МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей
UKRAINIAN CHILDREN
WITH DISABILITIES NEED HELP!

СПІНРАЗА

Назва англійською мовою:  spinraza.
Група/призначення:

Інші препарати для лікування захворювань кістково-м’язової системи (спінраза інструкція) /неврологічні препарати, антисенсові олігонуклеотиди (RxList).

Спінраза схвалена Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 2016) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) для терапії всіх типів спінальної м’язової атрофії (СМА)*.

Препарат вводиться інтратекально (безпосередньо в спиномозковий канал). Препарат має статус орфанного**.

Це модифікований антисенсовий олігонуклеотид (an antisense oligonucleotide, ASO), який  індукує експресію SMN білка. В спінразі 2′-гідроксигрупи рибофуранозильних кілець замінені 2′-O-2-метоксиетиловими групами, а фосфатні зв’язки замінені фосфоротіоатними зв’язками. Нусінерсен зв’язується зі специфічною послідовністю в інтроні нижче 7-го екзону транскрипту SMN2. Спінраза збільшує включення екзону 7 у транскрипти інформаційної рибонуклеїнової кислоти (мРНК) SMN2 і продукцію повнорозмірного білка SMN.

*Спінальна м’язова атрофія (5q спінальна м’язова атрофія) – спадкове нервово-м’язове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Це прогресуюча мязова слабкість внаслідок дегенерації або втрати мотонейронів передніх рогів спинного мозку. Причина – мутація втрати функції в гені SMN1, яка призводить до нестачі білка SMN.

**Орфанні лікарські препарати призначені для діагностики, профілактики та лікування рідкісних (орфанних) захворювань або станів, які є серйозною загрозою для здоров’я або життя людини.

Альтернативні назви / синоніми: нусінерсен.
Діюча речовина: нусінерсен.
Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання спінрази в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин, які не передбачали інтратекального введення, яке використовується у пацієнтів.

Результати доклінічних обстежень наведені в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Самкам і самцям щурів вводили нусінерсен підшкірно перед паруванням і надалі самкам в період органогенезу. Не було виявлено несприятливого впливу на розвиток ембріону/плода на фоні щоденних доз до 25 мг/кг.

Аналогічні дози та шлях введення використали у вагітних кролів в період органогенезу і також не спостерігали несприятливих наслідків у ембріонів/плодів. Нусінерсен виявляли в тканині плаценти в концентрації 10 мкг/грам, що становить приблизно 2% від концентрації в печінці матері. Межа визначення концентрації становила 10 мкг/грам, препарат не виявлявся в печінці плода. Вагітних мишей лікували дозами в межах 1,4-17,2 мг/кг через день підшкірно протягом вагітності, включно з періодом органогенезу, а в період лактації – кожного 6-го дня. Це призвело до порушення рухової активності, відставання у навчанні, порушення пам’яті у потомства, яке тестували після відлучення від матері або вже в дорослому віці. Не було визначено рівня дози, яка не призводила б до такого ефекту.

Довготривалих досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував генотоксичності в дослідженнях in vitro (тест  Еймса) та in vivo (мікроядерний тест).

Дані про токсичний вплив на молодих тварин.

Молодим мавпам циномолгус вводили нусінерсен інтратекально в наступних дозах: 0; 0,3; 1 або 3 мг/дозу протягом 14 тижнів та 0; 0,3; 1 або 4 мг/дозу протягом 53 тижнів. Таке лікування призводило до гістопатологічних змін головного мозку (нейрональна вакуолізація і некроз/клітинний дебріс в гіпокампі) на фоні середніх і високих доз і до гострого транзиторного порушення нижніх спінальних рефлексів на фоні високих доз в обох дослідженнях. Також в дослідженні, яке тривало 53 тижні, на фоні високих доз відзначали нейроповедінкові зміни при проведенні навчальних та тестів на запам’ятовування. Доза, яка не призводила до нейрогістопатологічних змін становила 0,3 мг/введення і є приблизно еквівалентною дозі, яку використовують у людини (за розрахунком, виходячи з річного розрахунку та корекції на видову різницю об’єму спинномозкової рідини).

Фармакологічні дослідження на моделях мишей.

Людина – це єдиний вид, в якого є SMN2 ген.  Фармакологічні дослідження проводились in vivo на моделях мишей зі СМА, в яких вилучили ендогенний мишиний ген і експресували ген SMN2 людини. Дослідження проводились у моделей з помірним фенотипом, які мали 4 копії гену SMN2 людини. Нусінерсен вводили в спинномозкову рідину протягом 7 днів або одноразово у вигляді болюса (болюс – відносно великий об’єм рідини або дози препарату). В обох випадках відзначено залежне від дози збільшення правильного сплайсингу SMN2 і втрату транскриптів з відсутнім 7 екзоном. Тривалість ефекту: порівнянні рівні сплайсингу спостерігали до 71 дня від початку введення, що відповідає довгому періоду напіввиведення антисмислового олігонуклеотиду.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Характеристики препарату:

  • Абсорбція. Інтратекальне введення в спинномозкову рідину дає можливість препарату розподілятись до таргетних тканин ЦНС. Після такого введення концентрація препарату в плазмі є відносно низькою, в порівнянні з показником у спинномозковій рідині.
  • Розподіл. Дані аутопсії 3 пацієнтів продемонстрували, що спінраза, призначена інтратекально розподілялась в центральній нервовій системі та периферичних тканинах (скелетних м’язах, печінці, нирках).
  • Елімінація. Метаболізм. Препарат метаболізується шляхом гідролізу, опосередкованого екзонуклеазою (3′- та 5′). Спінраза не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментів CYP450.
  • Екскреція. Середній період напіввиведення становить від 135 до 177 днів в ЦНС та 63 – 87 днів в плазмі. Основний шлях елімінації нусінерсену та його метаболітів з вкороченим ланцюгом є виділення з сечею. Через 24 години тільки 0,5% дози відновлюється в сечі.
  • Дозування. Рекомендована доза складає 12 мг (5 мл; 2,4 мг/мл) на одне введення. Лікування починається з введення 4 завантажувальних доз: перші 3 дози призначаються з інтервалами у 14 днів, 4 – через 30 днів після третьої. Надалі підтримуючі дози вводяться кожні 4 місяці.
  • Побічні наслідки. Найчастіші побічні наслідки у випадку лікування спінразою: інфекції нижніх дихальних шляхів, лихоманка, закрепи, головний біль, блювання, біль в спині, постпункційний синдром, втрата ваги. Нусінерсен сповільнює ріст немовляти.

Повідомляється про тромбоцитопенію і порушення коагуляції, що загрожує кровотечами, та токсичний вплив на нирки, включно з фатальним гломерулонефритом у випадку використання деяких антисенсових олігонуклеотидів.

  • Ефективність. Продемонстрована двома подвійно сліпими, з шам-процедурою (плацебо; sham) контрольованими клінічними дослідженнями у симптоматичних пацієнтів з неонатальним початком та пацієнтів з пізнім початком (Дослідження 1 та Дослідження 2) та підтримана відкритими клінічними випробуваннями, які проводились у пресимптоматичних та симптоматичних пацієнтів зі СМА. Загальні результати цих досліджень підтверджують ефективність спінрази у пацієнтів зі СМА та, ймовірно, підтримують ранній початок лікування цим препаратом.
  • Деталі досліджень. Лікування спінразою отримали 346 пацієнтів (47% чоловіків, 76% європеоїдної раси), з них 314 щонайменше 6 місяців, 258 – щонайменше 1 рік, 138 – щонайменше 2 роки. Безпечність препарату вивчали у пресимптоматичних немовлят зі СМА; педіатричних пацієнтів із симптомами СМА (приблизно від віку 3 днів до 16 років на момент першої дози); в шам-контрольованому трайлі у симптоматичних немовлят (Дослідження 1; N=80 для спінрази і N=41 в контрольній групі); в шам-контрольованому трайлі у симптоматичних дітей (Дослідження 2; N=84 для спінрази; N=42 для контролю); у відкритому дослідженні у пресимптоматичних немовлят (Дослідження 3; N=25); в інших дослідженнях у симптоматичних немовлят (N=54) і пацієнтів з пізнім початком (N=103).
Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання нусінерсену в період лактації у людини і, відповідно, про екскрецію до грудного молока.

Згідно з інструкцією до препарату, його виявляли в молоці щурів, які отримували підшкірні дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самців і самок щурів не відмічали змін фертильності на фоні лікування підшкірними дозами до 25 мг/кг, які вводили через день перед спарюванням і надалі самкам протягом періоду органогенезу.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org.
  2. Інформація з бази даних “Drugs.com” – https://www.drugs.com/pregnancy/nusinersen.html.
  3. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/Nusinersen.
  4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/.
  5. Spinraza product labeling. 2020. – https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=dd70cd5f-b0fc-4ba4-a5ea-89a34778bd94.
  6. S. FDA. 2016. Pharmacology review. Spinraza injection. – https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/209531Orig1s000PharmR.pdf.

 

Адаптовано 25.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 25.07.2022 р.


Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви?

Результати

Loading ... Loading ...

Ваша оцінка сайту УТІС:

Результати

Loading ... Loading ...

Для чого потрібна інформація?

Результати

Loading ... Loading ...

Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?

Результати

Loading ... Loading ...

Всього статей

1321

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information
Представляємо