Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: як замісна терапія при хронічній наднирниковій недостатністі (хворобі Аддісона*, гіпокортицизмі після двобічної тотальної адренектомії, гіпопітуітаризмі з вторинним гіпокортицизмом, вродженій гіперплазії кори наднирників**) в поєднанні з мвнералокортикоїдами. За іншими показами, характерними для глюкокортикоїдів на сьогодні не призначається.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: кортизон.

Рекомендації при вагітності:

Дані отримані у людини припускають ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кортизон є природним глюкокортикоїдом. Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плода.  Кортизон може призначатися при лактації. Вважається, що кортизон є як попередником, так і метаболітом кортизолу, основного глюкокортикоїду кори наднирників.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин високі дози кортизону спричиняють тератогенні ефекти. Кортизон та інші кортикостероїди спричиняють розщілини піднебіння у мишей, щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кортизон проникає через плаценту. 6 вагітних  безпосередньо перед кесарським розтином отримали безперервну внутрішньовенну інфузію суміші радіоактивних гідрокортизону та кортизону.  Вимірювали рівні гормонів у матерів та новонароджених і виявили, що 75% гідрокортизону у плода був ендогенним, в то час, як більша кількість кортизону отримана від матері.

На противагу даним, отриманим в експериментальних тварин, Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не знайшов асоціації між вживанням препарату в І триместрі 34 жінками та вродженими вадами.

Повідомляється про 35 народжень з впливом кортизону в І триместрі, серед яких було виявлено 9 вроджених вад (8 описано): катаракта, циклопія, дефект міжшлуночкової перетинки, гастрошиз, гідроцефалія, розщілина губи, коарктація аорти, клишоногість, крипторхізм. Жодна з вад не була очевидною для глюкокортикоїдів.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням кортикостероїдами. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та цими препаратами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів відмічає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Різні повідомлення описують вроджені вади розвитку у новонароджених, які зазнали впливу кортикостероїдів разом з іншими препаратами або самостійно. Нижче наводяться окремі випадки з різних повідомлень.

1. Так, коротке повідомлення 1953 року інформує про 4 немовлят з наступними вродженими вадами розвитку: клишоногістю, коарктацією аорти, катарактою, гіпоспадією, матері яких отримували в І триместрі кортизон від нудоти та блювоти.
2. Мікроцефалію виявили у новонародженого, чия мама отримала 2 внутрішньовенні 100 мг дози гідрокортизону та одну внутрішньом’язову дозу прокаїну пеніциліну (бензилпеніцилін) на 8 тижні вагітності.
3. У 1973 році опубліковано інформацію про випадок циклопії у хлопчика, мама якого лікувалась від діареї, лихоманки та макульозно-папульозної висипки високими дозами кортизону (не уточнено дозу), прокаїн пеніциліном, натрію саліцилатом у терміні 4 тижнів. Це немовля померло через 5 хвилин після народження; на додаток до циклопії виявлено відсутність носа, низько розміщені вуха; при аутопсії головний мозок зменшений та деформований. При цьому у матері були підвищені титри імуноглобулінів до краснухи, хоча підтвердити цей діагноз не вдалося. Більш того, симптоми новонародженого не відповідали описаним при синдромі вродженої краснухи.
4. У короткому повідомленні 1965 року описано 2 немовлят з вродженими вадами розвитку, одне з гастрошизисом, інше – з гідроцефалією. Їхні мами приймали кортизон для лікування виразкового коліту та бронхіальної астми, відповідно.
5. Двобічну ядерну катаракту виявили у хлопчика, мама якого протягом вагітності вживала преднізон (15-60 мг/день) для лікування хвороби Крона. Крім того, високі (не уточнені) дози кортизону було додано з 6 місяця вагітності.

Про перший випадок розщілини піднебіння у дитини від матері, яка лікувалась кортизоном повідомлено у 1956 році. 30-річна жінка з ідіопатичною стеатореєю приймала 100 мг кортизону тричі на день, починаючи з 38 дня вагітності. Дозу поступово знижували, а у 9 тижнів діагностували вагітність і взагалі відмінили препарат. Жінка народила мертвонародженого хлопчика з розщілиною піднебіння. Причиною смерті вважалась внутрішньоматкова гіпоксія.  Про другий випадок також повідомили у 1956 році. Жінка з дисемінованим червоним вовчаком отримувала перорально 100 мг/день кортизону та толазоліну (400 мг/день, вазодилятатор). Народився недоношений хлопчик у терміні 35-36 тижнів вагою 1,22 кг із затримкою розвитку, який мав розщілину піднебіння і помер на 14 день від пневмонії. У 1962 році інформували про немовля з розщілиною піднебіння, мама якого протягом перших 6 місяців вагітності приймала кортизон в дозі 62,5 мг/день.

Інформація від MADRE (Malformation Drug Exposure surveillance – проект з нагляду за вродженими вадами внаслідок впливу ліків) опублікована у 1994 році. Це частина проекту International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems (Міжнародна система моніторингу вроджених вад розвитку), в якому порівнювалась частота вроджених вад при дії ліків в І триместрі в 6 країнах (Австралія, Франція, Ізраїль, Італія, Японія, Південна Америка) за 2-річний період (1990-1991 роки). Всього виявлено 1448 немовлят з вродженими вадами, з них 7 – з орофаціальними розщілинами (5 розщілин губи та 2 піднебіння), які зазнали впливу кортикостероїдів. База даних  MADRE знову була використана при дослідженні випадок-контроль у 2003 році за 13-річний період (1990-2002), всього описано 11150 немовлят з вродженими вадами (включаючи народжених живими, мертвонароджених та перервані вагітності). Ретельно розглядались випадки орофаціальних розщілин, всього таких  було зареєстровано 9: 2 розщілини піднебіння та 7 розщілин губи з або без розщілини піднебіння.

Іспанське дослідження випадок-контроль від спільного проекту дослідження роджених вад (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) охопило понад 1,2 млн. народжених живими за період 1976-1995 років. Ціллю дослідження було з’ясувати, чи вживання кортикостероїдів у І триместрі спричиняє орофаціальні розщілини. Аналіз враховував також наступні фактори: куріння, гіпертермію у матері, наявність розщілин у родичів 1 ступеня, вживання в І триместрі інших ліків (антиконвульсантів, бензодіазепінів, метронідазолу, статевих гормонів). Всього виявлено 1184 випадки несиндромальних розщілин, з них 5 (0,42%) зазнали впливу кортикостероїдів у І триместрі.  Серед контрольної групи з 31752 новонароджених 36 (0,11%) знаходились під впливом кортикостероїдів у І триместрі. При врахуванні всіх факторів (з аналізу виключили випадок розщілини м’якого піднебіння) була визнана асоціація кортикостероїдів із розщілинами губи з або без розщілини піднебіння (співвідношення шансів 6,64; 95% ДІ 1,46-30,18; р=0,014). Це були наступні препарати: гідрокортизон (1 випадок, 40 мг/день протягом вагітності), преднізон (2 випадки 15-30 мг/день в І триместрі), тріамцинолон (1 випадок, 8 мг /день, на 2-му місяці вагітності).

У 1997 році опубліковано результати великого дослідження випадок-контроль, яке охопило 1923413 народжень за період 1980-1994 років і проводилось в Угорщині (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Anomalies). Всього виявлено вроджених вад 20830, з них 322 (1,55%) дитини зазнали впливу  системних кортикостероїдів (всі крім 4 – перорально). В контрольну групу включили 35727 здорових немовлят, 503 (1,41%) з яких зазнали впливу кортикостероїдів (крім 3 – всі перорально). В 73-х (0,35%) випадках основної групи та 118 (0,33%) контрольної застосовували мазь. Спрей із вмістом кортикостероїдів використовували 8 жінок (0,04%) основної  та 11 (0,03%) контрольної груп. Останні випадки виключили з основного аналізу через малочисельність. Показами до призначення кортикостероїдів в І триместрі були бронхіальна астма, лихоманка, ревматоїдні порушення, субфебрилітет, а місцево – для уражень шкіри. Щодо системних препаратів, то це в основному були дексаметазон та преднізолон в обох групах. Жодна жінка з обох груп не отримала системний гідрокортизон, а кортизон призначили 15 та 22 жінкам в основній та контрольній групах відповідно. Гідрокортизонову мазь використовували в 24 та 32 випадках відповідно. Не виявлено асоціації з вродженими вадами розвитку при вживанні кортикостероїдів на 2 та 3 місяцях вагітності або протягом всього І триместру. Щодо вживання препаратів у 1 місяці вагітності, то тут виявлено 3 розщілини губи з або без розщілини піднебіння та множинні вади розвитку. Проте в цей період, півмісяця до запліднення та перша половина 1-го місяця вагітності (процес преімплантації та імплантації), кортикостероїди не можуть призводити до формування вроджених вад, бо це є до критичного періоду розвитку вад.

Дослідження випадок-контроль, проведене Каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552601 народження за період  1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7 та 3,8 років після пологів в основній та контрольній групах відповідно. Інформація отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%).  Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди: одна – гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів складає 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння – 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Дослідження 2002 року використало базу даних данських реєстрів виписаних рецептів та народжень для з’ясування зв’язку між місцевими кортикостероїдами та вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. 363 жінки отримали рецепт за 30 днів до запліднення або при вагітності. В І триместрі використали препарат 170 жінок, частота вад в цій групі склала 3 (1,8%) в порівнянні з 3,6%  в контрольній групі жінок, які не отримували жоден рецепт. В групі, де кортикостероїди вживались в будь-який термін вагітності, не виявлено   асоціації з вродженими вадами.

У 2004 році ізраїльська тератологічна інформаційна служба виявила і проводила спостереження за 311 вагітностями з використанням системних кортикостероїдів. Результати щодо вроджених вад були наступними: 4,6% та 2,6% в основній та контрольній групах відповідно, що не склало великої різниці. В основній групі не реєстрували орофаціальних розщілин. Знайдено суттєву різницю між групами в частоті самовільного переривання вагітності (11,5% проти 7,0%) та передчасних пологів (22,7% проти 10,8%). Більше того, немовлята основної групи мали нижчу середню вагу (3080 проти 3290 г).

Дані отримані в експериментальних тварин та клінічні спостереження припускають, що пренатальний вплив глюкокортикоїдів може затримувати розвиток плода та призводити до зростання частоти новонароджених з низькою вагою. В деяких випадках такі результати були наслідком основного захворювання, для лікування якого і призначалися глюкокортикоїди. Інші дослідники спостерігали високу частоту зниження ваги плодів у пацієнток після трансплантації нирки, лікованих глюкокортикоїдами, незважаючи на хорошу функцію трансплантату та нормальний або незначно підвищений кров’яний тиск. Одне з повідомлень інформує про зростання мертвонароджуваності при лікуванні аналогом кортизону преднізолоном, але багато інших досліджень описали успішні вагітності у жінок, які приймали кортизон або інші глюкокортикоїди до вагітності або протягом вагітності.

Існує стурбованість щодо можливості маніфестації токсичних проявів  глюкокортикоїдів у плодів, які зустрічаються у дорослих. Катаракта іноді зустрічається у дорослих, яких лікують глюкокортикоїдами, і в одного немовляти також була виявлена катаракта (преднізон). Пригнічення імунної системи є загальним ефектом глюкокортикоїдів. Описано випадок імуносупресії тривалістю 15 тижнів після народження в немовляти, мама якого отримувала високі дози преднізолону та азатіоприну (імуносупресор), проте в нього не було лімфопенії та зниження рівнів імуноглобулінів, що часто зустрічаються при аналогічній терапії в немовлят.

Створено реєстр для спостереження за вагітностями з прийомом кортизону для лікування аутоімунних захворювань, за інформацією можна звертатись за наступною адресою: http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні в період лактації невелика кількість кортикостероїдів проникає в грудне молоко. Хоча інформація про застосування кортизону при лактації відсутня, до прикладу, Американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Що стосується преднізолону, то деякі клініцисти рекомендують при прийомі високих до припинити вигодовування на 4 години.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.09.2015 р.

Група/призначення:

Антидепресанти. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: великі депресивні епізоди, панічні розлади з або без агорафобії (страх відкритого простору та натовпу), обесивно-компульсивні розлади, посттравматичні стресові розлади, соціальна фобія (соціальний тривожний розлад).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування складає щонайменше шість місяців. Саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС – інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того, вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються в меншій мірі, а саме: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

Інші препарати цієї групи: есциталопрам, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, флувоксамін.

Альтернативні назви / синоніми:

Золофт, сертралофт, А-депресин, адьювін, асентра, депралін, залок, серліфт, сертралін-апо, сертралюкс, солотік, стимулотон.

Діюча речовина: сертралін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані, отримані в експериментах на тваринах та інформація про застосування у людини, не передбачають підвищеного ризику розвитку вроджених вад. Сертралін не відноситься до великих тератогенів для людини. Однак, вживання препаратів цієї групи в пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом¹, синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками. Згідно з результатами байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних Американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) сертралін є найчастіше вживаним препаратом цієї групи і не асоціюється з вадами розвитку, на відміну від інших препаратів з цієї групи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату сертралін знижує фертильність у самців та самок щурів при дозі 80 мг/кг/день. Така доза в 20 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з розрахунку мг/м². Аналогічна доза у щурів та кролів не викликала зростання частоти вроджених вад, хоча спричиняла затримку оссифікації та материнську токсичність. Інструкція до препарату також інформує, що п’ятикратне збільшення рекомендованої для людини дози зменшує виживання плодів (вид експериментальних тварин не вказується). Призначення щурам сертраліну в останні 10 днів вагітності асоціювалося із зростанням смертності та затримкою розвитку щуренят, яких тестували на 5 день життя. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, але також мають і відмінності. Вважається кращим кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

Проникнення через плаценту.

Молекулярна вага сертраліну передбачає його проникнення через плаценту. При вивченні цього у 2003 році було встановлено, що рівні сертраліну та його метаболіту в пуповинній крові та материнській сироватці складають 0,14-0,66 та 0,14-0,77 відповідно.

Повідомлення про вроджені вади розвитку.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138 вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну в період вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95% – в пологах. Ускладнення спостерігали у 28 немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4 немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1 дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Популяційне когортне дослідження на основі Данського національного реєстру народжень  (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від  1991 до 2003 років в терміні від одного місяця до зачаття в кінці І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,0-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату. Ще одне дослідження на основі данських реєстрів повідомило про відсутність суттєвої асоціації між вживанням сертраліну при вагітності та загальним числом вроджених вад (співвідношення шансів 1,51, 95% ДІ 0,84-2,69) та вроджених вад серця (співвідношення шансів 2,36, ДІ 95% ДІ 0,97-5,72). Однак, було виявлено статистично суттєву асоціацію з дефектами серцевих перетинок (співвідношення шансів 3,25, 95% ДІ 1,21-8,75). В цьому дослідженні аналізували 259 вагітностей з вживанням сертраліну. Подальше дослідження з використанням цього ж реєстру (можливо і тих самих пацієнток) виявило статистично значиму асоціацію між сертраліном та кардіоваскулярними вадами (співвідношення шансів 3,0, 95% ДІ 1,4-6,4) та вадами серцевих перетинок (співвідношення шансів 3,3, 95% ДІ 1,5-7,5).Наступне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі, мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані аналогічні отриманим при аналізі групи жінок, яким виписали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не вплив препаратів.Дослідження на основі реєстрів, проведене у Західній Австралії, не виявило зростання частоти вад серця серед дітей жінок, які приймали сертралін в І триместрі (N=908). Було зареєстровано зростання частоти неуточнених вад органів дихання на основі менш, ніж 5 випадків (співвідношення шансів 3,73, 95% ДІ 1,18-11,82).

Фінське дослідження також використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним впливом препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Призначення та вживання сертраліну не  асоціювалося із зростанням частоти вроджених вад серця або інших вад (N=869).  Це дослідження також виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну  обмежує інтерпретацію результатів.

Дослідження, проведене в Норвегії, не виявило асоціації між вживанням сертраліну в І триместрі (N=99) та будь-якими вродженими вадами розвитку. Вплив препаратів встановлювався виходячи з анкетування в пренатальному періоді.

Мета-аналіз досліджень щодо впливу при вагітності інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, опублікованих за період 1985-2011 років, не виявив статистично суттєвого зростання частоти вроджених вад в цілому (співвідношення шансів 1,01, 95% ДІ 0,88-1,17 – 6 досліджень) та вроджених вад серця (співвідношення шансів 0,93, 95% ДІ 0,70-1,24 – 5 досліджень).

У 1998 році повідомили результати вагітностей при обстеженні, яке проводилось шляхом опитування лікарів загальної практики в Англії щодо жінок, яким було призначено ≥1 медикаменту, який нещодавно на той час з’явився на ринку. В І триместрі сертралін  приймався в 51 випадку. Результати цих вагітностей включали наступне: 1 ектопічна вагітність, 2 спонтанні переривання, 11 медичних абортів, 1 внутрішньоутробна загибель плода, 26 доношених новонароджених, 2 померлі новонароджені, 8 невідомих результатів. Зареєстровані 2 вроджені вади розвитку: вроджений стридор та вада шлунково-кишкового тракту (ентерогенна киста).

Когортне дослідження 2014 року, яке використовувало проспективно отриману інформацію з  британського реєстру загальної практики (British general practitioner database), вивчало асоціацію між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну в І триместрі та вродженими вадами. Повідомлено про асоціацію між сертраліном та вадами розвитку органів дихання, коли в якості контролю використали вагітних жінок, які не страждають депресією (співвідношення шансів 4,04, 95% ДІ 1,00-16,27). Коли ж в якості контролю використали групу жінок з нелікованою депресією, ризик знизився і перестав бути статистично суттєвим. Також не виявлено зв’язку з іншими вадами розвитку в групі жінок як з депресією, так і без.

Ще одне дослідження на основі британського реєстру загальної практики виявило 28 немовлят, які в І триместрі зазнали впливу сертраліну. В цій групі не спостерігали зростання частоти вроджених вад. При наступному дослідженні виявлено 36 вагітностей з впливом сертраліну, за якими проспективно спостерігали. Частота вроджених вад відповідала популяційній.

Одне з клінічних повідомлень описує проспективне спостереження за 147 вагітними, які звернулись в тератологічну інформаційну службу з приводу лікування сертраліном.  Частота вроджених вад в цій групі була на рівні зареєстрованої в контрольній (без вживання препарату). Інформацію про результати вагітностей отримували від самих жінок. Через кілька років ця ж тератологічна служба повідомила про одну дитину з килою стравохідного отвору діафрагми серед 61 випадку вживання сертраліну при вагітності (надійність інформації невідома).

В окремому дослідженні 1999 року не виявлено зростання вроджених вад в порівнянні з контрольною групою у 112 новонароджених , мами яких вживали при вагітності сертралін. Частота вроджених вад в основній та контрольній групах склала 3,8 проти 1,9% відповідно. Немовлята, що зазнали впливу сертраліну в ІІІ триместрі, були частіше недоношеними та потребували спеціальної неонатальної допомоги.

Дослідження на основі даних Американської федеральної системи медичної допомоги малозабезпеченим (US Medicaid) повідомляє про відсутність зростання частоти будь-яких вроджених вад розвитку серця, обструкції вихідного тракту правого шлуночка, дефекту міжшлуночкової перетинки, асоційованих з лікуванням сертраліном в І триместрі, з корекцією на захворювання вагітної.

База даних страхових служб Квебеку (Канада) містить інформацію про жінок, в яких за рік до вагітності  діагностовано депресію та тривожні розлади і частина з яких отримала рецепти на антидепресанти в І триместрі вагітності. Виявлено 366 вагітних, які, ймовірно, приймали сертралін, 1963 – інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, 1296 – інші антидепресанти. Контрольну групу склали 14868 вагітностей без призначених антидепресантів. Повідомляється про зв’язок сертраліну з підвищенням частоти дефектів серцевих перетинок (співвідношення шансів 1,34, 95% ДІ 1,02-1,76, N=9) та краніосиностозом (співвідношення шансів 2,03, 95% ДІ 1,09-3,75, N=3). Проводилась корекція на вік матері, соціальні умови, гіпертензію, діабет, астму, прийом інших медикаментів. Проте невідомо, чи була в жінок депресія при вагітності, не було зроблено коригування на вагу, куріння, заборонені ліки, алкоголь. Центри з контролю та профілактики захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) проводили дослідження випадок-контроль і повідомили про статистично суттєву асоціацію між сертраліном та аненцефалією (співвідношення шансів 3,2, 95% ДІ 1,1-9,3).

Дослідження випадок-контроль, проведене епідеміологічним центром Slone (The Slone Epidemiology Center, Boston University) порівнювало дітей з та без вроджених вад розвитку, матері яких вживали антидепресанти. Виявлено асоціації між сертраліном та омфалоцеле (співвідношення шансів 5,7, 95% ДІ 1,6-20,7), дефектами серцевих перетинок (співвідношення шансів 2,0, 95% ДІ 1,2-4,0), редукційними вадами кінцівок (співвідношення шансів 3,9, 95% ДІ 1,1-13,5), атрезією анусу (співвідношення шансів 4,4, 95% ДІ 1,2-16). Проте авторами не  виключена випадковість таких асоціацій.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не виявив статистично суттєвого зростання частоти вроджених вад серця у 3297 новонароджених, матері яких приймали сертралін при вагітності.

Описано випадок лікування сертраліном від депресії та булемії до вагітності та перші 5 тижнів вагітності жінки віком 24 років. При ультразвуковому дослідженні виявлено плід з аненцефалією та дефектом передньої черевної стінки. Після переривання вагітності цитогенетичне обстеження плода виявило трисомію 18. Оскільки трисомія 18 має свою популяційну частоту, то видається малоймовірним, що вживання сертраліну могло призвести до такого результату.

В грудні 1995 року FDA отримала повідомлення про 15 різних вроджених вад внаслідок впливу сертраліну при вагітності.

У 1995 році надійшла інформація про жінку з повторними депресіями, яка лікувалась сертраліном до та під час вагітності в дозі 100 мг/день та нортриптиліном (трициклічний антидепресант) в дозі 125 мг/день. Спроби відмінити препарати у І та ІІ триместрах не були успішними. Народилась здорова дитина з нормальним розвитком також у віці 3 місяців.

У 1998 році опублікували результати  проспективного спостереження за 267 вагітними, які приймали в І триместрі один або більше препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Це були наступні препарати: флувоксамін (N=26), пароксетин (N=97), сертралін (N=147). В контрольну групу увійшло 267 жінок, які приймали нетератогенні препарати. В більшості випадків результати вагітностей визначали через 6-9 місяців після пологів. Не виявлено суттєвої різниці у кількості народжених живими, спонтанних та медичних абортів, мертвонароджень, великих вроджених вад, ваги та гестаційного віку новонароджених. В обох групах виявлено по 9 вроджених вад розвитку (не уточнюються). Результати однакові у жінок, які приймали антидепресанти протягом вагітності, та тих, що приймали їх тільки в І триместрі. Всі жінки основної групи приймали препарати в період органогенезу.

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10 штатів, із залученням 17952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3 місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, курінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно з МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлункової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошиз (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками, були опитані  NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами, які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи сертраліну, 9559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, де приймався тільки один з препаратів цієї групи.  Згідно з отриманими даними, найчастіше вживався сертралін  – приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопрау, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму   в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між  циталопрамом та дефектами нервової трубки. Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5 вродженими вадами: аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Сертралін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є не врахування даних про захворювання матері, що видається важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів.

Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця видається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосується несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу сертраліну та інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році були використані дані ВООЗ для аналізу неонатального синдрому відміни інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Було виявлено 93 передбачувані випадки як судом, так і синдрому відміни. Проаналізовано дію наступних препаратів: пароксетин (63), флуоксетин (13), сертралін (9), циталопрам (7). Виявлено, що найвища частота судом та синдрому відміни спостерігається при лікуванні пароксетином в порівнянні з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.

Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не зазначають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (an FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження стосовно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження. З того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень, FDA дійшов висновку, що, враховуючи суперечливість даних різних досліджень, зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично суттєве підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). Співвідношення шансів для сертраліну – 2,3, 95%, ДІ 1,3-4,4.

У 2005 році вивчали факти наявності неонатального синдрому відміни у зв’язку з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в пізніх термінах вагітності. Цьому передувала домовленість FDA та виробника про зміни в інструкції щодо неонатального синдрому.  Аналіз окремих випадків (N=18), серій випадків (N=131) та когортних досліджень (N=9) показав, що вживання препаратів в пізніх термінах вагітності викликає загальний ризик 3,0 (95%, ДІ 2,0-4,4) для неонатального синдрому в порівнянні з впливом на ранніх стадіях вагітності. Мова йде про наступні препарати у окремих випадках, серіях випадків, когортних дослідженнях: пароксетин (N=97), флуоксетин (N=18), сертралін (N=16), циталопрам (N=12), венлафаксин (інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну) (N=4), флувоксамін (N=2). Типовий неонатальний синдром включав порушення з боку нервової, дихальної та травної систем, які були помірно вираженими і проходили через 2 тижні. Проте в 1 з 313 немовлят виникають серйозні прояви: судоми, дегідратація, надмірна втрата ваги, гіперпірексія, необхідність інтубації. Випадків неонатальної смерті внаслідок синдрому не спостерігали.

Коротке повідомлення 1995 року описує випадок лікування сертраліном 32-річної жінки в дозі 200 мг/день протягом вагітності. Перші 6 тижнів лікування також включало літій (антипсихотичний засіб) та тіоридазин (нейролептик). Через 3 тижні після народження здорового доношеного хлопчика лікування сертраліном в тій же дозі було продовжено. Дитина була на грудному вигодовуванні. Через день після припинення вживання сертраліну у немовляти розвинулись наступні симптоми: збудження, занепокоєння, погани апетит, постійний плач, безсоння. Такий стан тривав 48 годин і поступово зникав за кілька днів. У матері не спостерігали подібних симптомів. Оскільки такі симптоми виникають у дорослих після припинення вживання сертраліну, автори дослідження вважають, що у немовляти був синдром відміни.

В Британській Колумбії Канади проводилось дослідження для з’ясування ризику неонатальних ускладнень від депресії окремо та внаслідок пренатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з використанням даних щодо всіх народжених живими за період від 1998 до 2001 років (N=119547). Порівнювались новонароджені матерів з депресією, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (N=1451), з дітьми матерів з депресією, які не приймали ці препарати (N=14234), та контрольна група дітей здорових жінок (N=92192). В цьому дослідженні аналізували наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: пароксетин (44,7%), флуоксетин (27,2%), сертралін (25,6%), флувоксамін (4,6%), циталопрам (3,3%). Оцінка схильності (propensity score) була використана в якості проксі-серверу (proxy) важкості материнського захворювання. Проводилось коригування даних за віком матері, вживанням інших призначених медикаментів, кесарським розтином. Не проводилось коригування стосовно вживання заборонених препаратів, алкоголю, тютюну, непризначених медикаментів, харчових добавок. У рамках цього дослідження інгібітори зворотного захоплення серотоніну асоціювались з підвищеним ризиком респіраторного дистресу від 7 до 14% та передчасних пологів – від 6 до 9%. Вага новонародженого <10-го перцентиля частіше спостерігалась у матерів з депресією і незначно змінювалась при терапії інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. З цими препаратами пов’язують збільшення періоду перебування в лікарні на півдня та збільшення частоти таких ускладнень, як проблеми годування,  жовтяниця, судоми.

При порівнянні з використанням оцінки схильності жінок, що приймали і не приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну, виявлено, що лікування цими препаратами асоціювалось тільки з 3% зростанням частоти дітей з низькою вагою та 5% зростанням частоти респіраторного дистресу. Наступне дослідження з використанням цих же даних з додаванням народжених живими до березня 2002 року та коригування на важкість захворювання матерів виявило, що припинення вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 2 тижні до пологів не знижує ризику неонатальних ускладнень.  Автори припустили, що такі ускладнення можуть не бути відображенням токсичності або синдрому відміни. В іншому дослідженні щодо впливу антенатальної депресії на стрес виховання та ризик постнатальної депресії виявлено, що недостатнє лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну має негативний ефект. Автори підкреслюють необхідність лікування в період ремісії та рекомендують при необхідності збільшувати дози антидепресантів і продовжувати лікування до кінця вагітності.

Когортне дослідження 2006 року виявило, що частота неонатального абстинентного синдрому внаслідок впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну складає 30%. Обстежено 60 дітей, з них 62% (вплив пароксетину), 20% (флуоксетину), 13% (циталопраму). Оцінка проводилась за шкалою Фіннегана (Finnegan score, Modified Finnegan Neonatal Abstinence Score). В 10 дітей спостерігались помірні прояви, у 8– важкі. Доза препарату, яка впливає на розвиток абстинентного синдрому у новонароджених, розрахована тільки для пароксетину: немовлята, які зазнали впливу материнської дози <19 мг/день  не мали проявів, <23  мг/день – помірні прояви, 27 мг/день – виражені прояви синдрому абстиненції.

Дослідження випадок-контроль, проведене центрами контролю та попередження захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) у 2005 році, повідомило, що вживання будь-якого інгібітора зворотного захоплення серотоніну підвищує ризик аненцефалії, краніосиностозу та омфалоцеле. Автори вважають це дослідження обмеженим малою кількістю дітей в кожній групі вроджених вад (5-7), великою кількістю порівнянь.

Описані симптоми, які виникають у новонароджених від впливу сертраліну або інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну здаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично суттєвими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались: вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Когортне дослідження вивчало неврологічний стан дітей, які зазнали впливу, принаймні в ІІІ триместрі, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (пароксетину, флуоксетину, серталіну) або пароксетину разом з клоназепамом (протисудомний засіб). Спостереження включало 46 пар мати-дитина та 23 здорові, без вживання медикаментів, контрольні пари. В групі з впливом антидепресантів транзиторні неонатальні симптоми спостерігались у 30% немовлят, в контрольній групі – у 9%. Проте не було відмінностей в подальшому розвитку між дітьми з обох груп. Частина немовлят зазнала впливу препарату постнатально при лактації. Подальше дослідження оцінювало інтерналізацію² та екстерналізацію³ поведінки у віці 4-5 років в цій же когорті. Всі матері продовжили прийом препаратів, але групи були скорочені до 22 (вплив препарату) та 14 (контрольні) пар мати-дитина відповідно. Рівні інтерналізації (емоційна реактивність, абстиненція, дратівливість, депресія, занепокоєння) та екстерналізації (увага та агресія) поведінки не відрізнялися в двох групах, коли брались до уваги батьки, вчителі, клінічні показники. Ступінь наявної материнської депресії негативно корилює з відносинами з матір’ю, припускаючи, що її настрій та поведінка впливають на дитину незалежно від впливу препарату при вагітності.

Інші результати вагітностей.

Данський медичний реєстр народжень (Danish Medical Birth Registry) не містить інформацію про статистично значиму різницю частоти самовільного переривання вагітності між групою жінок, які отримали рецепт на сертралін в перші 35 днів вагітності (співвідношення ризиків 1,45, 95% ДІ 1,33-1,58; N=4453) та жінками, які припинили вживання препарату за 3-12 місяців до зачаття (співвідношення ризиків 1,2, 95% ДІ 1,08-1,34; N=2755; р=0,13). Результати коригувалися стосовно віку матері, кількості попередніх самовільних переривань, доходу, рівня освіти.

У 2003 році при одному з досліджень вивчали ефекти інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на неврологічний розвиток 31 дитини з середнім віком 12,9 місяців з пренатальним впливом. Це були наступні препарати: сертралін (N=15), пароксетин (N=8), флуоксетин (N=7), флувоксам (N=1). Порівняння проводилось з 13 дітьми віком в середньому 17,7 місяців, матері яких мають депресію, але вирішили не лікуватися при вагітності. Всі матері притримувались здорового способу життя. Препарати впливали на плід в І триместрі в 71% випадків, в ІІІ триместрі – в 74%, протягом вагітності – в 45%. Тривалість грудного вигодовування в основній групі та контрольній склала 6,4 та 8,5 місяців відповідно. 28 жінок (90%) годували дітей, з них 17 з основної групи, які приймали препарати (10 серталін, 4 пароксетин, 3 флуоксетин) та 11 (85%) контрольної групи, 3 з яких приймали сертралін. Не виявлено суттєвої різниці між двома групами за наступними показниками: гестаційний вік при народженні, передчасні пологи, вага та ріст новонароджених та при подальшому спостереженні розподіл за статтю, прибавкою ваги та ростом за перцентилями. 7 немовлят з основної групи (23%) потребували інтенсивної терапії новонароджених (NICU admissions –  Neonatal Intensive-Care Unit Admission of Infants with Very Low Birth Weight) через наступні стани: респіраторний дистрес (6 дітей), аспірація меконієм (4), серцевий шум (1), в той час як в контрольній групі жодного випадку таких ускладнень не виявлено. Наступні обстеження проводили невропатолог, психолог та дизморфолог, якому не повідомляли про статус стосовно вживання препаратів. Оцінка за шкало Апгар на 1та 5 хвилинах була нижчою в основній групі в порівняні з контрольною (7,0 та 8,2 і 8,4 та 9,0 відповідно). В обох групах виявлено по одній великій вродженій ваді: малий асимптоматичний дефект міжшлуночкової перетинки в основній групі та двобічна атрезія слізних протоків, яка потребувала хірургічного лікування (контрольна група). Результати тестів психічного розвитку були подібними в обох групах, але спостерігалась легка затримка психомоторного розвитку, зниження дрібної моторики.

Застосування препарату під час вигодовування:

Сертралін проникає в грудне молоко разом з основними активними метаболітоми (десметилсертралін, норсертралін). В 4 парах мати-дитина проводилось вимірювання співвідношення препарату в молоці та плазмі: 1,93 та 1,64 для сертраліну та N-десметилсертраліну відповідно. Пік концентрації препарату в молоці визначався на 7-10 годині після прийому сертраліну. За повідомленням акушерки з Австралії спостерігали явне зменшення кількості молока після сертраліну, яке подолали за кілька днів шляхом збільшення надходження рідини та частоти годувань.

При дослідженні із залученням 70 пар мати-дитина при лактації виявлено низькі концентрації  сертраліну та його метаболітів в сироватці немовлят, за винятком 2 випадків. В одному з цих 2 випадків науковці запідозрили, що мати давала препарат безпосередньо немовляті, в іншому – у недоношеної дитини з неонатальними серотоніновим синдромом.

У 1995 році жінка з повторною великою депресією приймала сертралін в дозі 100 мг/день та нортриптилін – 125 мг/день при вагітності та лактації. Рівень препарату в сироватці новонародженого та матері вимірювали у віці 3 та 7 тижнів. В крові матері він визначався на рівні 48 та 47 нг/мл, у немовляти – не визначили (концентрація нижча за можливий вимірюваний рівень). У віці 3 тижнів рівні нортриприліну в матері та дитини були наступними: 120 нг/мл та не вимірювані відповідно. Дитина була здоровою у віці 3 місяців.

Коротке повідомлення 1995 року інформує про 32-річну жінку, яка лікувалась сертраліном в дозі 150 мг/день в другій половині вагітності та при лактації.  Після 11 дня вона припинила грудне вигодовування. У здорового немовляти не виявляли несприятливих наслідків ні під час, ні після грудного вигодовування.

4 жінки при лактації отримували сертралін для лікування післяпологової депресії в дозах 50 мг/день (N=2) та 100 мг/день (N=2). В цільній крові дитини та матері визначали рівень 5-гідрокситриптаміну (серотонін; 5 HT) між 9-12 тижнями лікування. Також в плазмі вимірювали рівні сертраліну та десметилсертраліну. 2 дітей (по одній в кожній групі) були на повному грудному вигодовуванні, 2 інші отримували грудне молоко 3-4 рази на день. Вік дітей на момент початку лікування був наступним: 15 днів, 26 днів, 6 місяців, 12 місяців. У немовлят рівні сертраліну та його метаболіту складали <2,5 та 5 нг/мл відповідно, в порівнянні з материнськими 10,3-48,2 та 19,7–64, нг/мл відповідно. Незначні зміни або взагалі їх відсутність виявлені в рівні серотоніну в тромбоцитах немовлят в порівнянні із  значним зниженням у матерів.

Зразки грудного молока збирали у 12 жінок через 4-6 годин після прийому сертраліну протягом 24 годин, додатково від 13 пар мати-дитина через 24 години після дози в сироватці матері та через 2-4 години після годування  в сироватці немовлят. Всі жінки приймали фіксовану дозу сертраліну 25-200 мг/день протягом 14-21 днів. У всіх зразках молока зафіксовано рівень сертраліну в межах 17-173 нг/мл та метаболіту 22-294 нг/мл. Перші 10-20 мл попереднього молока містили половину концентрації сертраліну, щодо метаболіту – заднє молоко. Середнє співвідношення препарату та метаболіту в молоці та плазмі складало 2,3 та 1,4 відповідно. В материнській сироватці визначено наступну концентрацію сертраліну та його метаболіту (при дозі 25-150 мг/день): 9-92 та 15-215 нг/мл відповідно. На противагу цьому, тільки в 3 немовлят виявлено вимірювані кількості 2,7-3,0 нг/мл, в той час як 6 мали вимірювані рівні метаболіту 1,6-10,0 нг/мл. Було вирахувано дози сертраліну та метаболіту, які отримує немовля на грудному вигодовуванні 0,019-0,124 та 0,023-0,181 мг/день відповідно.

В дослідженні 1998 року також визначали дози сертраліну та метаболіту, які отримували 8 немовлят з грудним молоком. Вони складали 0,2-0,3% материнської дози відповідно.  В 4 дітей рівні були нижчі за доступну для вимірювання межу. Всі 8 дітей розвивались без відхилень.

В іншому дослідженні  1998 року вимірювали рівні сертраліну та десметилсертраліну у 9 пар мати-дитина. Рівень в материнській сироватці складав 12-134 та 28-285 нг/мл відповідно. В 6 немовлят рівень сертраліну був нижчий від межі визначення (<2 нг/мл), в одного він не визначався, в іншого – 3 нг/мл. Щодо метаболіту, то в цих 8 дітей рівень був у межах від невизначуваного до 24 нг/мл. Однак, 9 немовля мало рівень сертраліну 64 нг/мл або 55% материнського (117 нг/мл), рівень метаболіту в дитини та матері – 68 та 117 нг/мл відповідно. В цьому випадку мати приймала 100 мг препарату. Проте залишилось невідомим, чому в цьому випадку реєструвались такі високі рівні.

У 2001 році досліджували вплив сертраліну на 5HT зворотне захоплення (5-гідрокситриптамін-серотонін) при лактації в 14 парах мати-дитина. Рівень серотоніну у новонароджених вимірювали до впливу препарату приблизно у віці 17,3 тижнів, та після впливу препарату – у віці 26,3 тижнів. Середні рівні сертраліну та його метаболіту в плазмі матерів складали 30,7 та 45,3 нг/мл відповідно. У матерів сертралін в дозах 25-200 мг/день викликав суттєве зниження (70-96%) рівню серотоніну в цільній крові. На противагу цьому, у немовлят рівень не змінювався: 223,7 та 227,0 нг/мл до та після впливу препарату. Рівні сертраліну та метаболіту в крові немовлят були нижчі від рівня визначення. Дослідники дійшли висновку, що лікування сертраліном при лактації не впливає на периферичний та центральний транспорт серотоніну у немовлят при грудному вигодовуванні.

У 2004 році визначали рівень інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину  в грудному молоці 25 жінок, які годували 26 немовлят.  Жінки приймали наступні препарати: циталопрам (N=9), пароксетин (N=6), сертралін (N=6), флуоксетин (N=1), венлафаксин (N=3). Середня материнська доза сертраліну складала 64 мг/день (50-100 мг/день). Середня концентрація в молоці – 151 нмол/л (97-230 нмол/л), тобто, теоретично максимальна доза для дитини складала 0,9% материнської. Сертралін не визначався в сироватці дітей. Також не зареєстровано несприятливих наслідків материнського лікування у немовлят на грудному вигодовуванні.

У 1999 році огляд вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну дійшов висновку, що, якщо жінка потребує лікування з приводу післяпологової депресії, стану, який потребує швидкого ефекту від антидепресантів, то користь від лікування переважає над ризиком для немовляти. Однак, на сьогодні невідомі довгострокові нейроповедінкові наслідки для дітей від лікування мамою в період лактації. Тобто, такі несприятливі наслідки не спостерігалися, але це потребує поглибленого дообстеження. Тому не слід відкидати  припинення або зменшення частоти грудного годування. Уникнення годування протягом 4 годин після прийому препарату зменшить вплив на немовля. Проте ефективність такої стратегії знижується через довгий період напіввиведення всіх препаратів цієї групи.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.Дослідження 2010 року з використанням даних від експериментальних тварин та людини з’ясувало, що порушення балансу серотоніну ослаблює лактацію.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Кілька випадків галактореї асоціюють з сертраліном. Такий побічний ефект також відзначають при вживанні інших психотропних препаратів. Інгібітори зворотного захоплення серотоніну також можуть зменшувати лібідо та пригнічувати еякуляцію. Сертралін та пароксетин застосовують для лікування передчасної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, Louik C, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Specific SSRIs and birth defects: bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190.

 

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.09.2015 р.

Група/призначення:

Глюкокортикоїди, протиастматичні засоби для інгаляційного застосування. Покази: бронхіальна астма, хронічні обструктивні захворювання легенів.

Альтернативні назви / синоніми:

Фліксотид (аерозоль для інгаляцій), фліксотид небули, флоназе (назальний спрей), фловент, кутівейт (мазь). Комбіновані препарати  сальметерол* + флутиказон (25 мкг сальметерола та 50 мкг флутиказону), серетид дискус (сальметерол та флутиказон).

Діюча речовина: флутиказон.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плода. Всього доступними є 4 повідомлення з охопленням 201 жінки щодо використання флутиказону при вагітності. При цьому не виявлено токсичності для плода та новонародженого. Дані, отримані в експериментальних тварин, передбачають ризик, проте підшкірне введення препарату призводило до значно вищої концентрації препарату, ніж в людини при інгаляційному введенні. У затвердженому положенні Спільної комісії американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології, опублікованому в 2000 році, препаратами вибору для лікування бронхіальної астми при вагітності визнано інгаляційні форми беклометазону та будесоніду (глюкокортикоїди). Це положення також включено у рев’ю американського національного інституту здоров’я за 2004 рік. Однак, найновіші дані свідчать про те, що якщо до вагітності лікування флутиказоном було ефективним або якщо він призначається при вагітності, то таке лікування є сумісним з вагітністю.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату введення підшкірно щурам флутиказону не порушувало репродуктивної поведінки та фертильності. При цьому використовували дозу в 15 разів вищу від рекомендованої для людини (припускаючи, що 3% крему поглинається). Як і з іншими кортикостероїдами, тератологічні експерименти з мишами продемонстрували зростання частоти розщілини піднебіння при призначенні флутиказону.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В одному з досліджень у 12 жінок, які лікувались інгаляційним флутиказоном, не виявлено зростання частоти втрати вагітності чи вроджених вад у плодів.

Інше дослідження 119 вагітних з бронхіальною астмою, які вживали різні інгаляційні глюкокортикоїди, включаючи флутиказон, не виявило впливу препарату на розвиток плода або гестаційний вік при народженні.

Австралійське дослідження повідомляє про 14 жінок з астмою, які лікувались тільки інгаляційним флутиказоном та 9 жінок, що вживали його комбінацію з сальметеролом. В групі монотерапії виявлено нормальну вагу новонароджених, а в групі політерапії – зниження ваги при народженні.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не містить даних про зростання частоти вроджених вад при лікуванні 587 вагітних флутиказоном.

Мета-аналіз досліджень за період 1997-2005 років щодо пренатального впливу інгаляційних глюкокортикоїдів (включаючи флутиказон) на результати вагітностей не виявив зростання частоти вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги при народженні, гіпертензії вагітних.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених. Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження була відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Епідеміологічні дослідження асоціюють орофаціальні розщілини з кортикостероїдами на основі невеликої кількості випадків. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів зазначає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Мета-аналіз різних повідомлень щодо використання інгаляційних кортикостероїдів при вагітності не виявив зростання частоти великих вроджених вад розвитку, передчасних пологів, низької ваги новонароджених, гіпертензії вагітних (2006 рік).

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (277), флутиказон (132), тріамцинолон (81), будесонід (43), флунізолід (25). При порівнянні із загальнопопуляційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Невідомо, чи флутиказон проникає через плаценту. При інгаляційному використанні концентрація в крові препарату дуже низька, тому малоймовірним є клінічно суттєвий вплив препарату на ембріон та плід.

Три дослідження описали використання назального спрею флутиказону у 69 жінок при вагітності, іноді порівнюючи з плацебо. Не виявлено несприятливих наслідків у новонароджених.

Хоча плацента частково метаболізує синтетичні кортикостероїди, проте будесонід та флутиказон – ні.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання при вагітності. Проте, низька системна концентрація при інгаляційному вживанні та низька біодоступність при пероральному вживанні не припускають, що немовля отримає клінічно суттєву кількість препарату.  До прикладу, Американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.09.2015 р.

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Дексаметазон – синтетичний глюкокортикостероїд тривалої дії, що має виражену протизапальну, антиалергічну і протисвербіжну дії. Препарат впливає на всі стадії запального процесу. Знижує проникність кровоносних судин, гальмує міграцію лейкоцитів, фагоцитів, вивільнення кінінів, утворення антитіл. Покази: ревматоїдний артрит, неспецифічний поліартрит, дерматози, нефротичний синдром, алергічні захворювання, інфекційний мононуклеоз, шок, гостра надниркова недостатність, хвороба Аддісона¹, адреногенітальний синдром².

Альтернативні назви / синоніми:

Декатрон, максідекс (очні краплі).

Діюча речовина: дексаметазон.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду згідно 4 великих епідеміологічних досліджень. Тобто, вважається, що є невеликий ризик розщілин піднебіння при прийомі в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин під впливом дексаметазону зростає частота вроджених вад. Принциповою для такого впливу є розщілина піднебіння, хоча високі дози препарату у мавп спричиняли також черепно-мозкові дефекти. Найбільш вивченою моделлю експериментальних тварин, в яких показана роль глюкокортикоїдів у розвитку розщілин піднебіння, є миша. Пригнічення дексаметазоном синтезу простагландину може бути відповідальним за утворення розщілин, хоча не всі вчені з цим погоджуються. Дексамсетазон та фенітоїн (протисудомний засіб, похідний гідантоїну) мають спільні рецептори в тканинах миші, що збільшує можливість спільних тератогенних ефектів. Чутливість до виникнення розщілин піднебіння від впливу дексаметазону у мишей є генетично детермінована, генетичний комплекс такої чутливості охарактеризовано. У тварин описані негативні наслідки впливу кортикостероїдів, які, на щастя, не зустрічаються у людини, а саме: зменшення окружності голови плоду, зменшення ваги наднирників та тимусу плоду, а також плаценти, збільшення ваги печінки плоду.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Створено реєстр для спостереження за вагітностями з прийомом дексаметазону для лікування аутоімунних захворювань, за інформацією можна звертатись за наступною адресою: http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням дексаметазоном. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та кортикостероїдами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів зазначає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Дексаметазон та інші глюкокортикоїди індукують в печінці ферменти, залежні від цитохрому Р450. Оскільки ці ферменти є важливими в біотрансформації ксенобіотиків, існувала стурбованість щодо можливого впливу глюкокортикоїдів на зв’язок ліків з елементами навколишнього середовища. Зростання активності ферментів печінки може призвести до швидшої детоксикації елементів навколишнього середовища, однак, це також може призвести до настільки ж швидкого та повного перетворення неактивних агентів в токсичні метаболіти. Невідомо, чи такий механізм активності дексаметазону обумовлює репродуктивну токсичність.

Дослідження випадок-контроль, проведене каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552601 народження за період 1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7 та 3,8 років після пологів, в основній та контрольній групах відповідно. Інформація, отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%). Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 – з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1), преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної групи також вживали кортикостероїди: одна – гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння – 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Від дексаметазону знижуються рівні вільного естріолу та кортизолу в сироватці матері, але наслідки для плоду невідомі.

Більша частина фетального дексаметазону приймає участь в індукції дозрівання легень в ІІІ триместрі. Дексаметазон також застосовується для антенатального лікування неонатальної аутоімунної тромбоцитопенії, блокади серця у новонароджених при аутоімуному захворюванні матері та пригнічення наднирників плода при вродженій гіпоплазії кори наднирників плода. Деякі вчені використовували пряме введення глюкокортикоїдів плода, проте безпечність та ефективність такої терапії дискутується, а окремі дані припускають, що повторні дози кортикостероїдів, введені пренатально можуть пригнічувати ріст плода, все ж таки багато вчених вірять, що дексаметазон та інші глюкокортикоїди ефективні, принаймні, в деяких групах пацієнтів і не асоціюються з довготривалими несприятливими ефектами у потомства.

Призначення кортикостероїдів в ІІІ триместрі для стимуляції дозрівання легень плоду та зниження захворюваності та смертності при передчасних пологах схвалено групою експертів американського національного інституту здоров’я. Їхня конкретна рекомендація складає 6 мг внутрішньом’язево кожні 12 годин (4 дози), однак, ретроспективне дослідження припустило, що бетаметазон є більш ефективним, ніж дексаметазон для попередження перивентрикулярної лейкомаляції у глибоко недоношених дітей.

Плацебоконтрольоване рандомізоване дослідження щотижневого призначення бетаметазону жінкам при ризику передчасних пологів починаючи з 32 тижня також виявило більш сприятливий вплив на розвиток легенів та виживання новонародженого. Пероральне введення дексамеазону не продемонструвало зростання ефективності та асоціювалося з вищою частотою неонатального сепсису та крововиливів в шлуночки. На основі таких даних один вчений запропонував уникати призначення перорального дексаметазону при передчасних пологах.

Також досліджували пренатальний вплив нижчих доз глюкокортикоїдів. Для уникнення пригнічення наднирників плода деякі вчені вважають, що можна призначати максимум 2 курси лікування до 29 тижня. Ці препарати інгібують серцевий ритм та індукують скорочення матки, особливо при багатоплідній вагітності, але в невеликому дослідженні не виявлено викликаних таким лікуванням пологів.

Одна група дослідників повідомила про різну ступінь ефективності при пренатальному лікуванні в залежності від акушерської підгрупи. Так, у недоношених новонароджених з відповідною до гестаційного віку вагою та без передчасного розриву оболонок бетаметазон значно знижував частоту респіраторного дистрес синдрому, внутрішньошлуночкових крововиливів, перивентрикулярної лейкомаляції, некротизуючого ентероколіту та неонатальної смертності. При передчасному розриві оболонок препарат не мав значного ефекту в попередженні респіраторного дистрес синдрому. Також не виявлено суттєвого ефекту від бетаметазону при вагітності з гіпертензією та затримкою росту плоду. Зростання частоти неонатального сепсису спостерігалось при введенні кортикостероїдів при вагітностях з гіпертензією.

Призначення дексаметазону на початку І триместру для контролю вродженої гіперплазії кори наднирників повинно розпочинатися при ризику такого захворювання до клінічного встановлення такої необхідності. Серед цих плодів тільки в 1 з 8 буде користь від лікування.

Довготривалими ефектами дексаметазону є наступні, які потребують додаткового вивчення: зростання ризику неонатальної смерті, затримка розвитку, гіпертензія в дорослому віці, вплив на емоційному рівні.

Дослідження щодо впливу глюкокортикоїдів на артеріальну протоку не виявило ефектів або спостерігалось незначне та короткотривале її звуження. Виникнення такого ефекту не є протипоказом до призначення препаратів для сприяння дозрівання легень.

При експериментах над щурами пренатально введений дексаметазон знижував частоту серцевих скорочень та постсинаптичну бетаадренергічну відповідну реакцію. Клінічні наслідки таких спостережень не встановлені.

Проводились спостереження за дітьми до 20 років, які пренатально отримали кортикостероїди, тільки 3 дослідження повідомили про можливі несприятливі ефекти асоційовані з таким лікуванням. Одне повідомлення описало психомоторну затримку у дітей з низькою вагою при народженні, які отримали кілька курсів допологової терапії кортикостероїдами. Скандинавське дослідження з охопленням невеликої групи дівчат, яких пренатально лікували з приводу вродженої гіперплазії кори наднирників, повідомляє про зменшення виживання та частішу затримку психомоторного розвитку у тих, хто отримував кортикостероїди. Наступне дослідження в цій групі відмітило асоціацію між лікуванням дексметазоном та негативним впливом на словесну робочу пам’ять (коротка пам’ять). Ліковані діти повідомили про нижчий рівень при тестуванні за шкільною програмою. В найдетальнішому з повідомлень розглядається можлива асоціація підвищеного кров’яного тиску в підлітковому віці з лікуванням в період недоношеності, але необхідно перевірити можливий вплив багатьох інших факторів перед винесенням твердження про такі віддалені ефекти глюкокортикоїдів.

Огляд опублікованих даних про використання одного пренатального курсу дексаметазону або бетаметазону у жінок з високим ризиком передчасних пологів виявив, що обидва препарати знижують ризик порушень з боку нервової системи у немовлят, народжених до 34 тижня гестації. Оцінка неврологічного статусу проводилась у віці 1 року і старших.

Деякі лікарі вважають, що тривале призначення дексометазону новонародженим для попередження або лікування бронхолегеневої дисплазії може викликати несприятливі ефекти, такі як кальцифікація нирок, неонатальна гіпертензія, гіпертрофія міокарду, погіршення ретинопатії недоношених, підвищений ризик гастродуоденальної перфорації, інфекції, перивентрикулярна лейкомаляція, порушення росту та моторного розвитку. Для попередження кальцифікації нирок деякі клініцисти рекомендують в рамках курсу лікування проводити сонографічний моніторинг нирок.

Також виникають запитання, пов’язані з невеликою інформацією про дослідження у приматів, які виявили структурні та гістологічні зміни мозку в залежності від дози серед потомства макак резус, яких лікували в пізніх термінах вагітності дексаметазоном в дозах на рівні клінічних або вищих.

Одне з повідомлень описує значне зростання частоти перивентрикулярної лейкомаляції у немовлят, лікованих дексаметазоном. Крім того, були можливі наслідки у віці 2 років після постнатального лікування дексаметазоном протягом 4 тижнів у дітей з вагою при народженні від 500 до 1999 грамів. В порівнянні з контрольною групою не було різниці в соматичному розвитку дівчат, але ліковані дексаметазоном хлопчики мали значно нижчу вагу та коротший зріст, ніж хлопчики в контрольній групі. Ці дослідники також повідомили, що ліковані дексаметазоном діти мали вищу частоту нейромоторної дисфункції, ніж діти контрольної групи. Подальша оцінка розвитку дітей в шкільному віці підтвердила негативний вплив лікування на ріст та спроможність.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні в період лактації невелика кількість кортикостероїдів проникає в грудне молоко. Хоча інформація про застосування дексаметазону при лактації відсутня. До прикладу, американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Що стосується преднізолону, то деякі клініцисти рекомендують при прийомі високих до припинити вигодовування на 4 години.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Описано клінічний випадок відновлення фертильності у чоловіка з вродженою гіперплазією кори наднирників та пухлиною додаткового наднирника³ після лікування дексаметазоном. Це лікування зменшило розмір пухлини та покращило функцію яєчок, до того пацієнт приймав гідрокортизон. Після зміни препарату чоловік став батьком 2 дітей.

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2015 р.

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: алергічні реакції (гострі, важкі форми), гемотрансфузійний та анафілактичний шок, набряк мозку, бронхіальна астма та астматичний статус, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, гостра наднирникова недостатність, тиреотоксичний криз, гострий гепатит, печінкова кома. Використовується також місцево при шкірних та алергічних захворюваннях. Очна мазь призначається для лікування кон’юнктивіту, блефариту, іридоцикліту, кератиту та дерматиту повік.

Альтернативні назви / синоніми: кортизол.

Діюча речовина: гідрокортизон.

Рекомендації при вагітності:

Дані отримані у людини припускають ризик для плоду.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння, також описані катаракти, полікістоз нирок, самовільне переривання вагітності та внутрішньоутробна затримка розвитку. Хоча велика кількість досліджень не виявила таких відхилень у людини, несприятливі наслідки впливу кортикостероїдів зустрічаються. Більш того, епідеміологічні дослідження інформують про зниження ваги тіла та невелике зростання частоти орофаціальних розщілин. Однак, користь від лікування, виходячи із захворювання матері, перевищує можливий ризик для плоду. Якщо жінка потребує лікування, то вагітність не є показом до його припинення, правда, слід інформувати жінку про можливий ризик, щоб вона також приймала участь у вирішенні питання продовження лікування. Кортизол є природнім глюкокортикоїдом, неактивним попередником гідрокортизону. Це основний глюкокортикоїд кори наднирників. Може призначатися при лактації.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння, також описані катаракти, полікістоз нирок, самовільне переривання вагітності та внутрішньоутробна затримка розвитку.

Ще у 1965 році опублікували результати дослідження щодо тератогенного впливу 3 кортикостероїдів у мишей, а саме: спричинення розщілин піднебіння. Терапевтичні внутрішньом’язеві дози гідрокортизону (4 мг), преднізолону (1 мг) та дексаметазону (0,15 мг) вводили вагітним мишам (вагою 20-25 грам) на 11-14 дні гестації. Після виключення спонтанних розщілин визначена наступна частота розщілин піднебіння для 3 препаратів: 18%, 77% та 100% відповідно. В іншому дослідженні часто спостерігали розщілину піднебіння та катаракти у мишенят, якщо вагітним самкам вводили підшкірно 1 г гідрокортизону протягом 2-4 днів між 9 та 16 днями гестації. Резорбція частини або цілого виводку також спостерігалась.

У кролів спостерігали зменшення легенів (зменшення кількості клітин) та маси тіла при введенні 2 мг гідрокортизону внутрішньом’язово на 24 день гестації. На 30 день життя ці явища зникали.

Дослідження 1991 року продемонструвало, що одноразове введення 250 мг/кг гідрокортизону підшкірно вагітним мишам на 11-17 дні гестації може спричинити полікістозне захворювання нирок. Найвища частота спостерігалась при введенні на 12 день, що і відповідає терміну початку диференціації нирок.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гідрокортизон проникає через плаценту. 6 вагітних  безпосередньо перед кесарським розтином отримали безперервну внутрішньовенну інфузію суміші радіоактивних гідрокортизону та кортизону. Вимірювали рівні гормонів у матерів та новонароджених і виявили, що 75% гідрокортизону у плода був ендогенним, в то час, як більша кількість кортизону отримана від матері. Два інші дослідження підтвердили низький трансфер гідрокортизону через плацентарний метаболізм. Плацента є джерелом ензиму 11-бета-ол-дегідрогенази, який перетворює гідрокортизон в кортизон, біологічно неактивний 11-кетостероїд. В експерименті in vivo 5 жінкам перед перериванням вагітності за медичними показами в терміні 13-18 тижнів вводили внутрішньовенно радіоактивно мічений гідрокортизон. Концентрація гідрокортизону та кортизону в пуповині складала 15% та 75% відповідно, тобто більша частина гідрокортизону при проходженні через плаценту перетворювалась в кортизон.

У 1982 році повідомили про вимірювання концентрації гідрокортизону в пуповинній крові 71 недоношеного новонародженого (середній гестаціний вік 32,5 тижнів) після його призначення для профілактики респіраторного дистрес синдрому. Матері отримали внутрішньовенно 100 мг препарату, далі внутрішньом’язово по 100 мг кожні 8 годин, всього до 400 мг. Пологи наступили в період від 6 хвилин до 85 годин після 1 дози. Пік концентрації (32 мкг/100 мл) зареєстровано приблизно через годину після введення, що в 3,8 разів перевищувало рівень ендогенного гідрокортизону (8,5 мкг/100 мл). Майже весь екзогенний гідрокортизон виводився між дозами; період напіввиведення становить 2 години.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням кортикостероїдами. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та кортикостероїдами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя  не може бути виключена.

Хронічне патологічне підвищення рівня кортизолу відоме як синдром Кушинга. Цей стан супроводжується аменореєю і вагітності в таких жінок рідко трапляються, але все-таки можливі. При аналізі вагітностей у таких жінок не виявлено підвищення ризику вроджених вад, але спостерігали високу частоту передчасних пологів та інших материнських чи фетальних ускладнень. Однак, неускладнені термінові пологи в цій групі також описані.

Деякі вчені припускають, що вивільнення фетального кортизолу  в кінці вагітності може бути компонентом ініціації пологів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) проводив моніторинг 50 282 пар мати-дитина, з яких 21 та 34 новонароджених зазнали в І триместрі впливу гідрокортизону та кортизону відповідно. 3 немовлят з групи гідрокортизону мали вроджені вади розвитку, а 1 – з групи кортизону. Також виявлено 74 випадки пренатального впливу гідрокортизону в будь-який період вагітності, серед яких зареєстровано 3 вроджені вади. Ці дані не знайшли асоціації між гідрокортизоном та вродженими вадами.

Різні повідомлення описують вроджені вади розвитку у новонароджених, які зазнали впливу кортикостероїдів разом з іншими препаратами або самостійно. Нижче наводяться окремі випадки з різних повідомлень.

• Так, коротке повідомлення 1953 року інформує про 4 немовлят з наступними вродженими вадами розвитку: клишоногістю, коарктацією аорти, катарактою, гіпоспадією, матері яких отримували в І триместрі кортизон від нудоти та блювоти.
• Мікроцефалію виявили у новонародженого, чия мама отримала 2 внутрішньовенні 100 мг дози гідрокортизону та одну внутрішньом’язову дозу прокаїну пеніциліну (бензилпеніцилін) на 8 тижні вагітності.
• У 1973-му році опубліковано інформацію про випадок циклопії у хлопчика, мама якого лікувалась від діареї, лихоманки та макульозно-папульозної висипки високими дозами кортизону (не уточнено дозу), прокаїн пеніциліном, натрію саліцилатом у терміні 4 тижнів. Це немовля померло через 5 хвилин після народження; на додаток до циклопії виявлено відсутність носа, низько розміщені вуха, при аутопсії головний мозок зменшений та деформований. При цьому у матері були підвищені титри імуноглобулінів до краснухи, проте підтвердити цей діагноз не вдалося. Більш того, симптоми новонародженого не відповідали описаним при синдромі вродженої краснухи.
• У короткому повідомленні 1965 року описано 2 немовлят з вродженими вадами розвитку, одне – з гастрошизисом, інше – з гідроцефалією. Їхні мами приймали кортизон для лікування виразкового коліту та бронхіальної астми, відповідно.
• Двобічну ядерну катаракту виявили у хлопчика, мама якого протягом вагітності вживала преднізон (15-60 мг/день) для лікування хвороби Крона. Крім того, високі (не уточнені) дози кортизону було додано з 6 місяця вагітності.

Коротка стаття 1995 року аналізувала літературні дані щодо тератогенності кортикостероїдів (гідрокортизону, кортизону, преднізолону, преднізону, дексаметазону) при вживанні в перші 70 днів після запліднення. Ліки призначали для лікування системного червоного вовчака, бронхіальної астми та неплідності. Загалом з 18 повідомлень автори виділили 26 вагітностей з впливом ліків, з яких 7 (27%) закінчились народженням дитини з вродженою вадою. В 4 випадках (57%) це була розщілина піднебіння, інші – двобічна ядерна катаракта, гастрошизис, гідроцефалія. Частота вроджених вад перевищила очікувану. Додатково проаналізовано 17 повідомлень стосовно 457 мам, які приймали кортикостероїди в І триместрі. В цій групі 16 (3,5%) немовлят мали вроджені вади розвитку, з них 2 – розщілину піднебіння (при очікуваних 0,2 на основі популяційної частоти). Іншими вадами були наступні: аненцефалія (2), клишоногість (3), вивих кульшових суглобів (1), коарктація аорти (2, одна із сімейним анамнезом), катаракти (2, одна із сімейним анамнезом), транспозиція магістральних судин (1 – із сімейним анамнезом), гіпоспадія (2), крипторхізм (1). 21% склали інші несприятливі результати: мертвонародження, неонатальна смерть, передчасні пологи, мала вага при народженні. Проте автори не змогли відокремити ефекти від препаратів від впливу самого основного захворювання. Вони дійшли висновку, що якщо і існує тератогенний вплив, то він невеликий.

Перший випадок розщілини піднебіння у дитини від матері, яка лікувалась кортизоном, повідомлено у 1956 році. 30-річна жінка з ідіопатичною стеатореєю приймала 100 мг кортизону тричі на день, починаючи з 38 дня вагітності. Дозу поступово знижували, а у 9 тижнів діагностували вагітність і взагалі відмінили препарат. Жінка народила мертвонародженого хлопчика з розщілиною піднебіння. Причиною смерті вважалась внутрішньоматкова гіпоксія.  Другий випадок також повідомили у 1956 році. Жінка з дисемінованим червоним вовчаком отримувала перорально 100 мг/день кортизону та толазоліну (400 мг/день, вазодилятатор). Народився недоношений хлопчик у терміні 35-36 тижнів вагою 1,22 кг із затримкою розвитку, який мав розщілину піднебіння і помер на 14 день від пневмонії. У 1962 році інформували про немовля з розщілиною піднебіння, мама якого протягом перших 6 місяців вагітності приймала кортизон в дозі 62,5 мг/день.

Інформація від MADRE (Malformation Drug Exposure surveillance  – проект з нагляду за вродженими вадами внаслідок впливу ліків) опублікована у 1994 році. Це частина проекту International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems (міжнародна система моніторингу вроджених вад розвитку), в якому порівнювалась частота вроджених вад при дії ліків в І триместрі в 6 країнах (Австралія, Франція, Ізраїль, Італія, Японія, Південна Америка) за 2-річний період (1990-1991 роки). Всього виявлено 1448 немовлят з вродженими вадами, з них 7 з орофаціальними розщілинами (5 розщілин губи та 2 піднебіння), які зазнали впливу кортикостероїдів. База даних  MADRE знову була використана при дослідженні випадок-контроль у 2003 році за 13-ти річний період (1990-2002), всього описано 11 150 немовлят з вродженими вадами (включаючи народжених живими, мертвонароджених та перервані вагітності). З особливою увагою розглядались випадки орофаціальних розщілин; всього таких  було зареєстровано 9: 2 розщілини піднебіння та 7 розщілин губи з або без розщілини піднебіння.

Іспанське дослідження випадок-контроль від спільного проекту дослідження вроджених вад (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) охопило понад 1,2 млн. народжених живими за період 1976-1995 років. Ціллю дослідження було з’ясувати, чи вживання кортикостероїдів у І триместрі спричиняє орофаціальні розщілини. Аналіз враховував також наступні фактори: куріння, гіпертермію у матері, наявність розщілин у родичів 1-го ступеня, вживання в І триместрі інших ліків (антиконвульсантів, бензодіазепінів, метронідазолу, статевих гормонів). Всього виявлено 1184 випадки несиндромальних розщілин, з них 5 (0,42%) зазнали впливу кортикостероїдів у І триместрі.  Серед контрольної групи з 31752 новонароджених 36 (0,11%) знаходились під впливом кортикостероїдів у І триместрі. При врахуванні всіх факторів (з аналізу виключили випадок розщілини м’якого піднебіння) була визнана асоціація кортикостероїдів із розщілинами губи з або без розщілини піднебіння (співвідношення шансів 6,64; 95% ДІ 1,46-30,18; р=0,014). Це були наступні препарати: гідрокортизон (1 випадок, 40 мг/день протягом вагітності), преднізон (2 випадки 15-30 мг/день в І триместрі, тріамцинолон (1 випадок, 8 мг/день, на 2 місяці вагітності.

У 1997 році опубліковано результати великого дослідження випадок-контроль, яке охопило 1923413 народжень за період 1980-1994 років і проводилось в Угорщині (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Anomalies). Всього виявлено вроджених вад 20830, з них 322 (1,55%) дитини зазнали впливу  системних кортикостероїдів (всі крім 4 перорально). В контрольну групу включили 35727 здорових немовлят, 503 (1,41%) з яких зазнали впливу кортикостероїдів (крім 3 – всі перорально). В 73-х (0,35%) випадках основної групи та 118 (0,33%) контрольної застосовували мазь. Спрей із вмістом кортикостероїдів використовували 8 жінок (0,04%) основної  та 11 (0,03%) контрольної груп. Останні випадки виключили з основного аналізу через малочисельність. Показами до призначення кортикостероїдів в І триместрі були бронхіальна астма, лихоманка, ревматоїдні порушення, субфебрилітет, а місцево – для уражень шкіри. Щодо системних препаратів, то це в основному були дексаметазон та преднізолон в обох групах. Жодна жінка з обох груп не отримала системний гідрокортизон, а кортизон призначили 15 та 22 жінкам в основній та контрольній групах відповідно. Гідрокортизонову мазь використовували в 24 та 32 випадках відповідно. Не виявлено асоціації з вродженими вадами розвитку при вживанні кортикостероїдів на 2 та 3 місяцях вагітності або протягом всього І триместру. Щодо вживання препаратів у 1 місяці вагітності, то тут виявлено 3 розщілини губи з або без розщілини піднебіння та множинні вади розвитку. Проте в цей період, півмісяця до запліднення та перша половина 1-го місяця вагітності (процес преімплантації та імплантації), кортикостероїди не можуть призводити до формування вроджених вад, бо це відноситься до критичного періоду розвитку вад.

Дослідження випадок-контроль, проведене каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552601 народження за період  1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7 та 3,8 років після пологів в основній та контрольній групах відповідно. Інформація отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%). Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди: одна – гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Дослідження 2002 року використало базу даних датських реєстрів виписаних рецептів та народжень для з’ясування зв’язку між місцевими кортикостероїдами та вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. 363 жінки отримали рецепт за 30 днів до запліднення або при вагітності. В І триместрі використали препарат 170 жінок, частота вад в цій групі склала 3 (1,8%) в порівнянні з 3,6%  в контрольній групі жінок, які не отримували жоден рецепт. В групі, де кортикостероїди вживались в будь-який термін вагітності, не виявлено   асоціації з вродженими вадами.

У 2004 році ізраїльська тератологічна інформаційна служба виявила і проводила спостереження за 311 вагітностями з використанням системних кортикостероїдів. Результати щодо вроджених вад були наступними: 4,6% та 2,6% в основній та контрольній групах відповідно, що не склало великої різниці. В основній групі не реєстрували орофаціальних розщілин. Знайдено суттєву різницю між групами в частоті самовільного переривання вагітності (11,5% проти 7,0%) та передчасних пологів (22,7% проти 10,8%). Більш того, немовлята основної групи мали нижчу середню вагу (3080 проти 3290 г). Гідрокортизон виявився частково ефективним для попередження внутрішньоутробної вірилізації плодів жіночої статі з вродженою гіперплазією кори наднирників. Ймовірно, невдача такого лікування полягає в низькому рівні проникнення препарату через плаценту.

Гідрокортизон використовувався для індукції дозрівання легень плоду і тим самим, попередження респіраторного дистрес синдрому. Таке лікування нетоксичне для плоду. Однак, в наш час гідрокортизон для цих цілей не призначається, оскільки через незначне проникнення його через плаценту потрібно використовувати високі дози.

Як гідрокортизон, так і кортизон застосовують для лікування вираженої нудоти та блювоти у вагітних. Але можливий ризик для плоду в І триместрі вимагає, щоб кортикостероїди в цих випадках не були препаратами вибору.

Гідрокортизон та інші системні кортикостероїди застосовуються інгаляційно при бронхіальній астмі. Більшість вчених вважають таке лікування безпечним, крім того користь для матері перевищує можливий ризик для плода. При дослідженні 824 вагітних з бронхіальною астмою не виявлено суттєвого зв’язку між вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів (пероральних, інгаляційних, інтраназальних). Однак, виявлено асоціацію з прееклампсією (11,4% проти 7,1% в основній та контрольній групах відповідно), передчасними пологами (6,4% проти 3,8%) та низькою вагою при народженні (6,0 % проти 3,3%).

Епідеміологічне дослідження 2009 року проаналізувало дані спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) для з’ясування можливого зв’язку між рівнем материнського вільного кортизолу та IQ у віці 7 років. Автори повідомили про негативний вплив рівня кортизолу на загальний IQ, за рахунок вербальної шкали. Вербальне IQ дітей, які зазнали впливу вищих концентрацій кортизолу було на 3,83 бали нижче. Обмеженням цього дослідження була відсутність інформації про час вимірювання рівня кортизолу,  бо пік його наступає через 30 хвилин і знижується протягом дня.

Ретроспективне дослідження у Фінляндії виявило асоціацію між споживанням у великій кількості 64 вагітними кореня солодки (гліциризин, препарат, що стимулює відхаркування) принаймні, 500 мг на тиждень, та порушеним когнітивним розвитком дітей у віці 8 років. Діти мали симптоми екстерналізації* та проблеми уваги. Теоретичною основою такої знахідки автори вважають здатність кореня солодки підвищувати вплив кортизолу на плід. Одне дослідження in vitro припустило, що гліциризин у складі кореня солодки пригнічує плацентарний 11-бета-гідроксі стероїд дегідрогеназу, один з регуляторів впливу глюкокортикоїдів на плід.

Дослідження 2006 року припустило асоціацію між концентрацію кортизолу в сечі матері в перші 3 тижні після запліднення та ризиком самовільного переривання вагітності. Автори вважають, що підвищена концентрація кортизолу є маркером материнського стресу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кортизол є нормальною складовою грудного молока. Концентрація гідрокортизону в молозиві становить 7,5% від материнської в плазмі. Невідомо про екскрецію екзогенного гідрокортизону або кортизону в грудне молоко. Проте малоймовірно, що препарати можуть зашкодити дитині. У щурів при лактації призначення гідрокортизону асоціюється із змінами у складі ліпідів молока, але не було виявлено змін у набиранні ваги потомством та концентрації ліпідів у сироватці щуренят. Повідомлення 2008 року не виявило, що вживання кортикостероїдів при передчасних пологах змінює склад грудного молока, але у випадку їх призначення між 28 та 34 тижнями, пологи наступили на 3-9 днів пізніше, об’єм молока був значно зменшений.Американська академія педіатрії відносить потужніший кортикостероїд – преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2015 р.

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: ревматизм; ревматоїдний артрит; інфекційний, псоріатичний, подагричний поліартрити; системний червоний вовчак та інші колагенози; алергічні захворювання. Тріамцинолон – синтетичний кортикостероїд з активною протизапальною, антиалергійною, седативною та імунодепресивною дією. Він не призводить до затримки натрію та води і навіть має невеликий діуретичний ефект. При застосуванні у звичайних терапевтичних дозах він не стимулює центральну нервову систему. Діабетогенний ефект виражений у два-три рази менший, ніж у дексаметазону, пригнічуючий вплив на гіпофіз трохи менший, ніж інших кортикостероїдів в однакових дозах. Виведення тріамцинолону відбувається повільніше, тому його достатньо приймати раз на день.

Альтернативні назви / синоніми:

Арістокорт, кеналог, кеналог-40, назакорт, полькортолон, тріамцинолону ацетонід.

Діюча речовина: тріамцинолон.

Рекомендації при вагітності:

Інгаляційна форма: обмежені дані про застосування у людини, ймовірно сумісний; пероральна/парентеральна форми: дані від експериментальних тварин та людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду. Тріамцинолон за силою дії трохи перевищує преднізолон. Одне дослідження продемонструвало відсутність ризику для плоду при інгаляційному введенні. Призначається при вагітності, якщо користь для матері перевищує ймовірний ризик для дитини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плода. Тріамцинолон при введенні вагітним мишам, щурам, кролям та хом’якам також асоціюється з розщілиною піднебіння. У макак при введенні тріамцинолону в критичні періоди розвитку тимусу спостерігали його гіпоплазію, виснаження лімфоцитів та зменшення епітеліальних елементів. Лікування тріамцинолоном також асоціювалось з аномаліями центральної нервової системи, краніофаціальними та іншими порушеннями, а також із затримкою розвитку у потомства трьох різних приматів. У мишей тріамцинолон в 200 раз потужніший щодо спричинення розщілин піднебіння, ніж кортизон (кортикостероїд). В експериментах над птахами тріамцинолон пригнічував розвиток оперення, як і інші кортикостероїди, однак, в цій якості він виявився в 10 000 раз сильнішим від гідрокортизону (кортикостероїд). Препарат також викликає гіпоплазію легенів у плодів щурів при введенні вагітним щурам доз в межах терапевтичних для людини. Такі тератогенні ефекти тріамцинолону викликають стурбованість відносно впливу на людину при клінічному застосуванні, однак, різниця в силі дії тріамцинолону та інших глюкокортикоїдів може просто полягати у відмінностях в ефективній дозі, а не в більшій токсичності.

Інструкція до тріамцинолону ацетоніду назального спрею зазначає, що він викликає резорбцію плодів, мертвонародження у щурів та зменшення ваги і виживання щуренят при дозі 5 мкг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

На сьогодні доступними є 16 повідомлень про використання тріамцинолону при вагітності у людини.

Результати одного дослідження припускають, що місцеве використання тріамцинолону  в дозі 40 мг/день для лікування атопічного дерматиту в терміні 12-29 тижнів вагітності могло спричинити внутрішньоутробну затримку розвитку плоду.

Ретроспективне когортне дослідження порівнювало 15 народжень при інгаляційному впливі тріамцинолону з вагітностями, при яких вживався беклометазон (глюкокортикоїд) або перорально теофілін (бронходилятатор) для контролю бронхіальної астми при вагітності.  При цьому порівнянні тріамцинолон виявився ефективнішим та безпечнішим.

Мета-аналіз різних повідомлень щодо використання інгаляційних кортикостероїдів при вагітності не виявив зростання частоти великих вроджених вад розвитку, передчасних пологів, низької ваги новонароджених, гіпертензії вагітних (2006 рік).

Епідеміологічні дослідження асоціюють орофаціальні розщілини з кортикостероїдами на основі невеликої кількості випадків. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів зазначає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Національна програма попередження вроджених вад розвитку (National Birth Defects Prevention Study) при дослідженні випадок-контроль повідомила, що орофаціальні розщілини не асоціюються з вживанням кортикостероїдів при вагітності. Щодо тріамцинолону та розщілин губи з та без розщілини піднебіння, то співвідношення шансів становить 2,0, 95% ДІ 0,8-5,0, спираючись на 7 випадків.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених. Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження були: відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) при моніторингу 50 282 пар мати-дитина виявив 56 випадків вживання різних кортикостероїдів в І триместрі, з них 8 пов’язані з тріамцинолоном. Всього виявлено 2 випадки вроджених вад розвитку (3,6%), що свідчить про відсутність асоціації між вживанням кортикостероїдів та вродженими вадами.

У 1996 році описано випадок вагітності у жінки з доброякісним перебігом адреногенітального синдрому*, яка приймала 4-8 мг тріамцинолону протягом вагітності. На 38 тижні народився здоровий хлопчик вагою 2600 г без ознак гіпоадреналізму.

У 1975 році повідомлялось про 70 пацієнток з бронхіальною астмою, яких лікували різними кортикостероїдами при вагітності, 5 з них – інгаляційно тріамцинолону ацетонідом. Серед 5 дітей жодна не мала вроджених вад, правда, одна дитина народилась передчасно. З 70 дітей жодна не мала наднирникової недостатності.

Дослідження випадок-контроль, проведене каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552 601 народження за період  1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7  та 3,8 років після пологів в основній та контрольній групах відповідно. Інформація отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%). Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 випадки з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди – одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів складає 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння- 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (277), флутиказон (132), тріамцинолон (81), будесонід (43), флунізолід (25). При порівнянні із загальнопопуляційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага тріамцинолону передбачає його проникнення в грудне молоко. В одному випадку відмітили швидке зменшення продукції молока після введення депо-ін’єкції тріамцинолону. Відновлення наступило після прийому домперидону (протирвотний засіб) та частого зціджування молока. Одне з повідомлень стверджує, що інгаляційні кортикостероїди для лікування бронхіальної астми не протипоказані при грудному вигодовування. До прикладу, американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що тріамцинолон ацетонід назальний спрей не викликає несприятливих ефектів при тестуванні в дозах до 15 мкг/кг. Ця доза менша за рекомендовану для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:  

Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги, глюкокортикоїди. Преднізолон має виражену протизапальну, антигістамінну, імуносупресивну, антиексудативну, антиревматичну та катаболічну дії, а також зменшує свербіж шкіри, підвищує рівень глюкози в крові. Запальні реакції гальмуються шляхом блокування синтезу простагландину; сповільнює вивільнення цитотоксичних лізосомальних ферментів. Преднізолон – це метаболіт преднізону.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: преднізолон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки росту плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Стеноз артеріальної протоки спостерігався у потомства щурів, якщо самці при вагітності вводили преднізолон в дозах від 10  до 1000 разів вищих від рекомендованих для людини. Високі дози преднізолону можуть викликати розщілини піднебіння у гризунів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проведено епідеміологічні дослідження для з’ясування впливу кортикостероїдів на формування розщілини піднебіння. Одне з таких досліджень виявило такий вплив тільки місцево застосовуваних  кортикостероїдів. Аналіз цих даних виявив відсутність зростання частоти вроджених вад при вживанні кортикостероїдів, але не виключив можливої асоціації препаратів з розщілинами.

Група дослідників виявила, що зв’язок між кортикостероїдами та розщілинами обличчя не є значним і припустила, що кофактором цього впливу може бути діоксин з навколишнього середовища.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Угорщині, не виявило асоціації між вродженими вадами та впливом кортикостероїдів.

Каліфорнійська програма моніторингу вроджених  вад розвитку (California Birth Defects Monitoring program) у дослідженні випадок-контроль оцінювала асоціацію між вродженими аномаліями та вживанням глюкокортикоїдів в період за 1 місяць до вагітності та до 3-го місяця вагітності (периконцепційний період). За період від 1987 до 1989 років спостерігали за 553601 народженням. Були діагностовані наступні вроджені вади у народжених живими та мертвими: орофаціальні розщілини, конотрункальні дефекти (“сині” вроджені вади серця), дефекти нервової трубки, аномалії кінцівок. В матерів дітей брали інтерв’ю по телефону в середньому через 3,7 років після пологів та через 3,8 років в контрольній групі для з’ясування будь-яких впливів в периконцепційний період.  Інформацію отримали від наступної кількості матерів дітей з вродженими вадами: орофаціальними розщілинами (N=662, 85% від всіх випадків розщілин), конотрункальними дефектами (N=207, 87%), дефектами нервової трубки (N=265, 84%) та від 734-х жінок з контрольної групи (78%). Орофаціальні розщілини поділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди: одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів складає 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння – 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

У 2000 році повідомили про проспективне когортне дослідження та мета-аналіз вживання кортикостероїдів при вагітності. Були розглянуті  результати 184 вагітностей (з них 3 двійні – 187 дітей), при яких діяв преднізон в порівнянні з контрольною групою (188 випадків). Діти, які зазнали впливу препарату народились швидше – у 38 тижнів проти 39,5 тижнів в контрольній групі і мали меншу вагу – 3112 проти 3429 кг відповідно. Не було значної різниці в частоті вроджених вад розвитку в 3,6% проти 2%. Також не було вад, для яких можливо припустити спільну етіологію. Були описані наступні вади в групі з вживанням преднізону: хвороба Гіршпрунга; подвійний вихід правого шлуночка, клапанний та підклапанний стеноз легеневої артерії,  гіпотиреоідизм, гіпоспадія; крипторхізм; розщілина піднебіння, гіпоспадія. Два випадки виключили з аналізу, оскільки причини вад були відомі – анамнез та материнська інфекція.  Автори в своєму мета-аналізі виявили незначне зростання частоти вроджених вад розвитку – 3,03 (ДІ 95%) при дії кортикостероїдів в І триместрі. На додаток, дослідження випадок-контроль показало суттєву асоціацію з орофаціальними розщілинами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершених вагітностей  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено новонароджених, які в І триместрі зазнали впливу наступних препаратів: 143 преднізолону, 236 преднізону, 222 метилпреднізолону. Кількість виявлених вроджених вад, очікувана кількість та відсоток для кожного з цих препаратів були наступними: 11/6 (7,7%), 11/10 (4,7%) та 14/9 (6,3%) відповідно. Ці дані не підтримують думку про зв’язок цих препаратів із зростанням частоти вроджених вад, за винятком преднізолону. В останньому випадку певну роль відіграють інші фактори, такі як основне захворювання матері та вживання інших ліків одночасно.

Повідомляється про новонародженого з вродженою катарактою, який при вагітності зазнав впливу преднізону. Цей дефект був подібний до описаного в дорослих, які приймають кортикостероїди (субкапсулярна катаракта).

Деякі дослідники повідомляють про успішне лікування преднізолоном блювання вагітних, хоча один випадок асептичного некрозу голівки стегнової кістки пов’язують саме з цим. Призначення метилпреднізолону для лікування блювання в невеликій групі вагітних не викликало зниження ваги новонароджених. Дані, отримані з експериментів у тварин та клінічні спостереження, припускають сповільнення росту та зниження ваги плоду при дії преднізолону пренатально.

В деяких випадках результат вагітності залежить від основного захворювання, з приводу якого і призначався преднізолон (як правило це колагенози та судинні захворювання). Однак, інші автори спостерігали сповільнення росту плода у пацієнток після трансплантації нирки, яких лікували глюкокортикоїдами, незважаючи на нормальні функції трансплантату  та нормальний або незначно підвищений артеріальний тиск.

Автори 2 повідомлень припустили, що мертвонародження можуть частіше траплятися у жінок, які лікуються преднізолоном. Наступні спостереження інших науковців описали сприятливі результати вагітностей у жінок, які отримували таке лікування до вагітності та протягом вагітності.

Повідомляється про ефективність преднізолону та низьких доз аспірину у жінок з підвищеним рівнем антитіл до фосфоліпідів.

Метилпреднізолон та інші глюкокортикоїди призначають для зниження ймовірності розвитку респіраторного дистрес-синдрому у передчасно народжених дітей між 28 та 36 тижнями гестації. Таке лікування не підвищує ризику нерозпізнаних внутрішньоутробних інфекцій або передчасних пологів. В даний час для лікування прискорення дозрівання легенів у плода препаратами вибору вважаються бетаметазон та дексаметазон.

Лікування високими дозами метилпреднізолону в пізніх термінах вагітності з приводу хвороби Крона та протягом всієї вагітності  від ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури асоціювали з пригніченням функції наднирників у 2 новонароджених.

В невеликій групі пацієнток після трансплантації нирок, які приймали кортикостероїди як частину імуносупресивної терапії, секреція попередників естрогену наднирниками плода була зменшена. Незважаючи на такий вплив на наднирники, новонароджені були здоровими.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні преднізолону в період лактації невелика кількість його потрапляє в грудне молоко. При материнських дозах понад 20 мг/день деякі клініцисти рекомендують призупинити годування принаймні на 4 години. Навіть при дозі 80 мг/день в молоко потрапляє еквівалент менш ніж 10% ендогенного кортизолу самого немовляти і, малоймовірно, що така доза може спричинити клінічно значимий ефект. Як американська академія педіатрії, так і робоча група ВООЗ по лактації відносять преднізон та преднізолон до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Короткотривале лікування преднізолоном призначається при імунологічній неплідності у чоловіків. Частина дослідників не вважають таку терапію ефективною. Тривале лікування високими дозами може порушити сперматогенез і на відновлення може знадобитися 6 місяців. Таке використання кортикостероїдів, однак, не впливає на кількість хромосом або морфологію сперматозоїдів.

У жінок.

Зазначали покращення імплантації ембріону у пацієнток з хворобою  Шегрена після лікування низькими дозами преднізолону.  Але проспективне рандомізоване дослідження 313 пацієнток  не виявило суттєвого впливу на вагітність або імплантацію низьких доз преднізолону, отриманих до та після імплантації.

Група вчених з’ясовувала наявність користі від лікування преднізолоном  після пологів HELLP-синдрому* і не знайшла значного позитивного ефекту.

У 2014 році подвійне сліпе дослідження із залученням 160 пацієнток з нез’ясованим звичним невиношуванням показало зростання кількості вагітностей протягом 20 тижнів після комбінованого лікування преднізолоном перорально, низькими дозами аспірину в порівнянні з групою жінок, які отримували тільки гепарин, тобто: 70,3% успішності від преднізолону, гепарину та низьких дох аспірину та 9,2% від прийому тільки гепарину. При цьому дослідженні не проводилось спостереження протягом вагітності та не повідомляється про стан новонароджених.

Подібне повідомлення інформує про 148 жінок, в яких в анамнезі є 1 або 2 невдалі імплантації і які отримували перорально преднізолон в дозі 20 мг/день в поєднанні з гепарином низької молекулярної ваги до 8 тижня вагітності. Рівень імплантації був вищим в порівнянні з контрольною групою: 23,9% проти 14,7%. Продовження вагітності за 12 тиждень перевищувало  показник в контрольній групі – 38,6% проти 24,6%.

Були створені 2 реєстри вагітних для отримання інформації про жінок з аутоімунними захворюваннями або після трансплантації, яких лікували преднізолоном або іншими глюкокортикоїдами.

Жінки з аутоімунними захворюваннями можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Жінки після трансплантації можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://www.jefferson.edu/ntpr/.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: бронхіальна астма, гіперреактивність бронхів, хронічний бронхіт з бронхоспазмом, алергічний риніт.

Альтернативні назви / синоніми:

Пульмікорт, пульмікорт турбугалер (порошок для інгаляцій), тафен назаль (назальний спрей), тафен новолайзер (порошок для інгаляцій). Комбіновані препарати: симбікорт (формотерол та будесонід).

Діюча речовина: будесонід.

Рекомендації при вагітності:

Інгаляційна форма: сумісний, користь для матері перевищує ризик для плоду; пероральна форма; відсутня інформація про використання у людини, дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід використання будесоніду при вагітності був обнадійливим і його рекомендували призначати при вагітності. Системні глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду. Будесонід призначається місцево, назально, перорально, ректально для лікування різного виду алергії та запалень. Неконтрольована при вагітності бронхіальна астма призводить до численних ускладнень, тому, якщо стан жінки вимагає лікування, не слід його відміняти при вагітності, треба зважити користь для матері. У затвердженому положенні спільної комісії американської колегії акушерів та гінекологів і американської колегії щодо алергії, астми та імунології, опублікованому в 2000 році, препаратами вибору для лікування бронхіальної астми при вагітності визнано інгаляційні форми беклометазону (глюкокортикоїд) та будесоніду. Це положення також включено у рев’ю американського національного інституту здоров’я за 2004 рік.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічне тестування у кролів продемонструвало самовільне переривання вагітності при дозі будесоніду 0,29 нмоль/кг/день. При нижчих дозах до 0,01 нмоль/кг відмічали загальну затримку розвитку та розвитку скелету (затримка оссифікації хребців та черепу). У щурів спостерігали аналогічні ефекти і їх відсутність при інгаляційному введенні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Три аналізи Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) не виявили суттєвої асоціації між вживанням при вагітності будесоніду та вродженими вадами (включаючи орофаціальні розщілини) на основі спостереження за 10000 вагітностями з таким впливом. Один з аналізів включав 2014 вагітних з інгаляційним вживанням препарату, за якими почали спостерігати ще при вагітності. Серед цих жінок 1675 також приймали агоністи β2-адренорецепторів, 16 жінок додатково до будесоніду використовували ще й інший інгаляційний кортикостероїд, а 316 жінок інші препарати не вживали. Всього зареєстровано 76 випадків вроджених вад (3,8%) в порівнянні з 3,5% у дітей народжених за період 1995-1997 років. У 41 новонародженого виявлено великі вроджені вади, у 35 – малі аномалії розвитку. Серед великих вроджених вад зареєстровано 5 хромосомних аномалій, які навряд чи були викликані впливом препаратів. 4 випадки з групи великих вроджених вад (при очікуваних 3,3) були орофаціальними розщілинами: серединна розщілина піднебіння (N=2), однобічна розщілина губи (N=1), однобічна розщілина губи та піднебіння (N=1). Серед всіх вад (76) 18 становили вроджені вади серцево-судинної системи, включаючи двох недоношених немовлят з відкритою артеріальною протокою, що було кваліфіковано як малі аномалії. Інші вади серця були наступними: дефекти міжшлуночкової перетинки з або без інших аномалій (N=11), дефекти міжпередсердної перетинки з або без інших аномалій (N=4), невідомий дефект (N=1). Тільки про дві вроджені вади серцево-судинної системи надійшла інформація до шведського дитячого кардіологічного реєстру, тому автори вирішили, що інші випадки були з невеликими клінічними проявами. Цими двома успішно лікованими вадами були наступні: транспозиція магістральних судин та атрезія трикуспідального клапану. Вищенаведений реєстр при оновленні даних у 2003 році включав 2968 випадків лікування будесонідом на ранніх термінах вагітності, при аналізі не було виявлено пов’язаних з препаратом змін гестаційного віку, ваги плодів, частоти мертвонароджень або багатоплідності.

Дослідження випадок-контроль, результати якого повідомлено у 2003 році і яке проводилось на основі 3 шведських медичних реєстрів, також визначало асоціацію кортикостероїдів з кардіоваскулярними аномаліями. Порівнювали випадки вад серцево-судинної системи без хромосомних порушень (N=5015) з контрольною групою, якою служили всі новонароджені в Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Було визначено асоціації для кількох препаратів, проте це може бути пов’язано з основним захворюванням, хоча істинні ефекти препаратів також були відслідковані.   Всього зареєстровано 66 випадків вживання інгаляційних кортикостероїдів, з них будесонід – в 16. Виявлено певну асоціацію назального  бутесоніду з кардіоваскулярними вадами.

Проводилось дослідження з порівнянням ваги, росту, окружності голови новонароджених 41 жінки з бронхіальною астмою при вживанні наступних препаратів: будесонід (N=14), флутиказон (глюкокортикоїд) (N=18), комбінація флутиказону з сальметеролом (протиастматичний засіб, селективний агоніст β2-адренорецепторів) (N=9) з 20 дітьми жінок без бронхіальної астми. Не було виявлено несприятливих наслідків в результаті вживання будесоніду та флутиказону.

Діти 96 жінок, які приймали 400 мкг будесоніду двічі на день для лікування алергічних проявів, не мали  помітних негативних наслідків від такого впливу при вагітності.

Епідеміологічні дослідження асоціюють орофаціальні розщілини з кортикостероїдами на основі невеликої кількості випадків. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених. Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження була відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Данське національне когортне дослідження народжень (Danish National Birth Cohort) повідомляє, що діти в середньому віці 6,1 року на момент аналізу, які зазнали пренатального впливу будесоніду, що було визначено шляхом опитування матерів у терміні 12 та 30 тижнів вагітності, а також через 6 місяців після пологів, більш схильні до розвитку ендокринних, метаболічних та харчових розладів.

У 2005 році проведено огляд літературних даних щодо результатів вагітностей після вживання будесоніду, а у 2006 році – мета-аналіз щодо використання інгаляційних кортикостероїдів. Було зроблено висновок, що дані про пероральне призначення будесоніду та більш обмежені дані про інтраназальне його використання не свідчать про зростання ризику вроджених вад або інших несприятливих наслідків, включаючи передчасні пологи, малу вагу при народженні, гіпертензію вагітних.

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (N=277), флутиказон (N=132), тріамцинолон (N=81), будесонід (N=43), флунізолід (N=А25). При порівнянні із загальнопопуляційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Повідомлення 2007 року описало вживання інгаляційного будесоніду 42 вагітними. Не виявлено несприятливих наслідків у новонароджених. Визначено, що всі синтетичні кортикостероїди частково метаболізуються плацентарними ферментами, а будесонід – ні.

Застосування препарату під час вигодовування:

При пероральному вживанні біодоступність будесонілу становить 9%, і у немовляти є також низькою при отриманні з грудним молоком. У 8 жінок, які вживали інгаляційно будесонід в дозі 200 мкг (N=4) та 400 мкг (N=4) двічі на день, пік концентрації складав 168 нг/л та 335 нг/л при двох дозах відповідно. Середнє співвідношення концентрації в молоці та плазмі склало 0,46. Концентрація в плазмі новонародженого була меншою за межу кількісного визначення. Немовля отримувало середню концентрацію будесоніду 6,8 та 14,2 нг/кг в день при материнських дозах 200 та 400 мкг відповідно, що становить 0,3% за умови 100% біодоступності препарату при пероральному введенні.  Рецензенти та групи експертів класифікують інгаляційні кортикостероїди як сумісні з грудним вигодовуванням. В той же час виробник рекомендує припинити грудне вигодовування, якщо мама змушена лікуватись пульмікорт турбугалером. При пероральному вживанні будесонід в 25 раз ефективніший за гідрокортизон, а клінічні прояви цього впливу у новонародженого, який знаходиться на грудному вигодовуванні невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:  

Глюкокортикоїд. Покази: бронхіальна астма (в якості профілактичного лікування), хронічний обструктивний риніт, алергічні риніти. Препарат не знімає бронхоспазму.

Альтернативні назви / синоніми:

Синафлан (мазь), флуцинар (мазь).

Діюча речовина: флунізолід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини, дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду. Флунізолід підвищує ризик орофаціальних розщілин в експериментальних тварин. При назальному застосуванні флунізолід слабо всмоктується, на відміну від деяких інших глюкокортикоїдів. Згідно з інструкцією, назальний флунізолід не пригнічує ендогенний кортизол навіть при передозуванні. У затвердженому положенні спільної комісії американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології, опублікованому в 2000 році, препаратами вибору для лікування бронхіальної астми при вагітності визнано інгаляційні форми беклометазону та будесоніду (глюкокортикоїди). Це положення також включено у рев’ю американського національного інституту здоров’я за 2004 рік.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, флунізолід демонструє аналогічні іншим глюкокортикоїдам тератогенні та ембіотоксичні ефекти в експериментальних тварин. Японське дослідження виявило зростання частоти розщілини піднебіння у мишей та щурів, яких при вагітності лікували флунізолідом в дозах у 5 та 2,5 разів вищих від терапевтичних для людини. При нижчих дозах в обох видів тварин не спостерігали тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи флунізолід проникає через плаценту, його молекулярна вага це передбачає, проте швидкий метаболізм та короткий період напіврозпаду обмежують кількість, отриману плодом.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених.

Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження була відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Мета-аналіз різних повідомлень щодо використання інгаляційних кортикостероїдів при вагітності не виявив зростання частоти великих вроджених вад розвитку, передчасних пологів, низької ваги новонароджених, гіпертензії вагітних (2006 рік).

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (N=277), флутиказон (N=132), тріамцинолон (N=81), будесонід (N=43), флунізолід (N=25). При порівнянні із загально-популяційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи флунізолід проникає в грудне молоко. Його молекулярна вага це передбачає, проте швидкий метаболізм та короткий період напіврозпаду обмежують кількість препарату, отриману новонародженим. До прикладу, американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що флунізолід порушує фертильність у самок щурів при дозі 200 мкг/кг/день, яка в 4 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини інтраназальну дозу. Порушень фертильності не виявляли при дозі 40 мкг/кг/день, яка приблизно еквівалентна інтраназальній дозі для дорослих.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічний засіб. Ерголіновий агоніст дофамінових рецепторів, стимулює постсинаптичні дофамінові рецептори (D₁ и D₂) нігро-стріарної системи мозку, подавляє секрецію пролактину, викликає транзиторне підвищення концентрації гормону росту в сироватці (у пацієнтів з акромегалією — зниження), зменшує рівень лютеїнізуючого гормону в крові. Покази: лікування хвороби Паркінсона* та гіперпролактинемії.

Альтернативні назви / синоніми: пермакс.

Діюча речовина: перголід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний / не сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані, отримані в експериментах над тваринами та невелику кількість спостережень при вагітності у людини, не очікується зростання частоти несприятливих результатів вагітностей при впливі перголіду в період вагітності. Для лікування хвороби Паркінсона часто поєднується з карбідопою/леводопою. Стан, який вимагає призначення такого лікування, не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку. Більш того, перголід не є препаратом вибору для лікування гіперпролактинемії. Поки не накопичено більше інформації щодо впливу перголіду при вагітності краще уникати його призначення в І триместрі. Однак, ненавмисне вживання перголіду в І триместрі не є показом до переривання вагітності. Можлива асоціація препарату з індукцією ураження серцевих клапанів спричинила вихід його з фармацевтичного ринку США у березні 2007 року.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Пероральне введення 60 мг/кг перголіду мишам на 6-15 дні гестації призводило до зниження ваги плодів, але не підвищувало частоту вроджених вад. Також препарат не впливав на постнатальний розвиток та фертильність. Нижчі дози призначені з безглютеновою дієтою (до 50 частин на міліон глютену в дієті (50 ppm, 50 parts per million)  у самців за 9 тижнів до парування та у самок за 2 тижні до парування не порушували процес парування та фертильність у самців, також не підвищували частоти вроджених вад у потомства. Відповідно до фармакологічного ефекту дофамінового агоніста дієтичний рівень 50 ppm блокував настання вагітності, а у дитинчат на грудному вигодовуванні рівень 15-50 ppm (приблизно 1,5-5 мг/кг/день) спричиняв залежне від дози зниження ваги тіла. Зростання частоти смертності на рівні дієти 50 ppm пов’язане з недостатністю лактації. Кролі при дозі перголіду до 0,5 мг/кг на 6-18 дні гестації не набирали нормально вагу, але ця доза не була тератогенною і не впливала на розвиток та виживання плодів. Тривале вживання (2 роки) з дієтою мишами та щурами доз, що в 12 разів перевищують рекомендовану для людини, спричиняло розвиток маткових пухлин внаслідок зростання співвідношення естроген/прогестерон в результаті інгібування пролактину перголідом. У людини цей ендокринний механізм відсутній, відповідно відсутня інформація про такі ефекти у жінок. Інструкція до препарату інформує, що дози, які в 6 разів вищі за рекомендовані для людини, не викликають несприятливих ефектів у мишей та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Домаркетингові дослідження включали 39 вагітностей з впливом перголіду. Результати їх наступні: 33 здорові новонароджені, 3 дітей з великими вродженими вадами розвитку (7,7%), що перевищує популяційний рівень, 3 дітей з малими аномаліями. До прикладу, інший агоніст дофаміну бромокриптин не асоціюється з вродженими вадами. У 2002 році повідомлено про 35-річну жінку, яка лікувала хворобу Паркінсона перголідом в дозі 3 мг/день та леводопою 200 мг/день в комплексі з іншими препаратами за 3 роки до вагітності. Вона продовжила терапію в період вагітності і народила здорове немовля, в якого при обстеженні у віці 13-ти місяців також не виявлено відхилень. Невідомо, чи перголід проникає через плаценту, його молекулярна вага таке припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Перголід інгібує секрецію пролактину і тому впливає на лактацію. Відсутня інформація про застосування препарату при лактації. Ймовірно, у випадку годування дитини при лікуванні перголідом, слід моніторувати стан дитини на предмет ускладнень, які зустрічаються у дорослих, а саме: нудота та закрепи. Перголід пригнічує секрецію пролактину і може пригнічувати лактацію. Поки протилежне не доведено, слід уникати вживання перголіду при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2015 р.