Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки, гербіцид. Це ізомер діельдрину.

Альтернативні назви/синоніми: немає.

Діюча речовина: ендрин.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ендрин порушує розвиток ембріонів у мишей при материнській дозі 2,5 мг/кг. Відсутня інформація про вплив на людину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У вагітних хом’яків та мишей  одноразова доза ендрину 5 та 2,5 мг/кг, відповідно, призводила до вроджених вад, головним чином розщілини піднебіння та вад очей. Інша група дослідників виявила фетотоксичність у хом’яків.

Деякі дослідники повідомили про пряму фетотоксичність, але не тератогенність ендрину у мишей при дозах, які викликають виражену материнську токсичність. Щури не є настільки чутливими до ендрину як миші. При іншому дослідженні лікування щурів та мишей ендрином до вагітності закінчилось народженням потомства з підвищеною частотою клишоногості. У щурів та хом’яків антенатальний вплив ендрину підвищував локомоторну активність.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ендрин швидко метаболізується  тому з меншою ймовірністю, ніж інші хлорорганічні сполуки виявляється в грудному молоці. Бразильські вчені не виявляли агент в молоці при дослідженні групи жінок в Сан-Пауло. Аналіз грудного молока 107 жінок інуїтів (етнічна група корінних народів Північної Америки) виявив ендрин тільки в одному зразку.

Вважається, що користь від грудного вигодовування перевищує потенційний ризик низьких рівнів хлорорганічних сполук.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 04.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2016 р.

Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки, гербіцид. Більше не використовується в США.

Альтернативні назви/синоніми: немає.

Діюча речовина: альдрин.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Альдрин порушує розвиток ембріонів у хом’яків при материнській дозі 25 мг/кг.

Відсутня інформація про вплив на людину. Альдрин швидко метаболізується до діельдрину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Альдрин виявився токсичним для хом’яків з підвищенням частоти фетальної загибелі, розщілини піднебіння, синдактилії після одноразової дози на ранніх термінах вагітності. Такі наслідки спостерігали при материнській дозі 25 мг/кг.

Дослідження у вагітних собак та корів не продемонстрували тератогенних ефектів. У щурів призначення альдрину при вагітності та лактації призводило до порушень поведінки (підвищена рухова активність), що інколи зберігалось і в дорослому віці.

Лікування ембріонів птахів альдрином призвело до аномалій генітального тракту. Введення дієльдрину з харчуванням самкам мишей протягом 5 поколінь знижувало фертильність та розмір посліду. У самців щурів в результаті лікування альдрином в дозі 150 мкг/кг зменшувалась концентрація сперми, вага придаткових органів, дегенеративні зміни сперматогенного епітелію. Ці зміни асоціювались із зниженням рівня в плазмі тестостерону, а при одночасному введенні хоріонічного гонадотропіну.

Інформація щодо впливу на плід:

Не зареєстровано токсичного впливу на розвиток плода у людини, але відомо, що він проникає через плаценту і виявляється в пуповинній крові.

Альдрин та діельдрин заборонені в Індії з 2003 року, але дослідження проводились. Так, виявлено альдрин у 87% (N=35; 3,32 ppb, частин на мільйон) материнських зразків крові та 80% (N=30; 2,41 ppb) в пуповинній крові при дослідженні 2010 року. Вплив альдрину відбувався через  продукти харчування та питну воду. Концентрація в крові у невегетаріанок істотно перевищувала цей показник у жінок-вегетаріанок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хлорорганічні інсектициди депонуються в жировій тканині і, очевидно, проникають до грудного молока. Аналіз грудного молока продемонстрував присутність альдрину та його метаболіту дельдрину при численних дослідженнях, навіть у жінок без професійного/виробничого впливу агенту.

Проте, користь від грудного вигодовування перевищує потенційний ризик низьких рівнів хлорорганічних сполук.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 04.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2016 р.

Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки. Поліхлоровані біфеніли (ПХБ) – група з більш ніж 200 органічних сполук, яка включає всі хлорзаміщені похідні дифенілу (1-10 атомів хлору, з’єднаних з будь-яким атомом вуглецю дифенілу, молекула якого складається з двох бензойних кілець). Вперше синтезовані у 1929 році.

Це стійкі органічні забруднювачі, моніторинг яких є обов’язковим в індустріальних країнах через високу небезпеку для навколишнього середовища та здоров’я людини.

Альтернативні назви/синоніми:

Суміші біфенілів: арохлор (США), канехлор (Японія), хлорфен (Германія), делор (Словаччина), фенохлор (Франція), фенхлор (Італія), совол, совтол (обидві СРСР, Росія).

В якості стандарту використовується Арохлор. Суміші арохлор позначаються чотиризначними номерами: перші 2 цифри – наявність біфенілів («12»), трифенілів («54»), або обидва («25» або «42»); наступні числа – процентний вміст хлору. Тобто, арохлор 1242 – це біфеніл з 42% хлору.

Діюча речовина:

Хлорзаміщені похідні біфенілу.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення впливу з навколишнього середовища та забруднених продуктів харчування.

Рекомендації при лактації:

Уникнення впливу з навколишнього середовища та забруднених продуктів харчування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

ПХБ не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад в експериментальних тварин.

Вплив на людину асоціювався з невеликим зниженням рівня IQ у потомства, ймовірно, за рахунок антитиреоїдного ефекту сполук. Найчіткіше це простежувалось при отруєнні цими сполуками, але деякі дослідження повідомляють про випадки таких змін при вживанні вагітними риби із забруднених водоймищ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

ПХБ не призводили до підвищення частоти вроджених вад в більшості лабораторних тварин при материнській дозі, яка порушувала зростання плодів. Гестаційний та лактаційний впливи у щурів суміші ПХБ арохлор 1254 при материнській дозі 15 мг/кг/день призводило до формування у потомства коротших, тонших, слабших кісток, що мало зворотним розвиток при припиненні прийому агенту.

Також повідомляється про невисоку частоту втрати слуху після пренатального впливу ПХБ, ймовірно, опосередкованого індукцією постнатальної гіпотироксинемії. Тестування слуху у дітей матерів з підвищеною концентрацією ПХБ не виявило двобічних змін для певних частот, що припускає зв’язок таких результатів з багаторазовим тестуванням.

Повідомляється про поведінкові зміни у щурів  з впливом високих доз арохлору при вагітності та лактації, але значимість таких знахідок для людини невідома.

Порушення репродуктивної функції у гризунів і приматів спостерігали після внутрішньоутробного впливу ПХБ у високих дозах.

У 2008 році дослідники з техаського університету повідомили, що пренатальний вплив ПХБ порушував естральний цикл та вагу статевих органів в період тічки в другому поколінні щурів жіночої статі.

Європейське дослідження 2012 року повідомляє про несприятливі репродуктивні ефекти у самців мишей в поколінні F2, але цього вже не відзначали в поколінні F3. У потомства жіночої статі відзначали підвищення частоти атрезії фолікулів в поколінні F1. У поколінні F1 виявлено вищу концентрацію ПХБ в тканинах, ніж в поколінні F0, яке отримувало з харчуванням ПХБ. Передачу ефектів впливу ПХБ через покоління можна пояснити залишковим накопиченням сполук.

Інформація щодо впливу на плід:

Інтоксикація/отруєння у людини.

Найбільше інформації про наслідки впливу ПХБ при вагітності отримано при аналізі випадків отруєння рисом, забрудненим трансформаторним маслом у Японії в 1968 році та на Тайвані у 1979. В обох випадках була ненавмисно забруднена олія ПХБ та в меншій кількості іншими хімічними сполуками. У трагедії 1968 року описано 13 вагітностей, які закінчились 2 випадками мертвонароджень та 11 народженими живими. У немовлят спостерігали наступні відхилення: сіро-коричневе забарвлення шкіри, ясен, нігтів, пергаментоподібну шкіру з лущенням, кон’юнктивіт, недоношеність, малу вагу. Майже у всіх матерів виявлено ознаки отруєння. Після народження діти надолужували відставання і забарвлення шкіри повільно зникало. Повторні акне (хлоракне)* та пігментація нігтів були найстійкішими шкірними симптомами у дітей з пренатальним впливом. Порівняння рівнів IQ дітей з їхніми старшими братами та сестрами, як не зазнали пренатального впливу, припустило зв’язок впливу ПХБ зі зменшенням при тестуванні на 6-18 балів. Друге дослідження порівняння IQ дітей з впливом ПХБ та контрольної групи виявило дефіцит в 5 балів. Деякі дослідники вивчали ймовірний зв’язок між ПХБ та концентрацією тиреотропного гормону на пізніх термінах гестації та в неонатальному періоді. 36-річний ретроспективний аналіз можливих довготривалих наслідків отруєння виявив несприятливі репродуктивні результати менш ніж через 10 років після події.

На початку 1999-х років в Бельгії суміш поліхлорованих  біфенілів (ПХБ), забруднену діоксином, випадково додали до перероблених жирів і використали при виробництві корму для курчат. Ознаки отруєння були виявлені тільки у домашньої птиці. Оцінка споживання діоксинів та ПХБ з м’ясом птиці в період цього інциденту припускає, що доза, отримана людиною була відносно низькою, за винятком жінок, які проживали на близько 30 бельгійських птахофермах і споживали свою власну продукцію. Інформація про можливі вагітності відсутня.

Інші факти впливу з навколишнього середовища.

Японське дослідження 2014 року вивчало рівень ПХБ та гідроксильованих ПХБ, основних метаболітів первинних сполук, в сироватці 79 жінок в І триместрі вагітності, також рівень тиреотропного гормону, показники новонароджених. Виявлено істотну позитивну асоціацію між концентрацією певних ізомерів гідроксильованих ПХБ та рівня тиреотропного гормону в новонародженого. Не виявлено значимих асоціацій між концентрацію ПХБ та розмірами новонароджених. Три автори дійшли висновку, що вплив гідроксильованих метаболітів, але не ПХБ, в І триместрі на рівні концентрацій в навколишньому середовищу може вплинути на гормональний статус щитоподібної залози.

Деякі дослідження повідомляють про стійке зниження показників постнатального розвитку після пренатального впливу екологічних рівнів ПХБ. Дослідження 1984 року спробувало визначити репродуктивні наслідки впливу ПХБ при вживанні риби із забруднених водойм, включно з озером Мічіган та морським шляхом Святого Лаврентія (Великі озера). Якщо матері зазначали, що вживали з харчуванням 11,8 кг риби з озера Мічіган протягом 6 років до пологів, то вплив ПХБ вважали значним. Використовуючи цю класифікацію  для аналізу, виявили, що немовлята під впливом мали меншу вагу на 160-190 грамів та меншу окружність голови. Причому окружність голови була непропорційно малою відносно ваги та гестаційного віку. Мета-аналіз виявив асоціацію між  концентрацією ПХБ-153 в пуповинній крові та зменшенням ваги новонароджених. Ці знахідки щодо зменшення розмірів новонароджених внаслідок впливу ПХБ узгоджуються з отриманими при експериментальних дослідженнях у макак резус та при отруєнні в Японії.

Дослідження дітей, народжених у матерів, що вживали рибу із забруднених водойм, виявило невелике, але статистично значиме порушення короткострокової пам’яті. Наступне тестування через 11 років продемонструвало незначний стійкий дефіцит IQ, асоційований з кількістю спожитої риби мамою при вагітності. Проте ці висновки піддали критиці інші дослідники, оскільки при інших дослідженнях пренатальна доза впливу була в 100000 разів вищою, а дефіцит IQ становив 5 балів та через методологічні деталі, включно з невеликою кількістю обстежуваних дітей. Дослідження в групі з 156 9-річних дітей з північної частини штату Нью-Йорк виявило зниження на 3 бали при тестуванні за повною шкалою IQ та на 4 – за вербальною шкалою для кожного 1 нг/г (чистої ваги) ПХБ в плацентарній тканині. Проводилась корекція на потенційні фактори: домашні умови, інші потенційні впливи, включно з метилртуттю.

Проспективне дослідження в родинах рибаків визначало концентрацію ПХБ в сироватці жінок при першому пренатальному візиті до лікаря та в грудному молоці після народження дитини. Дітей обстежували у віці 24 місяців життя шляхом тестування розумового та моторного розвитку. Повідомляється про можливу асоціацію між ПХБ-153 в молоці та порушенням моторної функції, яка могла виникнути через велику кількість порівнянь.

Голландське дослідження 2014 року аналізувало рівень ПХБ у матерів при 98 вагітностях та неврологічний розвиток дітей віком 3 місяців. Деякі ПХБ асоціювались з покращенням функції, в інші – з порушенням в цьому віці.

Іспанське дослідження 2012 року повідомило про істотну асоціацію між рівнем ПХБ в пуповині та ожирінням у дівчат у віці 6,5 років. Недоліком дослідження була відсутність таких наслідків у хлопчиків. Автори розглянули попередні позитивні та негативні повідомлення про ПХБ та інші хлорорганічні сполуки в якості так званих обесогенів**.

Порівняння двох регіонів Китаю продемонструвало вищу концентрацію ПХБ в пуповинній крові в регіоні з утилізацією відходів електронної промисловості. Автори повідомляють про вищу частоту в цьому регіоні несприятливих результатів вагітностей, включно з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених, однак, не проводилось корекції на вплив інших факторів.

Два дослідники із Словенії повідомили про істотну асоціацію між впливом ПХБ та порушенням розвитку емалі постійних зубів у 202 дітей віком 8-14 років. Для розрахунку впливу використали вимірювання концентрації ПХБ в дентині. Вищі концентрації в матерів ПХБ асоціювались із зменшенням об’єму тимусу при народженні, але не було асоціації з розміром залози у віці 6-16 місяців життя.

Дослідження популяції східної Словаччини із значним впливом ПХБ не продемонструвало асоціації між концентрацією сполук у матері, пуповині, немовляти та загальною концентрацією імуноглобулінів (IgG, IgA, IgM, IgE), визначених у віці 6 місяців життя.

Одне дослідження аналізувало одноплідні вагітності 2595 жінок, які працювали на конденсаторних установках, принаймні, 1 рік, де використовувались ПХБ. Не спостерігали відхилень у співвідношенні статей.

Мета-аналіз досліджень концентрації ПХБ-153 в крові матерів та пуповинній в когорті європейських дітей повідомляє про зменшення ваги новонароджених із зростанням концентрації ПХБ в крові пуповини.

Повідомляється про невелике, але статистично значиме зростання в плазмі глобуліну, що зв’язує з статеві гормони, асоційоване з підвищенням в пуповині ПХБ у 14-річних хлопчиків на Фарерських островах. Повідомляється про затримку розвитку яєчок та статевого дозрівання, пов’язані зі збільшенням концентрації в пуповині ПХБ, хоча не статистично значимим.

Аналіз  56 вагітностей з концентрацією ПХБ у не встановленому середовищі матері (ймовірно, в крові) при вагітності продемонстрував асоціацію з підвищенням рівня гормону росту та тироксин-зв’язуючого глобуліну у 8-річних дітей. Не виявлено асоціації між концентрацією ПХБ та вагою і ростом дітей.

Шведські дослідники вивчали пренатальний вплив ПХБ та наступний розвиток раку яєчок у хлопчиків. Концентрацію ПХБ в крові 44 матерів чоловіків з раком яєчок порівнювали з 45 контрольними матерями (співвідношення шансів склало 3,8, 95% ДІ 1,4-10,0). Не виявлено різниці в ризику для семіноми або не семіноми яєчок.

Застосування препарату під час вигодовування:

ПХБ проникають до грудного молока, а концентрація в плодів та новонароджених щурів свідчить про більш виражений трансфер в період лактації, ніж при вагітності. Жінки з виробничим впливом ПХБ або, що споживали рибу із забруднених водойм, можуть мати підвищену концентрацію ПХБ в тканинах та грудному молоці. В цілому, вища концентрація реєструється при першій лактації і знижується з часом, тривалістю та кількістю грудного вигодовування (кількістю годованих дітей).

Вищеописане когнітивне порушення у дітей, матері яких при вагітності зазнали впливу ПХБ з рибою, було залежне від дози цього впливу (визначався по концентрації в крові та пуповині) та не було пов’язане з впливом при грудному вигодовуванні. Важливість порівняння пренатального та лактаційного впливу підтримана голландськими вченими у 1990-х роках. Вони рекомендують суворе дотримання нормативів щодо ПХБ та зменшення споживання продуктів тваринного походження та оброблених [шкідливих] харчових продуктів у всіх вікових групах. Два повідомлення через 10 років не виявили в цій популяції зв’язку між концентрацією ПХБ в грудному молоці у віці 3 місяців, 6 місяців і довше та   когнітивним розвитком і ростом дітей у віці 12 місяців.

Вищенаведене дослідження в родинах рибалок повідомило про можливу асоціацію між ПХБ-153 в молоці та порушенням моторного розвитку у віці 24 місяців. Інші дослідження з цього приводу піддали критиці за відсутність корекції на інші фактори, які впливають на психомоторний та розумовий розвиток.

Відсутність зв’язку між лактаційним впливом та результатами наступного тестування короткочасної пам’яті пояснили незрілістю гематоенценфалічного бар’єру після народження та збільшенням жирових депо в новонародженого, що зменшує акумуляцію ПХБ в тканинах мозку. Підвищена чутливість плода до дії ПХБ в порівнянні з немовлям на грудному вигодовуванні найкраще пояснюється радше гіпотиреоїдним механізмом токсичності ПХБ, аніж прямим впливом на мозок, що розвивається. На противагу цим спостереженням, більш раннє дослідження і повідомлення 2001 року не виявили стійких ознак несприятливого впливу на розумовий та фізичний розвиток при пренатальному впливі ПХБ за відсутності продовження впливу при лактації.

Відсутні встановлені рівні підвищення концентрації ПХБ в грудному молоці. Повідомлення 1994 року відзначає відсутність стандартизованих вимірювань низьких рівнів забруднення. Слід притримуватися місцевих засторог та обмежень щодо джерел ПХБ, але надмірне обмеження дієти матері при відсутності доказів впливу ПХБ не є виправданим. Одне повідомлення описує підвищення концентрації ПХБ в молоці 4 жінок, які проживають біля місця викидання відходів, забруднених ПХБ. Проте невідомо, чи джерелом ПХБ було це місце в середовищі, а не споживання ПХБ з харчуванням, проте, підвищення рівня ПХБ не було протипоказанням для грудного вигодовування.

Іспанське дослідження, оцінюючи зразки грудного молока у 2005 році, виявило нижчий рівень ПХБ, ніж при дослідженнях до 2000 року.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення ПХБ новонародженим самцям щурів призводило до збільшення розміру яєчок в дорослому віці. Цей наслідок був вторинним до гіпотиреозу, індукованого агентом, що викликало неконтрольовану проліферацію клітин Сертолі. Такі ефекти спостерігали при дозі 0,4 мг/кг/день для арохлору 1254 та 1,6 мг/кг/день для арохлору 1242. Також виявлено зростання добової продукції сперми без впливу на фертильність. Призначення після відлучення від матері (з 31-го дня життя) не викликало збільшення розміру яєчок, незважаючи на індукований гіпотиреоз. При введенні арохлору 1242 ін’єкційно щурам при лактації і наступному обстеженні самців після 90 дня виявлено їхню гіпоандрогенність. Концентрація тироксину в сироватці знижувалась на 21 день життя, але не в дорослих тварин. У самок пренатальний та лактаційний вплив ПХБ асоціювався з несприятливими наслідками для фолікулів яєчників, що частково компенсувалось одночасним введенням гормонів щитоподібної залози.

Дослідження у дорослих самців макак- резус при введенні перорально арохлору 1242 в дозі 200 мкг/кг/день протягом 6 місяців виявило істотне зменшення розміру яєчок та концентрації тестостерону в плазмі та порушення сперматогенної активності.

Дослідження сперми молодих чоловіків, які в свій час зазнали пренатального впливу ПХБ на Тайвані у 1979 році, виявило зростання частоти аномальних форм, зниження рухливості та здатності проникати до ооцитів хом’яків. Ці дані не можна поширювати на інші популяції. Інше дослідження цієї ж групи вчених виявило в цих чоловіків (з пренатальним впливом ПХБ) меншу частку потомства чоловічої статі, що можна пояснити низьким співвідношенням тестостерон–гонадотропін.

Данське дослідження 2014 року не виявило істотної асоціації між материнською концентрацією ПХБ на 30 тижні вагітності у 1988-1989 роках та якістю сперми і концентрацією статевих гормонів у 176  їхніх дітей чоловічої статі.

Дослідження в групі 21 неплідних чоловіків зі змінами в спермограмі (концентрація, рухливість, морфологія) повідомляє середню концентрацію ПХБ в спермі в межах 1,28-10,49 мкг/мл (в залежності від місця проживання та харчування) в порівнянні з відсутністю ПХБ в спермі 32 плідних чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 03.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.08.2016 р.

Група/призначення:

Гербіцид, хлорорганічна сполука. «Діоксин», 2,3,7,8–тетрахлордибензо-пара-діоксин, ТХДД – забруднювач, який утворюється при виробництві деяких хлорвмісних хімічних речовин та при згоранні (спалювання відходів і деякі промислові процеси).

Агент оранж (Agent Orange), який колись використовувався в якості дефоліанту в США, а в період війни у В’єтнамі розпилювався в Південно-Східній Азії – це суміш дихлор-фенокси-оцтової кислоти та трихлор-фенокси-оцтової кислоти, яка містить домішки ТХДД.

Термін «діоксин» вживається для багатьох інших поліхлорованих сполук зі структурою, аналогічною ТХДД. 98% впливу на організм людини відбувається при вживанні забруднених харчових продуктів, в основному м’яса та молочних продуктів. У 1998 році підраховано денне споживання людиною 47 пг/день, виходячи з дієти західного типу.

ТХДД накопичується в жировій тканині і має довгий біологічний період напіврозпаду. Дослідження зразків крові жінок через 20 років після аварії на виробництві в Севесо (Італія), де був викид ТХДД, продемонструвало підвищену концентрацію ТХДД. Гострий та хронічний вплив ТХДД призводить до різного розподілу агенту в тканинах.

Альтернативні назви/синоніми:

ТХДД, діоксин, 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-діоксин, діоксини.

Діюча речовина: тетрахлордибензо-пара-діоксин.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення контакту, особливо при вагітності, ймовірно, не підвищує частоти вроджених вад.

Рекомендації при лактації:

Уникнення впливу, в основному з харчуванням.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

ТХДД призводить до несприятливих результатів вагітностей в експериментальних тварин. Докази зростання частоти вроджених вад у дітей чоловіків та жінок з впливом ТХДД відсутні. Інститут медицини США відзначає «обмежені/припущення» щодо зростання ризику розщілини хребта у потомків ветеранів в’єтнамської війни, які зазнали впливу ТХДД, хоча доступні літературні дані непослідовно свідчать про такий зв ’язок.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

ТХДД проникає через плаценту у щурів, однак, цей пасаж є незначним і тільки 0,01% дози, отриманої матір’ю досягає печінки плода. Рев’ю 1990 року щодо оцінки впливу ТХДД на розвиток плода в експериментальних тварин наводить наступні несприятливі наслідки вагітностей: загибель плодів, розщілину піднебіння, гідронефроз, аномалії нирок (мишей); зменшення ваги тіла, загибель плодів, набряк, шлунково-кишкові кровотечі (у щурів);  загибель плодів, зменшення розміру тимусу, гідронефроз, ниркова недостатність (у хом’яків); загибель ембріонів та плодів, додаткові ребра (у кролів); зниження фертильності, зростання частоти спонтанних переривань (у мавп); кардіоваскулярні мальформації (у курчат).

При введенні макакам резус ТХДД  405-420 нг/кг підшкірно на 20 гестаційний день з наступними ін’єкціями кожні 30 днів до 90-го дня після пологів у потомства виявляли порушений розвиток кісткової тканини у віці 7 років. Після гестаційного та лактаційного впливу ТХДД в дозі 40,5-42,0 мг/кг не спостерігали відхилень з боку кісткової системи.

У самців щурів, хом’яків, мавп перинатальний вплив ТХДД призводив до порушення росту, розвитку, функції репродуктивних органів від стадії плода до дорослого віку. Перинатальний вплив у цих тварин асоціювався із постійним зниженням температури тіла. Багато з цих впливів виникали при рівнях ТХДД, як не впливали на інші органи та системи.

У самок щурів лікування ТХДД в дозі 1 мкг/кг на 15 гестаційний день викликало зростання частоти аномалій зовнішніх геніталій. Після лікування на 8 гестаційний день відзначали порушення циклу тічки після статевого дозрівання. Така ж доза в період вагітності та лактації підвищувала частоту аномалій клітора та вагіни у щурів. При цьому не змінювалась кількість оваріальних фолікулів.

Проводилось перехресне дослідження для визначення, чи вплив на щурів при вагітності важливіший за лактаційний у виникненні аномалій статевої системи. При введенні статевозрілим самкам ТХДД дози 10 мкг/кг/день та вищих порушувалась функція яєчників, що, ймовірно, опосередковувалось впливом на гіпоталамус та гіпофіз. Пренатальний вплив на самок хом’яків також порушував подальший розвиток репродуктивної системи.

На противагу результатам досліджень у щурів та хом’яків, ранні експерименти на мишах продемонстрували відносну нечутливість до впливу на репродуктивні показники у самок та самців. У мишей виявлено відсутність експресії рецепторів прогестерону. У дорослих самок мишей з пренатальним впливом ТХДД (10мкг/кг на 15-й день) спостерігали зниження рівня фертильності (44% проти 100% в контрольній групі) та зростання частоти передчасних пологів (6/7 вагітностей проти 0/15 в контрольній групі). Аналогічні результати виявляли у самок мишей, які зазнали як гестаційного впливу, так і у віці 4 тижнів життя, якраз перед настанням статевої зрілості.

Наступні дослідження в двох покоління самок мишей, народжених від тварин з пренатальним впливом, також продемонстрували зменшення фертильності та зростання передчасних пологів при порівнянні з контролями. Самці після пренатального впливу при спарюванні з контрольними самками мали потомство з аналогічним рівнем недоношеності. У макак -резус не спостерігали несприятливого впливу на репродукцію аж до дози понад 200 ppt (частин на трильйон, parts per trillion (ppt). Порівняльних даних щодо людини немає.

Дослідження у щурів оцінювали пренатальний вплив ТХДД на імунну систему, продемонструвавши зменшення клітинного складу тимусу та селезінки та зменшення певних аспектів імунної функції в подальшому житті. Інші дослідження в цих же тварин з пренатальним впливом агенту виявили гіпоплазію дентину та гіпомінералізацію коренів зубів перед відлученням від матері, а також залежну від дози затримку зростання скелету.

Одне з досліджень у щурів щодо пренатального та лактаційного впливу ТХДД продемонструвало несприятливі ефекти з боку розвитку нейронів кори головного мозку, дисфункцію передачі глутамату в корі при використанні одноразової пероральної дози 0,7 мкг/кг на 18-й гестаційний день.  Інше дослідження в цих тварин відзначає поведінкові зміни, включно з гіперактивністю та соціальним і емоційним дефіцитом у потомства з впливом ТХДД в дозі 1 мкг/кг через гастральний зонд на 15-й гестаційний день. Дослідження у мишей виявили, що пренатальний та лактаційний впливи ТХДД призводили до дефіциту виконавчої функції при пероральних дозах 0,6-3,0 мкг/кг на 12,5 день гестації.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід у Севесо.

У липні 1976 року популяція, принаймні, в 37 000 чоловік зазнала впливу ТХДД в результаті аварії на хімічному заводі в Севесо (Seveso) в Італії. Дослідження в цьому місті аналізувало народжених живими та мертвими на предмет вроджених вад, порівнюючи з дітьми без впливу агенту. Не спостерігали зростання частоти вроджених вад та певних аномалій  в популяції з впливом. Це дослідження не оцінювало частоту дитячого раку та імунних захворювань у тих, хто міг зазнати пренатального впливу ТХДД. Дослідники також повідомили про відсутність асоціації між результатом вагітності та концентрацією ТХДД в сироватці матері незабаром після аварії. Відзначають несприятливі наслідки впливу на щитовидну залозу новонароджених, навіть якщо вагітності наступали через роки після нещасного випадку. За 30 років спостереження у Севесо за впливом діоксину на результати вагітностей не виявлено асоціацій між пренатальним впливом ТХДД та спонтанними абортами, ростом плодів, тривалістю гестації. Відзначено зворотну асоціацію між рівнем ТХДД в сироватці у 1976 році та вагою новонароджених, але ця передбачувана асоціація не була статистично значимою.

Аналіз сперми 39 чоловіків, народжених в період 1977-1984 років жінками з впливом ТХДД в Севесо проводився в порівнянні з контрольною групою без впливу агенту.

Щодо чоловіків з материнським впливом ТХДД: 21 з них знаходився на грудному вигодовуванні і в них виявлено зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів, підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону, зменшення рівня інгібіну В (маркер сперматогенезу). Ці несприятливі ефекти спостерігали при концентрації діоксину в сироватці в межах 19-40 ppt (частин на трильйон) та вищих. У чоловіків зміни в еякуляті та гормональні зміни не виникали, якщо вони не знаходились на грудному вигодовуванні.

Італійські дослідники повідомили по переважання потомків жіночої статі у чоловіків, віком до 19 років на період аварії в Севесо. Пов’язане з цим повідомлення інформує про аналогічне співвідношення статей у дітей чоловіків невеликої російської популяції з впливом ТХДД на виробництві пестицидів.

Японські дослідники повідомили, що внутрішньоутробний та лактаційний вплив ТХДД впливав на співвідношення статей в поколінні F2 від самців щурів та мишей. Однак, повторний аналіз в третьому поколінні щурів не виявив змін співвідношення статей.

Подальше спостереження в Севесо через 22 роки після аварії оцінювало аналіз сперми та концентрацію в сироватці естрадіолу, інгібіну В, фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів. Проводилось порівняння з контрольною групою. Чоловіки, які зазнали впливу в дитячому віці (1-9 років), мали невелике, але статистично значиме зниження концентрації сперми (але не загальної кількості) та естрадіолу в сироватці; у підлітковому віці (10-17 років) – статистично значиме зниження рівня естрадіолу в сироватці та зростання кількості сперми. В обох групах відзначали підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону, хоча різниця з контрольною групою не була статистично значимою.

Через 20 років після аварії оцінювали овуляторну функцію жінок. Не виявлено асоціації між впливом ТХДД та порушенням цієї функції при одному дослідженні. Попереднє повідомлення цієї ж групи вчених дійшло висновку про асоціацію між виміряним незабаром після аварії рівнем ТХДД та тривалістю менструального циклу. 10-кратне зростання концентрації асоціювалось зі збільшенням тривалості циклу на 0,93 дні у жінок, які ще не мали менструації на момент аварії. Ця асоціація не була статистично значимою, також не проводилось корекції на індекс маси тіла, який вважається зворотно асоційованим з концентрацією ТХДД в сироватці.  Ці автори також повідомили, що жінки з концентрацією ТХДД понад 100 ppt мали вдвічі вищу ймовірність розвитку ендометріозу, однак, цей результат не був статистично значимим (співвідношення шансів 2,1, 90% ДІ 0,5-8,0). Вік настання менопаузи не значно асоціювався з виміряним рівнем  ТХДД  незабаром після аварії.

Жінки з концентрацією ТХДД в сироватці після аварії понад 20 ppt мали нижчу частоту лейоміоми матки, ніж жінки з  концентрацією до 20 ppt при оцінці через 20 років після аварії. Автори вважають, що ці результати можна пояснити анти-естрогенним ефектом ТХДД.

Досвід в Міссурі .

Інший досвід впливу на людину ТХДД вивчали при забрудненні грунту в штаті Міссурі.  Аналіз проводили, виходячи з адреси проживання матерів, зазначених в свідоцтвах про народження дітей. Результати вагітностей вивчали на основі медичної документації. Не виявлено статистично значимої асоціації між передбачуваним впливом ТХДД та будь-яким результатом вагітностей, включно з вагою новонароджених, загибеллю плодів, неонатальною смертю, вродженими вадами.

Досвід на птахофермах в Бельгії.

На початку 1999 років в Бельгії суміш поліхлорованих біфенілів (ПХБ), забруднену діоксином, випадково додали до перероблених жирів і використали при виробництві корму для курчат. Ознаки отруєння були виявлені тільки у домашньої птиці. Оцінка споживання діоксинів та ПХБ з м’ясом птиці в період цього інциденту припускає, що доза, отримана людиною, була відносно низькою, за винятком жінок, які проживали на приблизно 30 бельгійських птахофермах і споживали свою власну продукцію. Інформація про можливі вагітності відсутня.

Досвід у В’єтнамі.

Розпилювання понад 100 мільйонів фунтів агенту оранж, як частина програми дефоліації під час війни у В’єтнамі (операція ранчо, Ranch Hand), породило дебати щодо ймовірного зростання частоти вроджених вад у дітей ветеранів війни внаслідок впливу гербіциду та його забруднювача – ТХДД.

В цілому, дослідження використовували для аналізу впливу агенту оранж та ТХДД наступні факти: вимірювали залишкову концентрацію в тканинах, з військових записів; вважали, що люди зазнали впливу тільки за фактом проживання на території розпилення.

Доступна інформація про три комплексні дослідження випадок-контроль в групі дітей ветеранів війни у В’єтнамі. Так, повідомляється про 8517 австралійських немовлят з вродженими вадами, яких порівняювали з немовлятами без дефектів. Батьки аналізувались на предмет участі у війні.  Не було виявлено доказів зростання частоти вроджених вад серед дітей ветеранів війни.

Аналогічне дослідження проводилось з охопленням 5000 родин з дітьми з великими вродженими вадами. Ці ж дослідники також використали дані про вплив агенту оранж під час військової служби у В’єтнамі. Вони не виявили чіткого зв’язку між впливом агенту на чоловіків та народженням дітей з великими вадами. В кількох групах ветеранів був вищий ризик певних вроджених вад, але не повідомляється про конкретні закономірності. Можливо такі знахідки були пов’язані з впливом інших факторів. Третє велике дослідження серед ветеранів військово-повітряних сил, які приймали участь у розпилюванні агенту оранж у В’єтнамі, не виявило переконливих даних про асоціацію між впливом діоксину на батька та несприятливим результатом вагітності. При одному з досліджень кількість дітей з вадами нервової системи була занадто малою для статистичного аналізу (1 аненцефалія, 3 розщілини хребта), але можна говорити про певну тенденцію до зростання частоти цих вад при впливі на батька – 1 випадок розщілини хребта виявлено в групі з низьким впливом діоксину, 2 – з високим.

Ці дані були розглянуті комітетом інституту медицини американської національної академії наук (Review Committee of the Institute of Medicine of the US National Academy of Sciences) для попереднього висновку про «обмежену/припущену асоціацію» між впливом діоксину на батька/ветерана з цієї групи та підвищеним ризиком розщілини хребта. Рішення комітету базувалось на результатах ряду попередніх досліджень: 1) в спільнотах Нової Зеландії, де розпилювали три хлор-фенокси-оцтову кислоту (1,1, 95%, ДІ 0,6-2,3); 2) дослідження групи вчених щодо вад нервової системи (3,0, 95% ДІ 0,3-35,9); 3) інша група вчених щодо впливу  агенту оранж (2,7, 95% ДІ 1,2-6,2); 4)  дослідження від CDC (1,7, 95% ДІ 0,5-5,0). Також в доповіді інституту зазначається, що дослідження в групі ветеранів з Австралії продемонструвало ризик розщілини хребта на рівні 0,9, а ризик аненцефалії не був підвищеним в дослідженнях щодо цієї вади. Хоча жодне з цих досліджень не продемонструвало народження у ветеранів В’єтнаму дітей з вищою за очікувану частотою великих вроджених вад розвитку (2-3%), питання щодо ТХДД до кінця не є вирішеним.  Також вищенаведене рев’ю не повідомляє про підвищення частоти низької ваги новонароджених, недоношеності, абортів, дитячого раку при вагітностях від батьків-ветеранів війни у В’єтнамі з ймовірним впливом ТХДД.

Дослідження 2000 року з використанням інтерв’ю жінок-ветеранів виявило 1865 вагітностей у жінок після служби  у В’єтнамі та 1912 жінок після іншої військової служби. Не спостерігали зростання частоти самовільних переривань, мертвонроджень, низької ваги новонароджених, передчасних пологів у жінок, які служили у В’єтнамі. Ці жінки повідомили про зростання частоти вроджених вад у їхніх дітей (співвідношення шансів 1,46, 95% ДІ 1,06-2,02 для помірно виражених та важких дефектів). Автори наголосили на труднощах при з’ясуванні результатів вагітностей через 30 років після подій і у 6 з 7 випадків доступу до медичної документації вроджена вада не була уточнена. Також не було доказів наявності або відсутності впливу агенту оранж на цих жінок.

Мета-аналіз досліджень щодо асоціації між впливом агенту оранж на батька  та вродженими вадами у потомків виявив підвищення відносного ризику – 1,95, 95% ДІ 1,59-2,39). Мета-аналіз включав дані з 13 неопублікованих в’єтнамських досліджень та 9 не в’єтнамських. В’єтнамські дослідження продемонстрували сильнішу асоціацію, що було поставлено під сумнів оглядачами.

Інший досвід впливу на людину.

Проводився аналіз результатів вагітностей від батьків  [татів] – працівників хімічної промисловості з професійним впливом високих рівнів ТХДД, який не виявив асоціації з підвищеним ризиком спонтанних абортів, низькою вагою новонароджених, передчасними пологами.

Опитування 370 дружин працівників американської хімічної компанії (Dow Chemical), які знаходились під впливом ТХДД та 34 без такого впливу, не продемонструвало зростання частоти мертвонароджень, спонтанних абортів, неонатальної смерті, вроджених вад.  Опитування працівників, які могли мати контакт з ТХДД не ідентифікувало зростання частоти спонтанних абортів або вроджених вад при вагітностях батьків з хлоракне*, що було використане як маркер впливу.

Інше опитування чоловіків з професійним впливом ТХДД не виявило зростання частоти самовільних переривань, мертвонароджень, неонатальної смертності, вроджених вад. Епідеміологічне дослідження виявило 19675 народжень в період між 1952-1988 роками в когорті 9512 батьків [татів], які, принаймні, один рік працювали на лісопилці в Британській Колумбії, де використовували хлорофенат (гербіцид, антисептик для деревини), ймовірно забруднений ТХДД. Вплив хлорофенату оцінювали за підрахунками погодинного впливу до народження дитини. Нащадки чоловіків-робітників лісопилки мали підвищений ризик розвитку вроджених вад очей, особливо, вродженої катаракти та розщілини хребта. Дослідження в групі чоловіків, які розприскували 2,4,5-Т не виявило зростання частоти самовільних переривань або вроджених вад розвитку при 486 вагітностях в порівнянні з 401 вагітністю в родинах чоловіків, які не контактували з агентом.

Проводилось дослідження в французьких спільнотах, які проживають біля печей для спалювання твердих відходів. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку в загальному, але спостерігали підвищений рівень орофацальних розщілин та дисплазії нирок. Автори відзначають, що при спалюванні твердих відходів можуть також вивільнятися метали та забруднювачі, інші, ніж діоксини. Наступне дослідження випадок-контроль щодо вад нирок повідомляє про асоціацію з ймовірним впливом діоксинів при спалюванні відходів та з інших джерел. Співвідношення шансів для атмосферних діоксинів становило 2,84 (95% ДІ 1,32-6,09), для осадів [депозитів] – 2,95 (95% ДІ 1,47-5,92).

Японське дослідження не виявило асоціації між рівнями неонатальної смертності, вродженими вадами та відстанню до установок для спалювання твердих відходів, які виділяють діоксини в порівнянні з даними національної статистики. Автори повідомляють про пік неонатальної смертності в 1-2-кілометровій зоні навколо установок для спалювання, але не на відстані 0-1 км, що викликає стурбованість щодо точності отриманих даних.

Голландське дослідження ідентифікувало підвищений ризик орофаціальних розщілин в спільноті протягом років функціонування установки для спалювання відходів. Автори вважають ці вади наслідком впливу діоксинів, хоча вимірювання рівнів не проводились.

Проводилось дослідження в групі пожежників, поліцейських, персоналу, що проводить очищення, залучених при пожежі трансформатора у офісній будівлі в Бінгамптоні, штат Нью-Йорк, при якій могли вивільнятися діоксини. Проаналізовано 12 народжень від задіяних жінок та 53 – від чоловіків з можливим впливом. Не спостерігали підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей.

Дослідження в Барселоні виявило, що діоксини та діоксин-подібні сполуки негативно асоціюються з довжиною  аногенітальної дистанції у новонароджених хлопчиків. Вплив діоксину оцінювали з використанням плазмової діоксин-подібної активності (dioxin like activity in maternal plasma).

Дослідження 2013 року в Норвегії (Norwegian Mother and Child Cohort Study) вивчало потенційні наслідки впливу з харчуванням в період вагітності діоксинів, діоксин-подібних поліхлорованих біфенілів та поліхлорованих біфенілів (ПХБ) серед 50651 жінок. Споживання з харчуванням діоксинів та ПХБ при вагітності негативно асоціювалось з ростом плода. Такий результат отримано при споживанні діоксинів в кількості, нижчій за допустиму  тижневу дозу (14 пг токсичного еквіваленту/кг/тиждень). При вищих дозах впливу діоксину та діоксин-подібних ПХБ спостерігали дефіцит параметрів новонароджених: ваги (на 62 грами менше), росту (на 0,26 см менше), окружності голови (на 0,1 см менше) при порівнянні з новонародженими з меншим рівнем впливу агентів. При аналогічному дослідженні харчування/дієти використали анкетування та визначення діоксин-подібної активності в плазмі 604 жінок. Вищий рівень діоксину в дієті асоціювався зі змінами ваги новонароджених (на 121 грам менше) в порівнянні з  нижчим. Сполуки, інші за ТХДД враховувались в групі діоксинів.

Дослідження in vitro з використанням плаценти людини ІІ триместру виявило, що вплив ТХДД може підсилювати протизапальний ефект стимульованої кишковою паличкою продукції цитокінів.  Це, в свою чергу, може підвищити ризик передчасних пологів. Ця знахідка не була підтверджена епідеміологічними дослідженнями.

Інше дослідження in vitro з використанням зернистих клітин жінок, які проходять процедуру екстракорпорального запліднення, виявило, що фемтомолярна концентрація (femtomolar, fM, 10⁻¹⁵ mol/dm³/10⁻¹² mol/m³) ТХДД знижує продукцію 17-бета естрадіолу. Це зниження корелює зі зменшенням експресії mРНК двох ферментів цитохрому P450**, залучених до біосинтезу естрогенів – CYP11A1 та CYP19A1.

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурів вплив при лактації пошкоджує яєчка потомства чоловічої статі. У людини ТХДД проникає до грудного молока, що вимірюється в частинах на трильйон (ppt). Найвища зареєстрована концентрація становила понад 1800 ppt у жінок центрального та південного В’єтнаму.

Дослідження у макак -резус та гризунів продемонстрували, що основним шляхом екскреції ТХДД є жирова складова молока, біоконцентрація підвищується в 4 рази, коли рівень ТХДД в жировій тканині немовляти порівнянний до концентрації в тканинах матері.

В Європі основним джерелом ТХДД для людини є молочні продукти.

При неврологічному тестуванні новонароджених в Голландії повідомили про кореляцію відхилень в результатах з концентрацією 17 діоксинових та діоксин-подібних агентів в грудному молоці, яка визначалась через 2 тижні після пологів в групі 209 немовлят на грудному вигодовуванні.

Дослідження зразків молока 42 японських жінок, отриманих на 5-8-й дні після пологів  повідомляє про негативну кореляцію між вмістом ТХДД в молоці та окружністю голови новонароджених.

Дослідження 216 пар мати-дитина, які проживають поблизу авіабази Да Нанг у Південному В’єтнамі,  виявило істотну зворотну кореляцію між концентрацією ТХДД в молоці та неврологічним розвитком дітей, який визначався у віці 4 місяців життя. Середня добова доза діоксину  з грудним молоком становила 75,93 пг/грам ліпідів.

Рев’ю щодо забруднення грудного молока ТХДД не вважає грудне вигодовування основним шляхом впливу агенту оранж під час війни у В’єтнамі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 01.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.08.2016 р.

Група/призначення:

Гербіцид, хлорорганічна сполука.

В основному досліджувалась у суміші з трихлор-фенокси-оцтовою кислотою (2,4,5-T). Сумішшю цих двох сполук був агент оранж (Agent Orange), який розпилювали в якості дефоліанта у В’єтнамі під час війни. Дослідження щодо токсичності цих хлорофеноксиоцтових кислот ускладнюється наявістю домішків тетрахлородибензо-п-діоксину (діоксину, ТХДД).

Альтернативні назви/синоніми: 2,4-D.

Діюча речовина: дихлор-фенокси-оцтова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення контакту при вагітності, ймовірно, не підвищує частоти вроджених вад.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призводить до зростання несприятливих результатів вагітностей в експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Сполука або її алкіловий ефір та амінові похідні призводять до зростання частоти вроджених вад у мишей, щурів, хом’яків та овець. У гризунів спостерігали наступні вади: підшкірний набряк, аномалії сечового тракту, розщілину піднебіння. Однак, деякі дослідження не підтвердили тератогенності у мишей, щурів, кролів. Дослідження в 3-х поколіннях мишей з дозою 2,4-D до 3,38 мг/кг (внутрішньоперитонеально) не продемонструвало впливу на кількість та структуру хромосом. Дослідження репродуктивної токсичності в поколінні F1 у щурів, яке проводилось виробником, повідомляє про репродуктивну токсичність, токсичний вплив на процес розвитку та імунотоксичність при додаванні до харчування 2,4-D в дозі 600 ppm (частин на мільйон, parts per million) самкам та 800 ppm самцям.

Інформація щодо впливу на плід:

Більшість повідомлень щодо ймовірної репродуктивної токсичності 2,4-D стосуються впливу суміші з 2,4,5-Т (агент оранж), як правило, з домішками ТХДД. Аналіз результатів вагітностей жінок з долини Сан-Хоакін в Каліфорнії виявив статистично незначиму асоціацію між близькістю проживання до території із застосуванням  2,4-D диметиламінової солі та дихлорпропану і ризиком аненцефалії (співвідношення шансів 2,0, 95% ДІ 0,8-5,1). Автори відзначають, що ці та інші асоціації, виявлені при дослідженні можуть виникати випадково внаслідок великої кількості порівнянь. Ця ж група авторів досліджувала можливу асоціацію між впливом пестицидів та вродженими вадами серця в цій же каліфорнійській популяції. 2,4-D диамінова сіль асоціювалась з підвищеним ризиком дефекту міжпередсердної перетинки (3,0, 95% ДІ 1,4-6,5).

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурів продемонстровано трансфер 2,4-D до молока. Група дослідників повідомила, що вплив цього агенту через молоко може порушувати мієлінізацію головного мозку  щуренят на грудному вигодовуванні. При двох дослідженнях у щурів самкам вводили 2,4-D  в дозах 2,55-70 мг/кг/день з дієтою або інтраперитонеально, починаючи з першого дня після пологів.  Виявлено залежне від дози зменшення поліненасичених жирних кислот в молоці та продукції молока, а також зниження набирання ваги потомством.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

2,4-D виявлявся в сечі та спермі чоловіків, які зазнали його впливу. Одне італійське дослідження, з’ясовуючи вплив 2,4-D на репродуктивну функцію у фермерів, встановило середню концентрацію цього агенту на рівні 9,02 мг/л в сечі 32 чоловіків.  Статистичні розрахунки не надавались, але саме по собі абсолютне значення середнього рівня 2,4-D здається незвично високим. Також було припущено, що вплив 2,4-D призводить до зворотної астеноспермії (зменшення кількості рухомих сперматозоїдів) та некроспермії (наявність нежиттєздатних сперматозоїдів).

Канадське дослідження серед фермерських сімей, яке проводилось  шляхом опитування для з’ясування впливу гербіцидів, включно з 2,4-D, та анамнезу вагітностей, не виявило істотної асоціації зі спонтанними абортами.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 27.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.07.2016 р.

Група/призначення:       

Інсектицид, хлорорганічна сполука.

Токсафен – це складна суміш з, щонайменше, 177 хлорорганічних сполук. Використання було припинено в США у 1986 році, а на міжнародному рівні – у 2004.

Альтернативні назви/синоніми:

Алтокс, камфехлор, пенфен, фенацид, фенатокс, поліхлоркамфен, токсакіл, стробан.

Діюча речовина: токсафен.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від дієти жінки.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Токсафен призводить до несприятливих результатів вагітностей при введенні з харчуванням гризунам. Найнижча доза, при якій виявлялись такі наслідки, становила 4 мг/кг/день.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При дослідженнях у щурів продемонстровано плацентарний трансфер міченого радіоактивним ізотопом токсафену та його метаболітів. Однак, це була мала кількість сполуки, бо основна відновлювалась з материнської жирової тканини. Введення токсафену вагітним щурам в дозах до 35 мг/кг/день затримувало осифікацію плодів на фоні материнської токсичності; це, швидше всього, ознака загальної токсичності, ніж мальформації. Аналогічне дослідження для оцінки впливу материнської токсичності на розвиток ембріону виявило, що лікування токсафеном асоціювалось з додатковими ребрами у потомства щурів. Інше дослідження у щурів, вивчаючи нервову систему серця, виявило зниження активності холінестерази при антенатальному впливі токсафену.

Репродуктивне дослідження двох послідів одного покоління щурів виявило тільки зменшення постнатального набирання ваги і жодних інших ознак порушення розвитку, асоційованих з тривалим прийомом з харчуванням з дозами до 500 ppm (частин на мільйон, parts per million). При цьому спостерігали і батьківську токсичність.

Введення токсафену вагітним мишам в дозах до 35 мг/кг/день асоціювалось з екзенцефалією (вроджена повна або часткова відсутність кісток склепіння черепа) при одному дослідженні. Інше дослідження виявило тільки додаткові ребра на фоні материнської токсичності.

Дослідження, на яке посилається одне з повідомлень, виявило «легку» тератогенну та гонадотоксичну активність у щурів, мишей, хом’яків при дозі токсафену 40, 4 та 4 мг/кг/день, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Єдиною доступною інформацією є виявлена асоціація між впливом при вагітності токсафену та інших забруднюючих речовин з риби річок США і Канади та збільшенням ваги новонароджених, імунним дефіцитом та респіраторними інфекціями дитячого віку. Проте роль токсафену невідома, якщо взагалі існує.

Застосування препарату під час вигодовування:

Токсафен виявлявся в молоці корів та грудному молоці людини в концентрації 0,1 мг/кг молочного жиру, але при такому рівні не спостерігали несприятливих наслідків. Концентрація в грудному молоці була пропорційна концентрації в жировій тканині матері.

Норвезьке дослідження 2008 року аналізувало вміст в грудному молоці людини токсафену та інших хлорорганічних сполук. Виявлено загальне зниження на 50-60% рівня за період між 1991 та 2001 роками.

Аналіз 2010 року зразків грудного молока від 10 груп китайських жінок виявив рівень токсафену вище межі визначення тільки у жінок з низьким споживанням молочних та морепродуктів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 27.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.07.2016 р.

Група/призначення:

Гербіцид, хлорорганічна сполука.

Трихлор-фенокси-оцтова кислота (2,4,5-T) вже не використовується в США та багатьох інших країнах, раніше випускалась під різними торговими назвами (Weedone, Reddon, Dacamine, Ded-Weed).

Також застосовувалась у суміші з 2,4-дихлор-фенокси-оцтовою кислотою. Сумішшю цих двох сполук був агент оранж (Agent Orange), який розпилювали в якості дефоліанта у В’єтнамі під час війни. Дослідження щодо токсичності цих хлоро-фенокси-оцтових кислот ускладнюється наявістю домішок тетрахлородибензо-п-діоксину (діоксину, ТХДД).

Альтернативні назви/синоніми: 2,4,5-T, реддон.

Діюча речовина: трихлор-фенокси-оцтова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення контакту при вагітності, не підвищує частоти вроджених вад, вплив з навколишнього середовища зменшується.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призводить до зростання несприятливих результатів вагітностей в експериментальних тварин. Епідеміологічні дослідження не продемонстрували зростання частоти вроджених вад за винятком одного дослідження з ймовірним підвищенням частоти клишоногості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:             

Одне фармакокінетичне дослідження повідомило, що з прогресуванням вагітності у мишей елімінація 2,4,5-T була менш ефективною. У вагітних мишей та щурів призначення сполуки асоціювалось із зростанням частоти вроджених вад у потомства, можливо, через забруднення ТХДД. Одна група дослідників повідомила, що чистий 2,4,5-T був тератогенним для щурів при пероральній дозі 100 мг/кг/день, але у цих тварин також отримано негативні результати. У хом’яків з впливом 2,4,5-T повідомляється як про позитивні результати досліджень (деталі не надаються), так і негативні.  У наступних тварин спостерігали тільки негативні щодо тератогенного впливу результати: кролі, вівці, мавпи.

У мишей пренатальне введення 2,4,5-T в дозі 100 мг/кг призводило до зростання частоти скелетних варіацій у дорослих особин при одному з досліджень, а інша група дослідників повідомляє про зростання частоти розщілини піднебіння, зменшення ваги плодів, ембріолетальність (доза 60-75 мг/кг/день).

При лікуванні вагітних щурів сумішшю 2,4-D та 2,4,5-Т в одній лабораторії виявлено легкі зміни біохімічних показників головного мозку потомства та порушення поведінки при тестуванні. Інше дослідження повідомило про аналогічні знахідки при застосуванні тільки 2,4,5-Т.

Інформація щодо впливу на плід:

Епідеміологічні дослідження оцінювали асоціацію між 2,4,5-Т та несприятливими результатами вагітностей в популяціях, або порівнюючи з популяціями без впливу агенту, або в різні пори року. Більшості з цих досліджень не вдалося знайти асоціації між 2,4,5-Т та самовільними викиднями, певними вадами розвитку, включно з дефектами нервової трубки (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле) та орофаціальними розщілинами. Одне з цих досліджень повідомляє про можливий зв’язок з клишоногістю, але автори не дійшли висновку про його  причинно-наслідковість.  Одне повідомлення відзначає сезонну варіацію частоти дефектів нервової трубки в Австралії, що автори розцінили як  літній (сезонний) вплив гербіцидів.

Стурбованість щодо несприятливих результатів вагітностей внаслідок впливу на чоловіків  агенту оранж у В’єтнамі не була підтримана опублікованими результатами досліджень. У мишей лікування 2,4,5-Т, 2, 4-D та ТХДД не призводило до виникнення аномалій у плодів. Епідеміологічне дослідження щодо самовільних переривань вагітностей у жінок працівників, які контактують з 2,4,5-Т було негативним. Опитування чоловіків з професійним контактом з 2,4,5-Т на виробництві не виявили збільшення частоти викиднів, мертвонароджень, неонатальної смерті, вроджених вад розвитку у потомків. Інше опитування робітників з можливим контактом з ТХДД не ідентифікувало зростання частоти спонтанних абортів або вроджених вад при вагітностях від чоловіків з хлоракне*, що було використане як маркер впливу.

 Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження в багатьох поколіннях щурів щодо неплідності у самців були негативними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 27.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.07.2016 р.

Група/призначення:

Пестицид, хлорорганічна сполука.

На початку використовувався як фунгіцид. Це побічний продукт виробництва хлорованих розчинників і консервантів деревини. Виявляється в якості забруднювача навколишнього середовища. Оскільки на сьогодні рівень використання в сільському господарстві скоротився, знизився і його вплив на вагітних та новонароджених.

Альтернативні назви/синоніми: ГХБ.

Діюча речовина: гексахлорбензен.

Рекомендації при вагітності:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації не підвищують частоти вроджених вад, а призводять до несприятливих результатів вагітностей.

Рекомендації при лактації:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації можуть підвищувати частоту перинатальної смертності.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призводить до несприятливих результатів вагітностей у гризунів при дозах, токсичних для матері. Найсерйознішим наслідком може бути зростання перинатальної смертності внаслідок впливу агенту при лактації.

Також описані захворювання немовлят при лактаційному впливі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування вагітних щурів та мишей гексахлорбензеном (ГХБ) призводило до збільшення розміру нирок у потомства. У мишенят після лікування матерів при вагітності зростала частота перинатальної смертності та порушувався розвиток імунної системи. Також повідомляється про негативні результати при тератологічних дослідженнях у мишей: при відсутності материнської токсичності на виявляли аномалій у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гексахлорбензен проникає через зрілу плаценту у ряду тварин, включаючи людину. Виявлено вищу концентрацію в пуповинній крові ГХБ, хлорорганічних сполук, ртуті у 47 новонароджених, чиї матері проживали, принаймyі, 5 років в риболовецьких общинах в порівнянні з 65 дітьми, матері яких проживали у прилеглих містах Квебеку за період 1997-1998-х років. У зразках від немовлят з риболовецьких сіл in vitro продемонстровано нижчу секрецію цитокінів після стимуляції та нижчу секрецію фактору некрозу пухлин-альфа, мітоген-індукованого, в мононуклеарних клітинах пуповинної крові. Роль ГХБ в цих знахідках невідома, якщо взагалі існує. Італійське дослідження 2010 року повідомило про вищий рівень концентрації ГХБ, визначений протягом 13 місяців після народження дитини в крові 37 матерів дітей з гіпоспадією при порівнянні з 21 дитиною з контрольної групи (співвідношення шансів 5,50, 95% ДІ 1,24-24,31). Дані коригували на вік матері, тривалість грудного вигодовування, відсоток ліпідів у сироватці.

Дві групи вчених повідомили, що у жінок з самовільними перериваннями вагітностей не виявляли вищої концентрації ГХБ в крові при порівнянні з жінками з успішними вагітностями. Дослідження в групі 385 вагітних, яким відбирали кров близько 26 тижня вагітності або безпосередньо перед пологами, виявило асоціацію між підвищеним рівнем ГХБ в сироватці та зменшенням тривалості гестації. Як відзначають автори, ця асоціація могла виникнути через чисельні порівняння.

Не виявлено зміни ваги новонароджених з пренатальним впливом ГХБ, який оцінювали за концентрацією в грудному молоці після пологів в 197 одноплідних вагітностях при дослідженні в Україні. Інше дослідження також з використанням рівня ГХБ в молоці для оцінки впливу не виявило асоціації зі змінами ваги новонароджених, окружністю голови, розміром для гестаційного віку, співвідношенням статей у дітей 815 жінок. При третьому дослідженні визначали концентрацію ГХБ в пуповинній крові 722 немовлят, народжених за період 1993-1998 років і не виявили асоціації зі зменшенням ваги новонароджених чи окружності голови. Четверте дослідження визначало концентрацію агенту в зразках крові матерів, отриманих протягом І триместру вагітності у групі 1568 пар мати-дитина в Іспанії за період 2004-2008-х років. Середня концентрація ГБХ становила 45,45 нг/г ліпідів. Не виявлено асоціацій між ГХБ та вагою і ростом новонароджених, малістю для гестаційного віку, недоношеністю.

Дослідження в турецькій популяції з високим рівнем впливу (також див. розділ Застосування препарату під час вигодовування)  у 1998 році проводилось шляхом опитування та застосування певних біохімічних вимірів ГХБ  і концентрації гормонів для з’ясування питання, чи вплив цього агенту підвищує ризик спонтанних абортів або інших несприятливих результатів вагітностей. Частота спонтанних абортів не корелювала з впливом ГХБ, який був достатньо високим для виникнення порфірії (спадкове порушення біосинтезу порфіринів, спричинене ензимопатією, за якої порфірини та порфіриногени накопичуються у різних тканинах організму), але повідомлення про самовільне переривання корелювали з підвищеною концентрацією ГХБ на момент дослідження.

Грецьке когортне дослідження (Greek Rhea Mother-Child Cohort) повідомило, що серед 32 дітей з ожирінням у віці 4 років були зафіксовані вищі материнські концентрації ДДЕ та гексахлорбензену у терміні 4 місяців гестації. ДДЕ також асоціювався з підвищеним діастоличним тиском крові в досліджуваній популяції, а гексахлорбензен – з підвищенням систолічного тиску, що припускає появу таких результатів внаслідок множинних порівнянь.

Дитячий розвиток.

Дослідження в Іспанії повідомило про асоціацію концентрації ГХБ в пуповинній крові вищу за 1,5 нг/мл з дефіцитом при тестуванні соціальної компетентності та зростанням частоти синдрому дефіциту уваги у віці 4 років. Не виявлено асоціації з вмістом ГХБ в пуповинній крові та результатами когнітивного тестування у віці 4 років. Ця ж група дослідників пізніше повідомила про асоціацію між концентрацією ГХБ в пуповині на рівні, вищому за 1,03 нг/мл і підвищенням ваги та індексу маси тіла у віці 6,5 років життя.

Інше дослідження в Іспанії повідомило про асоціацію між впливом ГХБ в період вагітності та надмірною вагою потомків у віці 7 років. Дослідження материнської сироватки проводилось в І триместрі. Ці ж вчені також повідомили про 98 пар мати-дитина з  іспанської громади з високою атмосферною концентрацією ГХБ. Не виявлено асоціації між впливом ГХБ та порушенням концентрації ТТТ (тіреотропний гормон) у новонароджених  у віці 3 днів життя. При іншому дослідженні вимірювали ГХБ в пуповині 453 немовлят, народжених за період 2003-2005 років і не виявили зв’язку з рівнем ТТГ у новонароджених. Наступне дослідження оцінювало ГХБ в материнській плазмі та пуповині в пологах і у плазмі новонароджених у віці 7 місяців після пологів, не повідомляється про асоціацію зі змінами рівня ТТГ або тироксину.

Застосування препарату під час вигодовування: 

ГХБ є жиророзчинною сполукою і виявляється в молоці в ряду тварин та людини. Концентрація в молоці ГХБ лінійно залежить від концентрації в плазмі. Елімінація з молоком призводить до впливу агенту на немовля, навіть якщо вплив на матір відбувався до народження. У мишей вплив при лактації був вищим за трансплацентарний і може бути відповідальним за підвищення частоти перинатальної смертності після лікування вагітних тварин.

При дослідженні у людини концентрація ГХБ в молоці коливалась в межах 0,0004-0,00379 ppm (частин на мільйон, parts per million), 0,001-0,007 ppm, 0,08-0,7 ppm та до 0,23 ppm. Концентрація в жировій тканині дітей на грудному вигодовуванні корелювала з кількістю спожитого материнського молока.

Повідомляється про дослідження з оцінки 65 зразків, зібраних за період між листопадом 2009-го року та травнем 2011-го,  у 50 китайських донорів.  Підраховано добову дозу ГХБ у немовлят на грудному вигодовуванні на рівні 0,045-0,43 мкг/кг/день (середній показник 0,20 мкг/кг/день).

Когортне дослідження з охопленням 92 пар мати-дитина в період 1997-1999 років, які проживали в селах, сусідніх з електрохімічним заводом в Іспанії з відомим високим рівнем ГХБ, не продемонструвало зв’язку між пуповинною концентрацією та порушеннями розумового або психофізичного розвитку немовлят на грудному вигодовуванні у віці 13 місяців.

Частина іспанського когортного дослідження (INMA, Infancia y Medio Ambiente) (N=1175) оцінювала лактаційний вплив ГХБ з використанням фізіологічної фармакокінетичної моделі та порівнювала вплив агенту на розумовий та психомоторний розвиток за шкалою психомоторного розвитку Бейля (Bayley Scales of Infant Development and the Child Behavior Checklist) у віці 14 місяців. Не спостерігали асоціації між гексахлорбензеном та несприятливими результатами.

Широкомасштабний вплив ГХБ на людину відбувся в Туреччині при застосуванні його в якості фунгіциду для паростків пшениці наприкінці 1950 років. У більш ніж 3000 осіб розвинулась гексахлорбензен-індукована порфірія та дерматологічні порушення, які називають «kara yara» («black sore», «чорний біль»). У дітей на грудному вигодовуванні виникав фатальний стан, названий «pembe yara» («pink sore», «рожевий біль»). Наступні дослідження проводились через 20- 30 років після тої події. Грудне молоко жінок, які зазнали впливу, все ще містило ГХБ в концентрації 0,29 ppm, а в однієї жінки – 2,8 ppm. Концентрація ГХБ в молоці корів в цей же період була в 140 разів нижчою.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

При тривалому введенні щурам з харчуванням до 40 ppm ГХБ не спостерігали негативного впливу на репродукцію, однак, друге дослідження з використанням дози 1000 мг/кг повідомило про різноманітні несприятливі наслідки, включаючи дегенеративні зміни фолікулів яєчників та зародкового епітелію і зростання числа атретичних фолікулів*

Існує стурбованість, що яєчники приматів більш чутливі до токсичного впливу ГХБ, ніж гризунів.

Годування самок мавп дозою до 10 мг/кг/день протягом 13 тижнів продемонструвало зміни тривалості менструального циклу зі зменшенням прогестерону в лютеїновій фазі. Докази ураження яєчників відзначали при електронній мікроскопії. Токсичність ГХБ до первинних ооцитів мавпи виникає незалежно від інших токсичних впливів і є, ймовірно, специфічним гонадотоксичним ефектом. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

ГХБ виявляли в фолікулярній рідині жінок, які проходять процедуру екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Дослідження в групі 720 жінок після ЕКЗ (774 цикли) не виявило кореляції між рівнем ГХБ в сироватці (в середньому 0,087 нг/г) та біохімічною вагітністю (самовільно перервана вагітність до двох ембріональних тижнів, єдиним доказом є біохімічний) чи спонтанним абортом. Однак, з концентрацією ГХБ істотно асоціювались імплантаційні втрати.

У чоловіків.

Повідомляється про певні докази при дослідженні in vitro та з експериментальними тваринами антагонізму ГХБ до андрогенів. Тому організовано дослідження для з’ясування,  чи забруднення навколишнього середовища ГХБ може підвищувати частоту крипторхізму та раку яєчок. Дослідження в групі чоловіків з раком яєчок та групі їхніх матерів повідомило про асоціацію із забрудненням хлорорганічними сполуками, включно з ГХБ в обох групах. Один з коментаторів звертає увагу на велику кількість досліджуваних сполук і важкість визначення ролі окремих з них в частоті раку. Друге дослідження аналізувало зразки жиру 48 пацієнтів, 18 з яких мали крипторхізм. За допомогою газової хроматографії високої роздільної здатності та мас-спектрометрії визначали рівень ДДТ та його метаболітів, поліхлорованих біфенілів, токсафену, гексахлоргексагексану, хлорованих бензолів. Виявлено накопичення всіх сполук в кожного пацієнта. Однак, наступний статистичний аналіз виявив істотну різницю між контрольною групою та пацієнтами з крипторхізмом для гептахлор епоксиду та ГХБ – підвищені рівні у пацієнтів. Автори відзначили, що в більшості випадків причина крипторхізму була невідомою і пренатальний вплив хімічних агентів був тільки гіпотезою, яка потребує наступних досліджень.

Дослідження 2007 року в групі 219 немовлят з крипторхізмом не виявило істотної асоціації між вадою та підвищеним рівнем ГХБ в сироватці. Дослідження з охопленням 589 подружніх пар з вагітністю з Гренландії, Польщі, України виявило асоціацію між концентрацією ГХБ в сироватці та глобулінами, що зв’язують статевий гормон та негативну асоціацію з індексом вільного андрогену у чоловіків з України та Польщі. Такі ізольовані висновки могли виникнути від чисельних порівнянь. Не виявлено несприятливого впливу на показники спермограми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 26.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.07.2016 р.

Група/призначення:

Пестицид, хлорорганічна сполука.

Альтернативні назви/синоніми:

Дихлордифеніл-трихлорметил-метан, дихлордифеніл-дихлоретилен (ДДЕ; споріднена сполука, входить до складу суміші ДДТ), дихлордифеніл-дихлоретан (ДДД; споріднена сполука, входить до складу суміші ДДТ), дуст (стара побутова назва).

Діюча речовина: дихлордифеніл-трихлорметил-метан.

Рекомендації при вагітності:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації не підвищують частоти вроджених вад, а можуть призводити до несприятливих результатів вагітностей.

Рекомендації при лактації:

Впливає з навколишнього середовища, залежить від регіону проживання, високі концентрації можуть впливати на когнітивний розвиток дитини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Високі рівні ДДТ та споріднених агентів асоціюються в деяких, але не всіх дослідженнях з передчасними пологами, а протягом лактації – зі зниженням показників при когнітивному тестуванні. ДДТ та споріднені препарати мають естрогені властивості, згідно з деякими даними. Це припускає негативний вплив препаратів на репродуктивні наслідки: вроджені вади, підвищення частоти ускладнень вагітностей, порушення фертильності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При впливі ДДТ на ембріони курчат зростала частота вад центральної нервової системи та судинних вад, а при іншому дослідженні – порушення розвитку гонад.  ДДТ проникає через плаценту у щурів, але тератологічні дослідження були негативними. Не виявлено зростання частоти вроджених вад у потомства лікованих мишей, хоча при іншому дослідженні виявляли аномальну функцію гонад в поколінні F1. При введенні ДДТ вагітним кролям спостерігали проникнення до плаценти, а у плодів – затримку розвитку та передчасні пологи, але не виявлено зростання вроджених вад. При введенні ДДТ на ранніх термінах вагітності кролям його виявляли в матковій рідині з доступом до бластоцисти, в результаті чого і може наступати затримка розвитку плода.

У щурів відзначали зменшення виживання потомства при лікуванні вагітних ДДТ. У мишей при високих дозах ДДТ спостерігали пригнічення імплантації, на противагу цьому ДДЕ підтримував імплантацію та подовжував вагітність у гіпофізектомізованих щурів (хірургічно видалений гіпофіз). Ці ефекти віднесли до естрогенних властивостей сполуки. Інші дослідження не виявили несприятливих наслідків впливу ДДТ на розмір плодів та їхнє виживання (щури, миші, собаки).

При репродуктивних дослідженнях в експериментальних тварин несприятливі наслідки виникали тільки при впливі значно вищого рівня, ніж очікується від впливу на людину з навколишнього середовища.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

ДДТ та ДДЕ проникають до плаценти на пізніх термінах вагітності і виявляються в тканинах матері та новонародженого.

При порівняльному дослідженні концентрації ДДТ та споріднених сполук в крові та плацентах жінок з передчасними пологами та самовільними перериваннями з жінками з нормальними вагітностями вищі концентрації агентів асоціювались з несприятливими результатами.

Аналогічні знахідки повідомленні цими ж дослідниками при вимірюванні концентрації ДДТ в грудному молоці. Автори також відзначили вищі концентрації ДДТ в сироватці матерів, пуповинній крові, плацентах при мертвонародженнях в порівнянні з контрольними вагітностями.

У 2011 році аналіз зразків крові, отриманих в 1960 роках Спільним перинатальним проектом (US Collaborative Perinatal Project) виявив кореляцію між показниками передчасних пологів та концентрацією ДДТ в сироватці матері. Проте не враховувалось можливе зв’язування ДДТ з сироватковими альбуміном та ліпопротеїдами.

При інших дослідженнях не виявлено різниці концентрації ДДТ та його метаболітів в групі 120 жінок, госпіталізованих з втратою вагітності та 120, які народили в термін.

В невеликій вибірці жінок з передчасним розривом мембран не виявлено різниці концентрації ДДТ та споріднених сполук в крові матері та пуповинній при порівнянні з контрольною групою, але концентрація ДДТ була вищою у жінок з передчасними пологами.

Епідеміологічне дослідження в Китаї повідомило про істотне збільшення частоти ранніх втрат вагітностей тільки у жінок з високими концентраціями ДДТ та споріднених сполук в крові.

Дослідження в Південній Африці повідомляє про асоціацію між оприскуванням приміщень ДДТ та зростанням частоти зовнішніх урогенітальних вроджених вад розвитку. Це повідомлення було піддано критиці за використання нешаблонного статистичного критерію, а частота вищевказаних вроджених вад не відрізнялась в групах з впливом агентів та без впливу – 11% проти 10,2%.

Деякі повідомлення вказують на зменшення окружності голови, куприко-тім’яного розміру, ваги та росту новонароджених при пренатальному впливі ДДТ/ДДЕ.

Мексиканське дослідження повідомляє про асоціацію між рівнем ДДТ в крові матерів у І триместрі та невеликим зниженням показників при тестуванні до віку 1-го року. Ці лікарі повторно оцінювали розвиток дітей у віці 42, 48, 54 та 60 місяців життя і знову виявили зниження показників неврологічного розвитку. Друге мексиканське дослідження в групі дітей не виявило послідовного залежного від дози зв’язку між концентрацією ДДТ в матері та наступних оцінок неврологічного розвитку.

Іспанське дослідження виявило зворотну кореляцію між концентрацією ДДТ в пуповинній крові та результатами когнітивного тестування у віці 4 років. Концентрація ДДТ в пуповині понад 0,2 нг/мл асоціювалась з половинним зниженням показників когнітивного  розвитку в порівнянні з концентрацією меншою за  0,05 нг/мл

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив несприятливого впливу на неврологічний розвиток дітей з пренатальним впливом ДДТ/ДДЕ при оцінці у віці 8 місяців та 7 років життя.

Група вчених, яка просуває концепцію так званих хімічних обесогенів* досліджувала можливу асоціацію між концентрацією ДДТ та ДДЕ в сироватці матерів при вагітності та індексом маси тіла, ожирінням, окружністю талії, відсотком жиру в організмі у 261 дитини віком 9 років.  Хоча автори стверджують про статистично значиму асоціацію для підвищеного ризику ожиріння у хлопчиків, але не у дівчаток, насправді не було істотної асоціації для обох статей.

Грецьке когортне дослідження (Greek Rhea Mother-Child Cohort) повідомило, що серед 32 дітей з ожирінням у віці 4 років були зафіксовані вищі материнські концентрації ДДЕ та гексахлорбензену у терміні 4 місяців гестації. ДДЕ також асоціювався з підвищеним діастоличним тиском крові в досліджуваній популяції, а гексахлорбензен – з підвищенням систолічного тиску, що припускає появу таких результатів внаслідок множинних порівнянь.

Застосування препарату під час вигодовування:

При лікуванні щурів ДДЕ в дозі 10 мг/кг/день (5 днів на тиждень) перед вагітністю, протягом вагітності, в період лактації, концентрація агенту в молоці була на 2 порядки вищою, ніж у матерів, але при цьому не спостерігали зміну складу молока, вплив на виживання дитинчат, набирання ваги. При дослідженні у мишей тваринам з годуванням вводили ДДТ, ДДЕ та ДДД в кількості, яка в 100 разів перевищувала передбачуване добове споживання немовлятами. При цьому спостерігали проліферацію гладкого ендоплазматичного ретикулума в клітинах печінки.

Сполуки, близькі до ДДТ, особливо ДДЕ, були присутні в грудному молоці людини. Тривале грудне вигодовування призводить до залежного від дози зростання концентрації ДДЕ та інших хлорорганічних сполук у сироватці дітей протягом першого року життя. Концентрація цих хімічних сполук є найвищою в регіонах використання ДДТ і низькою там, де його використання обмежували. Деякі дослідження виявили кореляцію між концентрацією сполуки в грудному молоці та віком матері. В одному дослідженні молозива загальні концентрації ДДТ були достатньо високими в 70% зразків, що перевищувало вплив на немовля понад допустиму добову дозу, встановлену ВООЗ.

Два німецькі дослідники повідомили про істотну зворотну асоціацію між концентрацією ДДТ в грудному молоці у віці 1 року та результатами тестування розумових здібностей учнів у віці 15 років. Асоціація залишалась значимою після корекції соціально-економічний статус досліджуваної популяції. Невідомим залишився вплив інших чинників, також автори відзначили необхідність повторних досліджень. В цьому дослідженні не виявлено асоціації з вагою новонароджених або окружністю голови. Жінки з вищою концентрацією ДДТ в грудному молоці годували дітей коротший період, ніж матері з нижчими концентраціями, що припускає пригнічення лактації ДДЕ.

Дослідження 2008 року зі спостереженням за 784 матерями в період лактації не виявило доказів можливого зв’язку між концентрацією ДДЕ в матері та тривалістю грудного вигодовування. На результати когнітивного тестування, яке проводилось у віці 12 місяців не впливали рівні концентрації в молоці ДДТ та ДДЕ, визначені  у віці 3 місяців життя дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча теоретично, внаслідок естрогенної активності, ДДТ та споріднені сполуки можуть впливати на фертильність чоловіків, доступно дуже мало інформації з цього приводу. Хлоровані вуглеводні знаходили в спермі та цервікальному слизу пацієнтів з непліддям, що спонукало авторів дослідження запропонувати роль забруднюючих речовин в репродуктивних проблемах. ДДЕ, але не ДДТ виявляли при біопсії яєчок, але при оцінці зразків сперми з’ясовано, що концентрація ДДТ не пов’язана з якістю сперми або анамнезом непліддя.

У провінції Південної Африки, де щорічно розпилюють ДДТ всередині нефарбованих цегляних та глиняних будинків, але не у фарбованих (з побілкою) будинків зібрали волонтерів для отримання зразків сперми та заповнення анкети щодо впливу агентів та звичок. При цьому дослідженні проводились множинні порівняння серед небагатьох істотних позитивних асоціацій була кореляції між концентрацією ДДТ та астенозооспермією (зниження кількості активних сперматозоїдів).

При невеликому дослідженні використали зразки крові з визначеною концентрацією ДДТ та ДДЕ матерів, які народили у 1960 роках та періоду вагітності їхніх доньок для з’ясування можливого впливу на фертильність нащадків. Концентрація ДДТ у матерів негативно асоціювалась зі здатністю завагітніти у доньок, а материнські концентрації ДДЕ на момент пологів – з коротшим терміном настання вагітності у дітей жіночої статі. Автори припустили, що ці дані надають докази несприятливого пренатального впливу ДДТ на фертильність дітей. Позитивний вплив ДДЕ на фертильність нащадків пояснювали гіпотетичною можливістю пом’якшувати внутрішньоутробний шкідливий вплив андрогенів на яєчники.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 26.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.07.2016 р.

Група/призначення:

Антипаразитарний препарат з широким спектром дії, активний проти всіх видів гельмінтів та нашкірних паразитів (блох і кліщів). Належить до групи авермектинів.

Авермектини вперше були виділені з продуктів життєдіяльності ґрунтових мікроорганізмів — актиноміцетів виду Streptomyces avermitilis наприкінці 70-х років. Культура продукує, як правило, чотири основні форми авермектинів — А1, А2, В1, В2, які відрізняються радикалами. В свою чергу, кожен компонент має 2 форми ізомерів: a та b.

Абамектин – це суміш авермектинів, що містить, принаймні, 80% авермектину В1 і не більше, ніж 20% авермектину В1b. Застосовується як інсектицид та у ветеринарній медицині.

Споріднені препарати: івермектин та авермектин.

Альтернативні назви / синоніми: авермектин В1.

Діюча речовина: абамектин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини (див. Івермектин).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини (див. Івермектин).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Абамектин призводив до несприятливих наслідків у щурів та мишей при репродуктивних дослідженнях.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Двом поколінням лабораторних щурів Sprague-Dawley (щури-альбіноси, виведені для лабораторних цілей) перорально вводили авермектин В1 в дозах 0; 0,05; 0,12. Спостерігали збільшення складок сітківки ока у відлучених від самки дитинчат (що припускає малі очі), збільшення мертвонароджень, зменшення індексу виживання та лактації, також зменшення ваги новонароджених при дозі 0,40 мг/кг/день.

У мишей без генетичної здатності виробляти певні плацентарні глікопротеїни (спонтанна мутація в гені Р-глікопротеїну) при пренатальному впливі авермектину формуються розщілини піднебіння. Невідомо, чи ця знахідка екстраполюється на людину. Але цей ефект може бути пов’язаний з роллю глюкопротеїнів в нормі обмежувати вплив хімічних агентів на плід. У мишей такі наслідки спостерігались тільки при дозах, токсичних для матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація (див. Івермектин).

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У дорослих самців щурів введення абамектину з водопровідною водою протягом 6 тижнів зменшувало концентрацію тестостерону та спричиняло гістологічно підтверджену токсичність для яєчок. Парування цих самців з самками без випливу препарату продемонструвало істотне зменшення фертильності, асоційованої з дозою 1,19 мг/тварину/день та вищими.

Турецькі дослідники повідомили, що ведення самцям щурів дози 4 мг/кг/день протягом 6 тижнів не змінювало концентрації тестостерону та ваги яєчок, але спричиняло зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів і пошкоджувало сім’явиносні протоки. Ці автори також повідомили про порівняння впливу на показники сперми 20 чоловіків-працівників сільського господарства з 20 чоловіками без впливу пестицидів. Було виявлено асоціацію між впливом препарату та зниженням рухливості сперматозоїдів і показників їхньої зрілості без істотного впливу на концентрацію тестостерону в плазмі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 24.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2016 р.