Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Етопозид є напівсинтетичним ліпофільним похідним подофілотоксину. Він має протипухлинні та цитотоксичні властивості.

Покази: дрібноклітинний рак легенів і резистентні несеміномні злоякісні пухлини яєчка (монотерапія або у поєднанні з іншими цитостатичними препаратами). Також для переривання ектопічної вагітності.  

Альтернативні назви / синоніми: вепезид.

Діюча речовина: етопозид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини та експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етопозид є потужним тератогеном для тварин, і, ймовірно, для людини. Проте відсутні повідомлення про лікування вагітних в період органогенезу. Повідомляється про 5 випадків застосування етопозиду разом з іншими антинеопластичними препаратами в ІІ та ІІІ триместрах, що призвело до затримки розвитку та/або важкої мієлосупресії у 3 плодів/новонароджених, два з яких народились передчасно, а в одного була транзиторна алопеція. Також повідомляється і про успішні вагітності після пренатального лікування етопозидом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Низькі дози препарату – 1/20-1/2, виходячи з площі поверхні тіла, є тератогенними та ембріоцидними для мишей та щурів. В цих тварин відзначали залежне від дози підвищення частоти вроджених вад розвитку та ембріотоксичності. Дефекти включали наступне: зменшення ваги плодів, скелетні аномалії, затримку осифікації, екзенцефалію, енцефалоцеле, анофтальмію. Препарат також продемонстрував мутагенність в клітинах молочної залози і, хоча, тестування у тварин не проводилось, його слід вважати потенційним карциногеном для людини.

При введенні етопозиду інтраперитонеально вагітним мишам в період органогенезу спостерігали різноманітні аномалії, включно з екзенцефалією, енцефалоцеле, гідроцефалією, гастрошизисом (в тому числі аномаліями шлунку та кишечника), мікрофтальмією або анофтальмією, декстрокардією (в тому числі і відсутністю долі легені), дефектами скелету. В культурі цілих ембріонів щурів концентрація 2 мікро-Мол/л призводила до затримки розвитку, аномалій головного мозку (гіпоплазія прозенцефалону (ембріональний передній мозок) та набряк ромбенцефалону), мікроцефалії (доза, яка не викликає такого ефекту становить 1,0 мк-М, ембріотоксичний рівень – 2-5 мк-М).

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Застосування етопозиду при вагітності у людини обмежується 5 випадками.

21-річна жінка з дизгерміномою була лікована хірургічно на 26 тижні вагітності, після чого через 6 днів призначили етопозид (100 мг/м²) та цисплатин (20 мг/м²) на день протягом 5 днів з інтервалами в 3-4 тижні. Також 4 курси хіміотерапії проведені. Через маловіддя та можливу затримку розвитку плода індукували пологи на 38 тижні з народженням здорової дівчинки вагою 2320 грам. Гематологічні показники новонародженого були нормальними, як і розвиток дитини у віці 9 місяців.

36-ти річна жінка на 26 тижні вагітності отримувала лікування з приводу гострого мієлоїдного лейкозу у вигляді комбінації хіміотерапевтичних препаратів, яка включала 2 курси етопозиду (400 мг/м²/день, 8-10 днів), цитарабіну (1 г/м²/день, 1-3 дні). Ургентний кесаревий розтин проведено на 32 тижні через дистрес плода – через 11 днів після другого курсу хіміотерапії. Новонароджена дівчинка з блідими шкірними покровами вагою 1460 грам (10-й перцентиль) потребувала реанімаційних міроприємств. В дитини виявлено анемію, лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію на 30-й годині життя. Лікування виявилось успішним, дитина у віці 1 року життя не потребувала лікування, не мала відхилень гематологічних показників, нормально розвивалась.

У 32-річної жінки на 26 тижні вагітності діагностовано первинну слабо диференційовану аденокарциному печінки та накопичення в задній камері правого ока. Призначено наступне лікування в добових дозах: етопозид (165 мг), блеоміцин (30 мг), цисплатин (50 мг) протягом 3 днів. У пацієнтки наступила виражена нейтропенія, розвинулась септицемія і почались передчасні пологи. Народилась дівчинка вагою 1190 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В наступні 10 днів успішно пролікували важкий дистрес плода. Хоча ці протипухлинні препарати були вибрані через високий рівень зв’язування з білками плазми (етопозид 97%; цисплатин 90%; відсутня інформація про блеоміцин) та меншу ймовірність трансферу до плаценти у немовляти на 3 день життя (10 день після внутрішньоутробного впливу хіміотерапії) виникла важка лейкопенія з нейтропенією. На 10 день життя відзначали втрату оволосіння на черепі та швидке випадіння лануго. До віку 12 тижнів життя волосяний покров відновився, при спостереженні до віку 1 року дитина розвивалась нормально за винятком помірної двобічної сенсоневральної глухоти. Автори не змогли визначити, чи глухота є наслідком протипухлинної терапії. Алопецію та пригнічення кісткового мозку віднесли до впливу етопозиду.

У 1993 році повідомили про  лікування нелімфобластичного гострого лейкозу, діагностованого на 18 тижні вагітності. Терапія включала 2 курси етопозиду (100 мг/м²/день) та даунорубіцину (60 мг/м²/день) на 1-3 дні, цитарабін (100 мг/м²/день) на 1-7 дні. Наступне лікування включало мітоксантрон, цитарабін, амсакрін. Жінка народила здорового хлопчика вагою 2930 грам.

36-річній жінці діагностували неходжкінську лімфому на 22 тижні вагітності і призначили лікування у вигляді 12-тижневого курсу хіміотерапії, яка включала етопозид (125 мг/м²), вінкристин (1,4 мг/м²), блеоміцин (9 мг/м²) на 2, 4, 6, 8, 10, 12 тижнях, а також циклофосфамід (375 мг/м²) і доксорубіцин (50 мг/м²) на 1, 3, 5, 7, 9, 11 тижнях. Преднізолон приймався протягом всього 12-тижневого періоду. Через 3 тижні після закінчення лікування народився здоровий хлопчик вагою 3200 грам, який не мав відхилень при обстеженні у віці 21 місяця життя. На цей час жінка народила другу здорову дитину.

Сім повідомлень, включно з одним з наведених вище, інформують про жінок, які завагітніли після лікування етопозидом, а одне – про повернення нормальної менструальної функції після лікування препаратом. Одна жінка народила нормальну доношену дитину після лікування хоріокарциноми 9 курсами етопозиду (100 мг/м²/день), цисплатину, дактиноміцину, інтратекально (безпосередньо в лікворну систему) метотрексат за 2 роки до запліднення. У 3 жінок з 128, яких попередньо лікували високодозовою хіміотерапією з приводу рецидиву хвороби Ходжкіна, вагітності наступили через 6-7 років після лікування. Поточна хіміотерапія включала етопозид (600-900 мг/м²), циклофосфамід, кармустин з подальшою трансплантацією кісткового мозку або аутологічною трансплантацією стовбурових клітин. Одна жінка завагітніла шляхом донації яйцеклітини і народила здорову дитину. Інша завагітніла двійнею після стимуляції овуляції, але на 5,5 місяці наступив аборт. Третя жінка спонтанно завагітніла і народила здорову дитину.

Дві жінки мали нормальні вагітності та дітей після високодозової хіміотерапії з приводу рецидиву хвороби Ходжкіна та неходжкінської лімфоми, відповідно. Першу пацієнтку лікували етопозидом (800 мг/м²), кармустином, мелфаланом з наступною аутологічною трансплантацією стовбурових клітин. Жінка завагітніла через 19 місяців після закінчення лікування. Друга пацієнтка отримувала етопозид (1000 мг/м²), циклофосфамід, кармустин з наступною аутологічною трансплантацією стовбурових клітин і завагітніла через 33 місяці.

З 33 жінок (віком понад 18 років), яких лікували багатьма курсами хіміотерапії з приводу зародковоклітинних пухлин яєчника та зберігаючою фертильність хірургією, 14 (42%) мали успішні вагітності. У дітей не спостерігали вроджених вад розвитку. Хіміотерапія включала етопозид (100 мг/м² – триденний курс), блеоміцин, цисплатин, циклофосфамід, актиноміцин, метотрексат, вінкристин, фолінієву кислоту (лейковорин).

Повідомлення 1993 року описує відновлення овуляції у 25 жінок віком до 40 років з групи 34 пацієнток, лікованих етопозидом з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина). Народилось 9 здорових дітей. В іншому дослідженні 12 жінок з метотрексат-залежною гестаційною хворобою трофобласта лікували етопозидом (100 мг/м²/день 5 днів кожні 10 днів). Дві з жінок мали успішні вагітності через 3 та 4 роки після лікування, відповідно.

Етопозид (200 мг/м²/день протягом 5 днів) успішно застосували при шийковій вагітності в одному випадку. Менструальна функція відновилась через 60 днів по закінченню терапії, але не відомо, чи вона намагалась завагітніти.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Етопозид проникає до грудного молока. Після отримання етопозиду протягом 5 днів максимальна концентрація препарату в молоці становила 0,8 мкг/мл. За 24 години препарат вже не виявлявся в грудному молоці. Виходячи з періоду напіввиведення у дорослих – 4-11 годин – грудне вигодовування слід призупинити на, принаймні, 55 годин після останньої дози. Останні повідомлення пропонують 72- годинну перерву після останньої дози. Це пов’язано з потенційними токсичним впливом на новонародженого, як пригнічення кісткового мозку, алопеція, карциногенність.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В невеликій групі жінок, які отримували етопозид з приводу гестаційної трофобластичної пухлини, спостерігали оваріальну токсичність – недостатність яєчників відмічали в 7 з 22.

В 47 жінок, віком до 39 років, лікованих етопозидом від гестаційної трофобластичної пухлини, овуляція відновилась за 121 день після припинення хіміотерапії. Однак, у 5 з 9 віком понад 40 років такого відновлення протягом періоду спостереження не наступало. Кілька повідомлень описують успішні вагітності в період від 19 місяців до 6 років після лікування етопозидом.

Тестикулярну токсичність припустили при дослідженні у щурів, спостерігаючи зменшення ваги. Однак, при цьому не порушувалась фертильність. У самців щурів при введенні етопозиду, блеоміцину, цисплатину протягом 9 тижнів в дозах, відповідних до терапевтичних, спостерігали зменшення кількості сперматозоїдів та виживання потомства від спарювання з нелікованими самками. Фертильність не порушувалась.

Дослідження у щурів в препубертатному періоді припустило, що етопозид в дозі до 5 мг/кг/день може пошкодити клітини Сертолі. У мишей, як здається, основний генотоксичний ефект припадає на первинні сперматоціти, найчастіше індукуючи хроматидні розриви із збільшенням продукції аномальних сперматозоїдів протягом, принаймні, 8 тижнів після лікування. Хіміотерапевтична суміш блеоміцину, етопозиду, цисплатину індукує дисфункцію яєчок, включно з олігоспермією, азооспермією, зменшенням рухливості сперматозоїдів, атрофією сім’явиносних протоків у щурів. Це дослідження не продемонструвало внеску саме етопозиду.

У чоловіків з раком яєчок, яких лікували цисплатином, блеоміцином, етопозидом, спостерігали істотне підвищення частоти диплоїдії та дисомії хромосом 16, 18 та ХУ через 6-18 місяців після лікування. Анеуплоїдія сперматозоїдів виникала в період відновлення сперматогенезу і вважається можливим побічним ефектом комбінованої терапії.

Один чоловік, який отримував кумулятивну дозу етопозиду 3193 мг/м² для лікування гострого нелімфобластного лейкозу, згодом став батьком 2 дітей, одна з яких мала  родимку. Інших ускладнень у дітей не було.

При іншому дослідженні 30 чоловіків, яких лікували етопозидом та іншими антинеопластичними препаратами, знаходились під спостереженням до 78 місяців після закінчення хіміотерапії. В більшості з них спостерігали олігоспермію та стійкі аномалії сперматозоїдів. Однак, деякі пацієнти з олігоспермією продемонстрували повільне відновлення, а 8 стали батьками, в тому числі 3 з підтвердженою олігоспермією.

Повідомляється про 38 чоловіків з лімфомою Ходжкіна, які пройшли 8 циклів BEACOPP*, в 34 з яких діагностовано азооспермію і в жодного нормозооспермію, однак, в 2 чоловіків наступило деяке відновлення якості сперми. Перед лікуванням тільки в 23% цих чоловіків була нормоспермія, ймовірно, через основне захворювання.

Одне дослідження аналізувало функцію гонад 7 чоловіків віком 42-59 років та 2 жінок віком 42-46 років з довготривалим виживанням при гострому мієлоїдному лейкозі. Повідомили, що інтенсивна хіміотерапія високими дозами цитарабіну та даунорубіцину з додаванням 1 циклу етопозиду і мітоксантрону може призводити до стійкої дисфункції гонад.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Покази: комбінована терапія гострих нелімфобластних лейкозів, гострих лімфобластних лейкозів.

Альтернативні назви / синоніми: цитозар.

Діюча речовина: цитарабін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини та використання у складі комплексної терапії не дозволяють в повній мірі оцінити ембріо-фетальний ризик препарату. На додаток до структурних аномалій цитарабін може призводити до пригнічення кісткового мозку плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенні дослідження у курчат, щурів, мишей, хом’яків виявили асоціацію препарату зі скелетними дефектами, розщілинами піднебіння, гіпоплазією мозочка, мікрозмінами нирок, дисплазією сітківки.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Повідомляється про народження нормальних дітей після пренатального впливу цитарабіну на всіх термінах вагітності. Спостереження за 7 дітьми з впливом препарату в ІІ триместрі повідомляє про нормальний розвиток у віці 4-60 місяців. Також повідомляється про 2 випадки внутрішньоутробної загибелі плодів. В одному з цих випадків жінку лікували з 15 тижня протягом 5 тижнів, внутрішньоутробна загибель плода без вроджених вад та лейкемічної інфільтрації наступила у 20 тижнів. В другому випадку лікування також розпочали з 15 тижня, а на 29 тижні розвинулась важка гіпертензія вагітних. Через тиждень плід без видимих аномалій загинув, ймовірно, внаслідок прееклампсії.

Застосування препарату в І та ІІ триместрах асоціюється з вродженими вадами та хромосомними аномаліями. Одна жінка з лейкозом, лікована в ІІ триместрі, вирішила перервати вагітність на 24 тижні вагітності. У плода діагностовано трисомію групи С (без мозаїцизму). Друга вагітність цієї ж пацієнтки з аналогічним лікуванням закінчилась нормально. В іншому випадку 34-річна жінка з гострим лімфобластним лейкозом отримувала комбіновану терапію з 22 тижня вагітності до народження здорової дівчинки через 18 тижнів. Цитарабін призначили тільки на 27 тижні. Цитогенетичне обстеження виявило каріотип 46,ХХ, правда, з ділянками прорідження та кільцевою хромосомою. Клінічне значення цих знахідок невідоме, існує потенційний ризик як онкології, так і генетичних пошкоджень в наступних поколіннях.

Дві жінки, ліковані в І триместрі та протягом вагітності, відповідно, народили дітей з наступними множинними вродженими вадами розвитку:

• Двобічна мікротія та атрезія зовнішніх слухових проходів, кігтеподібна права кисть з трьома пальцями, двобічні дефекти обох нижніх кінцівок;
• Відсутність середніх пальців на стопах, відсутність дистальних фаланг обох великих пальців, гіпопластичні залишки правого великого пальця;

Повідомляється про вроджені вади розвитку після лікування батька/чоловіка цитарабіном разом з іншими протипухлинними препаратами  перед заплідненням. Дослідники припустили, що в двох чоловіків таке лікування могло вплинути на якість спермограми, але не на фертильність. Зв’язок між такою терапією та вродженими вадами у дітей є сумнівний і потребує підтвердження. Результати цих вагітностей були наступними: тетрада Фалло, синдактилія І-ІІ пальців правої стопи; мертвонароджена дитина з аненцефалією.

У новонародженого хлопчика вагою 1000 грам з впливом в ІІІ триместрі цитарабіну та 5 інших препаратів виникла панцитопенія.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Крім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу цитарабіну в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Через потенційний несприятливий вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, препарат протипоказаний при вагітності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча в деяких чоловіків, лікованих цитарабіном, може виникати азооспермія, підтримуюча терапія цим препаратом не завжди призводить до неплідності. При оцінці функції яєчок після пубертатного віку у чоловіків, лікованих в дитинстві препаратом, менше ніж в 10% були залишкові явища через більш ніж 10 років по закінченню лікування.

Про 2 випадки народження дітей з вродженими вадами після лікування батька до запліднення повідомлялось вище.

Жінки віком до 36 років, яких лікували від ходжкінської лімфоми комбінацією препаратів, яка включала цитарабін (BEAM: біс-хлоретилнітросечовина, етопозид, цитарабін, мелфалан) мали в 20 разів підвищений ризик передчасної менопаузи. Кумулятивний ризик виникнення менопаузи до віку 40 років становив 75,3% після лікування за схемою BEAM.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Покази: первинна терапія пацієнтів із В-клітинним хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) і терапія пацієнтів з ХЛЛ, для яких лікування, що включало, принаймні, один стандартний алкілуючий препарат, та пацієнтів із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, для яких лікування виявилось неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування.

Альтернативні назви / синоніми: флудара, 2-фтор-ара-а.

Діюча речовина: флударабін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне одне повідомлення про використання флударабіну при вагітності у людини – в ІІ триместрі, без ознак токсичного впливу. Дані від експериментальних тварин припускають ризик при використанні в період органогенезу. Тобто, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення в І триместрі.

Виробник стверджує, що жінкам та чоловікам репродуктивного віку необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування та, принаймні, протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату преклінічні дослідження продемонстрували скелетні мальформації у потомства щурів, лікованих дозами 10 або 30 мг/кг/день протягом вагітності та у потомства кролів, які отримували 5 або 8 мг/кг/день в період вагітності. У щурів та кролів доза 1 мг/кг/день вагітним особинам не підвищувала частоти порушень розвитку та токсичності.

Рекомендована доза для людини становить 25 мг/м²/день, що в 4 рази перевищує дозу, яка не викликає несприятливих наслідків у щурів, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини. Препарат зв’язується з білками плазми на рівні 19-29%, період напіввиведення становить 20 годин.

Невідомо, чи препарат проникає до плаценти у людини. Молекулярна вага основного препарату та його активного метаболіту становить 365 та 269, відповідно, низький рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення припускає проникнення до ембріону/плода.

У 2009 році повідомили про вагітну з рецидивом гострого мієлоїдного лейкозу на 22 тижні. Жінці призначили наступні протипухлинні препарати: флударабін, цитарабін, мітоксантрон, ідарубіцин, гентузумаб озогаміцин. У плода розвинулись ознаки ідурабіцин-індукованої кардіоміопатії, транзиторна вентрикуломегалія, анемія, затримка внутрішньоутробного розвитку.

20-річна жінка з анемією Фанконі завагітніла через 93 місяці після трансплантації алогенних стовбурових клітин від неспорідненого донора. Підготовка до трансплантації включала флударабін, циклофосфамід, метотрексат, такролімус, антитимоцитарний глобулін. Не ускладнена вагітність на 38 тижні закінчилась народженням здорового хлопчика вагою 2828 грам.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання при грудному вигодовуванні у людини.

Молекулярна вага препарату та активного метаболіту, низький рівень зв’язування з білками плазми (19-29%), період напіввиведення (20 годин) припускають проникнення обох сполук до грудного молока.

Вплив на немовля невідомий. Однак, відомо, що у пацієнтів при лікуванні виникає клінічно значима токсичність із залученням багатьох систем (гематопоетичної, нервової, кардіоваскулярної, дихальної, шлунково-кишкової, сечостатевої, шкірної).

Тобто, якщо жінка приймає флударабін, вона не може вигодовувати немовля, оскільки препарат протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

У жінок.

Препарат використовується при підготовці до трансплантації алогенних стовбурових клітин для лікування важкої апластичної анемії. В 3 випадках препарат не порушував оваріальної функції. Також повідомляється про 30 пацієнток, яким проводилась підготовка зниженої інтенсивності перед трансплантацією, яка включала флударабін. У 26 з них було попереднє порушення функції гонад. Дві жінки без попереднього порушення та 2 інші не мали змін фертильності після трансплантації. Дві жінки завагітніли.

У чоловіків.

Повідомляється про пацієнта з хронічним лімфоцитарним лейкозом, якого лікували 7-місячними циклами флударабіну (45,8 мг на цикл). Пошкодження яєчок виникло через місяць, що встановили через виявлення зменшення об’єму яєчок, олігозооспермії, підвищення рівнів фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів, зниження концентрації тестостерону. Через 7 місяців лікування виявили пошкодження ДНК сперматозоїдів. Згодом повідомили про зворотні зміни ураження яєчок до норми через 11 місяців після лікування. Хоча самостійне одужання не можна виключити, автори припускають, що одночасне призначення ними антагоністу гонадотропін-релізинг гормону та замісне лікування тестостероном в період лікування флударабіном могло відіграти роль у збереженні функції яєчок. Виходячи з цього одного випадку неможливо вирахувати ймовірність збереження фертильності або успішне використання сперми для процедури штучного запліднення у випадку впливу флударабіну.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Покази: гострий лімфобластний лейкоз у дітей (1-21 рік) з резистентністю до інших препаратів, після застосування, принаймні, двох попередніх схем лікування.

Альтернативні назви / синоніми:

Клофарабін, еволтра, евольтра.

Діюча речовина: клофарабин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання клофарабину при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин  припускають ризик та порушення фертильності. При лікуванні цим препаратом в репродуктивному віці необхідно застосовувати надійну контрацепцію. Однак, лімфобластний лейкоз є важким захворюванням і якщо жінка відмовляється від переривання вагітності, то лікування клофарабином не слід припиняти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів та кролів дози, які становлять 0,23 від рекомендованої клінічної для людини призводили до зростання частоти вроджених вад та варіацій (затримка осифікації, токсичність, зменшення ваги,  підвищення частоти постімплантаційних втрат).

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про використання у людини.

Препарат внутрішньоклітинно метаболізується до активного метаболіту. Приблизно 47% препарату з’єднується з білками, головним чином альбуміном, період напіввиведення становить 5,2 години, 49-60% препарату без змін виводиться з сечею за 24 години.

Невідомо, чи клофарабін проникає до плаценти у людини. Його молекулярна вага, рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи клофарабин проникає до грудного молока у людини. Його молекулярна вага, рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення  припускає такий трансфер.

Вплив на немовля невідомий, але через потенційну токсичність препарат протипоказаний в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив на фертильність вивчали у мишей, щурів та собак. Спостерігали токсичний вплив на репродуктивні органи самців цих тварин при дозах 0,17, 3,0 та 0,14 від рекомендованої для людини, відповідно. У самок мишей доза, в 4 рази вища від рекомендованої для людини, призводила до атрофії яєчок чи дегенерації, апоптозу клітин слизового шару матки.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, структурний аналог пурину.

Альтернативні назви / синоніми:

Літак, ліпомед, мовектро*, лейкладин, 2-хлор–2‘-дезоксиаденозин, мавенклад.

Діюча речовина: кладрибін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання кладрибіну при вагітності у людини. Однак, інші препарати – інгібітори синтезу ДНК, такі як метотрексат та аміноптерин – обидва антагоністи фолієвої кислоти – є відомими тератогенами для людини. Слід уникати прийому препарату в період вагітності, особливо в І триместрі. Ворсинчастоклітинний лейкоз (основний показ призначення препарату) має, як правило, не активний перебіг, тому лікування можна відкласти на після пологовий період.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кладрибін індукує апоптоз в культурі клітин людини та ембріонів мишей. Згідно з інструкцією до препарату у плодів мишей відзначали зростання варіацій після материнського лікування дозою 1,5 мг/кг/день (4,5 мг/м²). Зростання мальформацій (в першу чергу мікрофтальмії) спостерігали при вдвічі більшій дозі. У щурів пренатальний вплив також асоціювався із зростанням частоти мікрофтальмії, вкорочення тулуба, поперекової кили. Дослідження у мишей продемонструвало рівень резорбції на рівні 83% при дозі кладрибіну 4 мг/кг. Дослідники припустили, що мішенню тератогенного впливу препарату є пуповина, яка розвивається. У кролів спостерігали загибель плодів та вроджених вад при материнській дозі 3 мг/кг/день.

Допустима доза, що не призводила до несприятливих наслідків, була наступною: у мишей 0,5 мг/кг/день (1,5 мг/м²), у кролів 1 мг/кг/день (11 мг/м²). Рекомендована доза для лікування ворсинчастоклітинного лейкозу у людини становить 0,09 мг/кг/день протягом 7 днів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про використання у людини.

Препарат внутрішньоклітинно метаболізується до активного метаболіту. Приблизно 20% препарату з’єднується з білками, середній період напіввиведення становить 5,4 години.

Невідомо, чи кладрибін проникає до плаценти у людини. Його молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми, довгий період інфузії (7 послідовних днів)  припускає такий трансфер.

Повідомляється про жінку з діагностованим на 10 тижні ворсинчастоклітинним лейкозом. Оскільки жінка хотіла виносити дитину, лікування відстрочили до пологів. На 16 тижні проведено спленектомію. В термінових пологах народилась здорова дівчинка. Лікування розпочали через 6 місяців після закінчення грудного вигодовування. Через 6 тижнів після лікування повторні біопсії кісткового мозку продемонстрували нормальні результати.

37-річну жінку з ворсинчастоклітинним лейкозом пролікували 7-денним курсом з досягненням повної ремісії. Через 11 місяців після завершення терапії наступила вагітність, яка перебігала без ускладнень. Доношена здорова дівчинка при огляді у 9 місяців також не мала відхилень.

У 2012 році повідомили про використання препарату на 32 тижні  і народження здорової дитини на 40 тижні.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи кладрибін проникає до грудного молока у людини. Його молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми, довгий період інфузії (7 послідовних днів) припускає такий трансфер.

Вплив на немовля невідомий, але через потенційну токсичність препарат протипоказаний в період грудного вигодовування.

Ворсинчастоклітинний лейкоз має, як правило, неактивний перебіг, тому лікування можна відкласти на період після завершення лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Покази: лікування лейкемії та при підготовці до трансплантації кісткового мозку.

Альтернативні назви / синоніми: мілеран, мітосан.

Діюча речовина: бусульфан.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При використанні в період органогенезу є тератогеном для людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

На додаток до токсичності для кісткового мозку бусульфан пошкоджує ембріональні клітини мишей та людини, можливо, за рахунок незворотного пригнічення синтезу ДНК. Разові дози бусульфану у вагітних щурів призводили до зростання частоти деформацій кінцівок (променевої / великої гомілкової кісток).

В експериментальній тератології найвідомішим ефектом бусульфану є токсичність для примордіальних зародкових клітин. Введення бусульфану в пташині яйця зменшувало виживання, але серед тих, що вижили, в багатьох самок та самців в гонадах не вистачало зародкових клітин. Аналогічний ефект у щурів використали для вивчення важливості зародкових клітин для функції гонад.

Звичайний метод деплеції зародкових клітин полягає у призначенні бусульфану в дозі 10 мг/кг особинам на 12 чи 13 дні гестації, але лікування на пізніших термінах вагітності також викликало зниження виживання зародкових клітин у потомства. У потомства жіночої статі лікованих щурів змінювалась кількість ооцитів, фолікули не були нормальними, а функція гормонів зниженою. У самців спостерігали нормальну структуру яєчок, але при цьому зменшену кількість клітин Сертолі та Лейдига та відсутність сперматогенезу.

При введенні препарату інтраперитонеально в дозі 10 мг/кг у потомства щурів виявляли мікроцефалію та мікрофтальмію. Проте такий шлях введення не використовується у людини.

Експериментальні тварини також продемонстрували гонадальну токсичність при постнатальному впливі бусульфану. У самців мишей та щурів відзначали зворотне ураження сперматогенезу зі зменшенням елементів яєчок, інших, ніж зародкові клітини.

Бусульфан особливо токсичний для стовбурових клітин. Незважаючи на теоретичну чутливість цих клітин до генетичних пошкоджень, в спермі не виявляли ефекту домінантних летальних мутацій після відновлення від лікування бусульфаном. На противагу цьому, лікування бусульфаном сперматид та ранніх сперматозоїдів у мишей призводило до зростання частоти домінантної летальності*.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про ряд випадків використання бусульфану при вагітності у людини. Так, Schardein надає інформацію про 4 плодів/дітей з вродженими вадами після лікування матерів бусульфаном. Це були наступні вроджені вади:

• Затримка розвитку, розщілина піднебіння, мікрофтальмія, гіпоплазія яєчників, помутніння рогівки, слабо розвинуті зовнішні геніталії;
• Абортус з неуточненими вадами;
• Абортус на 6 тижні з мієлошизисом;
• Дитина із затримкою розвитку, агенезією однієї нирки, кальцифікацією печінки.

Матері в деяких з випадках приймали іншу протипухлинну терапію або радіацію.

Повідомляється про використання бусульфану при 49 вагітностях, при 31 з них – в І триместрі. Також до нижченаведеного аналізу включено 8 раніше описаних випадків. В 6 немовлят виявлено наступні аномалії (на додаток до 4, описаних вище): аномальна девіація лівої долі печінки, дводольова селезінка, ателектаз легень; пілоростеноз; затримка внутрішньоутробного розвитку, лівобічний гідронефроз та гідроуретер, відсутні права нирка та уретер, субкапсулярна кальцифікація печінки. Цю останню дитину на 39 тижні народила жінка з хронічним гранулоцитарним лейкозом, яка з 20 тижня вагітності отримувала бусульфан та алопуринол (порушує синтез сечової кислоти). Причина вроджених вад розвитку достеменно невідома, оскільки їх формування передувало початку терапії, однак, затримка розвитку, як вважається, спричинена бусульфаном.

Згідно з одним рев’ю 40% немовлят з пренатальним впливом протипухлинних препаратів мають малу вагу. Це не пов’язано з терміном впливу.

Довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу бусульфану в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, кілька немовлят знаходились під спостереженням до 10 років без виявлення несприятливих наслідків. Більш того, рев’ю 1994 року дійшло висновку, що вплив бусульфану після І триместру супроводжується вже нижчим ризиком вроджених вад.

Повідомляється і про успішні вагітності з попереднім або безпосереднім при вагітності впливом бусульфану.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Через потенційну токсичність препарату для немовляти він протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При використанні комбінації бусульфану з циклофосфамідом (“little” Bu–Cy; бусульфану 16 мг/кг, циклофосфаміду 120 мг/кг) в дорослих при підготовці до трансплантації кісткового мозку відзначали відносно високий рівень відновлення фертильності.

Хіміотерапевтичне лікування бусульфаном дітей та підлітків може асоціюватись з наступною гонадальною недостатністю. Дівчата страждали більше, ніж хлопці, аменорея була звичним наслідком терапії. Оваріальна токсичність була транзиторною, повідомляється про вагітність, яка наступила через рік після діагностики гіпргонадотропної оваріальної недостатності в молодої жінки, яка отримувала бусульфан з приводу лейкозу. Вагітність перебігала нормально, народилась здорова дитина.

В жінок із збереженою нормальною оваріальною функцією після високих доз бусульфану був підвищений ризик виникнення передчасної менопаузи в подальшому. У чоловіків наступає повне відновлення сперматогенезу після лікування бусульфаном.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2017 р.

Група/призначення:   

Антинеопластичний засіб. Антиметаболіт. Структурний аналог пурину.

6-меркаптопурин – це сульфгідрильний аналог аденіну, одного з основних нуклеозидів для синтезу нуклеїнових кислот, та гіпоксантину; діє як антагоніст пурину; підключаючись до процесу перетворення пуринів, порушує синтез нуклеотидів, що призводить до гальмування синтезу ДНК у проліферуючих клітинах під час S-фази клітинного циклу. Це активний метаболіт азатіоприну (імуносупресор).

Покази: онкологічні захворювання, запальні захворювання кишечника.

Альтернативні назви / синоніми:

Пури-нетол, 6-меркаптопурин.

Діюча речовина: меркаптопурин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про застосування у людини обмежені, проте меркаптопурин не вважається великим тератогеном для людини. При використанні перед пологами препарат є токсичним для новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Меркаптопурин був позитивним при домінантному летальному тестуванні* у мишей, що, як вважається, свідчить про генотоксичність для статевих клітин. Пряме дослідження хромосом у мишей не виявило анеуплоїдій чи підвищення частоти сестринських хроматидних обмінів, асоційованих з лікуванням меркаптопурином, який, як вважається, діє шляхом індукції хроматидних делецій.

Меркаптопурин пригнічує ріст та виживання ембріонів мишей в культурі та призводить до ряду різних вроджених вад у мишей, щурів, хомяків, кролів. Лікування меркаптопурином також асоціювалось з малою плацентою, резорбцією плодів, затримкою росту плодів у мишей. Одним з механізмів, запропонованих для пояснення таких наслідків, є порушення метаболізму цинку в організмі матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Трансфер меркаптопурину через перфузовану плаценту при доношеній вагітності затриманий і неповний. Відсутня інформація про трансфер на ранніх термінах вагітності.

Повідомляється про 79 вагітностей з використанням меркаптопурину, включно з 34 випадками такого лікування в І триместрі. За винятком вагітностей, які закінчились абортами та мертвонародженнями, вроджені аномалії виявили тільки в однієї дитини. Це були наступні вади: розщілина піднебіння, мікрофтальмія, гіпоплазія яєчників та щитоподібної залози, помутніння рогівки, затримка внутрішньоутробного розвитку, цитомегаловірусна інфекція. Ці аномалії віднесли до дії бусульфану (антинеопластичний препарат).

Неонатальну токсичність в результаті хіміотерапії спостерігали в 3 немовлят у вигляді панцитопенії, мікроангіопатичної гемолітичної анемії, транзиторної важкої гіпоплазії кісткового мозку. В останньому випадку призначення меркаптопурину припинили за 3,5 тижнів до пологів через важку мієлосупресію у матері. В цей період не призначали жодну хіміотерапію, аналіз крові пацієнток останні 2 тижні до пологів був нормальним.

В іншому випадку 34-річна жінка з гострим лімфобластним лейкозом отримувала багато антинеопластичних препаратів з 22 тижня вагітності до народження здорової дівчинки через 18 тижнів. Меркаптопурин приймався в ІІІ триместрі. Цитогенетичне обстеження виявило каріотип 46,XX, правда, з ділянками прорідження та кільцевою хромосомою. Клінічне значення цих знахідок невідоме, існує потенційний ризик як онкології, так і генетичних пошкоджень в наступних поколіннях.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Крім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу меркаптопурину в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, в 13 немовлят (одна двійня) фізичний та розумовий розвиток були нормальними при обстеженні у віці від 6 місяців до 10 років.

Ретроспективне дослідження 2003 року виявило 39 жінок із запальними захворюваннями кишківника, які приймали меркаптопурин в період вагітності. Результати порівнювали з контрольною групою жінок з аналогічним захворюванням без лікування меркаптопурином. Не виявлено істотної різниці в частоті спонтанних абортів та вроджених вад розвитку. Дослідження у жінок з хворобою Крона або виразковим колітом, які отримували тіопурини (N=86), інші препарати (не тіопурини; N=84), не отримували жодних препаратів (N=45) не виявило різниці в результатах вагітностей за наступними показниками – частота: народжених живими, вроджених вад, передчасних пологів, вагою новонароджених, гіпотрофією – між трьома групами. Трошки більше дослідження 2013 року з аналогічними порівняннями не виявило істотної різниці щодо ускладнень вагітності в 3 групах, але частота неонатальних ускладнень була значно нижчою в немовлят з пренатальним впливом тіопуринів, включно з меркаптопурином.

Данське когортне дослідження з використанням реєстру виписаних рецептів припустило, що несприятливі результати в новонароджених з пренатальним впливом азатіоприну та меркаптопурину асоціювались в більшій мірі з основним захворюванням матерів, аніж з впливом препаратів. Одне з досліджень виявило, що частота втрат плодів була вищою у жінок із запальним захворюванням кишківника, які до того лікувались меркаптопурином в порівнянні з тими, хто не отримував препарату. Автори зазначили, що ці дані не можуть визначити, чи така асоціація пов’язана зі старшим віком на момент запліднення в групі меркаптопурину, тривалішим та важчим перебігом захворювання, чи використанням меркаптопурину.

Довготривале спостереження за 30 дітьми в середньому віці 3,8 років з пренатальним впливом меркаптопурину та споріднених препаратів з приводу запальних захворювань кишківника матерів не виявило довготривалих несприятливих наслідків та впливу на імунну систему.

Мета-аналіз опублікованих повідомлень (2013 рік) не виявив істотних асоціацій щодо низької ваги новонароджених чи підвищеного ризику вроджених вад розвитку у потомства жінок та чоловіків з впливом тіопуринів за 3 місяці до запліднення та/або під час вагітності. Виявлено істотну асоціацію між таким впливом та підвищеним ризиком передчасних пологів (об’єднане співвідношення шансів 1,67, 95% ДІ 1,26-2,20), але на це могла впливати важкість основного захворювання.

Додатковий мета-аналіз опублікованих повідомлень (2013 рік) виявив значно підвищений ризик вроджених вад розвитку у  жінок, які приймали тіопурини при вагітності в порівнянні зі здоровими жінками (1,45, 95% ДІ 1,07-1,96), але не спостерігали підвищення при порівнянні з жінками із запальними захворюваннями кишківника  (1,37, 95% ДІ 0,92-2,05).

Дослідження 2014 року з охопленням дітей в період 1990-2010 років у Великій Британії не виявило ознак підвищення ризику великих вроджених вад розвитку при запальних захворюваннях кишківника та прийомі препаратів в період вагітності (включно з азатіоприном/меркаптопурином).

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрацію меркаптопурину в грудному молоці визначали в 2 жінок з трансплантацією нирки, які отримували азатіоприн. В однієї жінки пік концентрації наступав через 2 та 8 годин після пероральної дози 75 мг – 3,4 та 4,5 мкг/л, відповідно. В іншої після дози 25 мг перорально – через 2 години – 18 мкг/л. Рівень в крові не повідомляється.

Дуже низький рівень меркаптопурину виявлявся в молоці 1 з 14 матерів, які отримували азатіоприн. Не спостерігали клінічних чи гематологічних ознак імуносупресії в жодного з 10 немовлят. 9 дітей знаходились на грудному вигодовуванні в середньому 7 місяців (3-13 місяців) на фоні лікування матерів азатіоприном чи меркаптопурином з приводу запальних захворювань кишківника. Не виявлено статистичної різниці щодо показників імунної системи при порівнянні дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні та на штучному.

Через потенційну токсичність меркаптопурину жінкам не рекомендується годувати дитину у випадку лікування препаратом. Однак, якщо мама вирішує все ж-таки не відмовлятися від грудного вигодовуванні, то слід контролювати формулу крові та функцію печінки дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Хоча протипухлинні препарати включно з меркаптопурином можуть призводити до деструкції ооцитів та передчасного виснаження яєчників, кілька жінок з попереднім лікуванням меркаптопурином мали нормальну функцію яєчників в подальшому.

У чоловіків.

У самців мишей меркаптопурин призводив до зменшення кількості сперматозоїдів та зниження фертильності. При іншому дослідженні у мишей препарат не впливав на морфологію та продукцію сперматозоїдів, але частота вагітностей була обернено пропорційна підвищенню дози, а рівень резорбції – 45-50% в тварин, які отримували лікування, в порівнянні з 21% в контрольній групі. Частота великих вроджених вад не була підвищеною.

У хлопців, лікованих комбінованою хіміотерапією, включно з меркаптопурином, відзначали інтестинальний фіброз при біопсії яєчок. Однак, подальше клінічне спостереження за цими хлопцями не продемонструвало порушення функції яєчок з оцінкою за шкалою Таннера (шкала статевого дозрівання дітей, підлітків, дорослих) або за рівнем гонадотропінів чи тестостерону.

Транзиторна олігоспермія часто асоціюється з комбінованою хіміотерапією. В одному такому випадку чоловік став батьком здорової дитини після хіміотерапії, яка включала меркаптопурин.

Повідомлення про чоловіків із запальними захворюваннями кишківника дійшло висновку, що використання меркаптопурину за три і менше місяців до запліднення призводить до підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей. Такої думки дійшли виходячи з 2 випадків репродуктивних втрат та 2 вагітностей з вродженими вадами у плодів серед 13 вагітностей від чоловіків з недавнім лікуванням меркаптопурином в порівнянні з 1 самовільним перериванням у групі 37 контрольних вагітностей від чоловіків, які давніше отримували таке лікування. Вроджені вади розвитку включали аплазію великих пальців кистей та затримку розвитку в однієї дитини і акранію з іншими деформаціями кінцівок в абортованого плода.

Інше повідомлення інформує про 57 чоловіків, які отримали рецепт на азатіоприн чи меркаптопурин перед заплідненням. Виявлено 4 дітей з вродженими вадами розвитку.

Тератологічна інформаційна служба повідомляє результати 115 вагітностей від чоловіків з впливом азатіоприну (N=108; середня доза 150 мг/день (20-450 мг/день) або 6-меркаптопурину (N=7, середня доза 100 мг/день (50-100 мг/день) в порівнянні з контрольною групою з 341 вагітної без відомого тератогенного впливу на маму чи батька. Факт прийому препаратів встановили до відомого результату вагітності. Подальша інформація надавалась лікарями для біля 50% випадків основної групи та 45%  контрольної. Частота великих вроджених вад не була підвищеною (3% в основній групі проти 2,2% в контрольній). Не виявлено характерних вроджених вад та хромосомних аберацій в основній групі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.03.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний препарат. Це алкілуючий препарат, який використовуєтья для лікування онкологічних захворювань та в якості імуносупресанта.

Циклофосфамід перетворюється на активний метаболіт 4-гідроксициклофосфамід, акролеїн (промислова органічна сполука), фосфорамід гірчиці. Повідомлення 1980 року інформують про підвищений ризик ранніх втрат вагітності у медичних працівниць репродуктивного віку, які готували та вводили циклофосфамід і випадково контактували з препаратом через шкіру або аерозоль.

Альтернативні назви / синоніми: цитоксан, неосар.

Діюча речовина: циклофосфамід.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При впливі в період органогенезу призводить до виникнення вроджених вад розвитку. На більш пізніх термінах потенційно токсичним ефектом є пригнічення кісткового мозку плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Циклофосфамід викликав вроджені вади розвитку у всіх експериментальних тварин. Тератогенні наслідки включали: орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, вади очей. У приматів виявляли розщілину губи/піднебіння, аномалії головного мозку, краніофаціальний дизморфізм при більш пізньому впливі в період вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється як про народження здорових дітей, так і з вродженими вадами при пренатальному впливі циклофосфаміду. При впливі препарату в І триместрі описано 10 немовлят з вродженими вадами. Більшість матерів отримували променеву терапію і, принаймні, 1 жінка приймала інший антинеопластичний препарат. Дефекти, виявлені у 4 дітей наводяться нижче в переліку, а інші три випадки детально аналізуються в тексті.

• Запале перенісся, дефект піднебіння, шкірні складки, по 4 пальці на кожній нижній кінцівці, гіпоплазія середньої фаланги V пальця кисті, двобічна пахова кила;
• Відсутність пальців стопи, поодинока коронарна артерія;
• Гемангіома, пахова кила;
• Атрезія ануса, ректовагінальна нориця, затримка розвитку.

Окремі випадки:

Повідомляється про немовля з множинними вродженими вадами розвитку внаслідок пренатального впливу циклофосфаміду. Маму лікували від важкого загострення системного червоного вовчака – 2 внутрішньовенні дози по 200 мг між 15 та 46 днями вагітності. Крім преднізону (20 мг/день) інші препарати в період вагітності на призначалися. На 39 тижні народилась дівчинка вагою 3150 грам з наступними множинними вадами розвитку: дизморфіями обличчя, множинними дефектами очей (лівобічний мікрофтальм, двобічний блефарофімоз), деформованими низько розміщеними вухами, розщілиною піднебіння, двобічною відсутністю великих пальців кистей, дистрофічними нігтями. У віці 10 місяців також діагностовано пограничну мікроцефалію, гіпотонією і, можливо, затримку розвитку.

Публікація 1993 року інформує про 29-річну жінку, вагітною двійнею, яка для лікування гострого лейкозу протягом вагітності отримувала циклофосфамід (200 мг/день) періодично преднізон. Терапію припинили на 33 тижні, а пологи наступили на 4 тижні пізніше. Обидва новонароджені видужали від важкого респіраторного дистрес синдрому. Дівчинка вагою 1250 грам нормально розвивалась і зараз досягла віку 22 років. За винятком косоокості, скоригованої у віці 9 років, вона не потребувала госпіталізацій. На відміну від неї, хлопчик вагою 1190 грам потребував госпіталізації до віку 10 місяців через наступні множинні вроджені вади розвитку: дизхондроостеоз (деформація Маделунга) правої руки, атрезію стравоходу, аномальну нижню порожнистна вена, аномальну колекторну систему нирки, пізніше розцінену як атопію нирки, рудиментарне ліве яєчко (виявлено пізніше). Цитогенетичне обстеження виявило нормальний чоловічий каріотип. На 8 році життя діагностовано затримку неврологічного розвитку, IQ в 11 років становив 81 з ще нижчим рівнем вербальних навичок. У віці 14 років виявлено ІІІ стадію нейробластоми лівого наднирника, яку лікували хірургічно та променевою терапією. У 16 років діагностовано папілярний рак щитоподібної залози з метастазами, що лікували хірургічним методом. Крім того, було призначено 3 курси радіоактивного йоду для лікування первинного раку та двох повторних. Вади розвитку в одного з немовлят могли бути спричинені впливом активних метаболітів циклофосфаміду – акролеїну та фосфораміду гірчиці. Через вік виникнення злоякісних новоутворень у хлопчика, автори дійшли висновку про можливий причинний вплив циклофосфаміду.

26-річна жінка з гіпертензією та люпус-нефритом отримала 4 внутрішньовенні дози циклофосфаміду (20 мг/кг/дозу), три з яких вводились до запліднення, а один – на 6 тижні вагітності. На 37 тижні народилась дівчинка вагою 1705 грам (<5-го перцентилю), ростом 46 см (5-10 перцентиль), окружністю голови 30,2 см (<5-го перцентилю) з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Крім того жінка приймала інші препарати: преднізон, ніфедипін (блокатор кальцієвих каналів), атенолол (кардіоселективний бета-адреноблокатор), клонідин (антигіпертензивний препарат), калію хлорид, аспірин. Крім респіраторного дистрес синдрому в новонародженої виявили множинні вроджені вади розвитку: мікробрахіцефалію, коронарний краніосиностоз, блефарофімоз, мілкі орбіти, проптоз, гіпертелоризм; широке пласке перенісся, цибулеподібний кінчик носа, складчасті малі вуха, периаурикулярну ямку зліва, мікростомію, високе піднебіння, мікрогнатію; гіпопластичні великі пальці кистей, клинодактилію V пальця, двобічну відсутність IV та V пальців ніг. Інші вади скелетної та нервової систем були виявлені при подальшому обстеженні. Затримка всіх ростових параметрів (<3 перцентиля) та розвитку грубої моторики погіршувались до віку 17,5 місяців. Порівнюючи попередні випадки вроджених вад розвитку, індукованих циклофосфамідом, автори дійшли висновку про тератогенність циклофосфаміду для людини і про наявність типового фенотипу.

У 1979 році повідомили про 16-річну жінку з пухлиною ендодермального синусу яєчника при двох вагітностях. Консервативна хірургія, переривання вагітності на 8-10 тижні, хіміотерапія циклофосфамідом, актиноміцином (цитотоксичний антибіотик), вінкристином (антинеопластичний засіб) дали повну клінічну відповідь на 12 місяців. Пацієнтка відмовилась від подальшого лікування і звернулась повторно через 6 місяців з рецидивом пухлини та вагітністю в терміні 18-20 тижнів. Жінка знову відмовилась від лікування, але захворювання прогресувало, вона таки погодилась на терапію і через 4 тижні відновили хіміотерапію вінкристином. Через 2 тижні після останньої дози хіміотерапії на 33 тижні в спонтанних пологах народилась здорова дівчинка вагою 2213 грам. При останньому огляді у віці 8 місяців дитина розвивалась нормально. Повідомляється про жінку з аналогічним діагнозом, яку на 15 тижні вагітності лікували хірургічно, а далі хіміотерапією і яка на 37 тижні народила здорового хлопчика вагою 2850 грам. Хіміотерапія, розпочата на 16 тижні, включала 6 курсів вінкристину. Останній курс призначили за 5 днів до пологів. Подальший розвиток дитини невідомий.

Після хірургічного лікування 28-річної жінки на 16 тижні з приводу прогресуючого епітеліального раку яєчників було призначено циклофосфамід (750 мг/м²) та цисплатин (50 мг/ м²) кожний 21 день, всього сім циклів. Пологи індукували на 37-38 тижні, народився здоровий хлопчик вагою 3275 грам. Ріст, вага, окружність голови були в межах 75-90 перцентилю. Не виявлено аномалій внутрішніх органів, дитина розвивалась нормально на момент обстеження у віці 19 місяців.

Повідомляється про панцитопенію у новонародженого хлопчика вагою 1000 грам з пренатальним впливом циклофосфаміду та 5 інших протипухлинних препаратів в ІІІ триместрі. В аналогічному випадку лікування матері з приводу лейкемії розпочали з 12,5 тижня вагітності, яке включало циклофосфамід, 5 інших препаратів та опромінення всього головного мозку. В нормально розвинутої недоношеної дівчинки, народженої на 31 тижні, в неонатальному віці виникла транзиторна важка гіпоплазія кісткового мозку. Ймовірно, мієлосупресія була спричинена впливом меркаптопурину (антинеопластичний препарат).

Коротке повідомлення 1997 року інформує про 3 вагітних з раком молочної залози, успішно лікованих 2 або 3 курсами вінорельбіну (20-30 мг/м²; антинеопластичний препарат), флуороурацилу (500-750 мг/м²; антинеопластичний засіб) на 24, 28 та 29 тижнях вагітності, відповідно. Пологи наступили у 3 жінок на 34, 41 та 37 тижнях вагітності, відповідно. Одна пацієнтка також потребувала 6 курсів епідоксорубіцину та циклофосфаміду. В її дитини розвинулась транзиторна анемія на 21 дні життя, яка зникла спонтанно. В інших двох немовлят несприятливих наслідків не спостерігали. У віці 2-3 років життя всі троє дітей розвивались нормально.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально.

Інші 13 жінок отримували циклофосфамід (Ц) в комбінації з іншими препаратами (доксорубіцин (Д), епірубіцин (Е), флуороурацил (Ф), мітоксантрон (М) в середній дозі 600 мг/м² (межі 300-1200  мг/м²). Результати цих вагітностей наступні (в дужках скорочені назви препаратів та період впливу): 1 самовільний викидень (ЦЕФ; І триместр); 1 мертвонароджена дитина (1 цикл ЦЕ у 23 тижні); 1 випадок неонатальної смерті (1 цикл ЦЕФ за 32 дні до пологів);  11 народжених живими немовлят (ЦЕ (N=1), ЦЕФ (N=6), ЦДФ (N=2), ЦФМ (N=2) – у всіх в ІІІ триместрі. В одного немовляти з пренатальним впливом 2 циклів ЦЕФ, останній з яких проводився за 25 днів до пологів, відзначали транзиторну лейкопенію, в іншої  – затримку розвитку (народилась на 33 тижні, вага 1460 грам) після 2 циклів ЦФМ.

Дані іншого рев’ю свідчать про те, що 40% пацієнток з пренатальним впливом протипухлинних препаратів народжують дітей з низькою вагою. Це не було пов’язано з терміном впливу препаратів. Використання циклофосфаміду в ІІ та ІІІ триместрі не підвищує ризику вроджених вад розвитку, як здається. За винятком кількох окремих випадків довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку дітей, які зазнали пренатального впливу циклофосфаміду в ІІ триместру (в період нейробластної мультиплікації), не проводились.

Наслідки професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей з’ясовували при дослідженні  випадок-контроль у 1985 році, яке охопило 124 медичних сестер з 17 фінських лікарень та 321 жінку контрольної групи. Ці медичні сестри працювали в період 1089-1990 років в лікарнях, де використовували, принаймні, 100 грам циклофосфаміду (найчастіше вживаний протипухлинний препарат в Фінляндії) на рік або, принаймні, 200 мг всіх антинеопластичних препаратів на рік. Загальне використання всіх антинеопластичних препаратів у всіх закладах за рік становило 1898 грам, внутрішньовенно 887 грам. Більш того, згідно критеріїв аналізу, медсестри повинні були бути за віком 40 років та молодшими, працювати в закладах, де антинеопластичні препарати готуються (змішуються) та вводяться. Препарати готувались без використання витяжки та захисного одягу. Вплив препарату в І триместрі вагітності істотно асоціювався з втратою вагітностей на ранніх термінах (співвідношення шансів 2,30 95% ДІ 1,20-4,39; р=0,01). Цей показник для циклофосфаміду (один з 4 препаратів, під впливом якого знаходилось, принаймні, 10 жінок) – 2,66 (95% ДІ 1,25-5,71). Іншу істотну асоціацію виявлено для доксорубіцину – 3,96 (95% ДІ 1,31-11,97) та вінкристину – 2,46 (95% ДІ 1,13-5,37). Асоціація між флуороурацилом та втратою вагітностей не була істотною – 1,70 (95% ДІ 0,55-5,21). Автори звертають увагу на обережність медичного персоналу при роботі з антинеопластичними препаратами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Циклофосфамід проникає до грудного молока. Два повідомлення зазначають, що у немовлят на грудному вигодовуванні відзначали зворотне пригнічення числа тромбоцитів та лейкоцитів.

Американська академія педіатрії вважає циклофосфамід цитотоксичним препаратом, який може порушувати клітинний метаболізм немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні і тому протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Лікування циклофосфамідом (та іншими хіміотерапевтичними препаратами) може асоціюватися з незворотною аменореєю в деяких жінок, особливо перед менопаузою. Повідомляється про жінок з системним червоним вовчаком, в яких при лікуванні циклофосфамідом зменшувався оваріальний резерв, однак, деякі дослідники вважають таку знахідку наслідком основного захворювання матері. Лікування люпус-нефриту малими дозами циклофосфаміду імпульсно з короткими інтервалами асоціювалось тільки з невеликими несприятливими наслідками для менструального циклу та фертильності жінок до 40 років. Доступне повідомлення щодо виникнення недостатності яєчників в 3 з 19 жінок в передменопаузний період при лікуванні циклофосфамідом внутрішньовенно (середня кумулятивна доза 6,973 мг) з приводу системного червоного вовчака; 2 з цих жінок після відміни лікування народили здорових дітей.

Інша група дослідників повідомила про 13 жінок, лікованих мега-CHOP* з вмістом циклофосфаміду з приводу неходжкінської лімфоми, за якими спостерігали в середньому 70 місяців. В однієї жінки відзначали пригнічення функції яєчників, а 8 народили 12 здорових дітей.

Повідомляється про успішні вагітності жінок, які попередньо отримували хіміотерапію з вмістом циклофосфаміду. Екперименти в тварин припускають, що попереднє лікування агоністами гонадотропін-релізинг гормону може бути ефективним при пригніченні оваріальної мітотичної активності внаслідок хіміотерапії та забезпечує захист від передчасного згасання функції яєчників. Використання такого підходу досліджувалось у самок приматів і було визнано корисним в невеликих дослідженнях у людини.

Дослідження у щурів припустило, що пероральні добавки антиоксидантів у складі вітаміну С, вітаміну Е, селену можуть зменшити оваріальну токсичність циклофосфаміду.

У чоловіків.

У щурів циклофосфамід може проникати з плазми до сперми, а при спарюванні – до самки. Лікування самців перед спарювання знижувало рівень імплантації та виживання плодів у самок, які не зазнавали впливу препарату іншим шляхом. Повторне призначення препарату самцям щурів в концентраціях, які істотно не порушували фертильності, також асоціювалось з наступною затримкою розвитку, гідроцефалією, мікрогнатією у потомства. Припускається, що вплив на батька (самця) викликає селективну втрату екстраембіональних тканин (не трофектодерми), що залежить від батьківських генів для нормальної експресії. Циклофосфаміду вплив на самців щурів асоціюється з порушенням структури хроматину сперматозоїдів. Дослідження 2014 року у щурів припускає, що пероральні добавки цинку можуть попередити індуковане циклофосфамідом ураження яєчок. Водний екстракт горіха пекан також продемонстрував подібні захисні для яєчників властивості при тестуванні у щурів.

Дослідження у людини продемонстрували, що лікування циклофосфамідом чоловіків може супроводжуватися оліго- та азооспермією. В деяких випадках таке порушення фертильності є зворотним, але повернення до попереднього нормального стану може потребувати довгого періоду одужання – десятиліття.  Найвищий ризик незворотної стерильності асоціюється з дозами понад 7,5 г/м². Вплив перед пубертатом не захищав від таких наслідків, однак, в іншому дослідженні серед дорослих чоловіків, які вижили після лейкозу в дитячому віці, лікування циклофосфамідом, різними іншими препаратами та опроміненням не продемонструвало несприятливого впливу на показники спермограми при дозі циклофосфаміду до 10 г/м². Рівень фолікулостимулюючого гормону дещо підвищувався, а вільного тестостерону знижувався у пацієнтів, які вижили, з видимим залежним від дози зв’язком при порівнянні 10 г/м² та менших з дозами понад 20 г/м². Жінки чоловіків з впливом дози до 10 г/м² народили менше дітей, ніж в контрольній групі, однак, дані не коригували на основне захворювання (онкологічне) щодо можливості запліднити жінку. Чоловіки з впливом циклофосфаміду в дозі понад 20 г/м² мали виражену оліго-/аспермію і не мали дітей.

Використання аналогів хоріонічного гонадотропіну не захищало зародковий епітелій самців щурів від токсичного впливу циклофосфаміду. Для зменшення частоти олігоспермії у чоловіків, лікованих циклофосфамідом, вводили тестостерон. Група дослідників повідомила, що пероральне призначення циклофосфаміду зменшує токсичний вплив на гонади в порівнянні з внутрішньовенним введенням у пацієнтів з не злоякісними захворюваннями. В групі 59 чоловіків, які отримували циклофосфамід в дитинстві, рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) був знижений приблизно в половини з них після 4-20 років. Це та інші повідомлення припускають підвищення ризику зміни рівня ФСГ та порушення фертильності внаслідок кумулятивної дози циклофосфаміду.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.03.2017 р.

Назва англійською мовою: mycophenolate mofetil

Група/призначення:  Імуносупресант.

Це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). МФК – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ; inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo без включення в ДНК.

Покази: профілактика гострого відторгнення органу після трансплантації нирки, печінки, серця; системний червоний вовчак (переважно з ураженням нирок); системні васкуліти; системна склеродермія (переважно з ураженням легеневої паренхіми); ідіопатичні запальні міопатії; стероїд-резистентний нефротичний синдром;

Протипоказаний особам зі спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансферами (ГГФТ; hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT), таким як синдроми Леша-Ніхана  (Lesch-Nyhan syndrome) та Келлі-Сігміллера (Kelley-Seegmiller syndrome).

Альтернативні назви / синоніми:

Селлсепт, міфортик, мікофенолова кислота, мофілет, імуфет, мікофенолат натрію.

Діюча речовина: мофетилу мікофенолат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Застосування мофетилу мікофенолату на ранніх термінах вагітності асоціюється зі спонтанними абортами та великими вродженими вадами з характерним фенотипом. Специфічні вади включають аномалії зовнішнього вуха, обличчя, розщілини губи/піднебіння, дефекти дистальних відділів кінцівок, серця, стравоходу, нирок. Дані від експериментальних тварин свідчать про підвищений ризик структурних дефектів та загибелі ембріонів/плодів. Всі несприятливі наслідки описані для мофетилу мікофенолату, а не для мікофенолату натрію, через пізнішу появу останнього. Так, FDA схвалила мофетилу мікофенолат у 1995 році, а мікофенолат натрію – у 2004. Ембріо-фетальна токсичність обох препаратів, ймовірно подібна. Справді, виробник мікофенолату натрію повідомляє про відсутність різниці тератогенних ефектів двох препаратів. Є потреба в проведенні додаткових обстежень для підтвердження повного спектру вроджених дефектів, але жінок репродуктивного віку необхідно попереджати відносно ризику та уникати призначення обох препаратів в період вагітності.

Єропейське агентство з лікарських засобів “European Medicines Agency” видало ОНОВЛЕНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО  КОНТРАЦЕПЦІЇ ЖІНКАМ ТА ЧОЛОВІКАМ, ЯКІ ПРИЙМАЮТЬ МОФЕТИЛУ МІКОФЕНОЛАТ

Сайт рідкісних захворювань ORPHANET містить інформацію про ембріопатію, спричинену мофетилу мікофенолатом з рекомендацією проведення диференційної діагностики з синдромом делеції довгого плеча 18 хромосоми (уточнюємо каріотипуванням), синдромом CHARGE (уточнюємо молекулярно-генетичним дослідженням – мутація гену CHD7), ізотретиноїновою ембріопатією (анамнез матері) – стаття Ізотретиноїн.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дози, еквівалентні клінічним у пацієнтів з трансплантацією, призводять до резорбції та деформацій у потомства вагітних щурів та кролів. Вроджені вади включали агнатію, анофтальмію, гідроцефалію у щурів та не закриття грудної стінки, агенезію або ектопію нирок, пупкову і діафрагмальну кили у кролів. Вроджені вади розвитку виникали при відсутності токсичності для матері. Культивування цілих ембріонів щурів продемонструвало, що терапевтичні концентрації мікофенолової кислоти можуть призводити до дизморфічних змін, включно з порушенням розвитку черепних нервів, деформації голови, деформації та злиття зябрових дуг, відсутності очей та оптичних везикул.

Інформація щодо впливу на плід:

Після перорального призначення мофетилу мікофенолат швидко та повністю метаболізується до мікофенолової кислоти – активної сполуки. Кислота далі метаболізується до неактивного метаболіту – фенолового глукуроніду мікофенолової кислоти. І кислота, і глукуронід зв’язуються з альбуміном плазми – 97% та 82%, відповідно. Середній період напіввиведення мофетилу мікофенолату становить 17,9 годин і коливається в межах 8-16 годин при застосуванні мікофенолату натрію.

Невідомо, чи мофетилу мікофенолат проникає до плаценти. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають трансфер до плода, про що свідчать дані від тварин та людини.

Повідомлення про вроджені вади розвитку у дітей з пренатальним впливом мофетилу мікофеноату включають інформацію від реєстрів трансплантації органів, досліджень та окремих повідомлень. Не виключено дублювання інформації. Повідомляється про наступні вроджені вади розвитку, асоційовані з пренатальним впливом мофетилу мікофенолату, часто в комбінації з іншими препаратами:

• Деформації вуха:
  • Мікротія
  • Атрезія або відсутність зовнішнього слухового проходу
  • Анотія
  • Відсутність внутрішніх структур
  • Периарикулярна ямка
  • Кондуктивна глухота
  • Низько розташовані вуха
• Мальформації очей:
  • Гіпертелоризм
  • Колобома
  • Мікрофтальмія
  • Катаракта
• Орофаціальні мальформації:
  • Розщілина губи та/або піднебіння
  • Мікрогнатія
  • Розщілина носа або інша дисплазія
  • Центральний різець
• Кардіоваскулярні аномалії:
  • Дефект міжшлункової перетинки
  • Дефект міжпередсердної перетинки
  • Аорта антеріор
  • Подвійний вихід правого шлуночка
  • Стеноз отвору легеневої артерії
  • Аорта антеріор та внутрішньошлуночкова комунікація
• Аномалії пальців:
  • Гіпопластичні нігті
  • Вкорочені п’яті пальці
  • Полідактилія
  • Аномалії великого пальця
  • Накладання пальців
• Урогенітальні аномалії:
  • Ектопічна тазова нирка
  • Асиметрія нирок
  • Гідронефроз
  • Приросла крайня плоть
  • Двобічна пахова кила
• Шлунково-кишкові аномалії:
  • Кишкова мальротація
  • Трахео-стравохідна нориця або атрезія
• Аномалії головного та спинного мозку, скелету:
  • Повна агенезія мозолистого тіла
  • Незрілість білої речовини та фокальний некроз
  • Тригоноцефалія
  • Гідроцефалія
  • Сакральна ямка з пучком волосся
  • Сегментальні аномалії тіл хребців Т2-Т5
  • Злиття ребер
  • Менінгоцеле
• Інші стани:
  • Багатовіддя
  • Затримка внутрішньоутробного розвитку
  • Пупкова кила
  • Коротка широка шия та грубі риси обличчя
  • Неімунна водянка
  • Вроджена діафрагмальна кила

Окремі повідомлення про прийом в період вагітності.

У 2001 році проінформували про 36-річну жінку з недіагностованою вагітністю на момент пересадки нирки (6-7 тижнів вагітності). Було призначено лікування мофетилу мікофенолатом, такролімусом, кортикостероїдами, цефепімом (антибіотик цефаспоринової групи), ванкоміцином (глікопептидний антибіотик). Після виписки з лікарні знаходилась на підтримці ацикловіром (противірусний препарат), ніфедипіном (блокатор кальцієвих каналів), триметопримом/сульфаметоксазолом (антибактеріальні препарати широкого спектру дії), такролімусом (14 мг/день), мофетилу мікофенолатом (2 г/день), преднізоном (25 мг/день). Вагітність діагностували на 100 день після трансплантації, на момент, коли два антибактеріальні препарати вже не приймались, а доза мофетилу мікофенолату була знижена до 1 граму на день. На 34 тижні народилась дівчинка вагою 2250 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженої виявили гіпоплазію нігтів кистей та стоп, вкорочення 5-го пальця. Пізніше виявлено аберантні кровоносні судини між трахеєю та стравоходом. Протягом першого року життя немовля 5 разів госпіталізували через пневмонію (як вважається, частково через аспірацію шлункового вмісту). Після того дитина була здоровою при спостереженні до віку 3 років.

Повідомлення від 2004 року інформує про 27-річну жінку з трансплантацією нирки за 2 роки до вагітності, яка знаходилась на підтримці мофетилу мікофенолатом (500 мг/день), такролімусом (9 мг/день), преднізоном (15 мг/день). Вагітність діагностували на 13 тижні. На цей час азатіоприн (імуносупресор; 50 мг/день) замінили мофетилу мікофенолатом. На 22 тижні у плода виявлено наступні множинні вроджені вади розвитку, через що вагітність була перервана: агенезію мозолистого тіла, розщілину губи/піднебіння, мікрогнатію, гіпертелоризм очей, мікротію з атрезією зовнішнього слухового проходу, тазова ектопія лівої нирки. Каріотип плода – нормальний чоловічий. Через рік жінка народила здорового хлопчика вагою 2640 грам. Під час другої вагітності жінка отримували азатіоприн, такролімус, преднізон.

Відділення трансплантології в Іспанії повідомляє про результати 43 вагітностей 35 реципієнток нирки за період 1976-2004 років. При 4 вагітностях відбувався вплив мофетилу мікофенолату та сиролімусу. У 1996 році таке лікування припинили перед заплідненням і замінили іншими імуносупресантами, такими як циклоспорин, азатіоприн, такролімус та кортикостероїдами. Результати вагітностей наступні: 9 самовільних викиднів, 10 медичних переривань, 24 здорові новонароджені.

Повідомлення 2005 року від американського Національного трансплантаційного реєстру вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) інформує, що мофетилу мікофенолат приймався при 26 вагітностях 18 жінок з трансплантацією нирки. Однак, тільки при 10 вагітностях препарат застосовувався протягом всього періоду, а в 16 випадках дози зменшували, взагалі відміняли та змінювали на азатіоприн. Мофетилу мікофенолат також використовувався при 3 вагітностях після трансплантації печінки та при 3 після трансплантації серця. В групі трансплантації нирок один або більше імуносупресантів комбінували з мофетилу мікофенолатом. Це були наступні препарати: циклоспорин (N=5), такролімус (N=13), сиролімус (N=1), преднізон (N=15). В цій групі повідомляють про наступні результати вагітностей: 11 самовільних викиднів (61%) та 15 народжених живими. Наступні вроджені вади розвитку діагностовано в 4 новонароджених від 4 жінок (в дужках вказані інші препарати, які приймались в комбінації з мофетилу мікофенолатом): гіпопластичні нігті з вкороченим 5 пальцем (такролімус та преднізон; не виключено, що цей самий випадок наводився вище); розщілина губи та піднебіння, мікротія (такролімус, сарколімус, преднізон); множинні вади розвитку, дитина померла на 1-шу добу (такролімус, преднізон); мікротія (такролімус, преднізон). В групі після трансплантації печінки відбувся 1 самовільний викидень (також вплив такролімусу), народилось двоє здорових дітей (також з впливом такролімусу та преднізону в 1 випадку, тільки такролімусу – в іншому). Мофетилу мікофенолат відмінили при двох вагітностях (1 здорова дитина, 1 самовільний викидень). В групі трансплантації серця вагітність однієї жінки та перша вагітність другої жінки закінчились самовільним перериванням. Друга вагітність цієї ж жінки закінчилась народженням здорової дитини. При всіх 3 вагітностях також приймався такролімус. Об’єднані результати 32 вагітностей були наступними: 14 самовільних викиднів (44%), 14 народжених живими (44%) без вроджених вад розвитку, 4 немовлята (4 з 18, 22%) з вродженими вадами розвитку. Середній гестаційний вік для народжених живими становив 35,6 тижнів (31-34 тижні), середня вага новонароджених – 2397 грам (822-3487 грам).

Наступне повідомлення від  National Transplantation Pregnancy Registry, опубліковане у 2006 році, описує аналогічні результати цих же 26 вагітностей після трансплантації нирок, додаючи подробиці та час впливу препаратів. Так, мофетилу мікофенолат продовжували приймати при 11 вагітностях, а не при 10 (як зазначено вище), дозу препарату знизили при одній вагітності, відмінили при 9, замінили такролімусом при 4 вагітностях, на сиролімус – при одній. Додаткова інформація наводиться щодо 2 дітей з 4 з вродженими вадами: немовляті з розщілиною губи та піднебіння і мікротією проведено хірургічну корекцію розщілини губи і, за винятком потреби у  слухопротезуванні, нормально розвивалось у віці 4 років життя. Уточнюються множинні вроджені вади розвитку у померлої на першу добу життя дитини: розщілина губи/піднебіння, вроджена діафрагмальна кила, вроджені вади серця. Ці дефекти асоціюються  з синдромом Фрінcа* (аутосомно-рецесивний тип успадкування, (Fryns syndrome) – дизморфічні риси обличчя (грубі риси обличчя з мікрофтальмією і гіпертелоризмом; надмірне оволосіння на обличчі, помутніння рогівки, широке і сплощене перенісся, розщілина губи та/або піднебіння, мікроретрогнатія, низьке розташування вушних раковин), діафрагмальна кила, гіпоплазія дистальних відділів кінцівок, гіпоплазія легень). На додаток до інформації 2005 року про 6 жінок з трансплантацією печінки та серця, самовільний викидень відбувся у 7 жінки, яку лікували мофетилу мікофенолатом, такролімусом, преднізоном після нирково-підшлункового трансплантату. Всього зареєстровано 15 (45%) самовільних викиднів серед 33 вагітних, 4 вроджені вади розвитку (22%) серед 18 народжених живими. Автори відзначають вищу частоту вроджених вад розвитку новонароджених в групі з пренатальним впливом мофетилу мікофенолату в порівнянні з загальною групою дітей пацієнток з трансплантацією нирок

Коротке повідомлення Пакистанського інституту урології та трансплантології (Sindh Institute of Urology and Transplantation) описує 47 вагітностей 31 жінки після трансплантації нирки. Всі жінки отримували циклоспорин та преднізон, 82% також азатіоприн, а 4 – ще і мофетилу мікофенолат. Результати цих вагітностей наступні: 7 самовільних викиднів (15%), 2 медичні переривання, 6 передчасно народжених немовлят, 32 доношені новонароджені. Жодна дитина з 38 народжених живими не мала вроджених вад розвитку (деталі щодо окремих препаратів не повідомляються).

Повідомляється про 36-річну жінку з трансплантацією нирки за 4 роки до вагітності, яку лікували мофетилу мікофенолатом та преднізолоном протягом вагітності. Спостерігали епізоди психозу, що лікували діазепамом (транквілізатор) та галоперидолом (нейролептик, антипсихотичний препарат) з 4 місяця вагітності. На останніх місяцях вагітності жінка отримувала дарбопоетин альфа (стимулятор еритропоезу) та метилдопу (антиадренергічний препарат) – для лікування анемії та гіпертензії. Через дистрес плода на 35 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 2330 грам та оцінкою за шкалою Апгар 5, 8 та 8 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. В новонародженого виявлено наступні відхилення: важку анемію, неімунну водянку, мальформацію правого вуха. Тестування на інфекції було негативним, каріотип – нормальний чоловічий. Міоклонічні рухи верхніх та нижніх кінцівок віднесли до проявів синдрому відміни діазепаму та галоперидолу. МРТ головного мозку виявила повну відсутність правого зовнішнього слухового проходу без інших дефектів. Автори вважають вплив мофетилу мікофенолату причиною анемії, водянки та аномалій вуха.

21-річна жінка з люпус-нефритом отримала два 6-місячні курси циклофосфаміду (антинеопластичний засіб) з інтервалом у два роки. Жінка знаходилась на підтримуючій терапії мофетилу мікофенолату протягом 10 місяців, коли на 25 місяці діагностували вагітність. Пацієнтка також отримувала преднізон, гідроксихлорохін (антималярійний та для лікування системного червоного вовчака препарат), периндоприл (гіпотензивний препарат). Вагітність перервали через наявність у плода множинних вроджених вад розвитку: двобічна анотія, атрезія зовнішнього слухового проходу, полідактилія та гіпоплазія нігтів нижніх кінцівок, аорта антеріор, внутрішньошлуночкова комунікація, асиметрія нирок. Каріотип плоду був нормальним.

Повідомлення 2008 року інформує про вагітність у жінки з системним червоним вовчаком з ураженням нирок, яку лікували циклофосфамідом та мофетилу мікофенолатом до запліднення, а потім мофетилу мікофенолатом в дозі 1500 мг/день до моменту діагностики вагітності на 8 тижні, коли його замінили азатіоприном (100 мг/день). Вагітність перервали на 17 тижні за медичними показами через множинні вроджені вади розвитку у плода. У плода жіночої статі з нормальним каріотипом виявлено великий квадратний череп з мандибулофаціальним дизостозом та дефектами очей, гіпоплазію пальців, гіпоплазію тимусу та легенів, субаортальний дефект міжшлуночкової перетинки із загальним артеріальним стовбуром, аберантну праву підключичну артерію, поодиноку пупкову артерію, атрезію стравоходу з трахеостравохідним свищем, агенезію лівої нирки, іпсілатеральні смугасті гонади, агенезію мозолистого тіла, помірну гідроцефалію.

Жінка з люпус-нефритом приймала мофетилу мікофенолату 1000 мг/день та адалімумабу 40 мг раз у два тижні (селективний імунодепресант) перші 8 тижнів вагітності. На 32 тижні через поперечне положення плода проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 4422 грами та нормальним каріотипом. В новонародженої діагностовано наступні множинні вроджені вади розвитку: аркоподібні брови, гіпертелоризм очей, епікант, мікрогнатію, товсту вивернуту нижню губу, розщілину піднебіння, однобічну мікротію з атрезією слухового проходу, вроджену трахеомаляцію, брахідактилію. Дитину інтубували через трахеомаляцію, хірургічно скорегували піднебіння. У віці 20 місяців дівчинка демонструвала нормальний фізичний розвиток і невелику затримку моторного розвитку, також залишалась потреба в інтубації, здавалось, що вона чує деякі звуки, але мала значну затримку експресивного мовлення. Такі наслідки пояснили впливом мофетилу мікофенолату.

У 2008 році повідомили 10-річний досвід Іранського центру трансплантації нирки. Проаналізовано 61 вагітність 53 пацієнток. 38 жінок (72%) отримували імуносупресію у вигляді мофетилу мікофенолату, циклоспорину та преднізолону, а 15 (28%)  – азатіоприн, циклоспорин, преднізон. Несприятливі результати включали: 11 малих для гестаційного віку новонароджених, 1 дитину з клишоногістю, 1 дитину з гемангіомою обличчя великих розмірів, 4 випадки ранньої неонатальної смертності (1 внаслідок глибокої недоношеності). Не виявлено істотної різниці результатів вагітностей між групою мофетилу мікофенолату та азатіоприну.

У 2008 році надано додаткові докази асоціації між впливом мофетилу мікофенолату з певним  фенотипом. 25-річна іспанка завагітніла через 2 роки після другої трансплантації нирки. Імуносупресивна терапія включала мофетилу мікофенолат (500 мг/день), такролімус (12 мг/день) до моменту діагностики вагітності у 10 тижнів. Жінка вже отримувала тільки такролімус до 41 тижня вагітності, коли було проведено кесаревий розтин. Дівчинка з нормальним каріотипом, вагою 3050 грам, ростом 52 см, окружністю голови 33,5 см при народжені мала структурні аномалії: однобічну розщілину верхньої губи та повну розщілину піднебіння, однобічну мікротію, гіпертелоризм, мікрогнатію, помірний лівобічний птоз. Пізніші дослідження виявили велику хоріолатеральну колобому обох очей, двобічну відсутність обох зовнішніх слухових проходів, малі тимпанічні порожнини з аномальними слуховими кісточками – діагностовано двобічну кондуктивну глухоту. У 9 місяців дитина потребувала слухопротезування, а її фізичний та неврологічний розвиток відповідали віку. Автори вважають описаний вище фенотип характерним для пренатального впливу мофетилу мікофенолату.

У жовтні 2007 року виробник препарату та FDA повідомили, що постмаркетингові дані від National Transplantation Pregnancy Registry та Roche worldwide adverse event reporting system продемонстрували асоціацію між застосуванням мофетилу мікофенолату в І триместрі з втратами вагітностей і підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. FDA змінило категорію препарату з C на D. Специфічні вади розвитку охоплюють зовнішнє вухо, лицеві дизморфії, орофаціальні розщілини, аномалії дистальних відділів кінцівок, серця, стравоходу, нирок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією препарат проникає до грудного молока щурів. Також інструкція не рекомендує прийом препарату при лактації, проте докази на підтримку такої думки не наводяться.

Американський національний трансплантаційний реєстр вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) містить інформацію про 7 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні, коли їхні матері приймали мофетилу мікофенолат, без вказівок на несприятливі наслідки.

Потенційні несприятливі наслідки включають підвищену частоту інфікування та розвитку лімфоми, як це спостерігається у дорослих.

Поки не буде отримано достатньо інформації препарат слід вважати протипоказаним при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналіз 181 вагітності від чоловіків, лікованих мофетилу мікофенолатом або іншими новими імуносупресантами від National Transplantation Pregnancy Registry дійшов висновку про порівнянність результатів із загальнопопуляційними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Mycophenolate mofetil Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Mycophenolate mofetil Teva. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
5. Mycophenolate mofetil capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 20.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2017 р.

Група/призначення:  

Імуносупресант. Циклоспорин А – антибіотик/метаболіт з певного виду грибів, який використовується в якості імуносупресанта для профілактики відторгнення трансплантату нирки, печінки, серця. Також використовується для лікування важкого активного ревматоїдного артриту та важкого псоріазу.

Рестасіс – офтальмологічний препарат, використовується для збільшення продукції сльози у хворих з передбачуваним зниженням сльозопродукції внаслідок запального ураження очей, пов’язаного із сухим кератокон’юнктивітом.

Альтернативні назви / синоніми:

Рестасіс, сандімун неорал.

Діюча речовина: циклоспорин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з невеликого досвіду застосування при вагітності у людини не вважається, що циклоспорин представляє високий ризик для плода. Препарат також не є тератогеном для тварин і, ймовірно, для людини. В декількох немовлят виявили вроджені вади розвитку, проте без специфічного симптомокомплексу, – тільки скелетні дефекти – мальформації. При використанні в якості імуносупресанта саме захворювання матері є станом потенційного ризику та ускладнень при вагітності, найчастішою з яких є затримка внутрішньоутробного розвитку. Це, швидше за все, в більшій мірі викликано самим захворюванням матері, аніж препаратом, хоча не можна виключити впливу циклоспорину та кортикостероїдів. Залишається потреба у вивченні довготривалих наслідків впливу препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Циклоспорин А призводив до токсичності у плодів щурів при призначенні протягом вагітності в дозі 25 мг/кг/день, але цього не спостерігали при дозі 10 мг/кг/день. Після лікування вищою дозою спостерігали ураження проксимальних канальців нирок плода, як і нирок деяких самок. Ці знахідки припускають, що токсичність може бути пов’заною швидше із загальною нефротоксичністю препарату, аніж із специфічним впливом препарату на плід. Призначення вищих доз протягом коротких періодів при вагітності призводило до зростання частоти резорбції плодів та зменшення їх ваги, але при цьому не відзначали підвищення частоти вроджених вад розвитку. Після впливу на вагітних щурів дози 15 мг/кг циклоспорину у новонароджених відзначали тимчасові порушення деяких кровотворних органів. Культивування плодів щурів в концентраціях понад 40 мкг/мл, що приблизно в 30 разів перевищує отримувану в сироватці концентрацію, не продемонструвало виникнення структурних аномалій. Залежне від дози пригнічення розвитку плода виявляли при концентрації циклоспорину в культурі біля 10 мкг/мл. У кролів доза 10 мг/кг протягом органогенезу порушувала розвиток плода та зменшувала масу нефронів, що призводило до системної гіпертензії та хронічної ниркової недостатності у тварин в період дозрівання.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Циклоспорин швидко проникає через плаценту до плода. Концентрація в плода коливається в межах 30-64% від концентрації в материнській плазмі. При дослідженні 1983 року підраховано співвідношення пуповинна кров:сироватка матері в пологах – 0,63. При іншому дослідженні рівень в пуповинній крові та амніотичній рідині через 8 годин після дози 325 мг становили 57 та 234 нг/мл, відповідно. Концентрація у новонародженого знизилась до 14 нг/мл через 14 годин і не визначалась (<4 нг/мл) через 7 днів. Співвідношення пуповинна кров:плазма у двох близнюків в пологах на 35-му тижні становило 0,35 та 0,57, відповідно. Аналогічне співвідношення на рівні 0,40 повідомили для випадку пологів на 31 тижні вагітності.

Порівняння ризику абортів та передчасних пологів в невеликій групі пацієнтів після трансплантації, які отримували або циклоспорин, або преднізолон та азатіоприн (імуносупресор), що припускає підвищення частоти цих наслідків від циклоспорину.

Ряд повідомлень інформують про використання циклоспорину при вагітності. Материнська доза коливалась в межах 260-550 мг/день. В основному всі випадки були пов’язані з трансплантацією нирок у пацієнток, але в однієї жінки – успішна вагітність після трансплантації серця, в іншої жінки з діабетом – комбінована трансплантація нирки та частини підшлункової залози, в третьої – після трансплантації печінки. Крім того, повідомляється про успішну вагітність в жінки з апластичною анемією, лікованою пересадкою кісткового мозку. Однак, в цьому останньому випадку жінка припинила лікування циклоспорином до запліднення.

Розроблено вказівки для консультування пацієнток після трансплантації серця, які хочуть завагітніти.

На жовтень 1987 року виробник отримав інформацію про 34 вагітності з прийомом циклоспорину. Деякі з цих випадків описуються нижче. Результати цих вагітностей наступні: 6 абортів (1 після діагностики аненцефалії на ранньому терміні, 3 медичні, 2 спонтанні, 1 в 20 тижнів вагітності), 27 народжених живими, 1 незакінчена вагітність на момент повідомлення. Одне немовля померло на 3 добу, аутопсія виявила повну відсутність мозолистого тіла.

Повідомлення 1989 року описує немовля з гіпоплазією правої ноги та стопи після пренатального впливу циклоспорину. Права нижня кінцівка була коротшою на 2 см, також відзначали гіпоплазію м’язів та підшкірних тканин. Автори запропонували можливий механізм виникнення аномалії  – пригнічення циклоспорином вивільнення лімфоцитарного інтерлейкіну-2 з наступним порушенням диференціації остеокластів.

Багато з народжених живими дітей мали затримку розвитку. Вага доношених немовлят коливалась в межах 2160-3200 грам. Згідно з рев’ю 1985 року затримка розвитку плодів/новонароджених часто спостерігалась у матерів після трансплантації нирок – 8-45% випадків. Хоча точної причини такої затримки не з’ясовано, найбільш ймовірними факторами визнали гіпертензію у матері, порушення функції нирок, вплив імуносупресивних препаратів.

При кількох дослідженнях проводили спостереження за дітьми з пренатальним впливом циклоспорину. Так, 15 з 27 немовлят, які вижили, мали нормальний постнатальний розвиток, за винятком одного з легкою затримкою росту. Постнатальний розвиток 10 дітей, які знаходились під наглядом від 1 до 13 місяців життя, продемонстрував нормальний фізичний та розумовий розвиток, також не виявлено порушень функції нирок та печінки.

У 2006 році поступила інформація про 71 вагітність 45 жінок після трансплантації печінки. Такролімус та циклоспорин призначали при 42 та 29 вагітностях, відповідно. Результати вагітностей в 2 групах були наступними: народжені живими (29 проти 21), самовільні аборти (7 проти 6), медичні аборти (5 проти 1), молярна вагітність (хоріоаденома; 1 проти 0), внутрішньоутробна загибель плода (0 проти 1). Середній гестаційний вік та вага новонароджених були наступними: 37,5 проти 37 тижнів та 2660 проти 2951 грам, відповідно. Вагітності, які наступили протягом року після трансплантації, супроводжувались вищою частотою недоношеності та низької ваги новонароджених. Вроджених вад розвитку не спостерігали.

Два рев’ю щодо лікування псоріазу (2002, 2005) визначили, що призначення циклоспорину для лікування важкого псоріазу є доцільним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Циклоспорин проникає до грудного молока. Дві групи клініцистів не рекомендують грудне вигодовування на фоні прийому препарату. Американська академія педіатрії у 2001 році класифікувала циклоспорин як цитотоксичний препарат, який може порушувати клітинний метаболізм немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Однак, інші автори повідомляють про успішне грудне вигодовування матерями, які отримували циклоспорин А.

Два невеликі дослідження у щурів в період лактації свідчать, що прийом препарату матерями може пошкодити структуру вилочкової залози новонародженого та порушити функцію нирок, але ці зміни є зворотними.

Підрахунки неонатального впливу циклоспорину через грудне молоко виявили, що такий вплив є набагато меншим, аніж пренатальний. Наприклад, визначення циклоспорину в грудному молоці жінки, яка отримує циклоспорину 225 мг/день, продемонструвало, що немовля дістане 0,01% материнської дози, скоригованої на вагу. Визначали дозу циклоспорину А в групі з 7 немовлят на грудному вигодовуванні – діти отримували менше, ніж 300 мкг/день і у всіх немовлят рівень препарату в крові був нижчим від 30 нг/мл (межа визначення). Не виявлено суттєвих нефротоксичних ефектів або інших побічних наслідків в цих або інших немовлят, які зазнали впливу циклоспорину А через грудне молоко. В одному випадку концентрація циклоспорину була нижчою від межі визначення протягом 10,5 місяців при виключно грудному вигодовуванні жінкою, яка отримувала препарат. Новіше повідомлення описує 2 випадки прийому матерями циклоспорину в дозах 120 та 200 мг/день протягом перших двох тижнів лактації, в дітей концентрація в сироватці була нижчою від межі визначення. Повідомляється про 5 пар мати-дитина з впливом циклоспорину, в одного немовляти була терапевтична концентрація циклоспорину незважаючи на відносно низьку концентрацію препарату в молоці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча в кролів відзначали токсичність для яєчників при дозі циклоспорину 15 мг/кг, такі ефекти не спостерігали у жінок, які отримували циклоспорин через трансплантацію нирки. У самців щурів у препубертатному періоді тривале призначення низьких доз циклоспорину порушувало продукцію тестостерону, сперматогенез та фертильність. Серед пацієнтів з трансплантацією нирки, які отримували циклоспорин, четверо хотіли стати батьками, три спроби були вдалими, що припускає відсутність впливу циклоспорину на фертильність у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.03.2017 р.