Група/призначення:

Рослинний препарат. Трава звіробою (hyperici herba, St. John’s wort) використовується в якості антидепресанта та для лікування невралгії; місцево для регенерації тканин. Активні компоненти включають гіперицин (лікарські препарати: депривіт, геларіум, депресил, деприм, нейроплант, геларіум гіперикум, гербіон гіперикум) та гіперфорин. Звіробій порушує метаболізм та ефективність деяких препаратів, ймовірно, шляхом індукції ферментної системи цитохрому Р450* (насамперед CYP3A4) та p-глікопротеїну. Гіперицин може викликати фотосенсибілізацію.

Механізм антидепресивної дії, як вважається, пов’язаний з вибірковим пригніченням зворотного захоплення серотоніну, пригніченням моноаміноксидази, комбінацією цих двох або іншими механізмами.

Альтернативні назви / синоніми:

Трава звіробою; гіперицин, депривіт, геларіум, депресил, деприм, нейроплант, геларіум гіперикум, гербіон гіперикум.

Діюча речовина:

Трава звіробою, гіперицин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні два повідомлення про використання звіробою при вагітності у людини. Деякі з досліджень в експериментальних тварин, ймовірно, не шукали структурних дефектів, але й не спостерігали нейроповедінкового дефіциту. Більше того, не було виявлено мутагенності в різних тестах із залученням клітин ссавців. Звіробій продемонстрував токсичність для сперми людини in vitro, проте не повідомляється про несприятливі наслідки після лікування. Аналогічно, утеротонічний ефект, який спостерігався in vitro у тварин, не виявлявся у тварин та в людини. Відсутність токсичності є обнадійливим фактом. Більше того, оскільки використання звіробою є поширеним і практикується століттями, сумнівним є те, що тератогенний вплив або інший вплив на розвиток не були помічені. Однак, тонкіші або рідкісніші ефекти, включно із структурною та нейроповедінковою токсичністю, індукцією абортів, неплідністю могли не виявлятись, що потребує наступних досліджень.

Супутнє застосування звіробою може знижувати ефективність оральних контрацептивів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення звіробою мишам асоціювалось з невеликим зниженням ваги дитинчат, що може бути наслідком материнської токсичності. Призначення вагітним щурам 10-кратної рекомендованої для людини дози призводило до гістологічних доказів токсичного впливу на органи як матерів, так і плодів. Повідомляється про вплив на 15 вагітних щурів пероральної дози звіробою, еквівалентної рекомендованій для людини дози 1800 мг/день (двократна звичайна доза 900 мг/день) в період органогенезу без істотних наслідків для матері та плода. Проводилось дослідження у щурів щодо впливу на розвиток дози до 450 ppm (parts per million; частин на мільйон) з харчуванням з 3 дня вагітності до відлучення на 21-й постнатальний день. Звіробій не впливав на набирання ваги матерями чи тривалість вагітності, також не було впливу на показники поведінки або вагу головного мозку у потомства. У потомства мишей з пероральним впливом звіробою (182 мг/кг/день з їжею протягом 2 тижнів до спарювання та протягом вагітності) не спостерігали значного впливу на результати когнітивного тестування. Призначення з їжею 750 ppm звіробою вагітним мишам призвело до зменшення ваги новонароджених чоловічої статі, але не жіночої. В наступному поведінка, включно з репродуктивною, не була порушена як у самців, так і в самок. Введення звіробою 180 мг/кг/день з їжею самкам мишей за 2 тижні до парування і протягом вагітності призводило до аналогічних результатів. Репродуктивна здатність, перинатальні результати, ріст та розвиток у потомства ІІ покоління не страждали. Дози в цих двох дослідженнях у мишей підбирались для досягнення перорального рівня, аналогічного отримуваному у людини, виходячи з площі поверхні тіла (на основі вмісту гіперицину). Вторинне джерело зазначає, що пероральна доза 900 та 2700 мг/кг звіробою у щурів та собак не асоціювались з несприятливими ефектами для репродуктивних органів. Культивування ембріонів щурів у гіперицині 71 нг/мл продемонструвало невелике зменшення числа сомітів. Не спостерігали різниці між потомством чоловічої статі у щурів, лікованих протягом вагітності і лактації звіробоєм дозою 100 мг/кг/день та тваринами контрольної групи щодо ваги тіла, ваги яєчок, гістології яєчок, концентрації тестостерону на 90-100 постнатальні дні, морфології і функції сперматозоїдів, сексуальної мотивації та копулятивної поведінки на 35 постнатальний день.

У рандомізованому плацебо-контрольованому репродуктивному дослідженні дорослих самок мишей годували або гіперицином (180 мг/кг/день) або плацебо за 2 тижні до парування і далі протягом вагітності. Доза, яка мала антидепресивну активність у дорослих мишей була еквівалентна рекомендованій для людини дозі, виходячи з кг/м². Вага при народженні всіх мишенят, які зазнали впливу була меншою від показника в контрольній групі, але тільки знижена вага дитинчат чоловічої статі досягла статистично істотного рівня в порівнянні з контрольною групою (1,68 проти 1,75 грам; р<0,01). Більше того, успішна поведінка в негативному геотаксичному завданні, оцінка поведінки на ранніх стадіях розвитку, була істотно нижчою в основній групі (але не у особин жіночої статі) на 3-й постанальний день. Як вага тіла, так і негативна поведінка в геотаксичному завданні були порівняльними з контрольною групою на 5-й постнатальний день. Не виявлено різниці між статями в основній та контрольні групах щодо довжини тіла, окружності голови, статевого дозрівання, навичок розвитку до дорослого віку. Аналогічно не виявлено різниці між групами у взаємодії дитинчат з матерями, у виконанні завдань локомоторного, депресії, тривожності в юнацькому та дорослому віці, або сексуальній поведінці самців та агресії. Оцінка потомства ІІ покоління не виявила різниці між групами.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дивно, що звіробій використовується з давньогрецьких та римських часів, а доступні тільки 2 повідомлення про його використання в період вагітності у людини. Більше того, проводилось кілька репродуктивних досліджень у тварин, які дозволяють оцінити безпечність для ембріону та плода. Водний екстракт звіробою продемонстрував слабкий вплив на тонус матки в експериментах з ізольованими матковими рогами кролів і морських свинок. Однак, утеротонічна активність чи аборти не замічені у тварин та людини після використання трави.

Коротке повідомлення 1998 року описало використання звіробою двома вагітними жінками, але результат відомий тільки для одного випадку. В першому випадку 38-річна жінка почала приймати 900 мг/день препарату на 24-му тижні вагітності з приводу великого депресивного розладу, який повторився в І триместрі. Вона продовжувала приймати рослинний препарат до кінця вагітності, остання доза за 24 години до пологів (термін вагітності не вказаний). При вагітності відзначали тільки тромбоцитопенію з пізнім початком (число тромбоцитів 88000). Жінка народила здорову дівчинку вагою 3400 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Результати обстежень були нормальними. Неонатальна жовтяниця розвинулась на 5-й день, але відповіла на коротку фототерапію. Оцінка поведінки на 4-й та 33-й дні життя не виявила змін. В другому випадку 43-річна жінка приймала флуоксетин та метилфенідат з приводу повторного епізоду великого депресивного розладу. Після неочікуваного запліднення жінка перестала приймати вищеназвані препарати через стурбованість щодо можливих несприятливих наслідків для плода і самостійно почала приймати препарат з вмістом звіробою, 900 мг/день. На момент повідомлення вагітність тривала, результат її невідомий.

Проспективне, обсерваційне, контрольоване когортне дослідження 2009 року вивчало вплив звіробою при вагітності. Основну групу та контрольну склали жінки, які звернулись до програми Motherrisk – канадської тератологічної інформаційної служби. До основної групи входили 54 вагітності з впливом звіробою, 39 з цих жінок (72%) приймали препарат з приводу депресії. Дві контрольні групи включали 56 жінок, які приймали інші препарати для лікування депресії (компаратор хвороби) та 56 здорових жінок без впливу будь-якого відомого тератогену (здорова група). Не виявлено статистичної різниці у рівнях великих вроджених вад розвитку в 3 групах (5%, 4% та 0%, відповідно). Результати вагітностей в 3 групах статистично не відрізнялися. Хоча і основне група, і група компаратору хвороби продемонстрували вищий рівень спонтанних абортів в порівнянні із здорової групою (20,3% проти 12,5% проти 8,9%, відповідно), автори процитували джерела про підвищений ризик самовільних абортів у жінок з депресією. Оскільки автори не обстежували дітей, дослідження не могло з’ясувати наявність малих аномалій.

Оскільки стандартизація будь-якого рослинного продукту на предмет його складових, концентрації, наявність забруднюючих речовин як правило відсутня, споживання цих препаратів вагітними може призвести до впливу на плід не передбачених хімічних речовин та доз. Більше того, вагітних слід консультувати щодо ризику для них самих та вагітностей внаслідок самолікування або припинення прийому призначених лікарем препаратів самостійно.

Данське дослідження на основі реєстру повідомило про 38 одноплідних вагітностей з впливом звіробою до 17-го тижня вагітності. Виявлено 3 немовлят з вродженими вадами розвитку (гіпоспадія, дефект серцевої перетинки, однобічний вивих кульшового суглобу). Не виявлено різниці з контрольною групою за показниками частоти вроджених вад, передчасних пологів, малості для гестаційного віку, окружності голови, оцінки за шкалою Апгар.

Застосування препарату під час вигодовування:

Одне повідомлення описало використання звіробою при лактації у людини. 38-річна мама приймала 900 мг/день звіробою від 24 тижня вагітності до пологів (див. вищенаведений випадок). Дівчинка знаходилась на грудному вигодовуванні після народження, а мама відновила лікування звіробоєм через 20 днів після пологів. На 5 день життя відзначили неонатальну жовтяницю, яка відповіла на короткий курс фототерапії. Оцінка поведінки на 4 та 33 дні життя не виявила змін.     

Невідомо, чи якийсь компонент або можливі домішки, які можуть входити до препаратів звіробою проникають до грудного молока або чи вплив на немовля через грудне молоко представляє ризик для дитини.

Ретроспективне когортне дослідження тератологічної інформаційної служби порівнювало 3 групи жінок в період лактації: 1) 33 жінки приймали звіробій в основному з приводу депресії, 2) 101 жінка, що звернулась самостійно – контрольна група по захворюванню без використання звіробою, 3) 33 здорові жінки контрольної групи. Середня доза становила 704,9 мг/день (225-2150 мг/день) з середнім початком лікування на 4 місяці після пологів (0-11 місяців). Три жінки з впливом почали лікування ще при вагітності. 42,4% основної групи та 17,8% контрольної по хворобі групи також приймали інші антидепресанти. В основній групі в 5 випадках спостерігали коліки або летаргію (2/5 також зазнали впливу інших антидепресантів), в порівнянні з 1 випадком в кожній з 2 інших груп. Жодне немовля чи мати не потребували медичної допомоги. Набирання ваги протягом першого року життя не порушувалось.

Сталі концентрації гіперицину та гіперфоріну (після 8 тижнів лікування) були проаналізовані в грудному молоці та плазмі жінок, лікованих від післяпологової депресії стандартизованим екстрактом звіробою (300 мг тричі на день), починаючи з 5 місяця після пологів. Гіперицин не проникав до грудного молока; гіперфорин проникав до молока в низькій концентрації (в межах від 0,58 до 18,2 нг/мл, останній показний у ранковому задньому молоці через 10 годин після перерви в годуванні). Концентрації гіперфорину та гіперицину в плазмі матері становили 151 нг/мл та 10,71 мг/мл. Гіперфорин був виключений з молока, про що свідчить співвідношення молоко : плазма, значно нижче за 1. В плазмі новонародженого не виявлено ні гіперицину, ні гіперфоріну. Немовлята не продемонстрували ні побічних наслідків, ані затримки розвитку. Інше дослідження виявило малу кількість гіперфоріну в грудному молоці і підрахувало скореговану на вагу дозу для немовляти на рівні 1-2,5% материнської дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Тест in vitro щодо можливого впливу на пенетрацію сперматозоїдів до ооцитів у хом’яків виявив, що екстракт звіробою блокував пенетрацію на фоні високих концентрацій (0,6 мг/мл), але не впливав при застосуванні 1/10 цієї дози. Високі концентрації звіробою знижували життєздатність сперматозоїдів на 7 день та денатурували ДНК; не очікується, що ці результати будуть клінічно релевантними.

Дослідження у жінок з передменструальним синдромом порівняло 19, яким призначили звіробій в дозі 450 мг двічі на день протягом 2 місяців з 17, які отримували плацебо. Не виявлено різниці між групами в концентрації пролактину протягом менструального циклу. Гіперпролактинамія може асоціюватися з нерегулярними менструаціями, ановуляцією, неплідністю.

Оскільки звіробій є індуктором цитохрому P-450, він може змінювати ефективність оральних контрацептивів. Доступні повідомлення про окремі клінічні випадки кровотеч в середині менструального циклу та небажаних вагітностей у жінок, які приймали звіробій та оральні контрацептиви. Рандомізоване контрольоване дослідження оцінювало 18 жінок, яким призначили низько дозовані оральні контрацептиви та рандомізували для призначення звіробою в дозі 400 або 600 мг/день. Жінки, які отримували звіробій продемонстрували вищий ризик кровотеч в середині циклу, хоча без доказів овуляції (ідентифікували за дозріванням фолікулів та концентрацією в сироватці естрадіолу чи прогестерону), не очікуваних вагітностей не наступило. Нерандомізоване, сліпе, з послідовним лікуванням, дослідження з охопленням 16 жінок призначило низько дозовані контрацептиви з плацебо на два цикли по 28 днів з наступними двома циклами з призначенням оральних контрацептивів зі звіробоєм в дозі 900 мг/день. Протягом лікувальних циклів експозиція норетиндрону та етинілестрадіолу знизилась на 13-15%, кровотеча наростала, ріст фолікулів та овуляція посилювались. Не планованих вагітностей не було. Інше дослідження підтвердило підвищення кліренсу оральних контрацептивів на фоні звіробою.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2019 р.

Група/призначення:

Антибіотик пеніцилінового ряду.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: циклацилін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча досвід застосування при вагітності у людини обмежений, всі пеніциліни асоціюються з низьким ризиком при вагітності (див. статтю Пеніцилін G).

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування у людини. Відсутня інформація про зв’язок з вродженими вадами розвитку.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50 тисяч 282 пари мати-дитина, 3546 з яких мали вплив похідних пеніциліну в першому триместрі. В будь-якому терміні вагітності такий вплив зазнала 7171 жінка. В жодній групі не виявлено доказів, які б припускали зв’язок з різними категоріями великих або малих вроджених вад розвитку.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 9 новонароджених з впливом циклациліну в І триместрі. Всього зареєстровано 2 (22,2%) великі вроджені вади при 0,4 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6-ти категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 2/2; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 0/0; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 0/0. Кількість випадків замала для висновків.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Оскільки інші пеніциліни проникають до грудного молока в низьких концентраціях, наявність циклациліну також очікується.

Хоча несприятливі наслідки з іншими пеніцилінами трапляються рідко, існують три потенційні проблеми для немовлят: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна реакція), труднощі інтерпретації результатів посівів на чутливість до антибіотиків у випадку лихоманки.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 Адаптовано 02.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.07.2019 р.

Група/призначення: естрогени.

Альтернативні назви / синоніми: стильбестрол, ДЕС.

Діюча речовина: діетилстильбестрол.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Диетилстильбестрол (ДЕС) є відомим тератогеном для людини, який призводить до токсиного впливу на розвиток потомків обох статей, в зв’язку з чим протипоказаний при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Несприятливі наслідки пренатального впливу ДЕС вивчались на тваринних моделях. Персистенція залишків мюллерової протоки асоціювалась з пренатальним впливом у самців мишей. Пренатальний вплив ДЕС може спричиняти маскулінізуючий ефект поведінки самок. Вивчалась можлива асоціація між аутоімунною хворобою та пренатальним впливом ДЕС в експериментальних тварин та людини. Однак, наявних даних недостатньо для встановлення такого зв’язку. У 2014 році розглядали теорію трансгенераційних ефектів ДЕС. Дослідження у мишей припустило, що термін, в який відбувався вплив може бути важливим елементом регуляції дії ДЕС на ранніх стадіях вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

За період 1940-1971 років приблизно 6 мільйонів вагітних зазнали впливу ДЕС, призначеного для попередження репродуктивних проблем, таких як самовільні аборти, передчасні пологи, завмерла вагітність, токсемія. Контрольовані дослідження довели в наступному, що препарат не був ефективним у попередженні цих ускладнень. Однак, таке використання призвело до істотних ускладнень з боку репродуктивної системи потомства обох статей. Було створено дві великі групи/проекти для моніторингу ускладнень: реєстр досліджень гормонального трансплацентарного карциногенезу (the Registry for Research on Hormonal Carcinigenesis) та «проект вивчення аденозу, пов’язаного з діетилстильбестролом» (Dyethylstilbestrol Adenosis (DESAD) Project). Опубліковані знахідки та рекомендації проекту DЕSAD протягом 1980 року, а також ряд інших досліджень були переглянуті у 1981 році американським національним інститутом здоров’я у виданні від американського національного інституту раку (буклет). Повторно інформація вийшла у журнальній статті 1983 року. Ускладнення у дівчаток і хлопчиків з пренатальним впливом ДЕС були наступними:

у жіночої статі:

• Опущена мюллерова протока;
• Вагінальний аденоз;
• Вагінальна і цервікальна світлоклітинна аденокарцинома;
• Дефекти склепіння піхви;
• «гребінь півня» (поперечний гребінь на шийці);
• «комір» (поперечний обвід на шийці);
• Псевдополіп;
• Гіпопластична шийка (незріла);
• Змінене склепіння піхви;
• Дефекти піхви (винятково склепіння);
• Неповна поперечна перетинка;
• Неповна поздовжня перетинка;
• Верхня мюллерова протока;
• Структурні дефекти матки;
• Структурні дефекти маткових труб;

у чоловічої статі:

• Репродуктивна дисфункція;
• Порушення в аналізі сперми;
• Неплідність.

У 1971 році створено Реєстр для вивчення епідеміології, клініки, патологічних аспектів світлоклітинної аденокарциноми піхви та шийки у жінок з впливом ДЕС. Внесено інформацію про понад 400 випадків. Надалі з’являлись інші повідомлення. Ризик карциноми є очевидно вищим у випадку лікування ДЕС до 12 тижня вагітності і становить 0,14-1,4/1000 для жінок віком до 25 років.

Перший випадок аденосквамозної карциноми шийки у пацієнтки з впливом препарату описано у 1983 році. Другий – фатальна злоякісна тератома яйника у 12- річної дівчинки з таким пренатальним впливом. Зв’язок між цими пухлинами та ДЕС невідомий.

У проекті DESAD частота дисплазії та карциноми in situ (CIS) шийки та піхви у 3980 пацієнток була істотно вищою за показник в контрольній групі – приблизно у 2 -4 рази. Ці результати відрізнялись від отриманих в попередніх дослідженнях у цих самих жінок, які не виявили підвищення ризику дисплазії та CIS. Дослідники бездоказово стверджували, що підвищення частоти в наступному дослідженні було пов’язане з більшою кількістю сквамозної метаплазії у жінок з впливом ДЕС. Скануюча електронна мікроскопія зони цервіко-вагінальної трансформації виявила, що дозрівання епітелію уповільнюється або затримується на стадії незрілого сквамозного епітелію в деяких жінок з впливом ДЕС. Цей процес провокує вищу чутливість до таких факторів як герпес, папілома вірус при ранніх статевих стосунках з багатьма партнерами і призводить до підвищеної частоти дисплазії/ CIS. Стаття 1983 року повідомила про виявлений антиген до папілома вірусу при цервіко-вагінальній біопсії у 16 (43%) з 37 жінок з впливом ДЕС.

Цервікальні чи вагінальні структурні зміни виникають у 85% жінок, які зазнали впливу, хоча більшість досліджень наводить частоту в межах 22-58%. Проект DESAD повідомив частоту на рівні 25% у 1655 жінок. До уваги брали тільки ідентифікованих проектом жінок. Пацієнтки, про яких повідомляли лікарі або які звертались самостійно мали значно вищу частоту структурних вад – 49% та 43%, відповідно. Більшість дефектів стосувалась цервікально-вагінального склепіння і тільки 14 жінок мали неповну поперечну перетинку.

Відсутні повідомлення про зв’язок ДЕС з великими вродженими вадами розвитку. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 614 пар мати-дитина з впливом естрогенів у І триместрі, з них в 164 – ДЕС. Для всієї групи естрогенів, але не окремо для ДЕС виявлено докази підвищеної частоти вад серцево-судинної системи, очей, вух, синдрому Дауна. Однак, повторна оцінка цих даних з врахуванням терміну впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах вагітності, попереднього анамнезу матері не змогла підтвердити асоціації між естрогенами та вадами серця. Раніше дослідження також не змогло підтвердити зв’язку з негенітальними вродженими вадами розвитку.

Зміни тіла матки викликали стурбованість щодо підвищеного ризику втрати вагітності або передчасних пологів. Підвищення частоти спонтанних абортів, передчасних пологів, ектопічних вагітностей встановлені наступними повідомленнями, хоча зв’язок з аномаліями шийки/піхви залишається не зрозумілим. Ряд спостережень за змінами епітелію піхви свідчить, що частота таких змін зменшується з віком.

Спонтанний розрив матки в кінці доношеної вагітності описали у 25-річної першовагітної зі змінами у шийці, піхві, матці, викликаними ДЕС.

Дослідження 1984- року повідомило, що препарат не впливав на вік менархе, перший статевий зв’язок, вагітність або народження живої дитини чи на здатність жінки завагітніти. Група дослідників виявила, що, хоча, аномалії верхнього генітального тракту підвищують ризик несприятливого результату вагітності, вони не пов’язують специфічні зміни із специфічними результатами.

Гірсутизм та не регулярні менструації виявлено у 72% та 50%, відповідно, серед 32 жінок з впливом ДЕС. Ступінь гірсутизму була залежна від віку, найбільш та найменш виражена у віці 28,8 та 24,7 років, відповідно. Виходячи з різноманітних визначень рівнів гормонів, автори дійшли висновку, що пренатальний вплив ДЕС може призвести до гіпталамо-гіпофізарно-яйникової дисфункції. Однак, інші дослідження з охопленням набагато більшої групи не спостерігали порушень менструації або надмірного оволосіння.

Дані про жінок з впливом ДЕС, яким проведено великі гінекологічні хірургічні втручання, за винятком кесаревого розтину, повідомили у 1982 році. З 309 жінок 33 (11%) проведено 43 процедури. Автори припустили, що вплив ДЕС призводить до підвищення частоти захворювань яйників, включно з адгезією, доброякісними пухлинами, ектопічними вагітностями. Хірургічне втручання на шийці (конізація) у пацієнток з впливом препарату призводить до вищої частоти цервікального стенозу та можливого розвитку ендометріозу. Однак, обидва дослідження дійшли висновку, що неплідність у цих пацієнток була порівняльною до показників у популяції без впливу ДЕС.

Несприятливі ефекти у потомства чоловічої статі також відомі. Найчастіше зустрічаються наступні:

• Епідидимальні кісти;
• Гіпотрофія яєчок;
• Мікрофалус;
• Варікоцеле;
• Капсулярна індурація;
• Зміни в спермограмі (зменшення кількості, концентрації, рухливості, морфології сперматозоїдів).

Також відзначали проблеми з сечовипусканням та інфекціями урогенітального тракту. Вплив ДЕС запропонований як можлива причина чоловічої неплідності. Однак, контрольоване дослідження in vitro не виявило асоціації між впливом препарату та зниженням пенетрацї сперматозоїдів в яйцеклітини хом’яків. Крім того, дослідження з охопленням 828 чоловіків не виявило підвищення ризику генітальноуринальних аномалій, неплідності, раку яєчок, в порівнянні з контрольною групою.

В 3 пацієнтів виявлено пухлини яєчок. В одному випадку тератома у 23-річного, у 27 та 28-річних – лівобічна анапластична семінома, а в одного з них ще й епідидимальна кіста. Брат одного з пацієнтів, який також зазнав пренатального впливу ДЕС мав важку олігоспермію, а дві сестри також з впливом препарату – вагінальний аденоз і вагінальну аденокарциному.

Зміни психосоціальної поведінки хлопців пов’язують з пренатальним впливом ДЕС та прогестерону. Дві матері отримували схему естроген/прогестерон у зв’язку з діабетом. Продемонстровано тренд до меншого гетеросексуального досвіду та меншого маскулінного інтересу в порівнянні з контрольною групою. Двократне зростання психічних захворювань, особливо депресії та тривожності, спостерігали як у чоловіків, так і в жінок з пренатальним впливом ДЕС.

Рев’ю 2011 року щодо 3 довготривалих досліджень ідентифікувало підвищення ризику (95% ДІ) наступних несприятливих результатів вагітності та репродуктивних проблем у жінок з антенатальним впливом ДЕС:

• Неплідність 2,37 (2,05-2,75);
• Спонтанний аборт 1,64 (1,42-1,88);
• Передчасні пологи 4,68 (3,74-5,86);
• Втрата вагітності в ІІ триместрі 3,77 (2,56-5,54);
• Ектопічна вагітність 3,72 (2,58-5,38);
• Прееклампсія 1,42 (1,07-1,89);
• Мертвонародження 2,45 (1,33-4,54);
• Рання менопауза 2,35 (1,67-3,31).

У жінок, які приймали при вагітності ДЕС є незначне, але статистично значиме підвищення ризику раку молочних залоз, відносний ризик становить 1,3. Ризик не зростав у наступні 30 років після впливу ДЕС. Дослідження ризику раку молочної залози у жінок з пренатальним впливом ДЕС проводились в одній когорті з 4000 жінок, які зазнали впливу понад 30 років до цього. За виключенням світлоклітинної карциноми частота раку в одній досліджуваній популяції не була підвищеною, але ризик раку молочної залози у жінок за 40 років був підвищеним.

Онуки жінок, які приймали ДЕС при вагітності (DES grandchildren).

У 1990 році в газеті «the Washington Post» та інших виданнях описано випадок діагностики світлоклітинної аденокарциноми піхви у доньки чоловіка з пренатальним впливом ДЕС (DES son). В деяких експериментах у мишей виявили підвищений рівень неоплазій матки та яйників і аномалій геніталій в ІІ поколінні після пренатального впливу ДЕС. Інші скарги стосувались випадків, коли доньки жінок з впливом ДЕС (DES daughters) народжували дітей з неврологічними порушеннями внаслідок ураження репродуктивної системи матерів. Суди Нью-Йорка у 1991 році декларували, що такі скарги не підлягають розгляду в межах існуючого законодавства.

Деякі дослідники, які вивчали ризик виникнення раку у жінок з впливом ДЕС аналізували ризик доброякісних та злоякісних уражень та вроджених вад розвитку у онуків жінок, лікованих ДЕС. Автори зазначили, що розмір досліджуваної популяції обмежував статистичне значення спостережень, але вони дійшли висновку, що їхні дані свідчать про відсутність підвищення загального ризику раку у синів та доньок жінок з пренатальним впливом ДЕС. Виходячи з 3 випадків частота раку ячників була вищою за очікувану у доньок матерів з впливом ДЕС. Три клінічні випадки описали гостру неонатальну мієлоїдну лейкемію у немовлят, чиї матері народились від жінок з впливом ДЕС пренатально. Значимість цієї можливої асоціації не можна встановити, виходячи з цих повідомлень.

Дві групи голландських дослідників повідомили про підвищення ризику атрезії стравоходу та трахеостравохідної нориці і гіпоспадії у дітей, матері яких зазнали пренатального впливу ДЕС. З 117 немовлят з атрезією стравоходу/трахеостравохідною норицею 4 (3,4%) народились у матерів з пренатальним впливом ДЕС. В порівнянні із загальною популяцією це підвищення частоти було статистично значимим (р=0,001). Автори відзначили обмеженість своїх знахідок, включно з малою кількістю випадків та можливими упередженнями. У 2002 році виявили підвищену частоту гіпоспадії в голандському когортному дослідженні, яке вивчало частоту цього дефекту у синів жінок з пренатальним впливом ДЕС з репродуктивними проблемами. Хоча абсолютний ризик гіпоспадії у синів – онуків жінок з впливом ДЕС залишився низьким, поширеність цієї вади була підвищеною (21,3, 95% ДІ 6,5-70,1).

Аналіз даних народжень популяції США не виявив видимого підвищення частоти гіпоспадії у хлопчиків матерів з пренатальним впливом ДЕС (ДЕС-онуки). Повторний аналіз голландських даних знову виявив підвищений ризик гіпоспадії в тій же популяції, але підрахований показник був значно нижчим. Тільки 4 хлопчики матерів з пренатальним впливом ДЕС (онуки ДЕС) були ідентифіковані в оригінальному дослідженні. Французьке дослідження повідомило про підвищення частоти гіпоспадії у синів 552 доньок з пренатальним впливом ДЕС в порівнянні з синами 76-ти жінок без впливу ДЕС пренатально. Значний дисбаланс кількості в двох групах утруднює інтерпретацію даних. Серед можливого біологічного пояснення виникнення гіпоспадії в ІІІ поколінні є вплив ДЕС на матково-плацентарну функцію матерів, який асоціюється в тому числі і з підвищенням частоти гіпоспадії. Також можливо, що сімейний анамнез, який призвів до лікування бабусі ДЕС (наприклад, повторні спонтанні переривання вагітності) призвели до очевидної асоціації з ДЕС. Одна група вчених висунула гіпотезу, що порушення імпринтингу гену рецепторів андрогенів у доньок з пренатальним впливом ДЕС, але не у синів-ДЕС, може призводити до трансмісії до потомків схильності до гіпоспадії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Можливе зменшення об’єму молока та азотно-білкового вмісту при вживанні препарату в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Описаний в розділі Інформація щодо впливу на плід.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.07.2019 р.

Група/призначення:

Препарат навколощитоподібної залози. Це гормон, який секретують С-клітини (парафолікулярні клітини) щитоподібної залози і який приймає участь в регуляції обміну кальцію в людини та в багатьох тварин.  Кальцитонін є антагоністом паратгормону; основний ефект кальцитоніну — зниження рівня Ca²⁺ в крові.

Фізіологія.

Давніші повідомлення про коливання концентрації кальцитоніну при вагітності були не послідовними. Аналіз 1998 року привернув увагу до різноманітних форм кальцитоніну в циркуляції та про необхідність віддиференціювати більш активні мономерні форми від менш активних полімерних. Японські дослідники змогли відрізнити різні форми кальцитоніну і повідомили про відсутність змін мономерних форм при вагітності. Концентрація в пуповинній крові активного кальцитоніну були в цілому вищими за показник в крові матері за рахунок продукції кальцитоніну плацентою та плодом.

Відсутність ролі кальцитоніну матері в розвитку плода була підтримана експериментами, які продемонстрували, що самки щурів з тиреоїдектомією народжували дитинчат з нормальною довжиною кісток та вагою допоки тироксин був заміщений. Однак, можливі інші ролі кальцитоніну матері при вагітності. Наприклад, щіткова облямівка плаценти (прилегла до материнського кровообігу) містить рецептори кальцитоніну. На момент імплантації у щурів кальцитонін експресується до гландулярного епітелію матки прогестерон-залежним способом, що припускає роль кальцитоніну в процесі імплантації.

Альтернативні назви / синоніми:

Міакальцик, кальцитонін-салмон, кальцимар, сибакальцин.

Діюча речовина: кальцитонін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людин – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про зв’язок кальцитоніну при вагітності з вродженими вадами розвитку. Перед пологами продемонстроване значне підвищення концентрації кальцитоніну в сироватці плодів в порівнянні з материнським показником. Значимість такої знахідки невідома.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Теоретично призначення кальцитоніну вагітним тваринам може впливати на розвиток або прямим впливом гормону (за припущенням, що він проникає через плаценту) або не прямо, асоційовано з материнською гіпокальціемією. У щурів деякі дослідження продемонстрували, що призначення матерям кальцію прискорювало гістологічні та гістохімічні індекси розвитку кісток у потомства, відповідно до прямого впливу трансплацентарного гормону на кістки плоду. Ці дані суперечили іншому дослідженню у вагітних щурів, які продемонстрували невеликі зміни рівня кальцію у плодів та біохімічні індекси формування кісток після лікування матерів кальцитоніном, незважаючи на значні зміни показників резорбції кісткової тканини у матерів.

У резус-макак перед пологами призначення кальцитоніну призводило до зниження концентрації кальцію в сироватці матерів із супутнім невеликим зростанням рівня кальцію в сироватці плодів. Цей результат не припускав трансплацентарної активності призначеного кальцитоніну, але міг репрезентувати відповідь плоду на зміни кальцію в матері. Мала кількість тварин (2 на дозу) в цьому дослідженні утруднювала інтерпретацію істотності результатів.

Лікування вагітних тварин кальцитоніном-салмон не призводило до підвищення вад розвитку у щурів чи кролів. Споріднена сполука 1,7-дикарбакальцитонін (елкатонін) також не підвищує частоти несприятливих наслідків у щурів і кролів. Дози в цих дослідженнях були значно вищими за рекомендовані для людини.

У кролів спостерігали зниження ваги новонароджених при призначенні кальцитоніну-салмон в дозах, які у 14-56 разів перевищували рекомендовані для людини дози, що могло виникати внаслідок метаболічних ефектів у матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Інколи доброякісні гранульоми щелепи швидко збільшуються в період вагітності. Повідомляється про випадок успішного лікування такої гранульоми добовими дозами кальцитоніну після 15 тижня вагітності з народженням здорової дівчинки на 32 тижні вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Існувала стурбованість, що кальцитонін в період лактації може знижувати концентрацію пролактину, однак, перинатальні дослідження не продемонстрували несприятливого впливу на показники новонароджених у щурів. Призначення фізіологічних рівнів кальцитоніну щурам та вівцям в період лактації не змінювало концентрації пролактину в сироватці, але у щурів вищі дози знижували цей показник.

Оскільки кальцитонін є поліпептидом, не очікується проникнення до грудного молока. Концентрація кальцитоніну в грудному молоці людини сягала 700-800 пг/мл навіть у жінок з тиреоїдектомією, в яких концентрація в сироватці була в 45 разів нижчою. Ці спостереження припустили, що кальцитонін виробляється місцево в грудних залозах. Таке джерело кальцитоніну продемонстроване у щурів.

Продемонстровано, що кальцитонін-салмон пригнічує лактацію у тварин. Матерів, які обирають грудне вигодовування, слід інформувати про таке потенційне ускладнення.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Кальцитонін може бути медіатором репродуктивної функції у чоловіків. Клітини Сертолі та Лейдига в культурі продемонстрували підвищення продукції циклічного аденозинмонофосфату та рецепторів естрогенів і андрогенів після впливу кальцитоніну-салмон. Сперма містить кальцитонін, походженням з простати та рецептори кальцитоніну. Кальцій відіграє роль в рухливості сперматозоїдів та акросомній реакції* і, можливо, кальцитонін сперми залучений в регуляції потоку кальцію через мембрану сперматозоїда. Повідомляється про позитивну кореляцію між кальцитоніном сперматозоїдів та рухливістю сперматозоїдів у чоловіків. Інкубація сперми людини з лососевим (салмон), але не кальцитоніном людини, призводила до зниження рухливості при концентрації настільки низькій, як 4 нМ. Призначення кальцитоніну самцям щурів асоціювалось зі зниженням секреції лютеїнізуючого гормону. Значення цих знахідок для чоловіків, лікованих кальцитоніном-салмон, не відомі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.07.2019р.

Група/призначення:

Засіб для лікування важкої гіпоглікемії, антидот. Інші покази: в якості шокової терапії при психічних захворюваннях, як допоміжний засіб при діагностичних радіологічних дослідженнях шлунково-кишкового тракту.

Це гормон альфа-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози. За хімічною будовою є пептидним гормоном. Один з антагоністів інсуліну, сприяє утворенню глюкози в печінці. Рекомбінантний глюкагон ідентичний людському.

Глюкагон підвищує рівень глюкози в крові шляхом стимулювання печінкового глікогенолізу та релаксації гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту. Також використовується в якості антидоту при передозуванні бета-блокаторами. Глюкагон повинен вводитись парентерально, оскільки руйнується в шлунково-кишковому тракті і тому є не активним при пероральному застосуванні.

Використовується для лікування важкої гіпоглікемії шляхом конверсії печінкового глікогену до глюкози.

Глюкагон екстенсивно метаболізується в печінці, нирках, плазмі, маючи дуже короткий період напіввиведення (8-18 хвилин).

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: глюкагон.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про використання при вагітності в експериментальних тварин та у людини припускають, що ризик для ембріону та плода є дуже низьким або незначним. Ймовірно, препарат не проникає через плаценту. Як з усіма антидотами, лікування матері є першочерговим. Тому у випадку важкої гіпоглікемії, коли не можна призначити внутрішньовенно глюкозу, глюкагон не слід відміняти з позиції безпечності для ембріону/плода. Відміна лікування може становити набагато вищий ризик, ніж непідтверджений ризик від препарату.

Використання глюкагону для лікування індукованої інсуліном гіпоглікемії, як очікується, не підвищує ризику несприятливих результатів вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження не проводились з рекомбінантним глюкагоном, а з препаратом тваринного походження. У щурів 40-кратні для людини дози, виходячи з площі поверхні тіла, не призвели до порушення фертильності або шкоди для плода.

Дослідження in vitro у мишей вивчали ефекти глюкагону та інших метаболічних факторів (інсуліну, бета-гідроксибутирату, ацетоацетату) на доімплантаційний розвиток ембріонів мишей. Глюкагон та інші фактори продемонстрували статистично істотне, залежне від дози пригнічення розвитку бластоцисти при культивуванні протягом 72 годин. Однак, зв’язок ембріотоксичності, яка спостерігалась, з типовим клінічним впливом у людини є сумнівним.

Метаболічна відповідь на введення глюкагону (1 мкг/кг – 1 мг/кг) вивчалась у тривало катетеризованих ягнят на пізніх термінах вагітності. Істотна гіперглікемія виникала через 15 – 30 хвилин, але на противагу новонародженим ягнятам не індукувала значного кетогенезу.

Дослідження 1992 року не спостерігало впливу на функцію нирок у вагітних овець на пізньому терміні, яким призначали фармакологічні дози глюкагону (0,5 мкг/хвилину) протягом 1,5 години. Однак, зазначили істотне зростання частоти серцевих скорочень плода без змін артеріального тиску.

Глюкагон не проникає через плаценту у овець та людини. В експериментах у вагітних овець перед пологами не спостерігали трансферу радіоактивно міченого глюкагону ні від матері до плода, ні взворотному напрямку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження 1972 року у людини не змогло виявити доказів плацентарного трансферу глюкагону в 3 матерів перед пологами. Аналогічно, при дослідженні in vitro з використанням хоріону людини не виявлено трансферу. Дослідження 1976 року охопило 15 жінок, які отримували 1 мг глюкагону внутрішньовенно за 40 хвилин до пологів. Їх порівняли з 47 жінками контрольної групи, не спостерігаючи зміни концентрації глюкагону в пуповинній крові, що припускає відсутність суттєвого плацентарного трансферу.

Дослідження 1987 року наводить результати 7 вагітностей жінок, які приймали глюкагон з приводу важкої гіпоглікемії в 12 випадках при вагітності. В кожному випадку вводилась одноразова доза 1 мг підшкірно або внутрішньом’язово членом родини, що призвело до рівня глюкози 100-200 мг/дл за 30 хвилин в 11 випадках. В одному випадку жінка не відповіла на таке лікування і потребувала введення глюкози внутрішньовенно в реанімації. Хоча термін вагітності, при якому вводився глюкагон не зазначено, всі немовлята вижили і отримали нормальну оцінку за шкалою Апгар при народженні.

Глюкагон використовувався в якості антидоту у вагітної, яка значно передозувала бета-блокатор (метопролол). На 20 тижні вагітності вона прийняла 152 таблетки дозою 100 мг в спробі суїциду. В неї виникла зупинка серця в лікарні. Не зважаючи на тривалу серцево-легеневу реанімацію вона знаходилась у важкому кардіогенному шоці з низьким систолічним тиском. Коли було з’ясовано причину такого стану жінці ввели глюкагон (1 мг) внутрішньовенно. Її стан значно покращився, але наступила внутрішньоутробна загибель плода.

Огляд 2003 року щодо ефекту антидотів при вагітності дійшов висновку про відсутність тератогенного ризику через ендогенну природу глюкагону. Однак, про застосування дози >1 мг при вагітності у людини не повідомляється.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Поява повідомлень про використання препарату є сумнівною через покази до призначення (важка гіпоглікемія, антидот, діагностичний агент) та через дуже короткий період напіввиведення (8 – 18 хвилин). Більше того, навіть якби глюкагон проникав до грудного молока, він би розкладався на амінокислоти або фрагменти в шлунково-кишковому тракті немовляти. Тому ризик для дитини на грудному вигодовуванні вважається мінімальним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Культивування клітин Сертолі у щурів продемонструвало підвищення акумуляції циклічного аденозинмонофосфату у відповідь на глюкагон. В цих клітинах також підвищувалась активність ароматази.

Відсутня інформація про дослідження репродуктивної функції у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 Адаптовано 27.06.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.06.2019 р.

Група/призначення: симпатоміметик, адренергетик.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: мефентермін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мефентермін використовується ургентно для лікування гіпотензії. Саме через такі покази до застосування досвід використання при вагітності обмежений.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід: обмежена інформація.

Первинна дія мефетаміну полягає у підвищенні серцевого викиду в результаті посилення серцевих скорочень і, в меншій мірі, периферійної вазоконстрикції. Такий вплив на матковий кровотік мав би бути мінімальним.

У 1970 році повідомили про новонародженого з повною екстрофією сечового міхура, епіспадією, широко розведеними лонними кістками, двобічними паховими килами. 19-річна мама дитини приймала діетиламін лізерової кислоти (ЛСД), принаймні, 12-15 разів протягом двох місяців перед зачаттям та протягом перших 2,5 місяців вагітності. Крім того, жінка курила марихуану двічі і прийняла мефентерміну сульфат одноразово в цьому інтервалі. Причина вроджених вад розвитку в новонародженого невідома.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Однак, відсутність повідомлень про таке застосування є очікуваною, виходячи з показів до призначення препарату.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 Адаптовано 27.06.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.06.2019 р.

Назва англійською мовою: mephenytoin.

Група/призначення: протисудомний засіб.

Це метилгідантоїн. Мефенітоїн вилучений з фармацевтичного ринку США та Великої Британії.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: мефенітоїн.

Рекомендації при вагітності: обмежена інформація, з обережністю.

Рекомендації при лактації: відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мефенітоїн подібний до фенітоїну. Цей препарат рідко призначається через високу частоту серйозних побічних ефектів в порівнянні з фенітоїном. Доступні повідомлення про 12 немовлят з впливом мефенітоїну в І триместрі без несприятливих наслідків для плодів.

Невідомо, чи мефенітоїну притаманна властива фенітоїну здатність викликати вроджені вади. Дослідження у мишей припустили меншу токсичність, аніж у фенітоїну.

Оскільки фенітоїн є визнаним тератогеном, кращою рекомендацією буде так само відноситись  до мефенітоїну, допоки не буде отримано протилежних даних.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування вагітних мишей мефенітоїном в дозі 104 мг/кг інтраперитонеально на 10 гестаційний день не призводило до народження потомства з краніофаціальними мальформаціями. Суворе порівняння похідних гідантоїну у вагітних мишей також виявило, що мефенітоїн не викликає підвищення аномалій навіть на фоні токсичних для матерів доз і не знижує виживання плодів. Можливо мефенітоїн відрізняється від фенітоїну у рівні здатності спричиняти вроджені вади розвитку. Дослідження поведінки тварин використовували різні гідантоїни і виявили, що мефенітоїн призводив до менших поведінкових змін, аніж фенітоїн у випадку пре- та постнатального призначення щурам.

Інформація щодо впливу на плід:

В масачусетській загальній лікарні створено Реєстр вагітностей з вживанням психіатричних препаратів, до якого включено і мефенітоїн.

Інший гідантоїновий антиконвульсант – фенітоїн – призначається набагато частіше і, оскільки, він асоціюється з вродженими вадами у людини, стосовно мефенітоїну існує стурбованість.

Доступно кілька повідомлень про вроджені вади розвитку у дітей, народжених від матерів, яких лікували мефенітоїном. Така мала кількість випадків може демонструвати менш поширене використання цього препарату в порівнянні з фенітоїном.

Серед 10698 немовлят з вродженими вадами в Угорському дослідженні випадок-контроль використання мефенітоїну для лікування судом в період вагітності не було істотно вищим від очікуваного (співвідношення шансів 3,5, 95% ДІ 0,7-32,3). Політерапія матерів антиконвульсантами, включно з мефенітоїном, асоціювалась в цьому дослідженні з вродженими вадами (10,1, 95% ДІ 1,8-57,1). Аномалії включали вроджену ваду серця, орофаціальні розщілини, тощо. Вади в цій групі були подібні до повідомлених у матерів з епілепсією, яких лікували іншими антиконвульсантами.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Фенітоїн, споріднена сполука, проникає до грудного молока, а американська академія педіатрії вважає його сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.

 Адаптовано 26.06.2019 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.05.2023 р.

Група/призначення:

Напівсинтетичний протигрибковий препарат.

Альтернативні назви/синоніми: ераксис.

Діюча речовина: анідулафунгін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає повідомлень щодо застосування препарату під час вагітності у людини. Репродуктивні дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини при вагітності не дозволяє повністю аналізувати ембріо-фетальний ризик. Більше того, немає повідомлень про застосування при вагітності у людини каспофунгіну і мікафунгіну, інших агентів цього класу. Тому, найкращою рекомендацією є уникнення застосування анідулафунгіну під час вагітності, однак, якщо стан жінки потребує такого призначення, перевага для матері, ймовірно, переважає над невідомим ризиком для плода. В такому випадку слід застосовувати найнижчу можливу дозу.

Інформація щодо дослідження на тваринах.

Репродуктивні дослідження проводилося у щурів та кролів. У вагітних щурів, яким давали вдвічі вищі дози, аніж рекомендовані для людини, виходячи з площі поверхні тіла, спостерігали скелетні зміни у плодів, які включали неповну осифікацію різних кісток та хвилясті, нерівні, деформовані ребра. Однак, ці ефекти не були дозозалежними і знаходились в діапазоні історичної бази даних лабораторного контролю.

У вагітних кролів дози, в чотири рази вищі від рекомендованих для людини (найвища доза) були асоційовані з незначним зменшенням ваги плода, але материнська токсичність також була виявлена. Анідулафунгін не був генотоксичним в кількох дослідженнях. Дослідження карциногенності не були проведені. Не виявлено несприятливих впливів на фертильність у самців та самок щурів, яким вводили внутрішньовенні дози, які були вдвічі вищими від рекомендованих для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини.

Анідулафунгін – це напівсинтетичний ліпопептидний протигрибковий препарат для внутрішньовенних інфузій. Це ехінокандін, клас протигрибкових речовин, який також включає каспофунгін та мікафунгін.

Хоча препарат не зазнає печінкового метаболізму, відбувається хімічна деградація при фізіологічних температурі та pH до неактивної пептидної сполуки, яка надалі деградує і виводиться. Іn vitro період напівдеградації препарату за фізіологічних умов становить приблизно 24 години. Кінцевий період напіввиведення становить 40-50 годин з виділенням перш за все з калом. Зв’язування з білками плазми на середньому рівні (84%).

Невідомо, чи анідуланфунгін проникає через плаценту у людини. Молекулярна маса препарату висока, але довгий період деградації та помірне зв’язування з білками плазми припускають можливість трансферу до плода чи ембріону. Більше того, рекомендований курс терапії включає щоденні внутрішньовенні дози, щонайменше протягом 14 днів. Анідулафунгін проникає через плаценту у щурів і виявляється в плазмі плодів.

Застосування препарату під час вигодовування.

Немає повідомлень, які б описували застосування анідулафунгіну протягом лактації у людини. Молекулярна маса препарату висока, але довгий період деградації та помірне зв’язування з білками плазми припускають можливість проникнення до грудного молока. Більше того, рекомендований курс терапії включає щоденні внутрішньовенні дози, щонайменше протягом 14 днів.

Вплив на малюків, які знаходяться на грудному вигодовуванні, не є відомим.

Дозозалежні опосередковані гістаміном симптоми (висипання, кропив’янка, гіперемія, свербіж, задуха, низький артеріальний тиск) спостерігали у дорослих на фоні внутрішньовенного ведення анідулафунгіну.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає інформації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано:05.06.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2019 р.

Група/призначення: антинеопластиний цитопротектор.

Засоби для усунення токсичних наслідків протипухлинної терапії.

Альтернативні назви/синоніми: етиол, цитофос.

Діюча речовина: аміфостин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:

Немає даних про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає даних, які б описували застосування амінофостину у вагітних жінок. Дані щодо впливу на репродукцію в експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування при вагітності у людини перешкоджає проведенню повнішого аналізу. Однак, одним з показів для призначення амінофостину є запобігання викликаної циспластином нефротоксичності у жінок, які лікувалися від раку яєчників. В зв’язку з цим, якщо вагітна жінка потребує призначення амінофостину і дає інформовану згоду, переваги для матері від аміфостину перевищують потенційний ембріо-фетальний ризик. Якщо випадковий вплив відбувається протягом вагітності, жінку слід інформувати про потенційний ризик несприятливих наслідків для ембріону та плоду.

Інформація щодо дослідження на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводилося у кролів. Аміфостин був ембріотоксичним у вагітних кролів при дозі на рівні 60% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Довготривалі дослідження карциногенності або порушень фертильності не проводились, але цей агент не був мутагенним у двох тестах. Активний метаболіт був мутагенним у деяких, але не в інших тестах і не був кластогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Амінофостин є органічним тіофосфатним цитопротектним агентом, який застосовується як внутрішньовенна інфузія. Це проліки*, які дефосфорилюються тканинним ензимом до вільного активного тіолового метаболіту.

Аміфостин призначається для пониження кумулятивної нефротоксичності, асоційованої з повторними дозами цисплатину у пацієнтів з раком яєчників. Він також показаний для зниження частоти помірної та важкої ксеростомії (сухості в роті) у пацієнтів, які проходять післяопераційну променеву терапію з приводу раку голови та шиї, де поле опромінення на місці радіації включає істотну частину привушної залози.

Аміфостин швидко метаболізується до активного метаболіту і згодом до менш активного. Період напіввиведення з плазми є дуже коротким, близько 8 хвилин.

Немає даних щодо проникнення аміфостину через плаценту у людини. Молекулярна вага проліків припускає проникнення до ембріону і/або плода, але дуже короткий період напіввиведення з плазми буде обмежувати кількість препарату для трансферу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Немає даних, які б описували використання аміфостину при лактації. Молекулярна вага пролків припускає проникнення до грудного молока, але дуже короткий період напіввиведення (близько 8 хвилин) буде обмежувати кількість препарату, здатного на трансфер. Наслідки такого потенційного впливу на малюків на грудному вигодовуванні невідомі.

Однак, через те, що ліки призначаються короткою внутрішньовенною інфузією безпосередньо перед хіміо- або променевою терапією, а годування грудьми є малоймовірним в цей час, ризик впливу аміфостину на малюка при відновленні годування видається нульовим.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає інформації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано: 03.06.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2018 р.

Група/призначення:

Відхаркувальний засіб, сечовий окислювач.

Альтернативні назви/синоніми:

Хлорид амонію, нашатир, сальм’як, сальміак, саламоніак, саламоніт.

Не плутати з нашатирним спиртом (водний розчин аміаку (гідроксиду амонію).

Діюча речовина: амоній хлористий.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані обмежені і відсутні репродуктивні дані від експериментальних тварин, немає доказів, які б припускали, що звичайні дози амонію хлориду представляють ризик для ембріону або плода.

Інформація щодо дослідження на тваринах: немає інформації.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50 тисяч 282 пари мати-дитина, 364 з яких мали вплив амонію хлориду в першому триместрі в якості відхаркувальних ліків при застуді. В будь-якому терміні вагітності такий вплив зазнали 3 тисячі 401 жінка. В жодній групі не виявлено доказів, які б припустили зв’язок з різними категоріями великих або малих вроджених вад розвитку.

Були виявлені три можливі асоціації з окремими вадами розвитку, але потрібне незалежне підтвердження для визначення фактичного ризику: пахова кила (тільки перший триместр) – 11 випадків, катаракта – 6 випадків та будь які доброякісні пухлини – 17 випадків.

Якщо вживати амонію хлорид у великих кількостях наприкінці вагітності, це може викликати ацидоз у матері та в плода.

В деяких випадках пониження pH та pC02, підвищення рівня молочної кислоти, зниження сатурації киснем були настільки вираженими, як при фатальному апное новонароджених. Однак, діти не мали дистресу.

Застосування препарату під час вигодовування: немає інформації.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає інформації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано: 03.06.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.06.2019 р.