Група/призначення:  

Антикоагулянт. Низькомолекулярний гепарин.

Покази: профілактика і терапія тромбозу глибоких вен; фібриляція передсердь, що супроводжується емболізацією; нестабільна стенокардія; гострий інфаркт міокарда; емболія легенів, тощо.

Альтернативні назви / синоніми:

Клексан, фраксипарин, акспарин, еклексія, фленокс, новопарин, ловенокс.

Діюча речовина: еноксапарин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання еноксапарину при вагітності приносить не більше ризику для плода, а навіть менше, ніж стандартний гепарин або відсутність лікування. Молекулярна вага еноксапарину не припускає проникнення до плаценти, тому ризик для плода здається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хоча клінічні дані та від експериментальних тварин свідчать, що еноксапарин не проникає до плаценти, одне дослідження в овець припускає порушення коагуляційної системи плода під дією препарату. Японське дослідження у щурів  при дозах до 20 мг/кг не призводило до несприятливих наслідків. При використанні радіоактивного ізотопу еноксапарину на перфузованій плаценті людини невелика кількість препарату проникала до циркуляції плода, хоча біологічна активність не визначалася.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кілька повідомлень інформують про використання еноксапарину при вагітності без ускладнень з боку матері та плода.

Жінка з важким тромбозом вен нижніх кінцівок отримувала нефракційний гепарин протягом 2 тижнів в терміні 11 тижнів, а далі – еноксапарин до народження здорової дитини на 34 тижні.

У 1992 році повідомили про 6 вагітних, які отримували еноксапарин для лікування та профілактики тромбоемболії. У 2 жінок, лікованих на 8-9 тижнях вагітності, одна вагітність закінчилась народженням здорової дитини, а інша нормально прогресувала до 18 тижня (результат надалі невідомий). Трьох інших жінок лікували в ІІ-ІІІ триместрах, народились здорові діти. У жінки з синдромом Сегрена* та глибоким венозним тромбозом і легеневою емболією в анамнезі розвинувся глибокий венозний тромбоз на 18 тижні вагітності. Вона отримувала внутрішньовенно гепарин протягом 10 днів, а надалі еноксапарин 40 мг двічі на день. На 25 тижні знову повторився глибокий тромбоз і було призначено курс гепарину внутрішньовенно, а далі підшкірно. Через 5 днів підшкірного введення діагностовано важкий дистрес плода і проведено ургентну операцію кесаревого розтину. Дитина померла через 5 хвилин після народження, батьки не дали дозволу на проведення розтину. Дослідження плаценти виявило множинні крововиливи.

У 1994 році повідомили про використання еноксапарину для профілактики тромбозів у 16 жінок при 18 вагітностях. Середній гестаційний вік початку терапії становив 10 тижнів. У 8 жінок в анамнезі була тромбоемболія, в 6 – тромбофілія, в 2 – системний червоний вовчак. Першим перерахованим 11 жінкам призначили підшкірне введення 20 мг один раз в день, наступним 7 жінкам дозу збільшили до 40 мг через низький рівень анти-Ха фактору**. З 18 вагітностей 2 закінчились самовільним перериванням в І триместрі, 2 – в ІІ – всі випадки у жінок з антикардіоліпіновим синдромом.

Профілактика тромбозу при 41 вагітності (34 жінки), переважно підшкірно введеними 40 мг еноксапарину на день, описана у 1996 році. Відбулась тільки одна тромбоемболічна подія – інфаркт печінки у жінки, яка отримувала 20 мг/день підшкірно. Не спостерігали кровотеч у матерів, незважаючи на те, що терапія тривала через пологи та в післяпологовому періоді. 19 жінок перенесли 24 хірургічні процедури, отримуючи еноксапарин, включно з цервікальним серкляжем (N=2; ушивання шийки матки при істміко-цервікальній недостатності), амніоцентезом (N=5; забір навколоплідних вод), перериванням в І триместрі (N=4), кесаревим розтином (N=13). 9 жінкам проводили епідуральну анестезію в пологах. Не зареєстровано жодного випадку аномальних кровотеч та крововиливів в шлуночки у новонароджених.

У 1997 році опублікували результати проспективного дослідження в групі 61 жінки (69 вагітностей) з високим ризиком тромбоемболії. Лікування розпочинали в І триместрі переважно дозою 40 мг на день підшкірно. Про 18 пацієнток повідомлялось вище. Середній рівень гепарину, визначений за допомогою анти-Ха фактору, після дози 40 мг був втричі вищим від отриманого після дози 20 мг (0,09 проти 0,03 од/мл, відповідно), але не залежав від гестаційного віку. Протягом вагітності не спостерігали кровотеч та епізодів тромбоемболії, за винятком післяпологової легеневої емболії в однієї пацієнтки на дозі 20 мг. Надалі не виявлено епідуральних гематом у 43 пацієнток після місцевої анестезії. Всього виявлено 6 втрат плодів, 4 описані вище і 2 нові випадки у 18 та 26 тижнів, обидві у жінок з системним червоним вовчаком та репродуктивними втратами в анамнезі. За винятком 7 випадків передчасних пологів, не пов’язаних з терапією, інші результати були нормальними. Зниження щільності кісток після пологів (поперековий відділ хребта або стегно, на 1 стандартне відхилення нижче за середній показник у не вагітних, відповідного віку жінок) виявлено у 9 з 26 жінок після 28 вагітностей. В 7 з цих випадків жінки попередньо лікувались нефракційним гепарином. Автори не змогли з’ясувати, чи низька щільність кісток була присутня до початку лікування еноксапарином, чи була викликана вагітністю та грудним вигодовуванням, але попереднє дослідження з іншим низькомолекулярним гепарином – дальтепарином – не продемонструвало впливу на щільність кісток.

Одне з клінічних досліджень повідомляє про частоту вроджених вад у дітей 184 жінок, лікованих при вагітності дельтапарином на рівні 3,3%. Дослідження 2000 року залучило 31 жінку з тромбоемболією в анамнезі або позитивними результатами по тромбофілії, яким призначили еноксапарин (40 мг/день) в комбінації з низькими дозами аспірину (100 мг/день) в І або ІІ триместрах. Результати вагітностей порівнювали з показниками 15 жінок, які отримували тільки аспірин. Не виявлено істотної різниці між групами щодо частоти вроджених вад розвитку, абортів, внутрішньоутробної затримки розвитку, передчасних пологів. Порівняння двох доз еноксапарину в невеликій групі жінок з тромбозом глибоких вен дійшло висновку про ефективність дози 1,5 мг/кг/день.

Також повідомляється про успішне лікування еноксапарином з або без аспірину в низьких дозах повторних втрат плода, асоційованих з антифосфоліпідними антитілами.

Лікування 11 жінок з механічними штучними клапанами серця еноксапарином та аспірином протягом 14 вагітностей дало наступні результати: 3 самовільні переривання, 2 перервані вагітності, 9, як видається, нормальних дітей.

Аналіз даних Данського реєстру вагітностей не виявив асоціації низькомолекулярних гепаринів з підвищеним ризиком вроджених вад, низької ваги при народженні, мертвонародженнями. Однак, виявлено асоціацію з передчасними пологами, статистично незначиму (співвідношення шансів 2,11, 95% ДІ 0,96-4,65), що, на думку авторів, може відображати успадковану тромбофілію – показ до призначення низькомолекулярного гепарину. Французький аналіз 624 вагітностей з призначеним еноксапарином з різних причин не виявив істотного зростання частоти несприятливих наслідків у матерів та потомків.

Фінське дослідження 2012 року використало рецептурну базу даних для оцінки результатів понад 600 вагітностей з вживанням еноксапарину (N=102) та дальтепарину (N=561) для різних показів. Виявлено вищу частоту спонтанних абортів, передчасних пологів, мертвонароджень, затримки розвитку плода в групі низькомолекулярних гепаринів в порівнянні з контрольною групою. Автори не розглядали можливу роль основного захворювання. Не виявлено різниці щодо прееклампсії.

Інше дослідження аналізувало використання еноксапарину з або без аспірину в групі 224 жінок з прееклампсією при попередній вагітності та негативними антифосфоліпідними антитілами. Попередні результати вагітностей були наступними: прееклампсія, відшарування плаценти, вага новонароджених на рівні або менше 5-го перцентиля, репродуктивна втрата після 20 тижня. Еноксапарин асоціювався з нижчою частотою вищенаведених результатів – 8,9% (N=10/112) проти 25% (28/112), співвідношення шансів 0,32, 95% ДІ 0,16-0,66. Автори стверджують, що еноксапарин був безпечним, без очевидних побічних ефектів, тромбоцитопенії,  великих кровотеч. Інформація про вроджені вади не надавалась.

Лівійське дослідження оцінювало використання низьких доз самого аспірину або в комбінації з еноксапарином для лікування вагітних з анамнезом повторних викиднів, по 75 жінок в кожній групі. В групі прийому обох препаратів відзначили істотно нижчу частоту самовільних переривань (22/75 проти 43/75) та значно більшу кількість народжених живими (53/75 проти 32/75), ніж в групі жінок, яких лікували тільки аспірином. Не виявлено різниці в середній вазі та кількості вроджених вад.

У 1997 році повідомили про використання еноксапарину (доза невідома) протягом вагітності, пологів жінці з вродженою гіпофібриногенемією*** та дефіцитом протеїну S****. На 38 тижні шляхом кесаревого розтину народився хлопчик з вродженою гіпофібриногенемією.

Кілька повідомлень та рев’ю інформують про безпечне застосування еноксапарину та інших низькомолекулярних гепаринів при вагітності. Однак, використання за 2 години до пологів асоціювалось з підвищенням  частоти раневих гематом. Також при вагітності відзначали нижчу максимальну концентрацію еноксапарину та активність анти-фактору Ха в порівнянні з не вагітними, що потребувало корекції дози.

Американська колегія акушерів та гінекологів стверджує, що низькомолекулярні гепарини є, принаймні, настільки ефективними у вагітних з венозним тромбозом, легеневими емболіями або тромбофіліями як нефракційний гепарин. Більш того, низькомолекулярні гепарини мають переваги в легкості застосування та меншій потребі в частоті лабораторного моніторингу. Порівняння зі стандартним гепарином також демонструє зменшення частоти ускладнень у матерів, таких як кровотечі, остеопороз, тромбоцитопенія.

Застосування препарату під час вигодовування:

Французьке повідомлення інформує про 12 немовлят на грудному вигодовуванні, матері яких отримували еноксапарин в дозі 20-40 мг/день, в залежності від ваги. В жодного немовляти не виявлено кровотеч. Активність анти-фактору Ха в матерів була у відповідному діапазоні і не виявлено анти-фактор Ха активності в новонароджених. Автори дійшли висновку про сумісність еноксапарину з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.12.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.12.2016 р.

Група/призначення:  

Антикоагулянт. Низькомолекулярний гепарин.

Покази: профілактика і терапія тромбозу глибоких вен; фібриляція передсердь, що супроводжується емболізацією; нестабільна стенокардія; гострий інфаркт міокарда; емболія легенів, тощо.

Альтернативні назви / синоніми: фрагмін, теделпарин.

Діюча речовина: дальтепарин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання дальтепарину при вагітності приносить не більше ризику для плода, а навіть менше, ніж стандартний гепарин або відсутність лікування. Молекулярна вага дальтепарину не припускає проникнення до плаценти, тому ризик для плода здається низьким.

Американська колегія акушерів та гінекологів вважає, що при вагітності слід надавати перевагу низькомолекулярним гепаринам.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату доклінічні дослідження у щурів не продемонстрували порушень фертильності у самок та самців, які отримували 1200 МО/кг/день. Тератологічні дослідження у щурів та кролів не виявили несприятливого впливу при дозах 2400 та 4800 МО/кг/день, відповідно. Рекомендована доза для людини становить 2500-5000 МО/кг/день (42-84 мг/кг/день для жінки вагою 60 кг).

 Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага дальтепарину не припускає проникнення до плаценти.

30 жінкам перед перериванням вагітності за медичними показами в ІІ триместрі (N=15) та в ІІІ триместрі (N=15) через вроджені вади розвитку або хромосомні аномалії у плодів призначили одноразову підшкірну дозу 25000 МО або 5000 МО, відповідно, дальтепарину безпосередньо перед процедурою. У крові плодів не виявлено гепаринової активності, що свідчить про відсутність трансплацентарної передачі  препарату.

Повідомляється про призначення тривалої внутрішньовенної інфузії дальтепарину на 36 тижні для лікування глибокого венозного тромбозу, який виник в І триместрі. В І триместрі лікування включало внутрішньовенне введення гепарину, а далі підшкірне протягом 4 тижнів до проявів алергічної реакції. Шкірна проба виявила алергію миттєвого типу на гепарин, деякі інші його похідні, але не на дальтепарин. З 14 до 36 тижня вагітності жінку лікували варфарином (антикоагулянт), а далі дальтепарином до 38,5 тижня, коли народилась здорова дівчинка вагою  3010 грам. В пуповині не виявляли активності анти-Ха-фактору*.

Повідомлення 1992 року описує використання дальтепарину в групі з 7 жінок у терміні 16-23 тижнів вагітності безпосередньо перед перериванням вагітності за медичними показами. Дальтепарин вводили підшкірно за 15 та 30 годин до процедури. Активність гепарину (анти-Ха-фактора) виявлялась у всіх матерів, але не визначалась в жодного з плодів. В другій частині дослідження 11 вагітних з анамнезом тромбоемболії, що проявилось повторними репродуктивними втратами, лікували підшкірно дальтепарином протягом вагітності. Всі жінки народили здорових дітей, ускладнень не спостерігали. Відомо, що низькомолекулярні гепарини можуть призводити до остеопорозу, однак, в цих 11 пацієнток при проведеній незабаром після пологів денситометрії не виявлено зниження щільності кісток. Більш того, дослідження, опубліковане у 1996 році, порівнювало 2 групи вагітних, які отримували дальтеппарин підшкірно з І триместру або 5000  МО/день (N=9), або 5000 МО/день в І триместрі, а далі двічі на день (N=8) з контрольною групою (N=8), жінки з якої не лікувались гепарином. Денситометрія поперекового відділу хребта була аналогічною у всіх жінок – тільки характерні для вагітності зміни, які не погіршувались від впливу дальтепарину.

Коротке повідомлення 1994 року інформує про використання дальтепарину для профілактики тромбозу в групі з 184 жінок. При обстеженні 9 жінок  не виявлено плацентарного трансферу препарату. Частота вроджених вад розвитку склала 3,3% – на популяційному рівні. Інше повідомлення цього ж року описує 5 вагітних, які отримували дальтепарин у терміні 15-18 тижнів і народили здорових дітей.

24 вагітних лікували дальтепарином для профілактики тромбоемболії. Загальна добова доза становила від 2500 (16 мг) до 10000 (32 мг) анти-фактору Ха МО. Активність анти-фактору Ха продемонстрована в зразках крові матерів, але не виявлена у новонароджених, що свідчить про відсутність проникнення препарату через плаценту.

Повідомлення 1997 року описує випадок успішного використання дальтепарину в ІІІ триместрі у жінки з тромбозом ілеофеморальних вен та резистентністю до нефракційного гепарину. Вагітна отримувала 7000 МО (100 МО/кг) кожні 12 годин з 30 тижня і за 24 години до неускладнених вагінальних пологів на 38 тижні.

Рандомізоване дослідження 1999 року порівнювало нефракційний гепарин (N=55; в середньому 20569 МО/день) та дальтепарин (N=50; в середньому 4631 МО/день) з контрольною групою 105 вагітних з попереднім або наявним тромбозом. В жодній з груп не було повторних епізодів тромбозу та тромбоцитопенії, але в групі нефракційного гепарину відзначено більше ускладнень, пов’язаних з кровотечею. Результати вагітностей щодо крововтрати в пологах, потреби в кесаревому розтині, ваги новонароджених, оцінки за шкалою Апгар суттєво не відрізнялися.

Фінське дослідження 2012 року використало рецептурну базу даних для оцінки результатів понад 600 вагітностей з вживанням еноксапарину (N=102) та дальтепарину (N=561) для  різних показів. Виявлено вищу частоту спонтанних абортів, передчасних пологів, мертвонароджень, затримки розвитку плода в групі низькомолекулярних гепаринів в порівнянні з контрольною групою. Автори не розглядали можливу роль основного захворювання. Не виявлено різниці щодо прееклампсії.

Рандомізоване багатонаціональне відкрите дослідження повідомляє, що антенатальна профілактика дальтепарином не зменшує ризику ускладнень тробофілії у вагітних. Порівнювали групу з впливом дальтепарину (N=146) та без такого впливу (N=143). Дальтепарин асоціювався з підвищеним ризиком незначних кровотеч, але не виявлено різниці щодо прееклампсії, малості для гестаційного віку, втрати плодів, ваги новонароджених. У 6 немовлят з групи дальтепарину діагностовано наступні вроджені вади розвитку: 2 випадки анкілоглосії (вкорочення вуздечки язика), ектопічна нирка, трисомія, гемангіома, катаракта. В контрольній групі зареєстровано 2 вроджені вади: сколіоз та подвоєння лоханок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага препарату не припускає проникнення до грудного молока.

Дальтепарин вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.12.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.12.2016 р.

Група/призначення:

Нітрити – це солі або складні ефіри азотної кислоти, що містять радикал NO₂. Нітрит калію – це харчовий консерват  Е 249, нітрит натрію – Е 250.  Як калію, так і натрію нітрити є вазодилятаторами та використовуються як антидоти при отруєнні ціанідами. Вживання продуктів харчування з натрію нітритом є загальнопоширеним, середня добова доза становить 1,5 мг.

Альтернативні назви / синоніми:

Нітрит калію, нітрит натрію.

Діюча речовина: нітрити.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення надмірного впливу з харчовими продуктами, особливо, забрудненими [нітритами].

Рекомендації при лактації:

Уникнення надмірного впливу з харчовими продуктами, особливо, забрудненими [нітритами].

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку від впливу нітритів при вагітності. Зростання частоти пухлин дитячого віку не підтверджене.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Сам нітрит натрію не був токсичним у щурів, навіть при високих дозах, у мишей або свиней до 35 мг/кг підшкірно. У щурів токсичність виникала після одночасного призначення метилсечовини або етилсечовини. Призначення щурам натрію нітриту з етилсечовиною зменшувало індуковану етилсечовиною тератогенність.

Метгемоглобінемія є наслідком отруєння нітритами і може бути відповідальною за порушення оксигенації ембріону/плода при вагітності. Це продемонстровано у великої рогатої худоби, щурів, мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про випадки метгемоглобінемії* у немовлят в США при використанні води з вмістом нітратів, який перевищував максимально допустимий рівень забруднення нітратами – 45 ppm (частин на мільйон, parts  per million) або 10 ppm нітрат-азоту, але жодного випадку при нижчому рівні.

Нітрит натрію призводив до неопластичних змін в клітинах in vitro з впливом тільки цієї сполуки або в комбінації з іншими препаратами. Такі зміни відзначали в ембріональних клітинах, культивованих після трансплацентарного впливу натрію нітриту та амідопірину (нестероїдний протизапальний засіб).

Експерименти у тварин продемонстрували трансплацентарну канцерогенність нітриту натрію при впливі з іншими агентами. Ефекти включали нейрогенні пухлини у хом’яків (нітрит натрію та етилсечовина), у щурів (нітрит натрію та бутилсечовина) та лімфоми у мишей (додатково карбаматні інсектициди).

Ретроспективне дослідження в групі 209 дітей з пухлинами мозку повідомляє про збільшене споживання ковбасних виробів в період вагітності. В порівнянні з контрольною групою у матерів було більше контакту з нітрозамінами та нітровмісними сполуками. Ці результати є доволі провокативними, можливо, внаслідок ретроспективного дизайну дослідження.

Наступні дослідження не виявили зв’язку між материнським споживанням нітритів та частотою примітивних нейроектодермальних пухлин дітей в перші 6 років життя або частотою гострого лімфобластного лейкозу в дітей.

Одна група дослідників повідомляє про зв’язок між підвищеним ризиком дефектів нервової трубки в популяції 184 мексиканських жінок, які повідомили про вживання нітровмісних препаратів при вагітності

Група дослідників повідомила про знайдений зв’язок між підвищеним ризиком дефектів нервової трубки в групі 184 мексиканських жінок, які повідомили про прийом нітровмісних препаратів (nitrosatable drugs) протягом вагітності і в яких підраховано вищий рівень споживання з харчуванням нітратів та нітритів.

Пізніше повідомлення від американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) оцінювало добову дозу нітритів серед 6544 жінок дітей з дефектами нервової трубки, орофаціальними розщілинами, дефектами кінцівок та в контрольній групі 680 немовлят і не виявило істотної асоціації. Наступне дослідження з використанням цієї ж бази даних аналізувало асоціацію між прийомом нітровмісних препаратів в І триместрі та з харчовими продуктами і підтвердило асоціацію з певними вродженими вадами (ізольовані поперечні дефекти кінцівок [редукційні вади], дефекти серцевих перетинок). Автори визнають наступні обмеження даного дослідження: дані про харчування стосуються більше періоду за рік до вагітності, аніж І триместру; випадкові асоціації від множинних порівнянь. Інший аналіз цих даних припустив асоціацію між пренатальним впливом нітровмісних препаратів на фоні високого рівня споживання нітритів з харчовими продуктами та підвищеним ризиком передчасних пологів. Високе споживання рослинних нітритів під час вагітності було пов’язано з більш низьким ризиком передчасних пологів

Застосування препарату під час вигодовування:

В експериментальних тварин призначення натрію нітриту в період лактації порушувало неонатальний розвиток, можливо, за рахунок індукції важкого дефіциту заліза у дитинчат.

Грудне молоко людини містить невелику кількість нітритів. Деякі соєві суміші містять в 4 рази більше нітритів, ніж грудне молоко. Відсутня інформація про несприятливі ефекти впливу нітритів з молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення питної води з натрію нітритом мишам не впливало на репродукцію та фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.12.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.12.2016 р.

Група/призначення:

Нітрати – це солі або складні ефіри азотної кислоти, що містять радикал NO_3. При введенні в організм ссавців нітрати можуть підвищувати концентрацію метгемоглобіну в крові. Нітрати можуть перетворюватися на нітрити з радикалом NO₂. У воді нітрати добре розчиняються.

Нітрат калію – це харчовий консервант Е 252.

Альтернативні назви / синоніми: нітрат калію.

Діюча речовина: нітрати.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення надмірного впливу з харчовими продуктами, особливо, забрудненими [нітратами].

Рекомендації при лактації:

Уникнення надмірного впливу з харчовими продуктами, особливо, забрудненими [нітратами].

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча доступні повідомлення про несприятливі результати вагітностей, асоційовані з впливом нітратів з питної води, немає достатніх доказів причинно-наслідкового  зв’язку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Нітрати призводили до спонтанних абортів в експериментальних тварин, хоча в деяких видів репродуктивна токсичність була низькою.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про невелике зростання частоти спонтанних абортів в групі жінок, які спожили невідому кількість питної води із забруднених нітратами колодязів в штаті Індіана (США). Проте це не підтримує асоціації між нітратами та несприятливими результатами вагітностей.

Повідомлялось про зростання частоти вроджених вад в одній громаді південної Австралії. Епідеміологічні дослідження продемонстрували можливий зв’язок між вродженими вадами в цій популяції та високою концентрацією нітратів (15-45 ppm; частин на мільйон, parts  per million) в підземних водах.

Наступне епідеміологічне дослідження визначило трикратне зростання частоти вроджених вад, асоційоване з концентрацією нітратів у воді (5-15 ppm) та чотирикратне при концентрації, вищій за 15 ppm. Більшість з описаних вад залучали кістково-м’язову або центральну нервову системи.

Епідеміологічне повідомлення 2008 року, також з Австралії, інформує про можливу асоціацію між трьома рівнями нітратів у питній воді в 3 регіонах та частотою передчасного розриву мембран. Проте не враховувався рівень споживання нітратів з водою окремими особами.

Шведський медичний реєстр (Swedish health register) не виявив статистично значимого підвищення частоти вроджених вад серця при концентрації нітратів у питній воді до 4 мг/л (4 ppm).

Епідеміологічне дослідження в Каліфорнії виявило асоціацію між підвищеною концентрацією нітратів та аненцефалією у дітей жінок, які споживали грунтові води, але не спостерігали у жінок, які використовували водопровідну воду. Автори припустили, що ці дані могли відображати вплив інших, крім концентрації нітратів, факторів.

Група дослідників повідомила про знайдений зв’язок між підвищеним ризиком дефектів нервової трубки в групі 184 мексиканських жінок, які повідомили про прийом нітровмісних препаратів (nitrosatable drugs) протягом вагітності і в яких підраховано вищий рівень споживання з харчуванням нітратів та нітритів. Друге повідомлення описує підвищений ризик передчасних пологів у жінок, які отримували нітровмісні препарати та з харчуванням високий рівень нітритів.

Шведське дослідження 2003 року не виявило істотної асоціації між концентрацією нітратів у питній воді та вадами серцево-судинної системи.

Рев’ю 2006 року дійшло висновку, що доступні літературні дані не підтверджують доказів причинно-наслідкового зв’язку між впливом нітратів з питної води та несприятливими репродуктивними наслідками.

Американське національне дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) повідомляє результати дослідження випадок-контроль в штатах Техас та Айова. Концентрація нітратів у питній воді оцінювалась на основі повідомлень окремих жінок про джерела питної води та вимірів і моделювання концентрації нітратів у воді з об’єктів громадського водопостачання та приватних колодязів.

Підраховану добову дозу нітратів у воді поділили на тертилі [три частини]. Найвища доза, при якій починали формуватись вроджені вади становила 5,0-5,42 мг/день. Виявлено статистично значиме зростання частоти розщілини хребта (але не аненцефалії), дефектів кінцівок, розщілини губи/піднебіння. Не відзначали істотної асоціації з конотрункальними* вадами серця, обструкцією відтоку з правого та лівого шлуночків, дефектами серцевих перетинок.

При іншому дослідженні не виявлено асоціації з вродженими вадами при вживанні матерями нітратів з бутильованою питною водою.

Популяційне дослідження випадок-контроль щодо нітратів у питній воді та частоти вроджених вад розвитку Новій Шотландї (Канада) в період між 1988-2006 роками виявило, що при стратифікації даних відносно прийому фолієвої кислоти до зачаття виявлено підвищення ризику вроджених вад від впливу нітратів в період прийому фолієвої кислоти. Нітрати питної води, здається, мали захисний ефект протягом років до запровадження добавок фолієвої кислоти. 47% вроджених вад в досліджуваній популяції залучили центральну нервову систему. Аномалії центральної нервової системи в період після фортифікації фолієвою кислотою (1998-2006 роки) зросли до 61% в порівнянні з періодом до запровадження фортифікації (1987-1997 роки) – 33%. Цей результат суперечить очікуваному зменшенню частоти дефектів нервової трубки після фортифікації. Дослідження не намагалось пов’язати вплив нітратів з будь-якою окремою вадою.

Досліджувалось можливе порушення функції щитоподібної залози від високого рівня нітратів, отриманих з продуктами харчування. Зниження споживання йоду є важливим фактором впливу нітратів на щитоподібну залозу.

Болгарське дослідження 2007 року порівнювало частоту тиреоїдної дисфункції у вагітних та дітей з 2 сіл з високим та низьким рівнем нітратів у питній воді. Виявлено істотну асоціацію між високим рівнем нітратів у воді та дисфункцією щитоподібної залози у вагітних, але не у дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Прийом добавки зі 100 мг нітратів на додаток до нормального вмісту в продуктах харчування не призводив до вимірюваного зростання кількості нітратів у грудному молоці. Інше дослідження повідомляє про концентрацію нітратів в грудному молоці на рівні 1,9-5,2 мг/л.

Повідомляється про випадки метгемоглобінемії** у немовлят в США при використанні води з вмістом нітратів, який перевищував максимально допустимий рівень забруднення нітратами – 45 ppm, але жодного випадку при нижчому рівні забруднення. Також повідомляється про 2 випадки метгемоглобінемії в Мексиці після споживання суміші, приготованої на  колодязній воді, яка містила нітрати в концентрації 22,9 та 27,4 мг/л.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Генотоксичне тестування з нітратами у самців мишей не виявило мутагенних ефектів, але при цьому спостерігали зростання аномалій головки сперматозоїдів та зниження фертильності. Останнє було пов’язане із загальною токсичністю нітратів, а не впливом їх безпосередньо на статеві клітини. Дослідження у самців мишей з впливом нітрату калію в питній воді в дозах 90-900 ppm не продемонструвало істотних змін кількості, рухливості та кількості аномальних форм сперматозоїдів при дозах до 900 ppm. Цей найнижчий рівень ефективної дози відповідав 225-270 мг/кг. При годуванні самців щурів питною водою з нітратом натрію в дозах 50, 100 або 200 мг/кг/день протягом 60 послідовних днів виявлено зменшення кількості, рухливості, добової продукції сперматозоїдів та ваги яєчок в порівнянні з контрольними тваринами.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.12.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 01.12.2016 р.

Група/призначення:

Гастропротектори, засоби для лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. Алюміній-вмісний препарат.

Покази: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, гіперацидні гастрити. Крім того повідомляється про місцеве застосування сукральфату при вагінальних виразках, пелюшковому дерматиті, опіках.

Альтернативні назви / синоніми:

Сукралфат, вентер, карафат.

Діюча речовина: сукральфат.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча токсичність алюмінію добре відома, відсутні докази ризику для плодів жінок з нормальною функцією нирок при застосуванні звичайних доз алюмінійвмісних препаратів, таких як сукральфат. При пероральному прийомі абсорбція алюмінію слабка – 12% (при дозі 1-3 г/день алюмінію). Більше того, не припускається активного всмоктування алюмінію зі шлунково-кишкового тракту. Враховуючи ці факти і відсутність інформації про несприятливі наслідки у людини та експериментальних тварин ризик для плода здається мінімальним. Рев’ю 1985 року від американської колегії гастроентерологів аналізувало використання гастропротекторів при вагітності та лактації з висновком про сукральфат: потенційна користь перевищує будь-які потенційні ризики.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату тератологічні дослідження у мишей, щурів, та кролів були негативними при дозах, які в 50 разів перевищують рекомендовану для людини. Деякі дослідження у тварин виявили, що призначений матері алюміній проникав через плаценту і акумулювався в тканинах плода, призводячи до загибелі та резорбції плодів щурів і скелетних аномалій, ослаблення навчання і запам’ятовування. Такі наслідки спостерігали після парентерального введення і не виявляли при пероральному призначенні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Повідомлення 1991 року описує результати 88 вагітностей з впливом високих доз алюмінію сульфату, який випадково  потрапив до питної води. Було зареєстровано тільки підвищення частоти клишоногості – 4 випадки, 1 в контрольній групі.

У пацієнток в термінальній стадії ниркової недостатності вживання сукральфату для зв’язування фосфату спричиняє рівень алюмінію у плазмі на рівні, отриманому від алюмінію гідроокису (антацидний препарат). У осіб з нормальною функцією нирок сукральфат не підвищує концентрації алюмінію в крові, але в експериментальних тварин спостерігали накопичення алюмінію в тканинах.

Аналіз 97 зразків амніотичної рідини в основному від жінок, яким проводився амніоцентез через віковий ризик, повідомляє про середню концентрацію алюмінію 93,4 мкг/л (37-149 мкг/л). Проте невідомо, чи жінки приймали алюмінійвмісні препарати.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 183 новонароджених, які зазнали впливу сукральфату в І триместрі вагітності. Зареєстровано 5 (2,7%) великих вроджених вад при очікуваних 8. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/2 серцево-судинної системи, 1/ 0,5 полідактилії, 0/0 розщілини хребта, 1/2 орофаціальних розщілин, 0/0,5 редукційних вад кінцівок, 1/0,5 гіпоспадії. Ці дані не підтримують асоціації препарату з вродженими вадами.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) повідомляє про 20 жінок з пептичною виразкою, в яких народились діти з вродженими вадами розвитку та 58 матерів з таким захворюванням, що народили здорових дітей. По 5 жінок в кожній групі (25% в основній та 8,6% в контрольній) приймали сукральфат – неістотне співвідношення шансів 3,5 (95% ДІ 0,5-13,8).

Застосування препарату під час вигодовування:

Очікується мінімальне проникнення сукральфату до грудного молока, оскільки дуже мала кількість препарату абсорбується системно.  

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не відзначали порушень фертильності у щурів при використанні дози, яка в 38 разів перевищувала рекомендовану для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.11.2016 р.

Група/призначення:

Антиаритмічний препарат. Покази: передсердні та шлуночкові тахіаритмії.

Альтернативні назви / синоніми: новокаїнамід, пронестил.

Діюча речовина: прокаїнамід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини припускає низький ризик для плода, але відсутня інформація про використання в І триместрі, а також не проводились дослідження в експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах: не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Прокаїнамід не асоціюється з вродженими вадами розвитку або іншими несприятливими наслідками для плода.

Повідомляється про успішну кардіоверсію (відновлення серцевого ритму) прокаїнамідом при суправентрикулярнй тахікардії у плода на 30 тижні вагітності. До того лікування дигоксином (серцевий глюкозид) самим та в комбінації з пропранололом (бета-адреноблокатор) не здолало аритмії. Надалі дигоксин покомбінували з прокаїнамідом, що нормалізувало ритм та призвело до зникнення асциту і перикардиту у плода. Наступні 3 тижні мама приймала прокаїнамід перорально – 1 грам кожні 6 годин – та дигоксин. Рівень прокаїнаміду в сироватці матері становив 2,4-4,1 мкг/мл. На 33 тижні знову відзначили порушення ритму у плода. Додаткове введення прокаїнаміду підвищило його концентрацію в сироватці до 6,8 мкг/мл. Протягом останніх 24 годин ввели 4 болюси* прокаїнаміду (три по 700 мг, один 650 мг) на фоні підтримуючої дози 3 мг/хвилину. Через 3 години після останньої болюсної дози шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 2650 грам. Концентрація прокаїнаміду в сироватці новонародженої та матері становила 4,3 і 15,6 мкг/мл, відповідно, а співвідношення – 0,28. Надалі немовля успішно пролікували з приводу застійної серцевої недостатності та персистуючої суправентрикулярної тахікардії. У віці 6 місяців на ЕКГ не спостерігали відхилень.

Повідомляється про призначення прокаїнаміду жінці на 24 тижні вагітності через шлуночкову тахікардію. Лікування проводили дозами до 2000 мг кожні 6 годин в комбінації з метопрололом (бета-блокатор) по 100 мг кожні 12 годин до народження на 36 тижні здорової дівчинки вагою 3155 грам. Рівень прокаїнаміду в матері та в пуповині становив 6,0 та 6,4 мкг/мл, співвідношення плід:мати – 1,1, відповідно, а активного метаболіту N-ацетилпрокаїнаміду – 9,4 та 8,7 мкг/мл (співвідношення 0,9), відповідно. Не спостерігали несприятливих наслідків у плода та згодом, у новонародженого.

Прокаїнамід може асоціюватись з виникненням люпус-подібного синдрому (тобто, подібного до системного червоного вовчака).

 Застосування препарату під час вигодовування:

Прокаїнамід та його активний метаболіт N-ацетилпрокаїнамід накопичуються в грудному молоці. Повідомляється про жінку, ліковану прокаїнамідом в дозі 375 мг чотири рази на день від передчасного скорочення шлуночків в ІІІ триместрі. Дозу збільшили до 400 мг 4-разово за тиждень до пологів, які наступили на 39 тижні. Визначали концентрацію прокаїнаміду та метаболіту одночасно в сироватці та грудному молоці. Середня концентрація обох речовин в сироватці становила 1,1 та 1,6 мкг/мл, відповідно, в той час як в молоці – 5,4 та 3,5 мкг/мл, відповідно. Середнє співвідношення молоко:сироватка для препарату та метаболіту становило 4,3 (1,0-7,3) та 3,8 (1,0-6,2), відповідно. Якщо немовля споживатиме 1000 мл молока на день, то воно отримає тільки 65 мг активного препарату (разом з метаболітом). Не очікується отримання клінічно значимої концентрації в сироватці дитини від такої кількості.

Американська академія педіатрії вважає прокаїнамід сумісним з грудним вигодовуванням. Однак, тривалі наслідки впливу на немовлят невідомі, стосовно виникнення антиядерних антитіл та люпус-подібного синдрому.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.11.2016 р.

Група/призначення:

Місцевий анестетик, протигеморойний препарат. Покази: місцеве лікування геморою.

Альтернативні назви / синоніми:

Прамокаїн, тронолан, поктофоам HC (комбінація з гідрокортизоном).

Діюча речовина: прамоксин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування у тварин та людини при вагітності, але, оскільки геморой часто виникає у вагітних, то препарати, які містять прамоксин використовуються жінками. Системне всмоктування при місцевому застосуванні незначне, тому ризик для ембріону та плода видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах: не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування відсутній.

Молекулярна вага препарату припускає проникнення до плаценти, але системна абсорбція після місцевого застосування незначна, якщо взагалі існує, тому кількість препарату, яка досягне плода невідома.

Рев’ю 1985 року стверджувало, що прамоксин та подібні протигеморойні препарати не всмоктуються системно. Однак, якщо деякі препарати все-таки абсорбуватимуться, концентрація в плазмі матері буде дуже низькою і, відповідно, до ембріону/плода потрапиться незначна кількість.

Канадські дослідники вивчали використання комбінації прамоксину з гідрокортизоном (проктофоам-НС) в ІІІ триместрі для лікування геморою. При порівнянні з контрольною групою прамоксин не асоціювався з жодним несприятливим впливом на плід, включно на вагу, гестаційний вік, рівень недоношеності, частоту пре- та постнатальних ускладнень.

Молекулярна вага препарату припускає проникнення до грудного молока, але, як вважається, не абсорбується. Ризик для немовляти видається мінімальним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 Адаптовано 26.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.11.2016 р.

Група/призначення:

Антацидний препарат. Покази: підвищена кислотність, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, гострі і хронічні гастрити.

Алюмінію гідроокис також входить до складу антиперспірантів, засобів для чищення зубів, як ад’ювант до вакцин.

Покази: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, гіперацидні гастрити.

Див. статтю Алюміній.

Альтернативні назви / синоніми: алюміній гідроксид.

Діюча речовина: алюмінію гідроокис.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку. Хоча токсичність алюмінію добре відома, відсутні докази ризику для плодів жінок з нормальною функцією нирок при застосуванні звичайних доз алюмінійвмісних препаратів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тестування у мишей з використанням пероральних доз до 768 мг/кг не продемонструвало істотних несприятливих наслідків щодо виживання та розвитку плодів. Одночасне призначення цитрату для покращення абсорбції алюмінію не підвищувало частоти вроджених вад у щурів, але при цьому зростала частота варіацій розвитку та фетотоксичності.

Деякі дослідження у тварин виявили, що призначений матері парентерально алюміній у вигляді різних солей проникав через плаценту і акумулювався в тканинах плода, призводячи до загибелі та резорбції плодів щурів і скелетних аномалій, ослаблення навчання, запам’ятовування, нейромоторного розвитку. Такі наслідки спостерігали після парентерального введення і не виявляли при пероральному призначенні.

Дослідження у щурів та кролів з вакцинами, які містять ад’юванти алюмінію гідроокису не продемонстрували зростання частоти вроджених вад розвитку.

Рев’ю інших досліджень у мишей, щурів та кролів аналізувало, чи введення алюмінію з харчуванням призводить до істотної акумуляції у вагітних тварин та їхніх плодів. Висновки були неоднозначними та суперечливими. Так, при більшості з досліджень, рівень алюмінію у плодів визначали не одразу після впливу, тому він міг виводитись з організму як матері, так і плода, що не дозволяє  чітко оцінити результат.

Інформація щодо впливу на плід:

Практично відсутній досвід застосування у людини.

У 1998 році повідомили про 9-річну дитину з фатальним нейродегенеративним захворюванням, в якої у віці 2 місяців діагностували затримку розвитку. У віці 4 місяців виявлено когнітивні порушення, мультифокальні судоми, спастичну тетраплегію, затримку росту, спастичність. Рентгенологічне дослідження зафіксувало слабку мінералізацію і порушення розвитку кісток таза та кульшових суглобів.

При аутопсії діагностовано атрофію кори головного мозку та виражену дегенерацію центральної нервової системи; генетичних та інфекційних причин не виявлено. Ретроспективне опитування матері прояснило, що вона приймала протягом всієї вагітності в середньому 75 антацидних таблеток щодня – до 15000 мг/день (кожна таблетка містить 200 мг алюмінію гідроокису). Подальше дослідження тканин дитини виявило контамінацію алюмінієм. Хоча результати узгоджуються з токсичністю алюмінію для кісткової системи та головного мозку, цей випадок не може демонструвати причинно-наслідкового зв’язку між впливом алюмінію та захворюванням померлої дитини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Алюміній проникає до грудного молока в невеликій кількості.  

Документ ЮНІСЕФ/Всесвітньої організації охорони здоров’я за 2002 рік зазначив, що гідроксид алюмінію є сумісним з грудним вигодовуванням

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження у щурів та кролів з вакцинами, які містять ад’юванти алюмінію гідроокису не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність у самок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.11.2016 р.

Група/призначення:

Алюміній та його солі використовуються в якості харчових добавок та безрецептурних лікарських засобів. Хоча колись солі алюмінію класифікували як такі, що не абсорбуються, подальші більш чутливі вимірювання припустили, що пероральний прийом продуктів харчування з вмістом солей алюмінію, є істотним джерелом біодоступного алюмінію.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: алюміній.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в цілому при відсутності додаткового впливу.

Рекомендації при лактації:

Сумісний в цілому при відсутності додаткового впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Алюміній порушує розвиток плодів в експериментальних тварин при токсичних для матері рівнях. Відсутня інформація  про результати впливу при вагітності у людини.

Алюміній не є обов’язковим елементом для розвитку людини і тому немає дефіцитних станів з цим пов’язаних. Тому необхідно, по можливості, мінімізувати вплив алюмінію на організм. Необмежене використання алюмінійвмісних антацидних препаратів та ОТС-антацидів (оver the counter, безрецептурні препарати) в період вагітності не рекомендується.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У 2012 році китайські дослідники повідомили про зниження основних репродуктивних гормонів у самок щурів при пероральному введенні алюмінію, в той час як рівень тестостерону зростав в групі тварин, в яких застосовували середні дози, але не в групі з найвищим рівнем доз. Деякі дослідження свідчать, що алюміній проникає через плаценту і накопичується в тканинах плода. При цьому відзначали асоціацію з підвищенням частоти загибелі та резорбції плодів у щурів, порушений розвиток скелету та зміни в навчанні, запам’ятовуванні, нейромоторному розвитку лікованого потомства.

Рев’ю інших досліджень у мишей, щурів та кролів аналізувало, чи введення алюмінію з харчуванням призводить до істотної акумуляції у вагітних тварин та їхніх плодів. Висновки були неоднозначними та суперечливими. Так, при більшості з досліджень, рівень алюмінію у плодів визначали не одразу після впливу, тому він міг виводитись з організму як матері, так і плода, що не дозволяє  чітко оцінити результат.

Перорально призначений алюмінію нітрат* викликає залежні від дози аномалії скелету у плодів щурів, але тільки при однозначно токсичних для матері дозах. Введення з харчуванням мишам 500 та 1000 ppm (частин на мільйон, parts per million) алюмінію протягом вагітності призводило до токсичних наслідків у матерів та потомства.

Однак, в більшості експериментів аномалії у плодів асоціювались з парентеральним введенням алюмінію.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1998 році повідомили про 9-річну дитину з фатальним нейродегенеративним захворюванням, в якої у віці 2 місяців діагностували затримку розвитку. У віці 4 місяців виявлено когнітивні порушення, мультифокальні судоми, спастичну тетраплегію, затримку росту, спастичність. Рентгенологічне дослідження зафіксувало слабку мінералізацію і порушення розвитку кісток таза та кульшових суглобів.

При аутопсії діагностовано атрофію кори головного мозку та виражену дегенерацію центральної нервової системи; генетичних та інфекційних причин не виявлено. Ретроспективне опитування матері прояснило, що вона приймала протягом всієї вагітності в середньому 75 антацидних таблеток щодня – до 15000 мг/день (кожна таблетка містить 200 мг алюмінію гідроокису). Подальше дослідження тканин дитини виявило контамінацію алюмінієм. Хоча результати узгоджуються з токсичністю алюмінію для кісткової системи та головного мозку, цей випадок не може демонструвати причинно-наслідкового зв’язку між впливом алюмінію та захворюванням померлої дитини.

Повідомлення 1980-1990 років припускали, що застосування забруднених алюмінієм внутрішньовенних розчинів викликають токсичність у недоношених новонароджених. Також припущено роль алюмінію в неврологічному розвитку немовлят та остеопенії. У 1980 роках виявили забруднення алюмінієм деяких дитячих сумішей на соєвій основі, а у 1990 – сумішей з казеїнових гідролізатів. У 2011 році дослідники FDA оцінили навантаження на організм алюмінію з вакцин на рівні, не вищому за двократний отримуваний з харчуванням. Автори дійшли висновку, що така експозиція  не представлятиме великого ризику (токсичності) при правильно  призначеній імунізації.

Солі алюмінію використовуються при деяких вагінальних душах. Наявні дані не дозволяють оцінити вплив на плід при такій процедурі в період вагітності.

Вплив твердих частинок алюмінію на материнський організм протягом всієї вагітності асоціювався з прееклампсією (співвідношення шансів 1,05, 95% ДІ 1,03-1,18). Біомоніторингове дослідження в групі вагітних в популяції [арабських] бедуїнів повідомляє про можливу асоціацію між впливом алюмінію та малими аномаліями розвитку у немовлят.

Китайське дослідження 2016 року повідомляє про асоціацію між вмістом алюмінію у волоссі матерів та підвищеним ризиком певних вроджених вад серця. Однак, матері дітей з вадами частіше палили, жили біля заводів або звалищ і, ймовірно, не приймали фолієвої кислоти при вагітності. Вміст алюмінію у волоссі чітко не асоціювався із загальним навантаженням сполуки на організм. Також не продемонстровано механізму впливу алюмінію на формування вроджених вад серця.

Застосування препарату під час вигодовування:

Алюміній проникає до грудного молока в невеликій кількості. Як зазначалось вище, у 1980 роках виявили забруднення алюмінієм деяких дитячих сумішей на соєвій основі, а у 1990 – сумішей з казеїнових гідролізатів. Ця невелика кількість алюмінію не асоціювалась з токсичними ефектами у новонароджених. Однак, деякі дослідження припустили, що у новонароджених підвищується гастроінтестинальна абсорбція алюмінію, а екскреція з нирками може  зменшуватись. Накопичення алюмінію в кістковій тканині слід моніторувати при порушенні функції нирок, і, відповідно, зменшеній екскреції.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При інтраперитонеальному введенні самцям мишей алюмінію нітрату в дозах 1/16 чи 1/8 LD50 (середня летальна доза, median lethal dose,  “lethal dose, 50%”) виникала тестикулярна токсичність, але при цьому не відзначали аномалій та зменшення рухливості сперматозоїдів. Китайське дослідження у самців щурів, лікованих перорально алюмінієм протягом 120 днів в дозах 128,36 та 256,72 мг/кг, відзначає зменшення ваги яєчок та придатків, пригнічення сперматогенезу та активності тестикулярних гормонів, а також зростання кількості аномальних сперматозоїдів на фоні обох цих доз.

Дослідження у щурів зі стрептозотоцин – індукованим діабетом (експериментальна модель цукрового діабету) виявило, що алюміній посилював несприятливі наслідки діабету на яєчка, що призводило до більшого зниження кількості та рухливості сперматозоїдів, а також рівня фолікулостимулюючого гормону в сироватці.

Невелика кількість дослідження проводилась для з’ясування впливу алюмінію на сперму у людини. Одні з них виявили, що підвищений рівень алюмінію знижує тільки рухливість сперматозоїдів, а інші – впливає тільки на кількість.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.11.2016 р.

Група/призначення:

Місцевий анестетик. Покази: місцева та спинномозкова анестезія.

Доступний в різних формах: розчини (2%), гелі (2%), креми (1% та 2%), мазі (1%), офтальмологічні розчини (0,5%), формули для спінальної анестезії (0,2%, 0,3%, 1%).

Також використовується шкірний патч в комбінації тетракаїну з лідокаїном (по 70 мг). Тетракаїн абсорбується з такого патчу в мінімальній кількості, якщо це взагалі відбувається.

Альтернативні назви / синоніми:

Аметокаїн, анетаїн, інтеркаїн, пантокаїн, рексокаїн.

Діюча речовина: тетракаїн.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рев’ю 1988 року дійшло висновку, що даних про застосування тетракаїну при вагітності недостатньо для оцінки ембріон-фетального ризику місцевих анестетиків. Дані від експериментальних тварин також дуже обмежені, але не свідчать про підвищений ризик. Однак, найвища використана у тварин доза відповідала шкірній дозі людини. Крім того, відсутні дослідження щодо кількості тетракаїну, яка досягне системного кровообігу після місцевого (крім шкірних патчів) або спінального призначення. Незважаючи на це, виходячи з дуже малої кількості випадків, тетракаїн не є  шкідливішим для ембріону та плода, ніж інші місцеві анестетики: лідокаїн, прамоксин, ропівакаїн. Тому ризик від тетракаїну здається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У цих тварин підшкірні дози на рівні одноразового нашкірного призначення у людини не були тератогенними, також не спостерігали порушень розвитку та токсичності.

Культивування курячих ембріонів в присутності місцевих анестетиків, включно з тетракаїном, продемонструвало порушення закриття нервової трубки. Ця експериментальна модель включала постійний вплив анестетиків в концентрації 100-400 мкг/мл протягом всього періоду спостереження, що навряд чи відображає клінічний вплив.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до плаценти, як це відбувається з лідокаїном та іншими місцевими анестетиками. Однак, при застосуванні шкірного патчу в системний кровообіг потрапляє дуже мала кількість препарату і, таким чином, до плодуа. Хоча абсорбція тетракаїну при використанні інших форм невідома, вона здається низькою.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина виявив 23 випадки впливу тетракаїну в І триместрі. Не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення до грудного молока. Однак, до системного кровообігу потрапить невелика кількість тетракаїну, принаймні, при застосуванні шкірного патчу. Виходячи з цього, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні є низьким.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Препарат не порушував фертильності самок та самців щурів при підшкірних дозах на рівні рекомендованої для людини шкірної дози.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 23.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.11.2016 р.