Група/призначення:

Протигрибковий засіб для місцевого застосування; похідне тріазолу. Покази: вагінальний кандидоз (крем та супозиторії).

Альтернативні назви/синоніми: теразол.

Діюча речовина: терконазол.

Рекомендації при вагітності:

Інформація про використання у людини припускає низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча відсутні публікації про використання терконазолу при вагітності у людини, база даних FDA містить інформацію про багато випадків впливу препарату. Цей досвід застосування разом з даними, отриманими від експериментальних тварин припускають низький ризик для ембріона/плода.

Хоча препарат призначався при вагітності, всі дослідження вивчали радше його ефективність, аніж можливий несприятливий вплив на плід. Тому є необхідність в проведенні додаткових досліджень.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, результати яких наводяться в інструкції до препарату, не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність при введенні терконазолу самкам щурів в дозі до 40 мг/кг/день протягом 3 місяців.

Призначення препарату щурам та кролям в дозах до 10 мг/кг/день призводило до ембріотоксичності, проте при цьому не зазначали зростання частоти вроджених вад розвитку. Ембріотоксичність полягала в затримці оссифікації та (у щурів) зменшенні розміру потомства. Доза, при якій спостерігали ембріотоксичність, призводила до концентрації терконазолу в плазмі, яка у 30 разів перевищувала цей показник у жінок після внутрішньовагінального застосування. При призначенні щурам терконазолу в дозі 40 мг/кг/день в період лактації відзначали зниження виживання дитинчат.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності обмежений.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1167 новонароджених, які зазнали впливу терконазолу в І триместрі. Зареєстровано 34 (2,9%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 48. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 14/12; полідактилії – 3/3; розщілини хребта – 0/0,5; орофаціальних розщілин – 0/2; редукційних вад кінцівок – 1/2; гіпоспадії – 1/3. Ці дані не підтримують асоціації між вагінальним застосуванням препарату та вродженими вадами.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибкові засоби для місцевого застосування. Похідні імідазолу. Покази: кандидоз.

Альтернативні назви/синоніми:

Дермо-рест, тіолак (лак для нігтів), гіно-трозид, вагістат.

Діюча речовина: тіоконазол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте не проводилось порівняння з рекомендованими дозами для людини. Тільки дуже невелика кількість препарату абсорбується системно при вагінальному застосуванні, а порівняння з пероральними дозами у тварин має невелике значення. Обмежений досвід застосування у людини також припускає низький ризик, але неможливість визначити гестаційний вік та інші обмеження дослідження не дають можливості оцінити ризик для ембріона/плода. Використання тіоконазолу вагінально при вагітності, як здається, не представляє великого ризику, але частіше вживані протигрибкові препарати, такі як клотримазол, міконазол, ністатин слід визнати протигрибковими препаратами вибору при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дози до 165 мг/кг/день не призводили до зростання частоти вроджених вад у потомства щурів та кролів.

Мінімальна доза, яка викликає токсичність у щурів, становила 55 мг/кг/день. Однак, природа несприятливих ефектів не уточнюється. У вагітних щурів призначення тіоконазолу перед пологами призводило до зниження  рівнів естрадіолу та прогестерону і затримки пологів. Цей ефект аналогічний тому, який отримується при екзогенному введенні лютеїнізуючого гормону. Припускається, що підвищення рівня цього гормону внаслідок дії тіоконазолу є механізмом затримки настання пологів. У людини цей механізм не вважається пов’язаним із затримкою пологів. Японські дослідники вводили тіоконазол підшкірно щурам в дозах 30 та 100 мг/кг перед спарюванням та протягом перших 7 днів вагітності. Цей вплив призводив до зменшення рівня імплантації та кількості живих плодів. При лікуванні на 17-21 дні вагітності аналогічні дози знижували виживання плодів та лактацію. При цьому не виявляли підвищення частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності обмежений.

Невідомо, чи тіоконазол проникає до плаценти у людини, його молекулярна вага припускає такий трансфер, але при вагінальному застосуванні всмоктування препарату незначне. Тому, клінічне значення такого впливу на ембріон/плід є малоймовірним.

Системне всмоктування тіоконазолу при вагінальному введенні 300 мг також є незначним. Шістьох жінок з вагінальним кандидозом лікували вагінально 2% тіоконазолом (крем; 100 мг тіоконазолу в 5 грамах) протягом 14 днів. Препарат не виявляли в зразках крові, зібраних до та через 2, 4 та 8 годин після першої та останньої доз.

При іншому дослідженні 10 невагітних жінок отримали 300 мг препарату. Середня концентрація препарату в плазмі становила 21,2 нг/мл через 8 годин після дози, а через 24 години він не виявлявся у 9 з 10 жінок (поріг визначення 10 мг/мл). На противагу цьому, середня концентрація у вагінальній рідині становила 21,4 нг/мл.

При відкритому дослідженні 1987 року 45 вагітних з вагінальним кандидозом, який важко піддавався лікуванню, отримали одноразову вагінальну дозу 300 мг. На додаток вони наносили 1% крем внутрішньо анально та на перианальну та перивагінальну області раз на день протягом 7 днів. Гестаційний вік жінок не повідомляється. Всі 45 вагітних народили природним шляхом здорових дітей (деталі невідомі), при спостереженні до 6 тижнів відхилень в немовлят не виявляли.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його до грудного молока. Однак, системне всмоктування при вагінальному застосуванні незначне.

Більш того, 1% крем безпечно призначають немовлятам для лікування висипки від підгузника кандидозного походження. Отже, вплив на немовля при вагінальному застосуванні в період лактації видається нульовим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб для місцевого застосування (крем). Похідне імідазолу.

Покази: грибкові інфекції різної локалізації.

Альтернативні назви/синоніми:

Залаїн, онабет, дермофікс.

Діюча речовина: сертаконазол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання сертаконазолу при вагітності у людини. Дані, отримані від експериментальних тварин, не свідчать про підвищення ризику вроджених вад розвитку. Системна абсорбція після багаторазового нанесення на уражену шкіру є незначною.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Менше 2% дози, нанесеної на шкіру безволосих щурів, абсорбувались до системного кровотоку. Опубліковані результати тератологічних досліджень у щурів та кролів не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку при материнській дозі до 150 мг/кг/день, хоча при цьому відзначали ембріотоксичність (гепатомегалію, перикардіальний набряк) у кролів. У щурів при дозі до 150 мг/кг/день спостерігали зменшення виживання дитинчат. При дозі до 100 мг/кг/день не реєстрували порушень розвитку плодів в жодного виду тварин. Неопубліковані реєстраційні дослідження не продемонстрували токсичності у щурів та кролів після перорального призначення дози, яка в 40 разів (у щурів) та в 80 разів (у кролів) перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Введення щурам на пізніх термінах вагітності дози, що в 20 разів перевищує рекомендовану для людини, призводило до зменшення виживання плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини відсутній. Невідомо, чи сертаконазол проникає до плаценти.

Вважається, що вплив на ембріон/плід відсутній.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Системна абсорбція після багаторазового нанесення на уражену шкіру є незначною, тому і ризик для немовляти на грудному вигодовуванні слід вважати незначним, а препарат – ймовірно сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибкові засоби для місцевого застосування. Похідні імідазолу.

Покази: грибкові інфекції різної локалізації.

Альтернативні назви/синоніми:

Гіно-певарил (вагінальні супозиторії), спектазол.

Діюча речовина: еконазол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При місцевому застосуванні не очікується ризику для плода. Також не виявлено тератогенних наслідків у 3 видів експериментальних тварин, які отримували препарат  перорально та підшкірно з системним впливом, який значно перевищує  отримуваний у людини. Дуже низьке системне всмоктування препарату після місцевого та вагінального застосування попереджає проникнення клінічно значимої кількості препарату до кровообігу матері. Хоча досвід застосування обмежений, ризик для ембріону та плода здається низьким, якщо взагалі існує.

Однак, одне дослідження повідомило про істотне підвищення ризику самовільного переривання вагітності при лікуванні вагінозу в І триместрі препаратами, які пригнічують плацентарну ароматазу. Доки не буде отримано більше інформації, найдоцільнішою рекомендацією є уникнення застосування еконазолу в І триместрі для лікування вагініту або нанесення на великі ділянки шкіри в будь-якому терміні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Підшкірне введення вагітним мишам в дозах до 100 мг/кг/день та кролям в дозах до 75 мг/кг/день призводило до материнської токсичності та підвищення частоти загибелі плодів без підвищення ризику вроджених вад розвитку. Подовжена вагітність також спостерігалась у мишей при високих дозах. Еконазол не підвищував частоти вроджених вад у щурів та кролів при іншому дослідженні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Системне всмоктування препарату при місцевому (нашкірному) та вагінальному застосуванні є мінімальним  – <1% дози всмоктується і відновлюється в сечі та калі.

Невідомо, чи еконазол проникає до плаценти, але малоймовірно, що клінічно значимі дози препарату сягають ембріону чи плода.

Повідомлення 1979 року описує використання вагінальних супозиторій (150 мг на ніч протягом 3 днів) для лікування вагінального кандидозу. Деякі пацієнти потребували повторного курсу терапії.

При дослідженні 1981 року 33 жінки на різних термінах вагітності отримували аналогічне лікування. Дев’ятьом з них було призначено повторний 3-денний курс лікування. Результати вагітностей не повідомляються.

Відкрите дослідження 1985 року повідомляє про результати триденного курсу лікування 117 вагітних від вагінального кандидозу. Середній гестаційний вік становив 30 тижнів (10-42 тижні), 44,4% у терміні 36 тижнів та пізніше. Відомі результати 106 вагітностей (107 немовлят, 1 двійня), 13 передчасних пологів. Не відзначали подовження терміну вагітності. Повідомляється про 3 випадки мертвонароджень з цих 107: 1 дитина з двійні, 1 завмерла вагітність, 1 з внутрішньоутробним інфікуванням. В 104 здорових немовлят не виявлено вроджених вад розвитку. Середні вага та ріст становили 3301 грам та 50,3 см, відповідно. В одного немовляти розвинулась молочниця порожнини рота, але мама ще була інфікована в пологах.

Дослідження 2002 року оцінювало найчастіше вживані при вагітності протигрибкові препарати, похідні азолу щодо потенційного пригнічення ними плацентарної ароматази – фермента, який має вирішальне значення в продукції естрогену та підтримці вагітності. Автори без наведення доказів припустили, що ембріотоксичність у тварин та людини можна пояснити саме цим ефектом. Однак, попереднє дослідження інформує про вагітність, яка тривала навіть при важкому фетальному та плацентарному дефіциті ароматази (<0,3% від контрольного), викликаному рідкісним генетичним дефектом. В цьому випадку і мати, і плід мали надмірне оволосіння (вірилізацію) через зниження перетворення андрогенів на естрогени. Оскільки вагітність підтримувалась і наступила вірилізація, було припущено, що основною функцією плацентарної ароматази є захист матері та плода від впливу наднирникових андрогенів.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) вивчало вагінальне застосування еконазолу. Порівнювали 22843 жінок, які народили дітей з вродженими вадами розвитку, з 38151 жінкою контрольної групи. Вагінальне лікування еконазолом зареєстровано у 68 випадках в основній групі та в 122 – в контрольній. Показник поширеності становить 0,9,  95% ДІ 0,7-1,3. Також не виявлено доказів тератогенності при використанні еконазолу в ІІ та ІІІ триместрах.

Згідно з результатами когортного дослідження на основі Британської бази даних загальної практики досліджень (British General Practice Research Database) частота вроджених вад не була підвищеною серед немовлят 492 жінок, які отримали рецепти на місцеві форми азолів, включно з міконазолом, кетоконазолом та еконазолом в І триместрі вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату введення міченого еконазолу щурам в період лактації призвело до появи його в молоці.

Оскільки системна абсорбція при місцевому нанесенні становить менше 1%, вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, буде дуже низьким, якщо препарат не наноситиметься безпосередньо на грудну залозу чи соски матері перед годуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 20.02.2017 р.

Група/призначення:

Стимулятор еритропоезу, подібний до еритропоетину. Дарбопоетин альфа виготовляється з використанням генної технології в клітинах яєчників китайського хом’яка.

Покази: симптоматична анемія.

 Альтернативні назви/синоніми: аранесп.

Діюча речовина: дарбрпоетин альфа.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Декілька повідомлень описують застосування дарбопоетину альфа при вагітності у людини без несприятливих результатів. Відсутність великих проявів токсичності у тварин та досвід застосування еритропоетину у людини при вагітності не припускає істотного ризику для плода. Оскільки анемія та потреба в гемотрансфузії самі по собі є ризиком для матері та плода, користь від застосування дарбопоетину альфа, ймовірно, перевищує відомі ризики.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати експериментів у тварин наводяться в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Призначення препарату при вагітності щурам та кролям не призводить до підвищення ризику вроджених вад розвитку, хоча спостерігали невелике зменшення ваги плодів. Постімплантаційні втрати та зменшення ваги плодів можуть бути обумовлені порушенням кровотоку, вторинним до підвищеної в’язкості внаслідок підвищеного рівня гематокриту. У потомства щурів відзначали деяку затримку розвитку через зменшену вагу та нормальну репродуктивну функцію в дорослому віці.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Не очікується плацентарного трансферу препарату через його високу молекулярну вагу. Споріднений препарат епоетин альфа з меншою молекулярною вагою не проникає до плаценти.

Повідомлення 2005 року описує випадок призначення дарбопоетину альфа 20-річній вагітній на 28 тижні вагітності 1 раз на тиждень. За 4 роки до вагітності була проведена трансплантація нирки, а до 22-го тижня вагітності жінка знаходилась на підтримуючій терапії (рапаміцин (імуносупресор) та залізо), після чого рапаміцин  замінили циклоспорином (імуносупресор). На 37 тижні проведено кесаревий розтин через дистрес плода, в результаті якого народилась здорова дівчинка вагою 2224 грами з оцінкою за шкалою Апгар 7 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно.

Повідомлення 2006 року інформує про двох вагітних, лікованих дарбопоетином альфа: 33-річна жінка з нирковою недостатністю неясного ґенезу та 31-річна з інсулін-залежним цукровим діабетом, ускладненим гіпертензією та нефропатією. Вони отримували щотижневу дозу з 22-го та 20-го тижня вагітності, відповідно. Перша жінка на 37 тижні вагітності народила здорову дитину вагою 2010 грам  та оцінкою за шкалою Апгар 10 балів, в той час як друга – шляхом кесаревого розтину на 32 тижні дівчинку вагою 1730 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів. Стан першої дитини невідомий, а друга- не мала відхилень.

21-річна вагітна з нефротичним синдромом отримувала дарбопоетин альфа щотижня, починаючи з 26-го. В зв’язку з погіршенням проявів ниркової недостатності індукували пологи на 36 тижні; інформація про новонароджену дитину відсутня.

27-річна жінка з гемоглобінозом Н (варіант альфа-таласемії) отримала 2 дози епоетину на 15-му тижні, а далі було призначено дарбопоетин альфа в дозі 500 МО кожного третього тижні від 16-го до пологів шляхом ургентного кесаревого розтину в зв’язку з дистресом плода (обвиття пуповини навколо шиї плода) на 38 тижні. Народився здоровий хлопчик вагою 3130 грам та оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Виходячи з молекулярної ваги препарату не очікується його проникнення до грудного молока. Близький препарат епоетин альфа призначають недоношеним немовлятам. Грудне молоко, зазвичай, містить еритропоетин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали несприятливого впливу дарбопоетину альфа на фертильність самок та самців щурів  при застосуванні доз, які у 10 разів перевищують рекомендовану для людини для внутрішньовенного введення тричі на тиждень, однак, відзначали підвищення частоти пост-імплантаційних втрат при дозах на рівні клінічних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибкові засоби для місцевого застосування в гінекології. Похідні імідазолу.

Альтернативні назви/синоніми:

Фемстат (бутоконазолу нітрат), гінофорт (вагінальний крем).

Діюча речовина: бутоконазол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується, що вагінальне застосування бутоконазолу підвищуватиме ризик вроджених вад розвитку. Обмежений досвід застосування у людини також свідчить про низький ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату пероральне введення не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність у щурів при дозі 100 мг/кг/день та кролів – 30 мг/кг/день. При лікуванні вагітних щурів шляхом вагінального введення дози 6 мг/кг/день не виявлено несприятливого впливу на розвиток плодів, хоча відзначали резорбцію та зменшення кількості потомства. Пероральні дози на рівні 100 мг/кг/день асоціювались з материнською токсичністю у щурів та з підвищенням частоти вад розвитку у плодів, а саме дефектів передньої черевної стінки та розщілини піднебіння. Введення вагітним кролям бутоконазолу в дозі 150 мг/кг продемонструвало материнську токсичність без несприятливих наслідків для плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Опубліковані повідомлення посилаються на два дослідження, які порівнювали використання бутоконазолу та інших імідазолів щодо ефективності у вагітних та не вагітних жінок. Не повідомляється про несприятливі наслідки у немовлят, які зазнали пренатального впливу.

Приблизно 5,5% вагінальної дози проникає до системного кровотоку з досягненням піку концентрації на 24 годині. Відсутні дані про проникнення препарату через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Відсутні опубліковані повідомлення про використання бутоконазолу в І триместрі, однак, він є одним з кількох препаратів, схвалених для лікування вульвовагінальної грибкової інфекції в ІІ та ІІІ триместрах. В такому випадку рекомендовано призначати лікування на 2 тижні.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 444 новонароджені, які зазнали впливу бутоконазолу (вагінальне застосування) в І триместрі. Зареєстровано 116 (3,6%) великих вроджених вад розвитку при очікуваних 17. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 4/4; полідактилії – 0/0,5; розщілини хребта – 1/0; орофаціальних розщілин – 0/1; редукційних вад кінцівок – 0 /1; гіпоспадії – 0/1. Ці дані не підтримують асоціації між вагінальним застосуванням препарату та вродженими вадами.

Клінічні випробування у вагітних в ІІ та ІІІ триместрах не продемонстрували несприятливого впливу на результати вагітностей та стан дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Рев’ю 2014 року щодо застосування бутоконазолу зазначає його низьке системне всмоктування при місцевому застосуванні і, відповідно, низький ризик для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибкові засоби, що застосовуються в гінекології, похідні імідазолу.

Альтернативні назви/синоніми: лотримін, міцелекс.

Діюча речовина: клотримазол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних, отриманих в експериментах на тваринах та досвіду застосування у людини, не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку при лікуванні клотримазолом. При вагінальному застосуванні біля 3-10% клотримазолу всмоктується до системного кровотоку.

Три великі наглядові дослідження не виявили асоціації між клотримазолом та вродженими вадами. Однак, одне дослідження повідомило про істотне підвищення ризику самовільного переривання вагітності при лікуванні вагінозу в І триместрі. Доки не буде отримано більше інформації, найдоцільнішою рекомендацією є уникнення застосування клотримазолу в І триместрі для лікування вагініту або нанесення на великі ділянки шкіри в будь-якому терміні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією при експериментах на щурах, мишах, кролях препарат не продемонстрував тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсyтня інформація про асоціацію клотримазолу з вродженими вадами розвитку. При місцевому/вагінальному застосуванні абсорбція мінімальна.

Проводився ретроспективний аналіз в групі 6564 дітей, народжених від 104339 жінок в лікарнях штату Мічіган (США) за період 1980-1983 років. Лікування вагініту в І триместрі клотримазолом проводилось у 74 з 6564 народжень в групі з вроджених вад розвитку та в 1012 – в групі з 97775 випадків без вроджених аномалій. Відносний ризик вроджених вад в групі клотримазолу становить 1,09 (95% ДІ 0,9-1,4). Ризик самовільного переривання вагітності встановлено на підставі 112 випадків впливу клотримазолу серед 4264 абортів в порівнянні з 1086 випадками впливу клотримазолу серед 55736 пологів. Хоча не виявлено підвищення відносного ризику вроджених вад, це дослідження не виключає можливості асоціації зі специфічними вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 2624 новонароджених, які зазнали впливу клотримазолу (вагінальне застосування в І триместрі). Зареєстровано 118 (4,5%) великих вроджених вад розвитку при очікуваних 112. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 27/26; полідактилії – 9/7; розщілини хребта – 3/1; орофаціальних розщілин – 4/4; редукційних вад кінцівок – 1 /4; гіпоспадії – 6/6. Ці дані не підтримують асоціації препарату з вродженими вадами.

Для оцінки потенційного токсичного впливу вагінально або місцево застосованого клотримазолу використано дані Угорського дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities, 1980-1992 рр.). Хоча клотримазол не асоціювався з підвищеним ризиком будь-якої вродженої вади (у плодів та народжених живими), висловлено припущення про зниження частоти крипторхізму (співвідношення шансів 0,72, 95% ДІ 0,54-0,95).

Дослідження 2002 року оцінювало найчастіше вживані при вагітності протигрибкові препарати, похідні азолу щодо потенційного пригнічення ними плацентарної ароматази – фермента, який має вирішальне значення в продукції естрогену та підтримці вагітності. Автори без наведення доказів припустили, що ембріотоксичність у тварин та людини можна пояснити саме цим ефектом. Однак, попереднє дослідження інформує про вагітність, яка тривала навіть при важкому фетальному та плацентарному дефіциті ароматази (<0,3% від контрольного), викликаному рідкісним генетичним дефектом. В цьому випадку і мати, і плід мали надмірне оволосіння (вірилізацію) через зниження перетворення андрогенів на естрогени. Оскільки вагітність підтримувалась і наступила вірилізація, було припущено, що основною функцією плацентарної ароматази є захист матері та плода від впливу наднирникових андрогенів.

Було зроблено припущення, що призначення клотримазолу при вагітності істотно знижує пропорцію передчасних пологів через ефективне лікування кандидозу  у вагітних. Цей висновок підтримано дослідженням 2009 року, яке продемонструвало зменшення частоти передчасних пологів (7,5% проти 9,3%) у жінок, яких лікували клотримазолом та ампіциліном від бактеріального вагінозу. Лікування вагітних без підтвердженого бактеріального вагінозу також зменшувало частоту передчасних пологів. В цих вагітних не виявлено підвищеного ризику вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

При наявності молочниці у немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, використовують короткий курс лікування клотримазолом – нанесення його на соски матері (5 аплікацій). Така терапія не призводить до  побічних наслідків ні в матері, ні в плода.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.02.2017 р.

Назва англійською мовою: Ketoconazole.

Група/призначення:

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу.

Покази: грибкові інфекції різної локалізації. Можливе місцеве, пероральне та внутрішньовагінальне застосування.

Також може використовуватись для лікування синдрому Кушинга (Cushing Syndrome) і за цим показом препарат отримав статус орфанного від

Альтернативні назви/синоніми: нізорал.

Діюча речовина: кетоконазол.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про використання у людини та дані від експериментальних тварин припускають ризик при пероральному застосуванні; ймовірно сумісний при місцевому нанесенні. Кетоконазол порушує ембріональний розвиток експериментальних тварин при використанні високих доз.

Кетоконазол при пероральному введенні для розчинення та поглинання потребує кислотного середовища шлунку, тому одночасний прийом препаратів, які знижують кислотність, тобто антацидів, циметидину, антимускаринових препаратів (лікування гіперактивного сечового міхура) може зменшити системне всмоктування та розподіл кетоконазолу. Хоча кетоконазол помітно не поглинається після нанесення на шкіру, внутрішньовагінальне застосування призводить до певної визначуваної концентрації в плазмі здорових добровольців. Тому допускається призначення тільки у випадку, якщо користь для матері перевищує ризик для плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Група дослідників повідомила, що призначення кетоконазолу щурам на ранніх термінах вагітності пригнічує імплантацію, ймовірно, шляхом зменшення синтезу прогестерону яєчниками. При інших дослідженнях виявлено ембріотоксичність та тератогенність препарату для щурів з формуванням полідактилії та синдактилії при введенні дози, що в 10 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини. Ця доза також була токсичною для матері. У кролів високі дози призводили до загибелі ембріонів, але не до формування вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

На підставі дуже обмежених даних вважається, що кетоконазол проникає через плаценту.

В моніторинговому дослідженні  Michigan  Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 20 новонароджених, які зазнали впливу перорального кетоконазолу. Не зареєстровано великих вроджених вад розвитку при очікуваній одній. Після цього дослідження FDA отримала 6 повідомлень про вади кінцівок.

Про вади кінцівок повідомлено у 1985 році. Турецька жінка приймала кетоконазол по 200 мг на день протягом перших 7 тижнів вагітності. На 29 тижні діагностовано водянку плода, а на 30,5 тижні вагітності народилась дівчинка, в якої при нормальному каріотипі були наявні множинні вроджені вади розвитку кінцівок (не уточнюються).

У ВІЛ-інфікованих жінок часто спостерігаються вагінальні кандидози. Такі симптоми, як свербіж можуть потребувати лікування. В цих випадках рекомендується призначати кетоконазол терапевтично та профілактично, навіть враховуючи невеликі перинатальні наслідки.

Кетоконазол пригнічує стероїдогенез в клітинах грибків. У людини високі дози понад 400 мг/день порушують синтез тестостерону та кортизолу (гідрокортизон). Ось чому кетоконазол використовують для лікування гіперкортицизму. Рев’ю щодо лікування 67 випадків синдрому Кушинга (гіперкортицизму) при вагітності не виявило жодного з призначенням кетоконазолу.

Однак, повідомлення 1990 року інформує про 36-річну вагітну з синдромом Кушинга. Крім цього вагітність ускладнилась гіпертонією, цукровим діабетом, діагностованими на 9 тижні вагітності та внутрішньоутробною затримкою розвитку плода. На 32 тижні призначено кетоконазол в дозі 200 мг кожні 8 годин. Лікування тривало 5 тижнів через стійку гіпертонію. Після початку терапії відзначили швидке покращення клінічних проявів. При плановому кесаревому розтині на 37 тижні народилась дівчинка із затримкою розвитку, вагою 2080 грам та без інших відхилень. Оцінка за шкалою Апгар – по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженої не виявлено ані клінічних, ані біохімічних ознак наднирникової недостатності. Спостереження до 18 місяців не виявило відхилень.

Але кетоконазол можна призначати тільки при вагітності плодом жіночої статі, тому що у плодів протилежної статі можливі порушення розвитку геніталій.

Не виявлено асоціації з вродженими вадами при обстеженні 22843 немовлят з впливом кетоконазолу в ІІ та ІІІ триместрах.

Проведений у 2012 році аналіз Данського реєстру народжень не виявив істотного підвищення ризику вроджених вад серед 72 вагітностей, при яких було виписано рецепт на кетоконазол на ранніх термінах вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кетоконазол проникає до грудного молока. 41-річна жінка вагою 82 кг приймала кетоконазол в дозі 200 мг/день протягом 10 днів, годуючи при цьому 1-місячне немовля. Досліджували 5 зразків грудного молока за 24-годинний період (1,75-24 години після дози) на 10-й день. Максимальну концентрацію препарату в молоці (0,22 мкг/мл) виявили на 3,25 годині після дози. Через 24 години рівень був нижчим за межу визначення в 0,005 мкг/мл. Середня концентрація за 24 години становила 0,068 мкг/мл. Це відповідає дозі 0,01 мг/кг/день для немовляти – 0,4% материнської. У 2001 році американська академія педіатрії класифікувала кетоконазол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування чоловіків кетоконазолом призводить до зменшення концентрації тестостерону та асоціюється з гінекомастією, олігоспермією, імпотенцією, зниженням лібідо. Зниження тестостерону виникає через зниження синтезу гормонів, що, ймовірно, викликається взаємодією препарату з 17-альфа-гідроксилазою (17,20 ліазою, яка роз’єднує зв’язок між вуглеводами 17 та 20 в молекулах 17-гідроксипрегненолону і 17-гідроксипрогестерона, формуючи дегідроепіандостерон та андростендіон). Хоча зниження рівня тестостерону відзначали при таких низьких дозах як 200 мг, більшість клінічно значимих репродуктивних ефектів у чоловіків спостерігали при високих дозах (800-1200 мг/день). Ці несприятливі ефекти, зазвичай, зникали після припинення лікування і концентрація тестостерону в сироватці часто відновлювалась до вихідного рівня за 24 години.

Пригнічення кетоназолом синтезу андрогенів використовують для лікування хлопчиків з тестотоксикозом (сімейна форма передчасного статевого дозрівання у хлопчиків, яка характеризується автономною активацією стероїдної функції яєчок без участі гонадотропної стимуляції) та передчасним статевим дозріванням.

Доза кетоназолу в 400 мг кожні 8 годин призначається для зниження тестостерону у чоловіків до рівня кастрації за 48 годин та для пригнічення ерекції у тих, кому проводилось хірургічне лікування на статевому члені. Однак, рандомізоване дослідження 2008 року, оцінюючи частоту постоперативних ерекцій у 20 чоловіків, лікованих дозою 400 мг тричі на день, не виявило істотного ефекту при порівнянні з плацебо-контрольованою групою.

Невідомо, чи пригнічення синтезу тестостерону кетоконазолом призводить до аномального розвитку плодів чоловічої статі, які зазнали пренатального впливу, однак, обмежена інформація про перинатальну фармакологію препарату та можливий вплив на синтез андрогенів та кортикостероїдів плода дає можливість рекомендувати уникнення призначення при вагітності, допоки не буде отримано нових даних.

При введені кетоканазолу підшкірно в дозі 15 мг/кг перед стимуляцією гонадотропіном статево незрілим самкам щурів спостерігали істотне зниження концентрації естрадіолу, прогестерону, андростендіону. У лікованих щурів спостерігали зменшення кількості овульованих яйцеклітин. Якщо кетоконазол вводився через 24 години після ін’єкції гонадотропіну, пригнічення овуляції не відзначали. Проте підшкірне введення не застосовується у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3.  https://www.drugs.com/pregnancy/ketoconazole.html   Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Ketoconazole – Summary of Product Characteristics Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
6. Ketoconazole База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 12.02.2017 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.05.2023 р.

Група/призначення:

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Препарат за хімічною формулою близький до кетоконазолу та флуконазолу.

Покази: грибкові інфекції різної локалізації.

Альтернативні назви/синоніми: споранокс.

Діюча речовина: ітраконазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ітраконазол порушує розвиток ембріонів в експериментальних тварин при токсичних для матері дозах за механізмом, який здається невластивим для людини. Хоча доступними є повідомлення про вроджені вади розвитку у дітей, матері яких вживали ітраконазол, дослідження з аналізом понад 650 вагітностей з впливом препарату не припускає підвищеного ризику вроджених аномалій. Однак, інший протигрибковий препарат, похідне тріазолу – флуконазол – продемонстрував залежний від дози зв’язок з вродженими вадами. Тому найбезпечнішою рекомендацією буде уникнення призначення ітраконазолу в період органогенезу. Якщо ж відбувся випадковий вплив препарату в І триместрі (до діагностики вагітності), жінку слід заспокоїти, оскільки ризик для ембріону та плода є низьким, якщо взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей ебріотоксичні дози (40 та 80 мг/кг) протягом вагітності асоціювались з пригніченням як гуморальних, так і клітинно опосередкованих імунних відповідей. Інше дослідження на мишах з використанням вищих доз препарату протягом вагітності виявило підвищення частоти розщілини піднебіння та дефектів кінцівок.  Повідомляється про тератогенність у щурів при використанні високих, токсичних для матері доз. Це пояснюється впливом на наднирники. Оскільки при лікуванні людини ітраконазолом наднирникові ефекти не спостерігаються, не очікується несприятливих результатів за таким механізмом.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ітраконазол проникає через плаценту в людини, його молекулярна вага це припускає.

У 1996 році надано дані когортного дослідження стосовно використання одноразової дози флуконазолу або ітраконазолу в період органогенезу, які не продемонстрували несприятливих результатів 70 вагітностей з таким впливом. Однак, FDA отримала інформацію про 14 випадків вроджених вад внаслідок вживання ітраконазолу, 4 з яких становили різні вади кінцівок, включно з 1 випадком агенезії пальців стопи.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць після передбачуваних пологів. В І триместрі ітраконазол приймався при 41 вагітності з наступними результатами: 1 ектопічна вагітність, 2 спонтанні аборти, 6 медичних абортів, 2 втрачені з-під нагляду вагітності, 30 нормальних новонароджених (1 недоношений). Однак, в одного доношеного малюка діагностували малі аномалії розвитку (загострене виступаюче ліве вухо). Хоча великих вроджених вад не виявлено, дослідженню бракувало чутливості для діагностики малих аномалій розвитку, як і великих вад з пізньою маніфестацією (через термін проведення опитування).

Проспективне когортне дослідження 2000 року оцінювало результати 198 вагітностей з впливом ітраконазолу в І триместрі. Про вплив препарату було повідомлено виробника ще до відомих результатів цих вагітностей (квітень 1989 – червень 1998). Середня доза ітраконазолу становила 200 мг (50-800 мг) із середньою тривалістю лікування 8,5 днів (1-90 днів). Контрольну групу жінок сформували з вагітних без впливу будь-яких відомих тератогенів, при цьому не виключався наступний вплив: ацетамінофену (парацетамолу), пеніцилінів, вітамінів для вагітних, рентгенографії зубів). Не спостерігали статистично значимої різниці між групами щодо  порядкового номеру вагітності, вживання алкоголю, паління, але вік матерів в основній групі був значно нижчим за показник контрольної – 30,1 проти 31,0 років (р=0,02). Щодо результатів вагітностей, то тут не спостерігали  статистично значимих відмінностей між групами  стосовно ведення пологів, частоти доношених, недоношених та переношених новонароджених, оцінки за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, співвідношення статей та частоти неонатальних ускладнень. В основній групі виявлено істотно вищу частоту втрати/переривання вагітності (відносний ризик 1,75, 95% ДІ 1,47-2,09), включно з самовільними абортами (12,6% проти 4,0%), медичними абортами (7,5% проти 0,5%), внутрішньоутробною загибеллю плодів (1,5% проти 1,0%). Автори пояснюють таку різницю швидше відмінностями між групами, аніж впливом ітраконазолу. Крім того, вага новонароджених основної групи була значно нижчою за цей показник контрольної – 3,33 проти 3,46 кг (р=0,048), але ця знахідка, ймовірно, не є клінічно значимою. Не спостерігали різниці між групами в частоті великих вроджених вад розвитку. Серед 156 народжених живими в основній групі виявлено 5 немовлят (3,2%) з наступними великими аномаліями: мікроофтальмія, дисплазія правої кисті, пілоростеноз, дисплазія кульшового суглобу, вроджена вада серця (не уточнена). В контрольній групі серед 187 народжених живими діагностовано 9 випадків (4,8%) великих вроджених вад розвитку (3 вроджені вади серця (2 з них – дефекти міжлуночкової перетинки, 1 не уточнена); 2 випадки гіпоспадії, які потребували хірургічного лікування; макроглосія; вивих кульшового суглобу, розщілина піднебіння; синдром Дауна з вадою серця (атріовентрикулярною комунікацією). Дослідження повідомляє про триразове підвищення ризику великих вроджених вад, але не проводилась оцінка малих аномалій.

У 2009 році опубліковано результати проспективного когортного дослідження щодо вагітностей з впливом ітраконазолу. Дані надано двома тератологічними інформаційними службами Італії, в які за період 2002-2006-го років звернулось 206 вагітних через вплив препарату в І триместрі. Результати порівнювали з контрольною групою з 207 вагітних. Різниця частоти вроджених вад в обох групах не була значною – 1,8% проти 2,1%, відповідно. В основній групи виявлено наступні 3 вади розвитку (в дужках добова доза препарату): кальцифікація головного мозку та гепатомегалія (200 мг); однобічний гідронефроз (100 мг); вроджена вада серця (100 мг). Виявлено істотну різницю між групами щодо частоти народжених живими (79,1% проти 91,8%), самовільних абортів (11,2% проти 4,8%), медичних абортів (9,2% проти 3,4%). Нижча кількість народжених живими в основній групі пояснюється вищою кількістю абортів. Не виявлено істотної різниці між групами відносно частоти вагінальних пологів, передчасних пологів, новонароджених з малою та великою вагою.

Проведений у 2012 році аналіз Данського реєстру народжень не виявив істотного підвищення ризику вроджених вад серед 687 вагітностей, при яких було виписано рецепт на ітраконазол на ранніх термінах вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ітраконазол проникає до грудного молока.

Дві здорові жінки в період лактації прийняли по 2 пероральні дози по 200 мг з інтервалом в 12 годин (загальна доза 400 мг). Жодне з немовлят не отримувало грудного молока при цьому дослідженні. Через 4, 24 та 48 годин після другої дози середня концентрація ітраконазолу в грудному молоці становила 70, 28 та 16 нг/мл, відповідно. Через 72 години рівень препарату в молоці становив 20 нг/мл в однієї жінки та нижче рівня детекції (<5 нг/мл) в іншої. Середнє співвідношення молоко:плазма через 4, 24 та 48 годин становило 0,51; 1,61 та 1,77, відповідно. Виходячи з концентрації через 4 години (пік концентрації в плазмі) та з того факту, що немовля споживає 500 мл молока на день, максимальна доза, яку дитина отримає за 24 години становить 35 мкг. Хоча ця кількість здається малою, пік концентрації препарату в плазмі здорових чоловіків-волонтерів, що отримували по 200 мг двічі на день, не досягнуто аж до 15 дня. Середня пікова концентрація вихідної сполуки в цих волонтерів становила 2282 нг/мл, що приблизно в 15 разів перевищує визначену в згаданих вище жінок. Більш того, середня концентрація в плазмі одного з метаболітів (гідроксиітраконазолу) перевищувала рівень вихідної сполуки.

Постійний щоденний прийом навіть низьких доз призведе до рівня препарату в грудному молоці значно вищого, ніж повідомлялось вище і, таким чином, до накопичення в тканинах немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні. Оскільки потенційні наслідки такого впливу не вивчались, рекомендується утриматись від грудного вигодовування у випадку лікування ітраконазолом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Згідно з окремими повідомленнями ітраконазол та інші подібні протигрибкові препарати можуть впливати на ефективність оральних контрацептивів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.02.2017 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний препарат, гормон епіфіза (нейропептид).

Це гормон сну, регулятор добового ритму, секретується в нічний час/в темряві.

Мелатонін доступний в якості харчової добавки, синтетичного або тваринного походження препарату. Рекомендується уникати використання продукту, отриманого з тваринного епіфізу (великої рогатої худоби) через можливий ризик забруднення або передачі вірусної інфекції.

Покази: профілактика та лікування порушень сну, безсоння, негативних наслідків стресових реакцій, сезонних афективних розладів; полегшення адаптації при зміні часових поясів.

 Альтернативні назви / синоніми: віта-мелатонін.

Діюча речовина: мелатонін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини, дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний (низькі дози), відсутні дані – потенційно токсичний (високі дози).  

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мелатонін присутній при нормальній вагітності. Не продемонстровано несприятливих наслідків екзогенного мелатоніну.

Одне джерело рекомендує уникати призначення мелатоніну при вагітності через можливий вплив на формування циркадних ритмів* плода та новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Екзогенний мелатонін може порушувати репродуктивну функцію в лабораторних тварин. Продемонстровано зменшення ваги жіночих та чоловічих статевих органів у піщанки («пустельного щура») при лікуванні мелатоніном. Препарат також порушує естральний цикл у мишей та хом’яків, а при введенні самцям щурів в них підвищується рівень пролактину.

У щурів материнська доза до 200 мг/кг/день не призводила до токсичності з впливом на розвиток. У потомства вагітних щурів та хом’яків, лікованих дозою, яка в 0,1-3 рази перевищувала максимальну рекомендовану для людини, спостерігали порушення статевого дозрівання та концентрації статевих гормонів. Група дослідників повідомила, що доза мелатоніну 200 мкг/день пригнічує проліферацію молочних залоз у вагітних мишей. Про аналогічний ефект у людини невідомо.

Під час вагітності в багатьох видів/організмів, включно з людиною, концентрація мелатоніну в сироватці значно зростає, тому вважається, що цей гормон стимулює продукцію прогестерону в лютеїновій фазі та зменшує рівень простагландинів.

Екзогенний мелатонін у вагітних тварин проникає через плаценту і, здається, впливає на добовий ритм плода, що в подальшому може порушити репродуктивний розвиток. Такий ефект продемонстровано в експериментальних гризунів та овець. Хоча такі наслідки не оцінювались у приматів, в них призначений матері мелатонін досягає плода на пізніх термінах вагітності, як наприклад, у макак-резус та людини. При дослідженні у приматів використовували безперервне освітлення для стимуляції хронічного пригнічення продукції мелатоніну у матері і виявили, що це істотно підвищує рівень кортизолу у новонароджених, а цей ефект, в свою чергу, можна компенсувати пренатальним введенням мелатоніну.

При дослідженні 2000 року припустили, що мелатонін може захищати головний мозок плода при нейродегенеративних станах, таких як гіпоксія в плода та прееклампсія. При цих станах може відбуватись продукція вільних радикалів, відомо, що мелатонін є «поглиначем» безкисневих вільних радикалів [антиоксидантом]. Мелатонін вводили щурам інтраперитонеально на 20 день вагітності і наступні 3 години визначали його рівень в головному мозку тварин. Мелатонін швидко проникає через плаценту у щурів, пік концентрацїї у матері та плода наступає через 1 годину. Більш того, у мозковій тканині плода протягом 3 годин відзначали значне підвищення активності 2 ферментів, які поглинають вільні радикали, – супероксид дисмутази та глутатіон пероксидази. Дослідники дійшли висновку, що зміни концентрації мелатоніну та активності ферментів можуть захистити головний мозок плода від пошкодження.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування екзогенного мелатоніну.

Через властивість впливати на циркадний ритм мелатонін використовують для лікування змін біоритму та інших розладів сну. В США мелатонін має статус орфанного препарату** для лікування порушень біоритму у пацієнтів з сліпотою без сприйняття світла.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання  екзогенного мелатоніну в період лактації. Відомо, що ендогенний мелатонін проникає до грудного молока в циркадному ритмі з досягнення пікової концентрації вночі. Повідомлення з Японії інформує про визначення мелатоніну в грудному молоці 24 жінок після перегляду ними гумористичного DVD або DVD про погоду. Сміх значно підвищував концентрацію мелатоніну в молоці. Деякі фахівці вважають, що циркадний ритм рівня мелатоніну в молоці може впливати на формування сну в постнатальному віці та інші гормональні цикли новонародженого. Споживання екзогенного мелатоніну може перешкоджати цьому природньому процесу, проте дані щодо підтримки такої гіпотези відсутні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. У жінок чітко невідомим є вплив фотоперіодів (день/ніч) на здатність завагітніти. Однак, відомо, що мелатонін підвищує вивільнення пролактину у відповідь на тіреоліберин в фолікулярній фазі.

Високі дози мелатоніну вивчались з точки зору контрацепції. Дослідження 1992 року порівнювало контрацептивний ефект мелатоніну в дозі 75 або 300 мг/день самостійно призначеного або в комбінації з синтетичним прогестином  норетистероном. При порівнянні з контрольною групою в обидвох групах з прийомом мелатоніну відзначали пригнічення функції яєчників та зменшення концентрації лютеїнізуючого гормону, естрадіолу, прогестерону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.02.2017р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 13.02.2017 р.