Назва англійською мовою: Ketoconazole.

Група/призначення:

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу.

Покази: грибкові інфекції різної локалізації. Можливе місцеве, пероральне та внутрішньовагінальне застосування.

Також може використовуватись для лікування синдрому Кушинга (Cushing Syndrome) і за цим показом препарат отримав статус орфанного від

Альтернативні назви/синоніми: нізорал.

Діюча речовина: кетоконазол.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про використання у людини та дані від експериментальних тварин припускають ризик при пероральному застосуванні; ймовірно сумісний при місцевому нанесенні. Кетоконазол порушує ембріональний розвиток експериментальних тварин при використанні високих доз.

Кетоконазол при пероральному введенні для розчинення та поглинання потребує кислотного середовища шлунку, тому одночасний прийом препаратів, які знижують кислотність, тобто антацидів, циметидину, антимускаринових препаратів (лікування гіперактивного сечового міхура) може зменшити системне всмоктування та розподіл кетоконазолу. Хоча кетоконазол помітно не поглинається після нанесення на шкіру, внутрішньовагінальне застосування призводить до певної визначуваної концентрації в плазмі здорових добровольців. Тому допускається призначення тільки у випадку, якщо користь для матері перевищує ризик для плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Група дослідників повідомила, що призначення кетоконазолу щурам на ранніх термінах вагітності пригнічує імплантацію, ймовірно, шляхом зменшення синтезу прогестерону яєчниками. При інших дослідженнях виявлено ембріотоксичність та тератогенність препарату для щурів з формуванням полідактилії та синдактилії при введенні дози, що в 10 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини. Ця доза також була токсичною для матері. У кролів високі дози призводили до загибелі ембріонів, але не до формування вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

На підставі дуже обмежених даних вважається, що кетоконазол проникає через плаценту.

В моніторинговому дослідженні  Michigan  Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 20 новонароджених, які зазнали впливу перорального кетоконазолу. Не зареєстровано великих вроджених вад розвитку при очікуваній одній. Після цього дослідження FDA отримала 6 повідомлень про вади кінцівок.

Про вади кінцівок повідомлено у 1985 році. Турецька жінка приймала кетоконазол по 200 мг на день протягом перших 7 тижнів вагітності. На 29 тижні діагностовано водянку плода, а на 30,5 тижні вагітності народилась дівчинка, в якої при нормальному каріотипі були наявні множинні вроджені вади розвитку кінцівок (не уточнюються).

У ВІЛ-інфікованих жінок часто спостерігаються вагінальні кандидози. Такі симптоми, як свербіж можуть потребувати лікування. В цих випадках рекомендується призначати кетоконазол терапевтично та профілактично, навіть враховуючи невеликі перинатальні наслідки.

Кетоконазол пригнічує стероїдогенез в клітинах грибків. У людини високі дози понад 400 мг/день порушують синтез тестостерону та кортизолу (гідрокортизон). Ось чому кетоконазол використовують для лікування гіперкортицизму. Рев’ю щодо лікування 67 випадків синдрому Кушинга (гіперкортицизму) при вагітності не виявило жодного з призначенням кетоконазолу.

Однак, повідомлення 1990 року інформує про 36-річну вагітну з синдромом Кушинга. Крім цього вагітність ускладнилась гіпертонією, цукровим діабетом, діагностованими на 9 тижні вагітності та внутрішньоутробною затримкою розвитку плода. На 32 тижні призначено кетоконазол в дозі 200 мг кожні 8 годин. Лікування тривало 5 тижнів через стійку гіпертонію. Після початку терапії відзначили швидке покращення клінічних проявів. При плановому кесаревому розтині на 37 тижні народилась дівчинка із затримкою розвитку, вагою 2080 грам та без інших відхилень. Оцінка за шкалою Апгар – по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженої не виявлено ані клінічних, ані біохімічних ознак наднирникової недостатності. Спостереження до 18 місяців не виявило відхилень.

Але кетоконазол можна призначати тільки при вагітності плодом жіночої статі, тому що у плодів протилежної статі можливі порушення розвитку геніталій.

Не виявлено асоціації з вродженими вадами при обстеженні 22843 немовлят з впливом кетоконазолу в ІІ та ІІІ триместрах.

Проведений у 2012 році аналіз Данського реєстру народжень не виявив істотного підвищення ризику вроджених вад серед 72 вагітностей, при яких було виписано рецепт на кетоконазол на ранніх термінах вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кетоконазол проникає до грудного молока. 41-річна жінка вагою 82 кг приймала кетоконазол в дозі 200 мг/день протягом 10 днів, годуючи при цьому 1-місячне немовля. Досліджували 5 зразків грудного молока за 24-годинний період (1,75-24 години після дози) на 10-й день. Максимальну концентрацію препарату в молоці (0,22 мкг/мл) виявили на 3,25 годині після дози. Через 24 години рівень був нижчим за межу визначення в 0,005 мкг/мл. Середня концентрація за 24 години становила 0,068 мкг/мл. Це відповідає дозі 0,01 мг/кг/день для немовляти – 0,4% материнської. У 2001 році американська академія педіатрії класифікувала кетоконазол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування чоловіків кетоконазолом призводить до зменшення концентрації тестостерону та асоціюється з гінекомастією, олігоспермією, імпотенцією, зниженням лібідо. Зниження тестостерону виникає через зниження синтезу гормонів, що, ймовірно, викликається взаємодією препарату з 17-альфа-гідроксилазою (17,20 ліазою, яка роз’єднує зв’язок між вуглеводами 17 та 20 в молекулах 17-гідроксипрегненолону і 17-гідроксипрогестерона, формуючи дегідроепіандостерон та андростендіон). Хоча зниження рівня тестостерону відзначали при таких низьких дозах як 200 мг, більшість клінічно значимих репродуктивних ефектів у чоловіків спостерігали при високих дозах (800-1200 мг/день). Ці несприятливі ефекти, зазвичай, зникали після припинення лікування і концентрація тестостерону в сироватці часто відновлювалась до вихідного рівня за 24 години.

Пригнічення кетоназолом синтезу андрогенів використовують для лікування хлопчиків з тестотоксикозом (сімейна форма передчасного статевого дозрівання у хлопчиків, яка характеризується автономною активацією стероїдної функції яєчок без участі гонадотропної стимуляції) та передчасним статевим дозріванням.

Доза кетоназолу в 400 мг кожні 8 годин призначається для зниження тестостерону у чоловіків до рівня кастрації за 48 годин та для пригнічення ерекції у тих, кому проводилось хірургічне лікування на статевому члені. Однак, рандомізоване дослідження 2008 року, оцінюючи частоту постоперативних ерекцій у 20 чоловіків, лікованих дозою 400 мг тричі на день, не виявило істотного ефекту при порівнянні з плацебо-контрольованою групою.

Невідомо, чи пригнічення синтезу тестостерону кетоконазолом призводить до аномального розвитку плодів чоловічої статі, які зазнали пренатального впливу, однак, обмежена інформація про перинатальну фармакологію препарату та можливий вплив на синтез андрогенів та кортикостероїдів плода дає можливість рекомендувати уникнення призначення при вагітності, допоки не буде отримано нових даних.

При введені кетоканазолу підшкірно в дозі 15 мг/кг перед стимуляцією гонадотропіном статево незрілим самкам щурів спостерігали істотне зниження концентрації естрадіолу, прогестерону, андростендіону. У лікованих щурів спостерігали зменшення кількості овульованих яйцеклітин. Якщо кетоконазол вводився через 24 години після ін’єкції гонадотропіну, пригнічення овуляції не відзначали. Проте підшкірне введення не застосовується у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3.  https://www.drugs.com/pregnancy/ketoconazole.html   Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Ketoconazole – Summary of Product Characteristics Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
6. Ketoconazole База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 12.02.2017 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.05.2023 р.

Група/призначення:

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Препарат за хімічною формулою близький до кетоконазолу та флуконазолу.

Покази: грибкові інфекції різної локалізації.

Альтернативні назви/синоніми: споранокс.

Діюча речовина: ітраконазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ітраконазол порушує розвиток ембріонів в експериментальних тварин при токсичних для матері дозах за механізмом, який здається невластивим для людини. Хоча доступними є повідомлення про вроджені вади розвитку у дітей, матері яких вживали ітраконазол, дослідження з аналізом понад 650 вагітностей з впливом препарату не припускає підвищеного ризику вроджених аномалій. Однак, інший протигрибковий препарат, похідне тріазолу – флуконазол – продемонстрував залежний від дози зв’язок з вродженими вадами. Тому найбезпечнішою рекомендацією буде уникнення призначення ітраконазолу в період органогенезу. Якщо ж відбувся випадковий вплив препарату в І триместрі (до діагностики вагітності), жінку слід заспокоїти, оскільки ризик для ембріону та плода є низьким, якщо взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей ебріотоксичні дози (40 та 80 мг/кг) протягом вагітності асоціювались з пригніченням як гуморальних, так і клітинно опосередкованих імунних відповідей. Інше дослідження на мишах з використанням вищих доз препарату протягом вагітності виявило підвищення частоти розщілини піднебіння та дефектів кінцівок.  Повідомляється про тератогенність у щурів при використанні високих, токсичних для матері доз. Це пояснюється впливом на наднирники. Оскільки при лікуванні людини ітраконазолом наднирникові ефекти не спостерігаються, не очікується несприятливих результатів за таким механізмом.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ітраконазол проникає через плаценту в людини, його молекулярна вага це припускає.

У 1996 році надано дані когортного дослідження стосовно використання одноразової дози флуконазолу або ітраконазолу в період органогенезу, які не продемонстрували несприятливих результатів 70 вагітностей з таким впливом. Однак, FDA отримала інформацію про 14 випадків вроджених вад внаслідок вживання ітраконазолу, 4 з яких становили різні вади кінцівок, включно з 1 випадком агенезії пальців стопи.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць після передбачуваних пологів. В І триместрі ітраконазол приймався при 41 вагітності з наступними результатами: 1 ектопічна вагітність, 2 спонтанні аборти, 6 медичних абортів, 2 втрачені з-під нагляду вагітності, 30 нормальних новонароджених (1 недоношений). Однак, в одного доношеного малюка діагностували малі аномалії розвитку (загострене виступаюче ліве вухо). Хоча великих вроджених вад не виявлено, дослідженню бракувало чутливості для діагностики малих аномалій розвитку, як і великих вад з пізньою маніфестацією (через термін проведення опитування).

Проспективне когортне дослідження 2000 року оцінювало результати 198 вагітностей з впливом ітраконазолу в І триместрі. Про вплив препарату було повідомлено виробника ще до відомих результатів цих вагітностей (квітень 1989 – червень 1998). Середня доза ітраконазолу становила 200 мг (50-800 мг) із середньою тривалістю лікування 8,5 днів (1-90 днів). Контрольну групу жінок сформували з вагітних без впливу будь-яких відомих тератогенів, при цьому не виключався наступний вплив: ацетамінофену (парацетамолу), пеніцилінів, вітамінів для вагітних, рентгенографії зубів). Не спостерігали статистично значимої різниці між групами щодо  порядкового номеру вагітності, вживання алкоголю, паління, але вік матерів в основній групі був значно нижчим за показник контрольної – 30,1 проти 31,0 років (р=0,02). Щодо результатів вагітностей, то тут не спостерігали  статистично значимих відмінностей між групами  стосовно ведення пологів, частоти доношених, недоношених та переношених новонароджених, оцінки за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, співвідношення статей та частоти неонатальних ускладнень. В основній групі виявлено істотно вищу частоту втрати/переривання вагітності (відносний ризик 1,75, 95% ДІ 1,47-2,09), включно з самовільними абортами (12,6% проти 4,0%), медичними абортами (7,5% проти 0,5%), внутрішньоутробною загибеллю плодів (1,5% проти 1,0%). Автори пояснюють таку різницю швидше відмінностями між групами, аніж впливом ітраконазолу. Крім того, вага новонароджених основної групи була значно нижчою за цей показник контрольної – 3,33 проти 3,46 кг (р=0,048), але ця знахідка, ймовірно, не є клінічно значимою. Не спостерігали різниці між групами в частоті великих вроджених вад розвитку. Серед 156 народжених живими в основній групі виявлено 5 немовлят (3,2%) з наступними великими аномаліями: мікроофтальмія, дисплазія правої кисті, пілоростеноз, дисплазія кульшового суглобу, вроджена вада серця (не уточнена). В контрольній групі серед 187 народжених живими діагностовано 9 випадків (4,8%) великих вроджених вад розвитку (3 вроджені вади серця (2 з них – дефекти міжлуночкової перетинки, 1 не уточнена); 2 випадки гіпоспадії, які потребували хірургічного лікування; макроглосія; вивих кульшового суглобу, розщілина піднебіння; синдром Дауна з вадою серця (атріовентрикулярною комунікацією). Дослідження повідомляє про триразове підвищення ризику великих вроджених вад, але не проводилась оцінка малих аномалій.

У 2009 році опубліковано результати проспективного когортного дослідження щодо вагітностей з впливом ітраконазолу. Дані надано двома тератологічними інформаційними службами Італії, в які за період 2002-2006-го років звернулось 206 вагітних через вплив препарату в І триместрі. Результати порівнювали з контрольною групою з 207 вагітних. Різниця частоти вроджених вад в обох групах не була значною – 1,8% проти 2,1%, відповідно. В основній групи виявлено наступні 3 вади розвитку (в дужках добова доза препарату): кальцифікація головного мозку та гепатомегалія (200 мг); однобічний гідронефроз (100 мг); вроджена вада серця (100 мг). Виявлено істотну різницю між групами щодо частоти народжених живими (79,1% проти 91,8%), самовільних абортів (11,2% проти 4,8%), медичних абортів (9,2% проти 3,4%). Нижча кількість народжених живими в основній групі пояснюється вищою кількістю абортів. Не виявлено істотної різниці між групами відносно частоти вагінальних пологів, передчасних пологів, новонароджених з малою та великою вагою.

Проведений у 2012 році аналіз Данського реєстру народжень не виявив істотного підвищення ризику вроджених вад серед 687 вагітностей, при яких було виписано рецепт на ітраконазол на ранніх термінах вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ітраконазол проникає до грудного молока.

Дві здорові жінки в період лактації прийняли по 2 пероральні дози по 200 мг з інтервалом в 12 годин (загальна доза 400 мг). Жодне з немовлят не отримувало грудного молока при цьому дослідженні. Через 4, 24 та 48 годин після другої дози середня концентрація ітраконазолу в грудному молоці становила 70, 28 та 16 нг/мл, відповідно. Через 72 години рівень препарату в молоці становив 20 нг/мл в однієї жінки та нижче рівня детекції (<5 нг/мл) в іншої. Середнє співвідношення молоко:плазма через 4, 24 та 48 годин становило 0,51; 1,61 та 1,77, відповідно. Виходячи з концентрації через 4 години (пік концентрації в плазмі) та з того факту, що немовля споживає 500 мл молока на день, максимальна доза, яку дитина отримає за 24 години становить 35 мкг. Хоча ця кількість здається малою, пік концентрації препарату в плазмі здорових чоловіків-волонтерів, що отримували по 200 мг двічі на день, не досягнуто аж до 15 дня. Середня пікова концентрація вихідної сполуки в цих волонтерів становила 2282 нг/мл, що приблизно в 15 разів перевищує визначену в згаданих вище жінок. Більш того, середня концентрація в плазмі одного з метаболітів (гідроксиітраконазолу) перевищувала рівень вихідної сполуки.

Постійний щоденний прийом навіть низьких доз призведе до рівня препарату в грудному молоці значно вищого, ніж повідомлялось вище і, таким чином, до накопичення в тканинах немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні. Оскільки потенційні наслідки такого впливу не вивчались, рекомендується утриматись від грудного вигодовування у випадку лікування ітраконазолом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Згідно з окремими повідомленнями ітраконазол та інші подібні протигрибкові препарати можуть впливати на ефективність оральних контрацептивів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.02.2017 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний препарат, гормон епіфіза (нейропептид).

Це гормон сну, регулятор добового ритму, секретується в нічний час/в темряві.

Мелатонін доступний в якості харчової добавки, синтетичного або тваринного походження препарату. Рекомендується уникати використання продукту, отриманого з тваринного епіфізу (великої рогатої худоби) через можливий ризик забруднення або передачі вірусної інфекції.

Покази: профілактика та лікування порушень сну, безсоння, негативних наслідків стресових реакцій, сезонних афективних розладів; полегшення адаптації при зміні часових поясів.

 Альтернативні назви / синоніми: віта-мелатонін.

Діюча речовина: мелатонін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини, дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний (низькі дози), відсутні дані – потенційно токсичний (високі дози).  

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мелатонін присутній при нормальній вагітності. Не продемонстровано несприятливих наслідків екзогенного мелатоніну.

Одне джерело рекомендує уникати призначення мелатоніну при вагітності через можливий вплив на формування циркадних ритмів* плода та новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Екзогенний мелатонін може порушувати репродуктивну функцію в лабораторних тварин. Продемонстровано зменшення ваги жіночих та чоловічих статевих органів у піщанки («пустельного щура») при лікуванні мелатоніном. Препарат також порушує естральний цикл у мишей та хом’яків, а при введенні самцям щурів в них підвищується рівень пролактину.

У щурів материнська доза до 200 мг/кг/день не призводила до токсичності з впливом на розвиток. У потомства вагітних щурів та хом’яків, лікованих дозою, яка в 0,1-3 рази перевищувала максимальну рекомендовану для людини, спостерігали порушення статевого дозрівання та концентрації статевих гормонів. Група дослідників повідомила, що доза мелатоніну 200 мкг/день пригнічує проліферацію молочних залоз у вагітних мишей. Про аналогічний ефект у людини невідомо.

Під час вагітності в багатьох видів/організмів, включно з людиною, концентрація мелатоніну в сироватці значно зростає, тому вважається, що цей гормон стимулює продукцію прогестерону в лютеїновій фазі та зменшує рівень простагландинів.

Екзогенний мелатонін у вагітних тварин проникає через плаценту і, здається, впливає на добовий ритм плода, що в подальшому може порушити репродуктивний розвиток. Такий ефект продемонстровано в експериментальних гризунів та овець. Хоча такі наслідки не оцінювались у приматів, в них призначений матері мелатонін досягає плода на пізніх термінах вагітності, як наприклад, у макак-резус та людини. При дослідженні у приматів використовували безперервне освітлення для стимуляції хронічного пригнічення продукції мелатоніну у матері і виявили, що це істотно підвищує рівень кортизолу у новонароджених, а цей ефект, в свою чергу, можна компенсувати пренатальним введенням мелатоніну.

При дослідженні 2000 року припустили, що мелатонін може захищати головний мозок плода при нейродегенеративних станах, таких як гіпоксія в плода та прееклампсія. При цих станах може відбуватись продукція вільних радикалів, відомо, що мелатонін є «поглиначем» безкисневих вільних радикалів [антиоксидантом]. Мелатонін вводили щурам інтраперитонеально на 20 день вагітності і наступні 3 години визначали його рівень в головному мозку тварин. Мелатонін швидко проникає через плаценту у щурів, пік концентрацїї у матері та плода наступає через 1 годину. Більш того, у мозковій тканині плода протягом 3 годин відзначали значне підвищення активності 2 ферментів, які поглинають вільні радикали, – супероксид дисмутази та глутатіон пероксидази. Дослідники дійшли висновку, що зміни концентрації мелатоніну та активності ферментів можуть захистити головний мозок плода від пошкодження.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування екзогенного мелатоніну.

Через властивість впливати на циркадний ритм мелатонін використовують для лікування змін біоритму та інших розладів сну. В США мелатонін має статус орфанного препарату** для лікування порушень біоритму у пацієнтів з сліпотою без сприйняття світла.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання  екзогенного мелатоніну в період лактації. Відомо, що ендогенний мелатонін проникає до грудного молока в циркадному ритмі з досягнення пікової концентрації вночі. Повідомлення з Японії інформує про визначення мелатоніну в грудному молоці 24 жінок після перегляду ними гумористичного DVD або DVD про погоду. Сміх значно підвищував концентрацію мелатоніну в молоці. Деякі фахівці вважають, що циркадний ритм рівня мелатоніну в молоці може впливати на формування сну в постнатальному віці та інші гормональні цикли новонародженого. Споживання екзогенного мелатоніну може перешкоджати цьому природньому процесу, проте дані щодо підтримки такої гіпотези відсутні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. У жінок чітко невідомим є вплив фотоперіодів (день/ніч) на здатність завагітніти. Однак, відомо, що мелатонін підвищує вивільнення пролактину у відповідь на тіреоліберин в фолікулярній фазі.

Високі дози мелатоніну вивчались з точки зору контрацепції. Дослідження 1992 року порівнювало контрацептивний ефект мелатоніну в дозі 75 або 300 мг/день самостійно призначеного або в комбінації з синтетичним прогестином  норетистероном. При порівнянні з контрольною групою в обидвох групах з прийомом мелатоніну відзначали пригнічення функції яєчників та зменшення концентрації лютеїнізуючого гормону, естрадіолу, прогестерону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.02.2017р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 13.02.2017 р.

Група/призначення:

Стимулятор гемопоезу [еритропоезу].

Еритропоетин – це основний регулятор еритропоезу, глікопротеїн. Він стимулює утворення еритроцитів з пізніх клітин-попередників. Виробляється в нирках (в дорослому віці) та печінці (в ембріональному та перинатальному періодах).

Доступні рекомбінантні препарати: альфа, бета, дельта та омега форми (в залежності від форми глікозилювання). Препарат дарбепоетин альфа має більші ділянки глікозилювання і розглядається окремо.

Покази: анемія, обумовлена хронічною нирковою недостатністю, анемія у хворих онкологічного профілю при немієлоїдних пухлинах, ВІЛ-інфікованих хворих з рівнем ендогенного епоетину менше 500 ОД/мл. В спорті нелегально використовується в якості допінга (покращує транспорт кисню до м’язів.

Альтернативні назви/синоніми:

Епоетін, епоетин альфа, епрекс (епоетин альфа), епобіокрин (епоетин альфа), прокрит (епоетин альфа), епоетин бета, рекормон (епоетин бета), епостін (епоетин бета), мірцера (епоетин бета), епоетин омега.

Діюча речовина: еритропоетин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам дози 500 Од/кг (5-кратна доза для людини) спостерігали токсичні прояви у плодів: зменшення росту, зменшення волосся на животі, затримка відкривання очей, затримка осифікації, зменшення кількості каудальних хребців. У кролів при дозах до 500 Од/кг, введених на 6-18 дні гестації, не відзначали несприятливих наслідків. У мишей еритропоетин альфа переходить через  плаценту до плода у великій кількості, але не від матері до плода або від плода до матері у вівці. Інше дослідження не виявило трансферу рекомбінантного еритропоетину альфа до плода у овець та мавп, незважаючи на високу концентрацію у матері. Рев’ю 1993 року з’ясовувало питання плацентарного трансферу ендогенного еритропоетину в людини. Представлені 5 причин, які свідчать про відсутність такого трансферу:  слабка кореляція між материнським та фетальним рівнем препарату, висока кореляція між рівнем у сироватці плода та амніотичній рідині, висока молекулярна вага, дані від експериментальних тварин, одне дослідження у людини in vitro. Після того кілька досліджень також вивчали, чи еритропоетин альфа проникає через плаценту у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження 1992 року виявило підвищений рівень еритропоетину в пуповині – 62 мМО/мл (норма <19) у немовляти, чия мама отримувала 150 Од/кг/тиждень (9000 Од/тиждень). Однак, оскільки у матері був інсулін-залежний діабет, при якому підвищується рівень еритропоетину в пуповинній крові, дослідники не змогли визначити, якого саме еритропоетину рівень був підвищений – ендогенного чи екзогенного. Відсутність кореляції між концентрацією еритропоетину в плода та матері, принаймні, між 19 та 28 тижнями вагітності, припускає, що ендогенний еритропоетин матері не проникає через плаценту до плода. На 7-12 тижнях вагітності, однак, середні концентрації ендогенного еритропоетину у матері та в екстраембріональній целомічній рідині були ідентичними – 15,4 мОд/мл (6,8-32,1 мОд/мл) в порівнянні з 15,45 мМо/мл (5,6-29,4 мМо/мл), відповідно. Пасаж материнського еритропоетину до целомічної рідини через децидуалізований ендометрій запропонований для пояснення однакових концентрацій. Це дослідження також виявило низький рівень еритропоетину в амніотичній рідині, в середньому 5,0 мМо/мл (<5,0-5,8 мМо/мл) на 7-12 тижнях вагітності, але зразки могли бути контамінованими целомічною рідиною. Більш раннє дослідження не змогло виявити ендогенного еротропоетину в амніотичній рідині до 11 тижня вагітності. Сучасніші дослідження продемонстрували відсутність плацентарного трансферу рекомбінантного еритропоетину альфа у людини.

У плода еритропоетин синтезується в печінці протягом вагітності. В І триместрі сайти зв’язування еритропоетину знаходять в печінці та легенях плода та в ендотелії пуповинної вени (виявлено при кесаревому розтині).

Повідомлення 1994 року порівнювало рівні ендогенного еритропоетину, визначеного в пуповинній крові, у  жінок в термінових та передчасних пологах та у жінок з прееклампсією і діабетом. Найвищу концентрацію виявлено у жінок з прееклампсією (95,8 мМо/мл), меншу – в жінок  з діабетом (38,0 мМо/мл), далі у жінок з передчасними пологами (25,2 мМо/мл) і найменшу – в здорових жінок (21,1 мМо/мл). Ці дані демонструють, що гіпоксія плода не була єдиним фактором, що визначає рівень еритропоетину.

У 1990 році вперше опубліковано повідомлення про використання епоетину альфа при вагітності у людини. 28-річна японка з хронічним гломерулонефритом завагітніла через 8 років після початку діалізу та приблизно через 22 місяці після призначення тижневої дози епоетину альфа. До призначення препарату у жінки була аменорея, а через 17 місяців після початку терапії менструації відновились. Протягом вагітності тривалість діалізу збільшувалась (в годинах за тиждень). Жінка отримала 45000-9000 Од/тиждень епоетину альфа з 20-го тижня вагітності до пологів у 36 тижнів. Кров’ яний тиск протягом вагітності був нормальним, як і внутрішньоутробний розвиток плода. Новонароджений хлопчик вагою 2396 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, не мав відхилень; виписаний додому на 12 день життя.

Повідомлення 1991 року описує 32-річну жінку з гіпертензією в термінальній стадії ниркового захворювання невідомого ґенезу, яка протягом 4 років знаходилась на гемодіалізі. Епоетин альфа приймала з початку І триместру вагітності до пологів на 36 тижні (34 тиждень за фетометрією). При вагітності не виникала потреба в проведенні трансфузій. Ургентний кесаревий розтин призначили через дистрес плода, вторинний до важкої гіпертензії у матері. Новонароджений хлопчик вагою 1140 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, не мав вроджених вад розвитку; виписаний додому на 35 добу.

Інше повідомлення 1991 року інформує про 37-річну жінку, ліковану при вагітності зростаючими дозами епоетину альфа. За 9 місяців до вагітності проведено трансплантацію нирки через нефропатію, але ниркова недостатність прогресувала. Через стійку анемію призначено епоетин альфа (4000 Од/тиждень) та добавки заліза незадовго до запліднення. На 18 тижні дозу епоетину підвищили до 8000 Од/тиждень, а потім до 12000 Од/тиждень на 27 тижні. На 25 тижні розпочато гемодіаліз через важку ниркову недостатність, багатовіддя, затримку внутрішньоутробного розвитку. Кров’яний тиск контролювали атенололом та ніфедипіном. На 31 тижні діагностовано важку затримку розвитку плода та дистрес і після лікування бетаметазоном для дозрівання легень плода проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 780 грам (нижче 3-го перцентилю для гестаційного віку). Хоча затримку розвитку пов’язали з основним захворюванням матері, атенолол також міг бути одним з факторів. За винятком транзиторної коагулопатії та тромбоцитопенії, виявлених при народженні і віднесених до захворювання матері та передчасних пологів, немовля розвивалось нормально і було виписано додому на 66-й день життя з вагою 2140 грам.

У повідомленні 1992 року описано використання епоетину альфа в комбінації з пероральним залізом при 3 вагітностях, в результаті яких народилось 4 дітей (1 пара близнюків). Вага всіх новонароджених була приблизно на 50 перцентилі для гестаційного віку. В 2 жінок розвинулось багатовіддя після початку лікування епоетином альфа, у всіх виникла прееклампсія або погіршення ниркового захворювання. Але автори не змогли визначити, чи ці ефекти викликані лікуванням, чи основним захворюванням матері. Значення гематокриту підтримували на рівні 30-33%. Проблем з коагуляцією не виявлено. Нижче наводимо детальніший опис цих вагітностей:

1) 30-річна жінка з початком ниркового захворювання, вторинного до імуноглобулін А нефропатії (Ig А нефропатія, хвороба Берже) та хронічної гіпертензії, які були до вагітності. Епоетин альфа призначили на 20 тижні (50-60 Од/кг/тиждень). На 32 тижні діагностовано багатовіддя. Через погіршення проявів ниркової недостатності індукували пологи на 35 тижні з народженням хлопчика вагою 2570 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженого спостерігали помірну гіпербілірубінемію і потребував кисню, але інших проблем не відзначали. У віці 3 місяців дитина була здоровою.

2) 33-річна жінка з гіпертензією, діабетом, нирковим ураженням отримувала епоетин альфа в дозі 150 Од/кг/тиждень, починаючи з 26 тижня вагітності. Розвинулось багатовіддя, були індуковані пологи на 32 тижні через погіршення функції нирок  та накладання прееклампсії. Після призначення бетаметазону для дозрівання легень плоду народився хлопчик вагою 2020 грам з оцінкою за шкалою Апгар 4 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти спостерігали м’яку гіпоглікемію та гіпербілірубінемію, що потребувало кисневої терапії. Дитина виписана додому через 2 тижні.

3) 26-річна жінка з нирковим захворюванням, вторинним до серповидного сегментарного некротизуючого гломерулонефриту внаслідок стрептококового фарингіту отримувала азатіоприн (імуносупресор) та преднізон протягом багатоплідної вагітності. Починаючи з 14 тижня вагітності призначено епоетин альфа (85-160 Од/кг/тиждень) постійно до 33 тижня, за винятком 4-тижневої перерви між 23 та 27 тижнями. Терапію припинили на цей період через низький рівень феритину. Пологи індукували на 35 тижні через погіршення функції нирок. Шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 2220 грам (4 та 8 балів за шкалою Апгар) та хлопчик вагою 2410 грам (2 та 5 балів, відповідно).

Повідомляється про 6 вагітностей жінок, які завагітніли перебуваючи на діалізі в термінальній стадії ниркового захворювання і були ліковані епоетином альфа. Не спостерігали впливу на материнський артеріальний тиск, в одному випадку не виявлено доказів проникнення препарату через плаценту до плоду.

Повідомляється про підвищення рівня еритропоетину у новонароджених, матері яких палять, що, як видається, відображає гіпоксію плода внаслідок паління.

У 2016 році концентрація еритропоетину подається в якості маркера порушень плацентації в І триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Еритропоетин виявляли в грудному молоці експериментальних тварин та людини. Висловлено припущення, що епітелій грудних проток виробляє еритропоетин. Одне дослідження, використавши зразки понад 400 жінок в період лактації, встановило, що концентрація еритропоетину в молоці знаходиться на нижній границі парентерально отриманої терапевтичної дози. Інші дані припустили, що цей еритропоетин не може істотно деградувати при пероральному прийомі, але не продемонстровано абсорбції еритропоетину з молока немовлятами.

Відсутня інформація про використання еритропоетину при грудному вигодовуванні. Недоношеним немовлятам призначають еритропоетин, що може зменшити потребу в трансфузії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Пацієнтки з нирковою недостатністю, які знаходяться на діалізі, демонструють аномальну реакцію на гонадотропін гіпофізу. Порушення функції гіпофізу можна корегувати призначенням еритропоетину для корекції анемії, ефекту, який приписують зменшенню підвищеної концентрації пролактину. В невеликому дослідженні лікування еритропоетином продемонструвало покращення сексуальної функції у чоловіків та менструальної циклічності у жінок в половини пацієнтів. Така терапія може підвищувати продукцію тестостерону у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.02.2017 р.

Група/призначення:

Дерматотропний препарат з фотосенсибілізуючою дією.

Псорален містить суму двох ізомерних фурокумаринів – псоралену та ізопсоралену, які знаходяться в плодах і коренях рослини псоралеї костянкової, сімейства бобових.

Псоралени структурно подібні до кумаринів, їх також називають фурокумаринами. Але, схоже, вони не мають антикоагулянтних ефектів та репродуктивної токсичності деяких кумаринів, таких як варфарин.

Покази: вітіліго (ділянки депігментації шкіри), алопеція, псоріаз.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: псорален.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація, див. статтю Метоксален.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.  

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня достатня інформація про можливі репродуктивні ефекти псоралену.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Псорален використовується для фотохіміотерапії (ПУВА). Це комбінація перорально призначеного або надшкірно нанесеного псоралену та довгих УФ хвиль (UVA). Використовується для лікування псоріазу. При проведенні такого лікування рекомендується екранування чоловічих статевих органів через ризик розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри.

Також для ПУВА-терапії використовують препарат групи псораленів метоксален. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у 14 дітей, народжених жінками, які отримували фотохіміотерапію метоксаленом при вагітності.

Псорален проникає через плаценту людини in vitro. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 05.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.02.2017 р.

Група/призначення:

Дерматотропний препарат з фотосенсибілізуючою дією.

Належить до групи псораленів. Використовується для фотохіміотерапії (ПУВА). Це комбінація перорально призначеного або нашкірно нанесеного метоксалену та довгих УФ хвиль (UVA). Ефективно для лікування псоріазу. При проведенні такого лікування рекомендується екранування чоловічих статевих органів через ризик розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри.

При фотоактивації цієї сполуки може виникати зшивання ДНК (крослінкінг), порушення реплікації ДНК та різноманітні фототоксичні ефекти, включно з сестринським хроматичним обміном, мутагенезом, летальністю в експериментальних клітинних лініях, а також фототуморогенезисом у мишей.

Механізм дії препарату на зменшення прояву псоріазу та репігментації при вітіліго невідомий.

Отже, хоча ПУВА-терапія з метоксаленом має мутагенні, кластогенні, канцерогенні, катаракто генні наслідки у людини, препарат не є значним тератогеном для людини.

Метоксален також доступний у вигляді стерильного розчину для екстракорпорального фотофорезу як паліативного лікування шкірних проявів шкірної Т-клітинної лімфоми, яка резистентна до інших видів лікування.

Основні покази: вітіліго (ділянки депігментації шкіри), алопеція, псоріаз.

Альтернативні назви / синоніми:

Оксорален, 8-метоксипсорален (8-МОР).

Діюча речовина: метоксален.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний при пероральному введенні та місцевому нанесенні, протипоказані екстракорпоральні розчини.

Рекомендації при лактації:  

Утримуватися від вигодовування на 24 години після лікування.  

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Метоксален порушує розвиток ембріону в експериментальних тварин при застосуванні високих доз. Досвід застосування у людини включає біля 55 вагітностей без підвищення ризику вроджених вад розвитку та несприятливих результатів вагітностей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

З пероральною формою препарату тестувань у тварин не проводилось. Однак, екстракорпоральна форма (розчин) призначався щурам. Дози в період органогенезу, які в 4000 разів перевищували одноразову рекомендовану для людини, були токсичними для матері (втрата ваги, анорексія, збільшення відносної ваги печінки) та плоду. Фетотоксичність включала резорбцію, зростання частоти загибелі, пізньої фетальної смертності, меншу кількість плодів у приплоді, зменшення ваги плодів. Також спостерігали зростання частоти скелетних варіацій та мальформацій.

Shepard аналізував вплив дуже близької сполуки – 5-метоксалену (5-МОР). Він не продемонстрував тератогенності у мишей при дозах 500 мг/кг/день, але виявився тератогенним для кролів, які з їжею отримували 70-560 мг/кг/день (вади розвитку не уточнюються).

В статті 2003 року припускається, що токсичність 8-МОР та 5-МОР при введенні з харчуванням самкам щурів обумовлюється підвищенням метаболізму естрогенів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1991 році повідомили результати вагітностей 1380 пацієнтів (892 чоловіків та 488 жінок), які отримували ПУВА-терапію. 99 чоловіків (11,1%) повідомили про 167 вагітностей у їхніх партнерок, в той час як 94 жінки (19,3%) інформували про 159 вагітностей. Щодо чоловіків: 34% (55 з 163, відсутні дані про 4 вагітності) отримували ПУВА-терапію в період запліднення. 20% жінок 31 з 158, відсутня інформація про 1 вагітність) лікувались цим методом в період запліднення або вже при вагітності. Різницю в частоті спонтанних абортів (партнерки лікованих чоловіків 3,6% проти 12,9 у жінок, які отримували ПУВА) можна було б вважати похибкою, але загальна кількість абортів не відрізняється від групи жінок без такого лікування.

Повідомлення 1993 року інформує про 689 немовлят, народжених до ПУВА-терапії у матерів, 502 зачатих та народжених після лікування та 14, матері яких отримували ПУВА при вагітності. Не виявлено різниці між групами щодо співвідношення статей, частоти багатоплідних вагітностей та смертності. Істотне збільшення кількості немовлят з низькою вагою виявлено в другій групі (зачаті та народжені після лікування), що, на думку авторів, пов’язано із захворюванням матерів. Не виявлено вроджених вад розвитку у 14 новонароджених з пренатальним впливом ПУВА-терапії. В інших 2 групах зареєстровано наступну кількість вроджених вад: 3,6% (25 з 689) та 3,2% (16 з 502).

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (European Network of Teratology Information Services) ідентифікувала 41 вагітну з використанням ПУВА-терапії в період запліднення або в І триместрі вагітності. З них 32 жінки лікувались до запліднення та в І триместрі, 8 – тільки в І триместрі, 1 жінка припинила лікування за 2 тижні до запліднення. Кількість лікувальних процедур описується як нормальна (2-3 в тиждень) в 27 випадках, менше норми в 6, більша за нормальну в 2, невідома кількість в 6 випадках. Максимальна добова доза метоксалену становила 40 мг. Результати вагітностей наступні: 4 (10%) спонтанні аборти (нормальна частота), 6 перервані за бажанням жінки, 1 жінка втрачена з-під нагляду, 31 народжена живою дитина (1 двійня). У двох немовлят була мала вага (2120 та 2460 грам), що в жодному з цих випадків не вважається наслідком ПУВА-терапії або псоріазу. Не було виявлено вроджених вад при народженні чи пізніше.

Оскільки існує стурбованість щодо ризику хромосомних аномалій, деякі дослідники рекомендують проводити пренатальне каріотипування плодів жінок, які завагітніли після ПУВА-терапії.

Одне проспективне дослідження повідомляє про підвищення частоти пухлин геніталій у чоловіків, лікованих ПУВА з метоксаленом.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока. У випадку проведення ПУВА-терапії в період лактації рекомендовано припинити грудне вигодовування з вилученням грудного молока, принаймні, на 24 години, бо відомо, що 95% препарату виводиться з сечею саме за цей період.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.02.2017 р.

Псоріаз – це неінфекційне хронічне захворювання, дерматоз, що вражає в основному шкіру, хоча можливе і запалення суглобів (псоріатичний артрит). На сьогодні підозрюють автоімунну природу цього захворювання.

Синонім:

Лускатий лишай та вагітність.

Псоріаз під час вагітності (короткий висновок):  

Дослідження щодо можливої асоціації псоріазу з вродженими вадами не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Неможливо передбачити зміну симптомів псоріазу при вагітності. Прояви захворювання можуть покращуватися, або, навпаки, погіршуватися. В цілому вважається, що в більшості жінок стан покращується або, принаймні, не погіршується. Невеликі дослідження припустили, що 30-60% жінок з псоріазом будуть відчувати покращення при вагітності, в той час як 5-25% – погіршення перебігу захворювання. Інші жінки не повідомляють про зміни в період вагітності.

Невідомо, чи псоріаз підвищує частоту ускладнень вагітностей. Відповідних досліджень замало. Деякі дослідники вважають, що псоріаз підвищує ризик самовільних переривань, прееклампсії, артеріальної гіпертензії, потреби в кесаревому розтині. Однак, інші дослідження не повідомляють про ризик ускладнень вагітності. Ризик ускладнень вагітності може асоціюватись з важкістю перебігу псоріазу або/та при наявності додаткових медичних станів.

Також невідомо, чи псоріаз впливає на розвиток плода. В той час як одне дослідження виявило, що у жінок з важким псоріазом більша ймовірність народити дитину з низькою вагою, інше повідомляє про більшу ймовірність народження дітей з великою вагою жінками з помірним та важким псоріазом.

Псоріаз під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі препарати для лікування псоріазу можуть впливати на продукцію сперми. Це може викликати труднощі в настанні вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.02.2017 р.

Серотонін (5-гідрокситриптамін) є  нейромедіатором та гормоном. Біологічні функції серотоніну в організмі людини різноманітні. Крім нейромедіаторної дії в спеціальних (серотонінергічних) ділянках центральної нервової системи та участі в реалізації складних інтегративних психічних функцій серотонін відіграє роль в фізіології шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної і центральної нервової систем. Серотонін міститься в отруті бджіл та ос, у  волоському горісі, банані, ківі, сливах, помідорах. Серотонін в рослинах називається фітосеротоніном.

Альтернативні назви / синоніми: 5-гідрокситриптамін.

Діюча речовина:  серотонін.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно, уникнення додаткового введення через ризик вазоконстрікції.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Серотонін в нормі присутній в людини, включно з ембріонами та плодами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення експериментальним тваринам може порушувати нормальний розвиток, ймовірно, шляхом вазоконстрікції, асоційованої з  супрафізіологічними дозами.

Під час нормальної вагітності у мишей серотонін виділяється бета-клітинами підшлункової залози, але функція цього секрету невідома і може не мати відношення до людини. 5-НТ2В-рецептор, який експресується бета-клітинами острівців Лангерганса людини регулює проліферацію цих клітин при вагітності. Введення серотоніну вагітним мишам і щурам призвело до зростання частоти вроджених вад у потомства. Цілком можливо, що таке зростання виникало через вазоконстрікцію у матері або плода з подальшою недостатньою перфузією структур, які розвивалися. Такий висновок підтвердили дослідження на щурах, при яких виявлено зниження плацентарного трансферу при введенні серотоніну. Інше дослідження у мишей продемонструвало зменшення розміру посліду після введення серотоніну в перший день вагітності. Виникнення вазоконстрікції підтверджено в роботах з вивчення матково-плацентарного кровообігу у кролів та судин пуповини людини in vitro.

Серотонін призводив до підвищення чутливості судин до пресорного ефекту ангіотензину ІІ у вагітних морських свинок. Це опосередковувалось простагландинами. Такі знахідки дозволили деяким дослідникам припустити роль серотоніну в гіпертензивних проявах прееклампсії. Роль серотоніну при вагітності, якщо така взагалі існує, не встановлена.

Інформація щодо впливу на плід:

Підвищений рівень серотоніну виявлено у 28 жінок з токсикозом вагітних в порівнянні з жінками контрольної групи. Автори дослідження припустили, що підвищений рівень серотоніну може бути причиною токсикозу. Не спостерігали істотної різниці в концентраціях естрадіолу, холестеролу, калію, натрію, кальцію, інсуліну чи тиреоїдних гормонів. Було висунуто гіпотезу, що опосередкована серотоніном дизрегуляція автономної нервової системи може служити причинним фактором синдрому раптової неонатальної смерті та розвитку аутизму. Ця гіпотеза не підтверджена.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсиклогії “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.02.2017 р.

Уф-випромінювання – це невидиме оком людини електромагнітне випромінювання, що займає спектральну область між видимим світлом та рентгенівським випромінюваннями в межах довжин хвиль 400-10 нм.

Вся область ультрафіолетового випромінення умовно поділяється на:

• довгі ультрафіолетові хвилівід 315 до 400 нм;
• середні ультрафіолетові хвилівід 280 до 315 нм;
• короткі ультрафіолетові хвилівід 10 до 280 нм.

За міжнародною класифікацією стандарту ISO-DIS-21348 сонячне УФ-випромінення розподіляється на наступні області та підобласті:

• Ближня область (NUV, UVA, near-UV, ultraviolet A, vital rays) – ультрафіолет А, довгі ультрафіолетові хвилі або чорне світло – необхідне для синтезу ендогенного вітаміну D, також називаються антирахітичними хвилями.
• Середня область (MUV: UVB, UVC; абіотичні промені) – ультрафіолет B, середні ультрафіолетові хвилі; ультрафіолет C короткі ультрафіолетові хвилі. Мають вірицидну, бактерицидну, мутагенну та карциногенну дії, використовуються в якості дезінфікуючих засобів. Вузька смуга (narrow band) УФВ використовується для лікування псоріазу та вітіліго.
• Вакуумна область (VUV: FUV, H Lyman-α, EUV) – далека область; лайман-альфаводню; екстремально далека.

Природними джерелами ультрафіолетового випромінювання  є сонце, зірки, туманності, інші космічні об’єкти. Проте лише довгохвильова частина цього випромінювання досягає земної поверхні.

На людину та тварин малі дози УФ-випромінювання впливають благотворно – сприяють утворенню вітамінів групи D, покращують імунобіологічні властивості організму. Характерною реакцією шкіри на УФ-випромінювання є специфічне почервоніння – еритема (максимальну еритемну дію має випромінювання з довжиною хвилі 296,7 нм та = 253,7 нм), яка звичайно, переходить в захисну пігментацію – «засмагу». Великі дози УФ-випромінювання можуть викликати пошкодження очей (фотоофтальмію) та опік шкіри. Часті і надмірні дози, в деяких випадках, можуть зумовлювати канцерогенну дію на шкіру.

Солярій – спеціально обладнана відкрита площадка для проведення дозованого опромінення прямими або розсіяними променями, отриманими від спеціальних еритемних УФ-ламп, до скла колби яких вводяться спеціальні добавки, що не пропускають шкідливу короткохвильову частину УФ спектру.

Альтернативні назви / синоніми:

Ультрафіолет, ультрафіолетове світло та вагітність, засмагання та вагітність, солярій та вагітність, УФ-випромінювання.

Діюча речовина:  ультрафіолетове випромінювання.

Рекомендації при вагітності:

Сумісне при необхідності лікування, з природних джерел – дозовано.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Вплив під час вагітності (короткий висновок):

Ультрафіолетове опромінення не проникає до матки, вплив на людину обмежується шкірою. Існує думка, що такий багаторазовий вплив призводить до зменшення концентрації фолієвої кислоти. Коментар 2016 року рекомендує проводити моніторинг рівня фолієвої кислоти та призначати фолатні добавки жінкам репродуктивного віку та вагітним в І триместрі, які отримують УФ фототерапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Деякі дослідження використовували оцінку низького впливу ультрафіолетового випромінення, виходячи з сезонних коливань, припускаючи низьку концентрацію вітаміну D в матері. Вважається, що низька концентрація вітаміну D на ранніх термінах вагітності асоціюється з несприятливим впливом на розвиток плода. Сезонні зміни доступності УФ-випромінювання не є адекватним показником концентрації вітаміну D, тому що існує багато харчових джерел цього вітаміну, а фізичні, екологічні та соціальні фактори можуть обмежувати об’єм світло-залежного синтезу вітаміну D, незважаючи на наявність сезонної доступності.

Деякі види терапії використовують ультрафіолетове випромінювання для лікування захворювань, зазвичай, шкірних. Ці методи успішно використовуються під час вагітності. Ультрафіолетове випромінювання не проникає до матки, також відсутні докази токсичності при такому лікуванні.

У 1996 році один дослідник повідомив про 3 жінок, які народили дітей з дефектами нервової трубки (ДНТ: аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле) і які на перших тижнях вагітності засмагали в солярії. Визначалось, чи таке опромінення не підвищує температури тіла, призводячи до індукованих гіпертермією дефектів (див. статтю Гіпертермія та вагітність). Хоча автор виявив ймовірний гіпертермічний ефект обладнання, спостереження не продемонстрували, що це призводить до підвищення ризику ДНТ у плода. Раніше, у 1992  році, ще один автор висунув гіпотезу про те, що світлові хвилі, які проникають в шкіру світлошкірих жінок можуть знижувати концентрацію в сироватці фолієвої кислоти, підвищуючи тим самим ризик виникнення ДНТ. Цей же вчений в статті 1999 року послався на попереднє дослідження для підтримки своєї теорії.

З 1990 років повідомлення про можливий вплив УФ на рівень фолатів були змішаними/спірними. Дослідження 2010 року повідомило про можливе зниження рівня фолієвої кислоти у пацієнток з фототерапією UVB від 7 до 22 разів. Два дослідження, які вивчали рівні фолієвої кислоти після 18 сеансу/процедури фототерапії не виявили значного зниження, а третє продемонструвало зниження рівня як після 18, так і після 36 процедури.

Дослідження в Єгипті, яке виділило пацієнтів зі світлою шкірою або з вітіліго (ділянки депігментації шкіри) – властивостями, які сприяють глибшому проникненню УФ – повідомило про зниження рівня фолатів в сироватці після 36 процедури з вузькою смугою UVB  (narrow band). Обмеженнями наявних досліджень є мала кількість обстежуваних та використання  не специфічних для визначення біологічно активних фолатів методів.

Коментар 2016 року рекомендує проводити моніторинг рівня фолієвої кислоти та призначати фолатні добавки жінкам репродуктивного віку та вагітним в І триместрі, які отримують УФ фототерапію.

У 2015 році проводилось дослідження з використання історичних даних про народження близько 9000 дітей в період 1676-1878 років та записами про сонячні плями*. Повідомляється про підвищення частоти смертності серед дітей жінок з низьким соціально-економічним статусом, народжених у роки підвищеної сонячної активності. Автори припустили, що цей ефект обумовлений пришвидшенням УФ-асоційованої деградації фолієвої кислоти під час вагітності. Більш раннє дослідження виявило зв’язок між сонячною експозицією та рівнем фолієвої кислоти в сироватці.

Регіон народження та низький вплив УФ в І триместрі незалежно асоціювались з подальшим ризиком розсіяного склерозу в потомства в Австралії. Аналіз зв’язку між місяцем народження та ризиком розсіяного склерозу виявив істотну асоціацію між географічною широтою народження після місяця народження. Автори інтерпретували ці знахідки як докази того, що концентрація вітаміну D і рівень впливу УФ є причинними факторами виникнення розсіяного склерозу.

Також було висловлено припущення, що сонячні дози UVB можуть бути зворотно пов’язаними з ризиком аутизму. Ця гіпотеза включає опромінення вагітних та менших дітей. Дефіцит вітаміну D також запропонований як фактор ризику аутизму.

Фототерапія при гіпербілірубінемії у новонароджених включає видиме синє світло, трохи вище за УФ-діапазон, і уникає або суворо обмежує вплив УФ опромінення.

Фотохіміотерапія псораленом (ПУВА) – комбінація перорально призначеного псоралену (природна сполука класу кумаринів) та довгих УФ хвиль (UVA). Це є лікуванням псоріазу (неінфекційне хронічне захворювання, дерматоз, що уражає в основному шкіру, хоча можливе і запалення суглобів (псоріатичний артрит); на сьогодні підозрюють автоімунну природу цього захворювання). При проведенні такого лікування рекомендується екранування чоловічих статевих органів через ризик розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 17.01.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.01.2017 р.

Видиме світло – це область спектру електромагнітних хвиль, що безпосередньо сприймається людським оком. Характеризується довжинами хвиль від 380 (фіолетовий колір) до 750 (червоний колір) нм. Спектр видимого світла не слід плутати з основними кольорами. Видимий діапазон відповідає енергії фотонів від 1,7 еВ (червоне світло) до 3 еВ (фіолетове світло). Хвилі з довжиною меншою за 380 нм називають ультрафіолетовими, більшою за 750 нм – інфрачервоними (див. статтю Ультрафіолетове опромінення та вагітність). Чутливість людського ока до хвиль різної частоти у видимому діапазоні різна. Вона має максимум всередині діапазону (зелений колір) і зменшується в напрямках границь. Це значить, що серед джерел світла однакової інтенсивності, зелене джерело здаватиметься яскравішим, ніж червоне, або блакитне.

Фототерапія, дослівно – світлолікування, була відомою ще з прадавніх часів. Цей метод використовувався емпірично древніми греками та єгиптянами. Але спектральна характеристика сонячного світла дуже непостійна і залежить від пори року, часу дня, географічної локалізації, кліматичного статусу та ряду інших факторів.

Альтернативні назви / синоніми:

Фототерапія видимим світлом.

Діюча речовина:  видиме випромінювання.

Рекомендації при вагітності: сумісне.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Вплив під час вагітності (короткий висновок):

Фототерапія не оцінювалась щодо впливу на вагітних, але не очікується несприятливих ефектів при поверхневому проникненні світла через шкіру. Щодо можливого впливу фототерапії ультрафіолетовим випромінюванням на рівень фолієвої кислоти див. статтю Ультрафіолетове опромінення та вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Одна група дослідників повідомила про можливі довгострокові наслідки 72-годинної безперервної фототерапії для репродуктивної системи у новонароджених щурів. Єдиною виявленою істотною зміною був зменшений діаметр сім’яних канальців у самців щурів у віці 24 місяців в порівнянні з контрольними тваринами. Ці зміни не призводили до зниження фертильності у самців з впливом фототерапії. Подібне дослідження у щурів також відзначило побічні ефекти впливу на яєчка при такому лікуванні. Невідомо, чи ці ефекти співставні для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Фототерапія – це лікування видимим світлом. Недостатній вплив на шкіру сонячних променів може призвести до дефіциту вітаміну D, якщо харчові джерела недостатні. Засмагання є індукцією меланоцитів шкіри ультрафіолетовим випромінюванням.

Взаємодія між фотоперіодом та репродуктивною функцією в деяких тварин (наприклад, копитних) спонукала проводити дослідження ролі світла в функціонуванні менструального циклу людини. Вплив приліжкового світла/світильників під час сну вкорочував та врегульовував менструальний цикл у жінок з довгими та нерегулярними циклами. До передменструального синдрому залучені залежні від світла нейроендокринні шляхи. У жінок з таким розладом спостерігається порушення секреції мелатоніну, що може відповісти на фототерапію.

Фототерапія в якості альтернативного лікування материнської депресії під час вагітності продемонструвала деякий успіх без побічних ефектів. Також повідомляється про успішне лікування фототерапією почесухи пігментної (prurigo pigmentosa) та звичайних вугрів (acne vulgaris) під час вагітності.

Дослідження в США та Новій Зеландії припустило, що вплив короткого дня, особливо на середині вагітності, асоціюється з підвищеним ризиком сором’язливої поведінки у дітей в наступному. Автори припустили, що це може бути опосередковано змінами концентрацій мелатоніну, серотоніну або інших нейротрансмітерів чи кортикоїдів, що пов’язано з сезонними змінами тривалості дня. Інший автор припустив, що світло може відігравати певну роль в розвитку шизофренії.

Фототерапія при гіпербілірубінемії у новонароджених включає видиме синє світло, трохи вище за УФ-діапазон, і уникає або суворо обмежує вплив УФ опромінення. Шведські дослідники повідомили про асоціацію між неонатальною фототерапією або неонатальною жовтяницею та ризиком бронхіальної астми дитячого віку. Автори зазначили, що тісний зв’язок між жовтяницею та фототерапією ускладнює вивчення їхнього впливу по-окремо. Вони також зазначають, що передчасні пологи, низька вага при народженні, малість для гестаційного віку, респіраторний дистрес, низька оцінка за шкалою Апгар, важкі інфекції, включно з сепсисом або пневмонією асоціювались з підвищеним ризиком астми. Неможливо дійти висновку щодо незалежного зв’язку цих відкриттів з фототерапією.

Оскільки світло проникає через шкіру на 2-3 мм, висловлена рекомендація щодо захисту мошонки при фототерапії для лікування гіпербілірубінемії у новонароджених. Однак, інший коментатор підкреслив, що ризик впливу на гонади  ссавців не оцінювався.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 17.01.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.01.2017 р.