменшується через мінімальну концентрацію в плазмі (<1,3 нг/мл).

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500763/.

 

Адаптовано 18.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 18.07.2022 р.

БЕПОТАСТИН ОФТАЛЬМОЛОГІЧНИЙ

Назва англійською мовою:  bepotastine ophthalmic.
Група/призначення: антигістамінний препарат.
Альтернативні назви / синоніми: бепотас, бепотастін.
Діюча речовина: бепотастин.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання бепотастину очних крапель в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. При місцевому застосуванні [в очі] системна біодоступність є дуже низькою. Антигістамінні препарати, блокатори H1-рецепторів асоціюються з низьким ризиком для вагітних. Досвід застосування у людини відсутній, але, ймовірно, препарат є сумісним з вагітністю. Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились з використанням пероральних доз у щурів і кролів. У щурів в період органогенезу та розвитку плода було використано пероральні дози, які у 3300 разів перевищували очікувану системну концентрацію після місцевого застосування у людини – без тератогенних наслідків. У 5 разів вищі дози потенційно спричиняли скелетні аномалії. У випадку застосування цих останніх високих доз  в перинатальному періоді та на час лактації, у щурів спостерігали підвищення частоти мертвонароджень і зниження росту й розвитку дитинчат. Встановлено дозу, яка не спричиняла несприятливих наслідків – 1650-кратна дозі, що призводить до очікуваної системної концентрації.  У кролів дози, введені в період органогенезу та розвитку плода, які перевищували у 13000 разів рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла,  не продемонстрували тератогенності.

Довготривалі дослідження зафіксували, що препарат не істотно індукував розвиток пухлин у мишей і щурів. Численні досліди відзначили генотоксичність. Виявлено незначне зниження індексу фертильності та числа плодів, що вижили у випадку призначення самкам і самцям щурів дози, значно вищої за 3300-кратну очікуваній системній концентрації, а при зниженні дози до 3300-кратної порушень фертильності не знаходили.

Інформація щодо впливу на плід:

Це антигістамінний препарат, блокатор H1-рецепторів та інгібітор вивільнення гістаміну з тучних клітин. Призначається для лікування свербіжу, асоційованого з алергічним кон’юнктивітом. При місцевому застосуванні системна абсорбція є мінімальною.

При закапуванні здоровим дорослим по одній краплі препарату в кожне око 4 рази на день протягом 7 днів фіксували пік концентрації в плазмі на рівні 7,3 нг/мл через 1-2 години. Період напіввиведення препарату не встановлено, через 24 години рівень у плазмі був нижчим від порогу визначення, який становить 2 нг/мл. Метаболізм препарату є мінімальним, 75-90% виводиться з сечею в незмінному виді. Рівень зв’язування з білками плазми є помірним – приблизно 55%.

Невідомо, чи бепотастин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками плазми припускають такий трансфер, але клінічний вплив на ембріон/плід обмежуватиметься низькою системною біодоступністю.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання бепотастину очних крапель в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та помірний рівень зв’язування його з білками плазми припускають екскрецію до грудного молока, але клінічний вплив на немовля на грудному вигодовуванні обмежуватиметься низькою системною біодоступністю.

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501694/.

 

Адаптовано 15.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 15.07.2022 р.

КАРТЕОЛОЛ

Назва англійською мовою:  carteolol ophthalmic.
Група/призначення:

Симпатолітик (β-блокатор), офтальмологічний (краплі очні).

Альтернативні назви / синоніми: картеол, окупрес.
Діюча речовина: картеолол.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання картеололу крапель очних в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Препарат не визначається в плазмі, в той же час немає інформації про його системну абсорбцію.  Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з використанням препарату перорально проводились у мишей, щурів, кролів. У щурів і кролів дози, токсичні для матері були приблизно 1052 і 5264 кратними максимальній рекомендованій для людини пероральній дозі, призводячи до підвищення частоти резорбції плодів і зниження ваги плодів. У щурів на тлі добової дози, яка у 212 разів перевищувала максимальну рекомендовану пероральну у людини, діагностували хвилясті ребра. У мишей таких змін не спостерігали, було використано 1052-кратні дози відповідно.

У мишей та щурів не відзначено карциногенних ефектів, тести на мутагенність були негативними. Не відзначено несприятливого впливу на фертильність у самок і самців мишей і щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Картеолол офтальмологічний – очні краплі – це неселективний β-блокатор з симпатоміметичною активністю. Призначається для зниження внутрішньоочного тиску пацієнтам з хронічною відкритокутовою глаукомою або внутрішньоочною гіпертензією.

Препарат не визначається в плазмі, але системна абсорбція можлива.

Невідомо, чи картеолол проникає через плаценту у людини.  Молекулярна вага такий трансфер припускає, але кількість, яка проникає до системного кровотоку, невідома.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання картеололу офтальмологічного в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає екскрецію до грудного молока. Картеолол не визначається в плазмі. Якщо системна абсорбція все ж таки відбувається, то кількість препарату в кровотоці буде дуже малою і клінічно не значимою.

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501515/.
  4. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.

 

Адаптовано 12.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 12.07.2022 р.

КРОФЕЛЕМЕР

Назва англійською мовою:  crofelemer.
Група/призначення: протидіарейні засоби.
Альтернативні назви / синоніми: майтезі, мітесі.
Діюча речовина: крофелемер.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання крофелемеру в період вагітності у людини. Результати, отримані від експериментальних тварин важко інтерпретувати, оскільки дози порівнювали з рекомендованими для людини, виходячи з ваги тіла, а в одного виду тварин спостерігали токсичний вплив на материнський організм.   Ботанічний препарат мінімально абсорбується, що мінімізує вплив на ембріон/плід.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У щурів пероральні дози до 177 разів кратні рекомендованій добовій дозі для людини (4,2 мг/кг) не наносили шкоди плоду. Також не виявлено несприятливого пре- і постнатального впливу на потомство. У кролів 96-кратна рекомендованій для людини доза призводила до абортів та резорбцій плоду на фоні материнської токсичності. Довготривалих досліджень карциногенності не проводилось, три дослідження мутагенності були негативними. Вищезгадані дози у щурів не впливали на фертильність самців і самок.

Інформація щодо впливу на плід:

Крофелемер – це ботанічний препарат, пероральний інгібітор двох функцій епітеліальних клітин кишечника, які регулюють секрецію рідини, попереджаючи її втрату при діареї.

Препарат призначається для полегшення симптомів неінфекційної діареї у пацієнтів з ВІЛ/СНІД, які отримують противірусне лікування. Препарат мінімально абсорбується, концентрація в плазмі є нижчою за рівень визначення (поріг 50 нг/мл). Метаболітів не виявлено.

Невідомо, чи крофелемер проникає через плаценту у людини. Молекулярну вагу ботанічного препарату неможливо визначити через інтенсивну полімеризацію. Системна концентрація є мінімальною і вплив на ембріон/плід видається малоймовірним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання крофелемеру в період лактації у людини. Препарат мінімально абсорбується, тому екскреція клінічно значимої кількості до грудного молока є малоймовірною.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 11.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.07.2022 р.

ЦИКЛОПЕНТОЛАТ

Назва англійською мовою:  cyclopentolate.
Група/призначення:

Парасимпатолітик, офтальмологічний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: циклогіл.
Діюча речовина: циклопентолат.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання циклопентолату офтальмологічного в період вагітності у людини. Репродуктивні дослідження у тварин не проводились. Кількість препарату, яка абсорбується до системної циркуляції невідома. Для зниження цієї кількості виробник рекомендує використовувати тільки 1 краплю препарату в кожне око, після чого натискати на носослізний канал протягом 2-3 хвилин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження в експериментальних тварин не проводились, також не проводились дослідження карциногенності та мутагенності.
Інформація щодо впливу на плід:

Циклопентолат офтальмологічний є антихолінергічним препаратом для місцевого застосування. Призначається для медикаментозного мідріазу (розширення зіниці) та циклоплегії (параліч війкового м’язу). Хоча кількість, яка проникає до системної циркуляції невідома, ймовірно, вона є низькою. У молодших пацієнтів, особливо немовлят, є ризик виникнення побічних ефектів з боку центральної нервової, серцево-судинної, дихальної  систем.

Невідомо, чи циклопентолат проникає через плаценту, молекулярна вага препарату припускає такий трансфер. Невідома кількість, яка проникає до системної циркуляції, видається низькою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання препарату в період лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Кількість, яка проникає до системної циркуляції видається низькою, для зниження цієї кількості виробник рекомендує використовувати тільки 1 краплю препарату в кожне око, після чого натискати на носослізний канал протягом 2-3 хвилин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501664/.

 

Адаптовано 11.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.07.2022 р.

ЦИСТЕАМІН ОФТАЛЬМОЛОГІЧНИЙ

Назва англійською мовою:  cysteamine ophthalmic.
Група/призначення:

Засіб для зниження рівня цистину.

Альтернативні назви / синоніми: цистадропс.
Діюча речовина: цистеамін.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання цистеаміну офтальмологічного в період вагітності у людини. Дані від одного виду тварин припускають помірний ризик, але відсутність досвіду застосування у людини, невідома кількість препарату, що проникає до системної циркуляції не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода. Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились  у щурів. Пероральні дози на рівні 0,2-0,7 від рекомендованої підтримуючої у людини, виходячи з площі поверхні тіла, продемонстрували тератогенність і фетотоксичність. Було діагностовано наступні вади: розщілину хребта, кіфоз, дефект міжшлуночкової перетинки серця, мікроцефалію, екзенцефалію. Токсичний вплив на плід проявився внутрішньоутробною загибеллю та затримкою розвитку.

Досліджень карциногенності не проводилось. Два дослідження мутагенності дали негативний результат, а одне – позитивний. Також відзначили зниження фертильності дорослих тварин і зниження виживання їхнього потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Це препарат, який знижує рівень цистину, призначається для лікування пацієнтів з цистинозом. Застосовується по одній краплі в кожне око щогодини протягом дня. Кількість, яка потраплятиме до системного кровотоку невідома, але вважається значно нижчою за пік концентрації у плазмі після перорального застосування. Рівень зв’язування препарату з білками плазми, метаболізм, період напіввиведення  у випадку системної абсорбції не відомі. Це єдиний препарат цього класу.

Невідомо, чи цистеамін проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага  такий трансфер припускає. Системна абсорбція очікується низькою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання препарату в період лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока з незначним системним проникненням, як вважається.

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції, рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

 

Адаптовано 11.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.07.2022 р.


Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви?

Результати

Loading ... Loading ...

Ваша оцінка сайту УТІС:

Результати

Loading ... Loading ...

Для чого потрібна інформація?

Результати

Loading ... Loading ...

Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?

Результати

Loading ... Loading ...

Всього статей

1443

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information
Help Me!