Теропи

КРЕЗОЛ

Опубліковано: 29/05/2018.
Оновлено: 29/05/2018.

Група/призначення:

Хімічна речовина, похідне фенолу, антисептик широкої дії. Застосовується головним чином у мильних розчинах для проведення загальної дезінфекції. Іноді, в невеликих концентраціях, як консервант розчинів для ін’єкцій.

Залежно від положення метильної групи відносно фенольної групи крезоли поділяються на о-крезол, м-крезол і п-крезол (орто- (2-метилфенол), мета- (3-метилфенол) та пара- (4-метилфенол) ізомери). Орто- та пара-крезоли є також метаболітами толуолу.

Раніше крезоли були доступні в якості дезінфікуючих речовин під торговою назвою лізол.

Альтернативні назви / синоніми:

Метилфенол, кислота крезольна, крезилол, трикрезол, гідрокситолуол, лізол. В кінці статті інформація про лізол, хлорофен, бензалконію хлорид та додецилдиметиламонію хлорид.

Діюча речовина: крезол.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про вплив на плід людини, дані від експериментальних тварин не продемонстрували тератогенного впливу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти у тварин продемонстрували несприятливі репродуктивні наслідки на фоні материнської токсичності. Дослідження у щурів (Chernoff-Kavlock) з призначенням пара-крезолу вагітним тваринам на фоні токсичних для матерів доз не призводило до зниження розміру та ваги новонароджених. Такий аналіз не є заміною формального тератологічного дослідження. Домінантне летальне тестування у мишей не продемонструвало підвищення частоти втрати зигот після лікування самців орто- чи пара-крезолом. Дослідження у щурів з охопленням двох поколінь з використанням всіх трьох ізомерів виявило токсичний вплив на дорослих особин при дозі 450 мг/кг/день. Не зазначали несприятливого впливу у самок чи самців на репродукцію або результати вагітностей при відсутності токсичності у батьків. Стандартне тестування репродуктивної токсичності проводилось у щурів та кролів при дозах до 450 мг/кг/день та 100 мг/кг/день, відповідно. У щурів материнська токсичність виникала на фоні високих доз і супроводжувалась невеликим зростанням варіацій або зменшенням ваги плодів при використанні орто- та пара-крезолів. У кролів токсичний вплив на матерів спостерігали при дозі 50 мг/кг/день, а при 100 мг/кг/день відзначали невелике підвищення варіацій у плодів з впливом орто-крезолу. При постійному розмноженні мишей годували сумішшю мета- та пара-крезолів в дозах 362 мг/кг/день і 1682 мг/кг/день або орто-крезолом в середній дозі 724 мг/кг/день. Миші, які отримували орто-крезол, не мали ознак загальної чи репродуктивної токсичності. Тварини, які отримували вищі дози мета-/пара-крезолу, демонстрували мінімальну репродуктивну токсичність, але тільки на фоні істотної загальної токсичності. Ці знахідки співставні з відсутністю специфічної ембріотоксичності цих сполук. Вивчення впливу мета-крезолу на 5-21 постнатальні дні в дозі 30-1000 мг/кг/день не виявило несприятливого впливу на вагу яєчок чи яєчників як в новонароджених, так і в молодих щурів, хоча інші клінічні ознаки та зменшення набирання ваги спостерігались при дозах 300 мг/кг/день (новонароджені) та 1000 мг/кг/день (молоді тварини).

Лізол – це назва, яку використовують для крезолів та мильних розчинів у країнах, що прийняли британську фармакопею. В США лізолом називають різні поверхневі дезінфікуючі засоби. Вони можуть включати бензалконію хлорид (інформація в кінці статті) або хлорофен (інформація в кінці статті). З історії використання лізолу: в США в першій половині ХХ сторіччя застосовували в якості гігієнічного та контрацептивного засобу, до 1911 року повідомили про 153 випадки отруєння та 5 смертельних випадків. Лізол виявився неефективним як контрацептивний засіб, дослідження 1933 року інформувало, що в 250 жінок з 507 наступила вагітність, результати вагітностей не наводились. Повідомлення про 19 жінок, госпіталізованих після спроби аборту з використанням або мила, або «розведених фенольних антисептиків» шляхом внутрішньоматкової інстиляції, інформує про несприятливі наслідки, включно з нирковою недостатністю, у всіх жінок, дві з яких померли. Жодна вагітність не продовжилась. Після лікування в наступному 11 жінок завагітніли, 7 з них мали нормальні вагітності. Випадок 1945 року стосується внутрішньо-маткового введення лізолу для переривання вагітності з летальним наслідком для жінки. Відсутня інформація про можливі репродуктивні наслідки та вплив в період лактації сучасних лізолів при використанні у якості поверхневих дезінфекторів.

Хлорофен використовується в якості дезінфікуючого засобу. Цей агент асоціюється з контактним дерматитом. У щурів з пренатальним впливом пероральних доз до 300 мг/кг/день на 6-15 гестаційні дні не спостерігали несприятливого впливу на розвиток плодів. У кролів не виявляли вроджених вад розвитку у випадку пренатального впливу пероральної дози 160 мг/кг/день на 7-19 дні вагітності. Призначення хлорофену щурам в період лактації призводило до зниження виживання дитинчат на фоні дози 150 мг/кг/день, але не спостерігали такого при дозі 50 мг/кг/день. Хлорофен не продемонстрував несприятливих репродуктивних наслідків у щурів з введенням самцям та самкам, починаючи з періоду перед паруванням і до запліднення, доз до 150 мг/кг/день. Відсутня інформація про вплив при вагітності і лактації у людини.

Бензалконію хлорид – це суміш алкілбензилдиметиламонію, що застосовується в якості катіонних мийних засобів (дезінфікуючих). Входить до складу ряду засобів місцевої дії, включно з антисептиками, дезодорантами, ополіскувачами ротової порожнини. Може використовуватися як сперміцид. Лікування вагітних щурів не призводило до підвищення частоти вроджених вад розвитку. Відсутня інформація про вплив на плід людини. Внутрішньо-вагінальні аплікації у щурів незабаром після парування призводили до зростання частоти резорбції та загибелі плодів без підвищення частоти вроджених вад розвитку. Такі ефекти відзначали при застосуванні найвищих доз – на два порядки вищих від тих, що використовують при вагінальній контрацепції у людини. Призначення вагітним мишам доз до 100 мг/кг/день на ранніх термінах вагітності або протягом всієї вагітності не викликало підвищення частоти аномалій у плодів. Рев’ю від індустріальної групи не виявило несприятливих репродуктивних ефектів після перорального лікування щурів та морських свинок і нашкірного нанесення щурам. Дослідження 2014 року щодо інших четвертинних амоніїв виявило істотне зниження плідності у мишей з пероральним впливом під час вагітності. Дослідження 2016 року продемонструвало, що комбінація диметилбензил амонію хлориду та додецилдиметиламонію хлориду (інформація нижче) порушувала фертильність самців та самок мишей. Відсутня інформація про вплив на плід людини та немовля в період грудного вигодовування.

Додецилдиметиламонію хлорид – четвертинний амоній, антисептик. Згідно з даними від експериментальних тварин не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку. Не був тератогенним у щурів при пероральних дозах 1, 3 та 10 мг/кг/день на 6-18 дні гестації. Підвищення загибелі та зменшення ваги плодів спостерігали при найвищих дозах на фоні материнської токсичності. У щурів не відзначали тератогенності чи фетотоксичності при введенні пероральних доз 1, 10 або 20 мг/кг/день з 6 до 15 дня вагітності. Дослідження в двох поколіннях щурів з дозами від 300 до 1500 ppm (частин на мільйон, parts per million) з харчуванням не показало несприятливих репродуктивних наслідків. Батьківська та постнатальна токсичність у вигляді зменшення набирання ваги та споживання їжі спостерігалась на фоні 1500 ppm. Годування мишей дезінфікуючими засобами з вмістом додецилдиметиламонію хлориду та алкілдиметилбензиламонію хлориду протягом 2 тижнів в дозах до 480 мг/кг/день при паруванні через тиждень призводило до подовження часу до появи першого потомства, довших інтервалів між вагітностями, меншої кількості дитинчат на послід, меншого числа вагітностей. Материнську токсичність відзначали перед пологами. У дорослих самок пероральна доза 120 мг/кг/день протягом 2 тижнів зменшувала еструс. Дорослі самці з пероральним впливом протягом 8 днів дози 7,5 мг/кг/день або протягом 7 тижнів при дезінфекції приміщення демонстрували зменшення концентрації та рухливості сперматозоїдів, але не життєздатності їх. Рев’ю Європейського органу з безпеки харчових продуктів (European Food Safety Authority) зазначає, що додецилдиметиламонію хлорид виявляли в молоці, яке споживає населення. З цього документу не зрозуміло, чи сполука забруднила молоко при обробці, чи вона проникла в молоко тварин, які з їжею отримали додецилдиметиламонію хлорид.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 28.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.05.2018 р.

ДИСУЛЬФІРАМ

Опубліковано: 23/05/2018.
Оновлено: 13/12/2022.

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються при алкогольній залежності. Препарат блокує ацетальдегіддегідрогеназу, яка приймає участь в метаболізмі етилового спирту. Це призводить до підвищення концентрації метаболіту етилового спирту – ацетальдегіду, що викликає неприємні відчуття (приливи крові до обличчя, нудоту, блювоту, тахікардію, зниження артеріального тиску), а це, в свою чергу, робить вживання алкоголю дуже неприємним після прийому дисульфіраму і призводить до формування умовно-рефлекторної відрази до смаку та запаху спиртного.

Дисульфірам також використовують як хелатор при інтоксикації міддю чи нікелем (хелатор – речовина, яка здатна утворювати зв’язок з іншими речовинами).

У деяких пацієнтів розвивається психологічна залежність від дисульфіраму і вони не можуть обмежити вживання алкоголю без нього. Також препарат використовується для уникнення споживання алкоголю в період вагітності.

У тварин дисульфідам є ембріотоксичним, ймовірно, внаслідок хелації міді і не є тератогенним.

Альтернативні назви / синоніми: антабус.

Діюча речовина: дисульфірам.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність тератогенності у тварин та кластеризації подібних вроджених вад у людини при вагітності припускають, що дисульфірам не є великим тератогеном для людини. Очевидно, що жінки, які приймають дисульфірам, не повинні вживати алкоголь, але іноді це відбувається, оскільки виявляються ознаки фетального алкогольного синдрому в новонароджених.

В експериментальних тварин призначення дисульфіраму з етанолом потенціює ембріотоксичний ефект етанолу. Невідомо, чи такий аналогічний ефект присутній у людини. Доступні повідомлення про нормальні та патологічні результати вагітностей у людини при впливі дисульфіраму з та без паралельного впливу алкоголю.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти з культурою тканин продемонстрували, що високі концентрації дисульфіраму пригнічують синтез ДНК. Інкубація експлантованих ембріонів мишей з дисульфірамом призводила до аномалій центральної нервової системи та порушення формування сомітів. Вплив на ембріони жаб призводив до нотохондральних аномалій. Призначення дисульфіраму самцям мишей підвищувало частоту сестринських хроматичних обмінів в ізольованому кістковому мозку та сперматогонних клітинах. Ці тести in vitro та на генотоксичність не є корисними для прогнозування впливу на розвиток ембріону людини.

Вплив на вагітних мишей високих доз (10 мг) дисульфіраму продемонстрував підвищення числа резорбції плодів, в той час, як нижчі дози не спричиняли несприятливих репродуктивних наслідків. Ведення мишам дисульфіраму в комбінації з алкоголем призводило до більшого числа потомства з вродженими вадами, аніж це виникало при дії цих сполук поокремо. Вплив на щурів при вагітності підвищував рівень резорбцій, але не великих вроджених вад розвитку у потомства, що вижило. Вплив на морських свинок на пізніх термінах вагітності викликав зменшення головного мозку тільки в потомства жіночої статі. У хом’яків препарат призводив до аномалій центральної нервової системи та ребер. Дисульфірам та інші дітіокарбамати підвищують концентрацію в цілому в плода та головному мозку кадмію, ртуті, нікелю, свинцю у мишей. Невідомо, чи таке явище відбувається в людини і чи воно може асоціюватися з токсичним впливом металів на плід.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутня інформація про плацентарний трансфер дисульфіраму, молекулярна вага препарату його припускає.

Доступна опублікована інформація щодо 36 вагітностей з використанням дисульфіраму з наступними результатами: 11 з 38 плодів з впливом препарату (2 двійні) мали вроджені вади розвитку, 6 вагітностей перервано, 1 самовільний викидень, 1 мертвонародження, 5 втрачені з-під нагляду, 14 нормальних народжень. При автопсії 3 плодів після переривання вагітності не виявлено вроджених вад. Випадки вроджених вад розвитку включали наступні аномалії (деякі з них були або могли бути пов’язаними з впливом алкоголю):

Клишоногість (N=2);
Множинні вади розвитку – асоціація VACTERL (дефекти хребців, трахеостравохідна нориця, аплазія променевої кістки) (двійня);
Фокомелія нижніх кінцівок (N=1);
Мікроцефалія, затримка розумового розвитку (можливо, фетальний алкогольний синдром) (N=1);
Послідовність П’єра-Робена, легенева атрезія (N=1);
Розщілина м’якого піднебіння, короткі очні щілини (двійня);
Редукційна вада правого передпліччя (променева та ліктеві кістки), два рудиментарні пальці без нігтів, короткі очні щілини (двійня);
Фетальний алкогольний синдром (N=2);
Фетальний гідантоїновий синдром* (мама також приймала фенітоїн (антиконвульсант).

*Фетальний гідантоїновий синдром (ФГС) – гіпоплазія і осифікації дистальних фаланг пальців, краніо-лицеві аномалії, найважчі з яких – це мікроцефалія, колобома і розщеплення губи і піднебіння. З ФГС також часто поєднуються затримка росту і розумового розвитку, а також вроджені вади серця.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 25 новонароджених, які зазнали впливу дисульфіраму в І триместрі. Виявлено 1 (4%) велику вроджену ваду при очікуваній 1(кардіоваскулярна вада).

Інше джерело повідомляє про 11 вагітних, які приймали дисульфірам з етанолом (алкоголем) та 10, які не вживали алкоголю в період лікування дисульфірамом. Результати вагітностей з впливом алкоголю та дисульфіраму: фетальний алкогольний синдром (N=3), нормальні діти (N=3), 1 незавершена вагітність, 3 втрачені з-під нагляду вагітності. В групі з впливом тільки дисульфіраму: 7 нормальних дітей, 1 мертвонароджений, але без очікуваних вад, 2 медичні аборти. На думку авторів відмінності між цими двома групами свідчать про відсутність токсичного впливу дисульфіраму за відсутності етанолу. Також повідомлено про 2 успішні вагітності з впливом дисульфіраму в І триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока, потенційний вплив на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одне повідомлення інформує про жінку, яка, приймаючи 200 мг дисульфіраму щодня, відчувала печіння та біль при статевому акті, за 12 годин до якого її чоловік спожив велику кількість алкоголю.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.05.2018 р.

ТОЛУОЛ

Опубліковано: 16/05/2018.
Оновлено: 11/05/2024.

Група/призначення:

Хімічна сполука. Входить до складу розпилювальних фарб, лаків, клеїв. Толуол широко використовується в хімічній промисловості, застосовується для одержання вибухових речовин (тринітротолуол), фарбників, для синтезу різних сполук та в якості розчинника. Має сильну наркотичну дію. Толуол широко використовується в реакціях органічного синтезу. Гомолог бензену.

Альтернативні назви / синоніми: толуен, метилбензен.

Діюча речовина: метилбензен.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рекреаційне* використання толуолу в період вагітності асоціюється з мікроцефалією, дисфункцією центральної нервової системи, втратою свідомості, затримкою росту, краніофаціальними аномаліями (навмисне вдихання фарби або клею). Тривале зловживання толуолом асоціюється з рядом токсичних симптомів, включно з м’язовою слабкістю, гастроінтестинальними скаргами, нейропсихіатричними порушеннями з периферичною нейропатією та важким нирковим тубулярним ацидозом.

У дорослих толуол метаболізується до гіпурової кислоти та крезолу, але 50% інгальованого толуолу виводиться в незмінному стані з сечею. Толуол проникає через плаценту у людини та щурів, але не конвертується до гіпурової кислоти плодом або новонародженим.

*Рекреаційне використання речовин – періодичне, нерегулярне або епізодичне вживання речовин, не пов’язане з медичними показами, для отримання задоволення або інших цілей. Ці препарати називаються рекреаційними.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей інгаляція 400-1000 ppm (частин на мільйон, parts per million) толуолу при вагітності асоціювалась із зростанням числа плодів з додатковою парою ребер. Введення вагітним мишам толуолу через шлунковий зонд в дозі 1 мл/кг тричі на день призводило до формування розщілини піднебіння та загибелі плодів. Проте це дослідження використовувало надвисокі ембріолетальні дози і тому не може допомогти в оцінці впливу толуолу на ембріональний розвиток (наводиться для повноти картини). У щурів одне дослідження повідомило, що інгаляційний вплив 399 ppm в період вагітності призводив до порушення росту потомства без зростання частоти вроджених вад розвитку. У 4 тварин з одного посліду описали «легку внутрішню гідроцефалію», асоційовану зі значним відставанням в рості/фізичному розвитку. Ця знахідка не була статистично значимою, зміни шлуночків мозку могли бути обумовлені порушенням розвитку тканин головного мозку. Інші дослідження у вагітних щурів з використанням інгаляційного шляху впливу в дозах 2000-16000 ppm не виявили зростання частоти аномального розвитку ембріонів. При використанні 3000 ppm (одне дослідження) спостерігали підвищення частоти вроджених вад, незалежне від дози і, на думку авторів, не обумовлене впливом толуолу. При впливі на вагітних щурів по типу зловживання – двічі на день 30-хвилинні інгаляції в дозах до 16000 ppm на 8-20 гестаційні дні продемонстровано істотне зменшення ваги плаценти та плодів і куприко-тім’яного розміру. Відзначали скелетні та аномалії м’яких тканин, включно з короткими або відсутніми пальцями, відсутніми кінцівками, деформованою лопаткою, відсутніми та додатковими хребцями і ребрами, зрощеними пальцями, крипторхізмом, зміщеними органами черевної порожнини, мікрогастрією або гастромегалією, розтягнутим/гіпопластичним міхуром, вадами серця. Не спостерігали істотної різниці числа резорбцій плодів між контрольною та толуоловою групами, не фіксували випадків загибелі плодів в жодній з груп. Ці дослідники також повідомили, що доза 8000 та 12000 ppm толуолу двічі на день по 30 хвилин при вагітності призводила до недорозвитку у щурів. Годування через гастральну трубку вагітних щурів дозами 520 та 650 мг/кг/день призводить до концентрації толуолу в крові на рівні отримуваної при зловживанні людиною. Доза 520 мг/кг/день не впливала на ембріон, за винятком невеликого зменшення його розміру. Розширення шлуночків мозку характеризували як гідроцефалію внаслідок втрати тканин мозку. Дослідження 2007 року у щурів використало дозу 1250 мг/кг/день толуолу або арахісового масла через зонд на пізніх термінах вагітності (16-19 дні), що не призвело до підвищення частоти вроджених вад розвитку, але було зазначено можливий вплив на розвиток кохлеарного впарату. У вагітних кролів вплив 266 – 500 ppm інгаляційно не асоціювався з порушенням розвитку плода. При моделюванні у вагітних щурів зловживання з впливом 8000 – 12000 ppm інгаляційним шляхом по 15 хвилин двічі на день на 8-20 гестаційні дні продемонстровано порушення просторової пам’яті, що було присутнє і в підлітковому віці – у водному лабіринті Морісса (тест здатності тварин до формування просторових уявлень).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження випадок-контроль щодо 206 спонтанних абортів у жінок-працівниць лабораторій вивчало асоціацію такого ризику з професійним впливом толуолу, принаймні, тричі на тиждень на ранніх термінах вагітності (співвідношення шансів 4,7, 95% ДІ 1,4-15,9). Китайське дослідження порівняло ризик самовільних переривань у двох групах працівниць фабрики з високим та низьким впливом толуолу. Повідомили, що 55 жінок з впливом 50-150 ppm мали вищу частоту спонтанного переривання в порівнянні з 31 жінкою, яка працювала в іншому місці. Однак, рівень в основній групі був подібний до очікуваного в нормі (12,4%), в той час як показник в порівнювальних групах був незрозуміло низьким, викликаючи сумніви щодо правильності оцінки. Інші дослідження частоти самовільного переривання у працівниць з впливом толуолу не виявили підвищеного ризику. Також самовільне переривання не було ідентифіковано як ускладнення при зловживанні толуолом вагітними.

У дітей, чиї матері зловживали толуолом при вагітності, описані наступні стани: мікроцефалія, дисфункція центральної нервової системи, дефіцит росту, краніофаціальні аномалії, подібні до наявних при фетальному алкогольному синдромі. Також повідомляється про церебральну дисфункцію у дитини, чия мати хронічно зловживала толуолом. Інші повідомлення стосувалися 35 вагітностей у жінок, які нюхали клей або фарбу з наступними результатами: 3 самовільні переривання, 3 медичні аборти, 3 нормальні вагітності при попередньому до вагітності зловживанні толуолу, серед інших вагітностей частим ускладненням були передчасні пологи (86%). Відзначали нирковий тубулярний ацидоз в матерів та асоційований з ним дисбаланс електролітів, у немовлят часто зустрічалися затримка внутрішньоутробного розвитку, дизморфії обличчя, посилення м’язового тонусу. Затримку розвитку реєстрували у 38%, мікроцефалію – у 46% дітей, доступних для наступного спостереження.

Дослідження випадок-контроль щодо орофаціальних розщілин від техаського реєстру вроджених вад розвитку не виявило асоціації із забрудненим толуолом повітрям.

Епідеміологічне дослідження 2014 року, використавши дані моніторингу повітря, виявило деяку не істотну асоціацію між пре- та постнатальним впливом толуолу та підвищеним ризиком гострої мієлоїдної лейкемії у дітей. Автори відзначили обмеження своїх розрахунків.

Реєстраційне дослідження, яке проводилось у Фінляндії, Норвегії і Швеції, повідомило про асоціацію між отриманою за даними перепису інформацією про вплив толуолу на матерів та пухлинами зародкових клітин яєчок (співвідношення шансів 1,67, 95% ДІ 1,02-2,73).

У жінок з астмою є підвищений ризик прееклампсії при впливі толуолу з навколишнього середовища перед вагітністю та протягом всієї вагітності.

Допустимий рівень толуолу на робочих місцях – 100 ppm – становить приблизно 1/5 від рівня, який призводить до ейфоричного ефекту у осіб, які зловживають цим хімічним препаратом. Інші дослідники встановили, що 800 ppm викликає збудливий/п’янкий вплив і що особи, які зловживають толуолом інгалюють його в концентрації, яка перевищує 10000 ppm.

Виходячи з даних від експериментальних тварин вплив на робочому місці не становить ризику для плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Толуол проникає до грудного молока людини. В зразках з банку грудного молока в Італії середня концентрація толуолу становила 0,76 мкг/кг (0,04-2,54 мкг/кг). В зразках грудного молока 3 жінок з Балтимору, які проживають в приміщеннях, де не палять, середня концентрація толуолу становила 0,46 нг/мл; джерелом впливу було повітря за межами оселі.

При впливі толуолу на дитинчат щурів в період лактації не спостерігали порушень нейроповедінкового розвитку. При інгаляційному впливі на все тіло щурів, починаючи від періоду перед паруванням до відлучення (батьки та покоління F1) не виникало порушень поведінки матерів чи дитинчат в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Вплив на репродуктивну функцію у щурів вивчали з використанням високих інгаляційних доз. Деякі дослідження продемонстрували зменшення кількості сперматозоїдів в епідидимусі на фоні дози 2000 та 6000 ppm. За даними інших джерел сперматогенез не порушувався після 20-денного впливу толуолу в дозі 1500 ppm протягом 4 годин на день або після пренатального впливу 1800 ppm. На фоні дози 2000 ppm фертильність не порушувалась. Дослідження у щурів з охопленням 2 поколінь, яке спонсорував американський інститут нафти, не виявило зміни репродуктивної поведінки самок та самців щурів при застосуванні інгаляційно до 2000 ppm.

Два дослідження у чоловіків з професійним впливом толуолу не змогли продемонструвати залежне від такого впливу зниження фертильності. Дослідження у Фінляндії, використавши лікарняний реєстр та визначення толуолу в крові чоловіків, повідомило про асоціацію високого або частого впливу толуолу на чоловіків жінок з самовільним перериванням вагітностей (2,3 95% ДІ 1,1-4,7). У дітей цих чоловіків не спостерігали підвищеного ризику вроджених вад розвитку.

У жіночої статі.

У робітниць взуттєвих фабрик з впливом толуолу та інших хімічних сполук продемонстровано подовження періоду настання вагітності. Скоригований рівень плідності становив 0,56 (95% ДІ 0,41-0,75) при низькому рівні впливу та 0,71 (95% ДІ 0,53-0,96) при високому, що припускає зворотній зв’язок між рівнем впливу та наслідками. Дослідження з визначення періоду перед настанням вагітності включає тільки жінок, які вже завагітніли і може недооцінювати причини виникнення непліддя. Дослідження не ідентифікувало хімічну сполуку, яка б асоціювалась з неплідністю, якщо така асоціація існує.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.05.2018 р.

БЕНЗЕН

Опубліковано: 11/05/2018.
Оновлено: 11/05/2024.

Група/призначення:

Найпростіший ароматичний вуглеводень, безбарвна летка рідина з характерним запахом. Бензен має цінні властивості розчинника, але через його високу токсичність та канцерогенність таке використання наразі дуже обмежено. Ця сполука є сировиною для промислового органічного синтезу, більше двох третин бензену йде на виробництво циклогексану, кумолу, етилбензену.

Альтернативні назви / синоніми: бензол.

Діюча речовина: бензен.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Згідно з даними від експериментальних тварин бензен не призводить до підвищення ризику вроджених вад розвитку. Деякі дослідження в групі жінок з професійним впливом припустили підвищення ризику спонтанних абортів та мертвонароджень, а також зменшення ваги новонароджених. Наслідки, виявлені цими дослідженнями були невеликими, інколи вони оцінювались на основі самооцінки обстежуваних, що може обмежувати достовірність результатів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження токсичного впливу на розвиток експериментальних тварин в основному продемонстрували ембріо- та фетотоксичність у вигляді зменшення ваги або затримки осифікації, але не підвищення частоти структурних аномалій у потомства. Одне з небагатьох досліджень продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку при введенні вагітним мишам бензену інтраперитонеально (3 мл/кг) в один окремий день вагітності – розщілину піднебіння в 3 з 15 виводків. Ці дані піддали критиці за використаний шлях ведення. У мишей сам стрес (результат ін’єкції) може призводити до розщілини піднебіння. На противагу цьому дослідження із введенням препарату через зонд мишам виявило, що добова доза 0,9 мл/кг призводить до зменшення ваги плодів, а доза 1,5 мл/кг та вищі – до загибелі матерів та ембріонів. Незважаючи на ці високі дози не спостерігали підвищення частоти вроджених вад. Інгаляційне введення мишам, щурам, кролям не продемонструвало підвищення частоти вроджених дефектів навіть на фоні високих доз, які призводили до материнської токсичності, включно з концентраціями 100 ppm (частин на мільйон, parts per million), 313 ppm, 500 ppm, 3000 мг/м³ (біля 1000 ppm) та 2200 ppm. Автори одного з таких досліджень дійшли висновку про тератогенний ефект на фоні дози 500 ppm, виходячи з істотного зменшення тренду числа хвостового кінця у щурів. Оцінка, як здається, проводилась, виходячи з аналізу окремих плодів, а не виводку, хоча останнє є кращим. Ембріотоксичність на фоні цих високих доз включала скелетні варіації, які часто асоціюються з материнською токсичністю.

Індукція утворення мікроядер в еритроцитах може вказувати на поломку хромосом. Одне дослідження у мишей виявило зменшення утворення мікроядер від впливу бензену в дорослих тварин під час вагітності. В другому дослідженні плід був відносно нечутливим до такого ефекту бензену, можливо, через відсутність метаболізму та активації в печінці плода.

При третьому дослідженні бензен вводили інтраперитонеально, що істотно збільшувало індукцію мікроядер та сестринських хроматидних обмінів в печінці плодів мишей. Додаткове дослідження у мишей повідомило, що внутрішньоматковий вплив відносно низьких концентрацій бензену (<20 ppm) призводить до стійких несприятливих наслідків для клітин, з яких формується еритроїдна колонія – інший індикатор можливого генетичного ураження.

Інформація щодо впливу на плід:

Плацентарний трансфер бензену продемонстровано в експериментальних тварин та в людини наприкінці вагітності. Згідно з повідомленнями за період 1934-1957 років ідентифіковано 5 вагітностей з впливом бензену (і можливо інших хімічних препаратів), що асоціювалось з апластичною анемією у матерів. Результати цих вагітностей включали 4 випадки материнської смертності і тільки 2 дітей, які вижили.

Епідеміологічне дослідження не виявило асоціації з територією проживання матерів, де питна вода була забруднена бензеном (>1 ppb; 1 частина на мільярд; parts per billion) в І триместрі вагітності – дослідження випадок-контроль з охопленням 669 немовлят з різними вродженими вадами.

Ретроспективне дослідження випадок-контроль в групі дітей з дефектами центральної нервової системи виявило істотну тенденцію у матерів з впливом органічних розчинників, проте цей висновок не підтримало наступне дослідження. З 14 жінок з таким впливом тільки в одному випадку це був бензен. Техаський реєстр вроджених вад розвитку повідомив про асоціацію між дефектами нервової трубки та концентрацію бензену в повітрі навіть при найнижчому показнику останньої (співвідношення шансів 2,3% ДІ 1,22-4,33). Дослідження випадок-контроль з вивчення спонтанних абортів у 206 жінок-лаборантів не виявило асоціації з впливом бензену. Істотне підвищення частоти спонтанних абортів спостерігали при вагітностях 485 жінок з професійним впливом бензену на китайському нафтохімічному заводі в І триместрі вагітності (співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,7-3,7). Однак, низький рівень самовільного переривання в групі без впливу сполуки (3,9%) припускає неповний аналіз. Дослідження випадок-контроль виявило підвищену зайнятість в період вагітності жінок, чия професійна діяльність пов’язана з впливом бензену (матері 2096 мертвонароджених), хоча ці знахідки не було статистично значимими (співвідношення шансів 1,3, 95% ДІ 1,0-1,8). Інше дослідження на китайському заводі повідомило про асоціацію між впливом на вагітних бензену та самоповідомленням про стрес зі зменшенням ваги новонароджених (на 183 грами, 95%, ДІ 65-301 грам). В остаточному варіанті дослідження не було впливу бензену на вагу новонароджених, але виявили скорочення терміну вагітності на 1,5 тижні у жінок з певним поліморфізмом гену CYP1A1.

Французьке когортне дослідження із залученням 271 вагітної жінки без звички палити оцінювало асоціацію між впливом бензену від зовнішнього забруднення та результатами вагітностей. Материнський вплив оцінювали персональним моніторингом протягом тижня на 27 тижні вагітності з використанням дифузії повітряних зразків. Невелике зменшення ваги новонароджених та окружності голови асоціювалось з підвищенням впливу бензену. Автори наголосили, що вищий рівень бензену може супроводжуватися вищим рівнем впливу інших сполук з повітря і цей вплив на вагу плода не можна повністю пояснити впливом тільки бензену.

Дослідження випадок-контроль з вивчення орофаціальних розщілин від Техаського реєстру вроджених вад розвитку не виявило асоціації з бензеном при забрудненні повітря.

Епідеміологи з Каліфорнії повідомили про слабку можливу асоціацію між впливом бензену за даними про місцевість проживання матерів та частотою лейкемії. Австралійське епідеміологічне дослідження використало професійні дані про жінок для оцінки можливого впливу на майбутнього батька розчинників за рік до запліднення з метою вивчення можливої асоціації з частотою пухлинами головного мозку дитячого віку. Не виявлено істотного ризику при материнському впливі всіх розчинників та батьківському впливі бензену (співвідношення шансів 2,72, 95% ДІ 0,94-7,86). Популяційне дослідження випадок-контроль в Північній Італії не виявило зв’язку між материнським впливом бензену внаслідок дорожнього руху з вродженими вадами розвитку в цілому, як і асоціації між впливом бензену та будь-якою специфічною вродженою вадою розвитку.

Жінки з астмою мають вищий ризик розвитку прееклампсії при пренатальному впливі бензену поміж іншими забруднювачами повітря. Вплив бензену в ІІІ триместрі асоціювався з передчасними пологами, співвідношення шансів 1,45, 95% ДІ 1,00-2,09, зростання на 1 мкг/м³. Інше дослідження не виявило асоціації між материнським професійним впливом бензену, виходячи з назви професії, та передчасними пологами або малістю для гестаційного віку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Бензен виявлявся в зразках грудного молока людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Дослідження на нафтохімічному підприємстві в Китаї виявило, що у жінок з впливом бензену протягом 7 та більше років було середнє подовження менструального циклу за межі 25-35 днів. Згідно з математичною моделлю авторів співвідношення шансів тривалості менструального циклу становило 1,71 (95% ДІ 1,27-2,31) для кожних 5 років впливу після 7-річного відрізку. Серед жінок з 10-річним впливом та довшим порушення тривалості менструального циклу спостерігали в 15,5%, в порівнянні з 7,5% у жінок з 1-9-річним стажем роботи та 9,6% у жінок без такого впливу хімічної сполуки. Самоповідомлений стрес також був істотним фактором подовження менструального циклу. Ці дослідження опирались на визначення промислового гігієніста щодо статусу впливу або повідомлення учасниць, а в деяких випадках – тільки на самоповідомлення жінок, що може бути упередженим для оцінки впливу та результатів.

У чоловіків.

Вплив бензену на самців мишей, вищий за 2,5 мг/кг, асоціювався з підвищенням частоти аномалій голівки сперматозоїдів та іншими цитотоксичними наслідками для гістогенезу статевих клітин. Невідомо, чи такі знахідки співставні до людини при оцінці впливу бензену. Бензен визначався в спермі чоловіків з таким впливом в середній концентрації 1,85 мкМ – вдвічі меншій за показник в крові. Це дослідження із залученням чоловіків з впливом різних розчинників дійшло висновку про несприятливий вплив бензену на концентрацію сперми, виходячи з багаторазового регресійного аналізу, результати якого не були чіткими. Дослідження випадок-контроль виявило асоціацію між передбачуваним впливом бензену на чоловіків та малістю для гестаційного віку в їхніх дітей (співвідношення шансів 1,5, 95% ДІ 1,1-2,3). Вплив оцінювався на основі назви професії. В цьому дослідженні не виявлено асоціації між впливом на батька та передчасними пологами чи мертвонародженнями.

В групі чоловіків з професійним впливом бензену аналіз сперми продемонстрував збільшення хромосомного матеріалу, але не хромосоми 21. Аналогічне повідомлення виявило підвищення частоти структурних хромосомних аномалій сперматозоїдів, особливо делеції 1р36.3 (4,31 95% ДІ 1,18-15,78). Зміни цілісності ДНК сперматозоїдів, зростання кількості аномальної морфології сперматозоїдів, зменшення їх загальної кількості спостерігали у працівників з впливом бензену в Індії. Потрібні подальші дослідження, щоб підтвердити ці дані та оцінити їх вплив на чоловічу фертильність та ризик несприятливого результату вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 11.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.05.2018 р.

ДИСУЛЬФІД ВУГЛЕЦЮ

Опубліковано: 10/05/2018.
Оновлено: 10/05/2018.

Група/призначення:

Це неорганічна сполука карбону та сульфуру. За звичайних умов являє собою прозору або жовтувату летку рідину з ефірним запахом. Використовується для синтезу штучних волокон, в якості розчинника, є активним компонентом деяких пестицидів; отруйна речовина.

Альтернативні назви / синоніми:

Сірковуглець, дисульфід карбону.

Діюча речовина: дисульфід вуглецю.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Підвищує частоту вроджених вад розвитку в експериментальних тварин в дозах, значно вищих за очікувані при впливі на людину. Поведінкові зміни у потомства щурів виникали при рівні впливу, аналогічному показнику на робочих місцях. Тільки одне повідомлення інформує про підвищення частоти вроджених вад у працівників, а надійність контрольної групи викликає запитання.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів продемонстрували підвищення частоти вроджених вад після впливу дисульфіду вуглецю. Аномалії охоплювали центральну нервову систему та скелет, також були поведінкові зміни у потомства. Частота вроджених вад зростала при впливі концентрації 50 ppm (частин на мільйон, parts per million) (приблизно 170 мг/м³). При впливі концентрації на рівні отримуваній на робочих місцях (0,33 мг/м³) не виявляли вроджених вад, але спостерігали нейроповедінкові відхилення. Інша група дослідників також повідомила про поведінкові зміни у потомства щурів, однак, рецензент наголошує, що більшість тестованих розчинників демонструють такі ефекти у щурів. Проте не всі розчинники призводять до таких наслідків при впливі на рівні, аналогічному отримуваному на виробництві. Вплив на вагітних щурів викликає зниження активності оксидаз у потомства, що призводить до зниження здатності до біотрансформації деяких ліків. У кролів вплив газу дисульфіду вуглецю викликав вроджені вади тільки на фоні токсичних для матері доз.

Дисульфід вуглецю проникає через плаценту у мишей і накопичується в нейроепітелії ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Було припущено, що при впливі дисульфіду вуглецю на жінок на ткацькому виробництві збільшується частота спонтанних абортів. Наступне дослідження цієї ж групи вчених виявило, що, хоча частота самовільних абортів у працівниць текстильного виробництва та жінок робітників видається вищою, не встановлено зв’язку з впливом дисульфіду вуглецю.

Китайське дослідження повідомило при підвищення частоти вроджених вад розвитку в групі жінок з професійним впливом дисульфіду вуглецю. Частота вроджених вад становила лише 2,4%, в контрольній групі тільки 1,4% – незвично низькі рівні в порівнянні з результатами інших досліджень. Вроджені вади включали вади серця, пахові кили, вади центральної нервової системи без специфічних ознак.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дисульфід вуглецю посилює частоту скорочень матки у щурів у відповідь на інші подразники. Було повідомлено, що жінки з впливом дисульфіду вуглецю, мають зміни менструального циклу, що свідчить про гормональні зміни. У самців щурів високі дози асоціювались з порушенням копулятивної поведінки та зменшенням кількості сперматозоїдів. У чоловіків токсичні рівні дисульфіду вуглецю також призводили до порушення лібідо та зміни в спермограмі з порушенням концентрації гонадотропінів. У чоловіків з професійним впливом низького рівня дисульфіду вуглецю не відзначали аномалій в спермограмі в порівнянні з контрольною групою чоловіків, які працюють на цьому ж підприємстві.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.05.2018р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2018 р.

АЦЕТАЛЬДЕГІД

Опубліковано: 08/05/2018.
Оновлено: 21/01/2021.

Група/призначення:

Органічна сполука класу альдегідів. Це альдегід етанолу та оцтової кислоти. Широко розповсюджений в природі, виробляється у великій кількості в промисловості. Міститься у каві, дозрілих фруктах, хлібі, синтезується рослинами в результаті метаболізму. Виробляється шляхом окислення етанолу.

Альтернативні назви / синоніми:

Оцтовий альдегід, етаналь, метилформальдегід.

Діюча речовина: ацетальдегід.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ацетальдегід вважається причиною фетального алкогольного синдрому, проте відсутні докази асоціації впливу ацетальдегіду з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Таким чином, вплив ацетальдегіду на людину частіше відбувається при вживанні етанолу. В нормі ацетальдегід швидко метаболізуєься і не накопичується в кровотоці. Призначення дисульфіраму (засіб, що використовується при алкогольній залежності) може зменшувати розпад ацетальдегіду, змушуючи його накопичуватися після вживання етанолу.

«Ацетальдегідовий синдром» включає різні несприятливі ефекти, такі як розм’якшена шкіра, інтенсивний головний біль, дихальний дистрес, блювота та гіпотензія. Взаємозв’язок між цими симптомами та прийомом алкоголю є основою для використання дисульфіраму в програмах лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти у різних видів тварин продемонстрували, що ацетальдегід може проникати через плаценту до ембріону та плода.

З розвитком печінки збільшується її здатність елімінувати ацетальдегід. Вплив на щурів ацетальдегіду або етанолу на 9-12 дні вагітності призводив до зменшення довжини голови, але куприково-тім’яний розмір істотно не змінювався. Одне з досліджень повідомило про порушення розвитку скелету у щурів з впливом ацетальдегіду або етанолу в період вагітності. Вищу частоту дефектів реєстрували у плодів з впливом етанолу. Призначення мишам ацетальдегіду внутрішньовенно на 10 день вагітності призводило до підвищення частоти дефектів нервової трубки в потомства. Інтерпретація цих даних викликає труднощі, оскільки дослідження використали незвичний шлях введення, невелику кількість тварин. Призначення на 7, 8 чи 9 день викликало підвищення частоти резорбції плодів та зменшення ваги новонароджених. Інші дослідники повідомили тільки про невелике підвищення частоти дефектів або відсутність несприятливих наслідків, асоційованих з впливом ацетальдегіду на вагітних мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Дослідження з перфузованою плацентою людини припустили, що метаболізм етанолу до ацетальдегіду може відбуватися в цій тканині. В одному дослідженні найвищий рівень ацетальдегід-гемоглобін аддукту виявили у вагітних жінок, які народили дітей з фетальним алкогольним синдромом. Непрямі епідеміологічні зв’язки між частотою підвищеної концентрації ацетальдегіду в осіб, що зловживають алкоголем та частотою фетального алкогольного синдрому також було використано для підтримки можливої причинно-наслідкової дії ацетальдегіду в формуванні фетального алкогольного синдрому.

Популяційне дослідження випадок-контроль в Каліфорнії вивчало зв’язок між токсичним впливом навколишнього середовища (повітря) у пренатальному та ранньому неонатальному періодах і пухлинами головного мозку дитячого віку. Пренатальний вплив ацетальдегіду асоціювався з примітивними нейроектодермальними пухлинами (співвідношення шансів 2,30, 95% ДІ 1,44-3,67). Вплив оцінювали на основі даних, отриманих при моніторуванні якості повітря на території проживання матерів. Не повідомляється про корекцію щодо потенційного впливу ацетальдегіду внаслідок вживання жінками алкоголю.

Застосування препарату під час вигодовування:

Наявність ацетальдегіду в грудному молоці дитини достеменно не встановлена. Доступні обмежені аналітичні дані є суперечливими. Дослідження 1974 року не виявило вимірювальний рівень ацетальдегіду в грудному молоці людини після вживання алкоголю на фоні чітко підвищеного рівня ацетальдегіду в крові. На противагу цьому повідомлення 1986 року інформує про концентрацію ацетальдегіду в молоці щурів на рівні 35-50% від материнського в крові. Виходячи з розміру молекули ацетальдегіду він мав би проникати до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У мишей при впливі ацетальдегіду не відзначали аномальних сперматозоїдів, несприятливого впливу на продукцію сперми, зменшення ваги яєчок (внутрішньоперитонеальні дози до 250 мг/кг/день протягом 5 днів). Проте такий шлях введення не співставний з впливом ацетальдегіду на людину.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.05.2018 р.

МЕТИЛЕТИЛКЕТОН

Опубліковано: 30/04/2018.
Оновлено: 30/04/2018.

Група/призначення:

Хімічна сполука класу кетонів, безбарвна легколетюча рідина із запахом, що нагадує запах ацетону. Використовується в якості розчинника та сировини в органічному синтезі.

Альтернативні назви / синоніми: бутанон, етилметилкетон.

Діюча речовина: метилетилкетон.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі дослідження повідомляють про токсичність для щурів в період вагітності на фоні експозиції, яка в 5 разів перевищує встановлену для робочих місць.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з одним повідомленням метилетилкетон асоціюється з виникненням малих аномалій розвитку у щурів при інгаляційному впливі в дозі приблизно 1000 ppm (частин на мільйон, parts per million), при цьому не викликала ефекту доза 400 ppm. Два інші дослідження не виявляли тератогенного впливу на щурів при дозі до 3000 ppm, хоча спостерігали ембріотоксичність. У мишей не виявляли ні материнської токсичності, ані токсичного впливу на розвиток плода на фоні 1000 ppm, але відзначали зниження середньої ваги плодів при пренатальному впливі дози 3000 ppm з 6 до 15 гестаційних днів.

Інформація щодо впливу на плід:

Концентрація в повітрі метилетилкетону в робочих приміщеннях регулюється на рівні 200 ppm та нижчому. За даними одного повідомлення дитина з множинними вродженими вадами розвитку, яка померла незабаром після народження, ймовірно, зазнала впливу метилетилкетону, коли вагітна мати, працюючи вдома, використовувала клей з вмістом цієї речовини для виготовлення пластикових футлярів. Рівень впливу на робочому місці становив 200 ppm. Підстав для підтвердження причинного зв’язку недостатньо.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метилетилкетон виявлявся в зразках грудного молока жінок, що проживають в містах США.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.04.2018 р.

КСИЛОЛ

Опубліковано: 27/04/2018.
Оновлено: 11/05/2018.

Група/призначення:

Це органічна хімічна сполука, яку отримують при перегонці кам’яновугільної смоли та нафти. Основне призначення – розчинник. За хімічним складом це диметилбензол, який існує в 3 ізометричних формах: орто-, мета-, параксилол.

Ксилоли/ксилени містяться в фарбах, лаках, клеях. Вдихання парів ксилолу є найбільш поширеним шляхом впливу. Можлива деяка абсорбція рідини через шкіру.

Альтернативні назви / синоніми: ксилени.

Діюча речовина: диметилбензол.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про асоціацію з вродженими вадами розвитку. Проникає через плаценту у мишей, щурів та в невеликої кількості жінок.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ряд оригінальних звітів та рев’ю з вивчення тератогенності ксиленів у гризунів (головним чином щурів) дійшли висновку, що ці сполуки можуть бути фетотоксичними, але це може обумовлюватись материнською токсичністю. Хоча малі скелетні аномалії описані в потомства щурів, які зазнали впливу ксилену, підвищення вроджених вад не пов’язують з ксилолом. Група дослідників у щурів з пренатальним впливом ксилену до 500 ppm (частин на мільйон, parts per million) повідомила про відсутність токсичного впливу на матерів та розвиток плодів при оцінці традиційних показників, але такий вплив асоціювався зі зменшенням ваги головного мозку та транзиторним порушенням поведінки і тестування просторової пам’яті.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомлення про вплив хімічних речовин при вагітності включають 5 випадків сакрального агенезу. В одному з цих випадків впливав ксилен.

Дослідження випадок-контроль з вивчення орофаціальних розщілин на основі техаського реєстру вроджених вад розвитку не виявило асоціації із забрудненням повітря ксиленом. Використання факторного аналізу (статистичний метод аналізу впливу окремих факторів (чинників) на результативний показник) для визначення кореляції зі ступенем забруднення повітря у 768 дітей з аутизмом в Лос-Анжелесі виявило асоціацію між пренатальним впливом забрудненого ксиленом повітря та аутизмом. Для мета/параксилену скореговане співвідношення шансів становило 1,51 (95% ДІ 1,26-1,82), для ортоксилену – 1,42 (95% ДІ 1,19-1,70). Однак, дослідження в регіоні Сан-Франциско не виявило зв’язку ксилену з розладами спектру аутизму.

Вплив на вагітних ксилену та інших хімічних речовин на робочих місцях асоціювався з хрипами у дітей в ранньому неонатальному віці. Жінки з бронхіальною астмою мають вищий ризик прееклампсії при впливі ксилену з повітря в період вагітності в порівнянні з жінками без цього захворювання. У Нью-Йорку діти з вищим впливом з повітря бензену, толуену, етилбензену та ксилену частіше потребували допомоги служби академічної підтримки в пізньому дитинстві (скорегований показник1,09, 95% ДІ 1,05-1,13).

Застосування препарату під час вигодовування:

Ксилени виявлялись у зразках грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дворазове добове інгаляційне введення протягом 7 днів самцям щурів ксилолвмісного розчинника призводило до зменшення ваги яєчок та простати. Сам ксилол чинив аналогічний вплив на самців щурів і також зменшував кількість сперматозоїдів.

У жінок, працівниць лабораторій з впливом ксилолу принаймні 3 дні на тиждень в І триместрі підвищувався ризик спонтанних абортів в 3,1 раз, але при цьому не виявляли підвищення частоти вроджених вад розвитку. У китайських працівників з комбінованим впливом кількох розчинників, включно з ксилолом, продемонстровано асоціацію зі зменшенням рухливості та інших функціональних показників сперматозоїдів, але не доведено саме впливу ксилолу.

Виходячи з даних від експериментальних тварин та доступний досвід у людини малоймовірним є негативний вплив на репродуктивну функцію у людини при низькому рівні впливу ксилолу.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.04.2018 р.

ЕТИЛЕНГЛІКОЛЮ МОНОМЕТИЛОВИЙ ЕФІР

Опубліковано: 17/04/2018.
Оновлено: 11/05/2024.

Група/призначення:

Хімічна речовина, розчинник.

Раніше широко використовувався в промисловості. Він також є складовою частиною деяких лаків для нігтів та засобів для зняття лаків. Серед ефірів етиленгліколю монометиловий ефір та моноетиловий ефір етиленгліколю є дуже токсичними для репродуктивних процесів в експериментальних тварин.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – етиленгліколю монометилового ефіру ацетат (див. в розділі Інформація щодо впливу на плід)

Діюча речовина: етиленгліколю монометиловий ефір.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етиленгліколю монометиловий ефір (EGME) призводить до підвищення частоти вроджених вад розвитку в експериментальних тварин. Також продемонстровано токсичність для чоловічих та жіночих гонад. В промисловості вже замінюється іншими сполуками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження з оцінки репродуктивної токсичності використовували короткотривалі тести у мишей, які отримували мінімально летальні материнські дози. Виникає потреба в подальшому тестуванні, оскільки доза 1400 мг/кг призводила до значного зменшення числа життєздатного потомства на фоні материнської смертності на рівні тільки 14%. EGME призводить до порушення розвитку ембріонів, їх загибелі у мишей та щурів при відсутності значної материнської токсичності. У мишей найвиразнішими ефектами були із залученням кінцівок (зрощені пальці, вкорочені та відсутні пальців), вади внутрішніх органів не виявлялись. Несприятливі наслідки в ембріонів виникали починаючи від пероральної дози 31,25 мг/кг, але більшість виявлених вад діагностували при дозі 200 мг/кг та вищих. Оцінка залежності від дози в мишей не продемонструвала вад кінцівок на фоні дози 100 мг/кг, введеної одноразово на чутливий день вагітності, вади виявляли при впливі дози від 175 мг/кг. Дослідження у щурів виявляло вади внутрішніх органів на фоні пероральних доз 50 мг/кг/день – кардіоваскулярні вади, в основному дефект міжшлуночкової перетинки. Одне дослідження припустило, що дефект міжшлуночкової перетинки виникає при введенні вагітним дози 25 мг/кг/день. Також виявляли вкорочення кінцівок та хвоста. У випадку лікування щурів EGME в дозі 50 мг/кг/день у потомства описали затримку внутрішньошлуночкової провідності навіть за відсутності вроджених вад серця. Інгаляційний вплив на вагітних щурів призводив до підвищення частоти резорбції плодів, зменшення ваги плодів, скелетних та кардіоваскулярних аномалій на фоні дози 50 і 100 ppm (частин на мільйон, parts per million). Домінуючою вадою знову був дефект міжшлуночкової перетинки. Повна резорбція ембріонів виникала при дозі 200 ppm. Нашкірний вплив на вагітних щурів EGME в певні дні вагітності призводив до виникнення вад при дії дози 500 мг/кг, але таких явищ не спостерігали на фоні дози 250 мг/кг. Найчастіше реєстрували вади кардіоваскулярної системи, кінцівок, хвоста. Високі нашкірні дози були летальними для ембріонів.

У вагітних мавп пероральна доза EGME 36 мг/кг/день призводила до 100% летальності. При дозі 24 та 12 мг/кг/день загибель плодів наступала в 30% та 23% тварин, відповідно. У одного плода з високим рівнем впливу спостерігали відсутність пальців на обох верхніх кінцівках. Інших вад не спостерігали, але на думку авторів автоліз загиблих плодів може унеможливлювати ідентифікацію аномалій.

Поведінкове дослідження у щурів повідомило, що інгаляційний вплив EGME в дозі 25 ppm призводить до змін кондиційного уникнення у потомства. Вплив при вагітності та перед паруванням тварин призводив до змін нейрохімічних показників головного мозку потомства, але клінічне значення таких знахідок невідоме.

Окремі повідомлення та дані від експериментальних тварин свідчать про токсичність EGME для гемопоетичної системи у вигляді помірної макроцитарної анемії та лейкопенії. Подібні ефекти – порушення імунітету плодів – також спостерігали у мишей і щурів. Вважається, що тератогенний вплив EGME опосередковується його первинним метаболітом – метоксиоцтовою кислотою, хоча наступні метаболіти, ймовірно, можуть викликати вроджені вади розвитку.

Інформація щодо впливу на плід: обмежена інформація.

Повідомляється про жінку, яка мила лабораторний посуд та поверхні етиленгліколю монометилового ефіру ацетатом (EGMEA, використовується в якості розчинника. Цій сполуці притаманна тератогенність, аналогічна EGME та подібна тестикулярна токсичність у мишей. У щурів введення через зонд високих доз EGMEA призводило до імуносупресивних наслідків), який швидко метаболізується до етиленгліколю монометилового ефіру, протягом двох вагітностей і народила хлопчиків з гіпоспадією та роздвоєними калитками. Інше повідомлення турецьких лікарів припустило, що вплив на матір цього та інших гліколевих ефірів може бути фактором виникнення вроджених вад розвитку, включно з ретрокавальним сечоводом в одного немовляти. Однак, ці випадки не демонструють причинної асоціації між впливом цього розчинника та виявленими вродженими вадами розвитку.

Два повідомлення з Мексики описали 44 дітей зі своєрідним фенотипом та затримкою розумового розвитку, матері яких працювали на підприємстві, де зазнали впливу етиленгліколю та етиленгліколю монометилового ефіру (виготовлення радіо- та телеконденсаторів з використанням «процесу мокрого складання», при якому був тривалий нашкірний та інгаляційний вплив вищезазначених сполук). Характерні дизморфологічні риси виявили у 6 дітей 5 жінок, вагітних на момент опитування, і не спостерігали у 35 дітей 23 жінок, які працювали в аналогічних умовах, але не були вагітними при впливі сполук. Отримані дані важко інтерпретувати, оскільки автори зазначають також вплив інших факторів (радіація – стаття Рентгенівське опромінення та вагітність, важкі метали, пестициди). Зазначається подібність фенотипу до такого при фетальному алкогольному синдромі, проте відсутня інформація про вживання алкоголю матерями. Це повідомлення не містило інформації про аналіз випадків та оцінку впливу. Крім того, батьки цих дітей, як вважається, були позивачами у справі проти власника фабрики, а головний автор повідомлення – їхнім свідком. Тому ця інформація є недостатньою для оцінки впливу етиленгліколю. 6 дітей з дизморфіями, недиференційованою розумовою відсталістю та стійким цитогенетичним пошкодженням (вкорочення теломер) народились у 5 матерів з впливом EGME в період вагітності.

Рев’ю 2003 року аналізувало епідеміологічні повідомлення про вплив ефірів гліколю на виникнення вроджених вад і дійшло висновку про недостатність наявних даних щоб визначити, чи професійний вплив цих сполук призводить до вроджених вад розвитку у людини.

Оцінка на основі фізіологічних фармакокінетичних моделей припустила, що професійний вплив EGME був значно нижчим від рівня, що викликав несприятливі ефекти у вагітних мишей чи щурів. Підраховано, що вагітні жінки з впливом протягом 8 годин 5 днів на тиждень в період вагітності мали би отримати від 12 до 60 ppm EGME для одержання концентрації метоксиоцтової кислоти в крові, еквівалентній мінімально токсичній у щурів.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В жіночої статі.

У невагітних самок щурів доза 300 мг/кг EGME підвищувала рівень прогестерону в сироватці протягом 32 годин після введення, в той час як сироваткові рівні естрадіолу, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та пролактину залишались на базовому рівні. При лікуванні щурів EGME подавлялась циклічність, пригнічувалась овуляція, жовте тіло було гіпертрофованим. Ці дослідження, включно з дослідженнями in vitro з лютеїновими клітинами, припустили прицільний вплив EGME на лютеїнові клітини яєчників. EGME індукував лютеїнову гіпертрофію у самок щурів, які отримували його перорально в дозах до 300 мг/кг протягом 2 або 4 тижнів. Одне дослідження також виявило, що EGME, введений перорально мишам (концентрація 0,1-0,4%) знижував фертильність. Додаткове дослідження оцінювало вплив EGME (300 мг/кг/день), введеного перорально 4 рази, починаючи з проестеруса до діеструса в нормальному циклі у щурів. Лікування підвищувало рівень в сироватці прогестерону та пролактину. Виходячи із змін в експресії генів автори дійшли висновку, що EGME як прямо, так і опосередковано стимулює продукцію прогестерону в лютеїнових клітинах.

Дослідження в жінок не виявило асоціації між метаболітами EGME в сечі та зниженням фертильності.

В чоловічої статі.

Лікування EGME самців кролів, морських свинок, щурів, мишей асоціювалось з тестикулярною токсичністю. Ця токсичність маніфестувала зниженням розміру яєчок внаслідок дегенерації сім’явивідних канальців. Сперматоцити виявилися особливо чутливими, хоча інші попередники сперматозоїдів зазнали впливу більш високих доз. Ультраструктурні дослідження продемонстрували, що клітини Сертолі також можуть бути об’єктом ураження EGME. Тестикулярна токсичність у щурів асоціювалась з неплідністю, однак, через кілька тижнів після впливу наступало деяке покращення гістологічних показників та здатності до запліднення. Як і ембріотоксичні ефекти EGME, тестикулярна токсичність у щурів також обумовлена метоксиоцтовою кислотою.

Метоксиоцтова кислота в спермі чоловіків з діагностованою неплідністю не визначалась частіше, аніж у фертильних чоловіків контрольної групи. Дослідження, яке визначало концентрацію EGME в повітрі промислових приміщень, використало дані від експериментальних тварин та стандартні «фактори безпеки», оцінюючи ризик для робітників, встановило відсутність ризику репродуктивної токсичності. Одне дослідження не виявило вимірювальну кількість EGME в крові робітників з таким впливом. Це дослідження піддали критиці за відсутність аналізу впливу метаболіту (метоксиоцтової кислоти). Американський національний інститут професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH) встановив межу впливу EGME на рівні 0,1 ppm в повітрі та ацетату EGME (етиленгліколю моноетилового ефіру ацетату) при 10-годинному робочому дні із забороною нашкірного контакту.

Незважаючи на стурбованість щодо потенційного ризику для репродуктивної системи цих сполук, одне рев’ю дійшло висновку, що рівень впливу при виробництві напівпровідників є значно нижчим від ефективних доз в експериментальних тварин, тому ризик для робітників через повітря є мінімальним.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.

ЕТИЛЕНГЛІКОЛЮ МОНОЕТИЛОВИЙ ЕФІР

Опубліковано: 17/04/2018.
Оновлено: 17/04/2018.

Група/призначення:

Хімічна речовина, розчинник.

Етиленгліколю моноетиловий ефір (EGEE) раніше широко використовувався в промисловості, є складовою частиною розчинників, різного видів покриття, палива, а також застосовується в фарбуванні, прибиранні, друкуванні. Серед ефірів етиленгліколю моноетиловий ефір та монометиловий ефір етиленгліколю є дуже токсичними для репродуктивних процесів в експериментальних тварин. Класифікується як небезпечна сполука для використання в косметичних формулах. Коротке рев’ю 1992 року наводить короткий огляд історії використання та регулювання ефірів етиленгліколю.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – етоксіоцтова кислота (див. в кінці статті).

Діюча речовина: етиленгліколю моноетиловий ефір.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про вплив на ембріон/плід.

Американський національний інститут професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH) встановив межу впливу EGЕE на рівні 0,5 ppm (частин на мільйон, parts per million) при 10-годинному робочому дні, 40 годин на тиждень. Вважається, що ацетату EGЕE притаманна токсичність EGЕE. Важливим метаболітом EGЕE та його ацетату є етоксіоцтова кислота (інформація в кінці статті).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вплив на вагітних кролів до 617 ppm EGEE призводив до резорбції всіх плодів, а 160 ppm – до підвищення частоти васкулярних вад та дефектів передньої черевної стінки. Інгаляційний вплив на кролів дози до 175 ppm при іншому дослідженні призводив тільки до підвищення частоти малих скелетних дефектів та варіацій. В цьому дослідженні ацетат EGEE спричиняв зменшення ваги плодів на фоні дози 100 ppm і вищих та зменшення числа живих плодів при 400 ppm. Також спостерігали підвищення частоти великих вад на фоні дози 400 ppm, в основному вертебральних мальформацій. Дослідження у вагітних щурів та кролів з ацетатом EGEE продемонструвало материнську токсичність на фоні інгаляційних доз 100 ppm і вищих та мальформації при дозах 200 ppm і вищих в обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Дослідження у щурів з пероральною дозою до 600 мг/кг/день 6 днів на тиждень протягом 5 тижнів виявило асоціацію EGEE та етоксіоцтової кислоти зі зменшенням кількості та рухливості сперматозоїдів. EGEE є первинно токсичним для пахітенних сперматоцитів. Найнижча ефективна доза в цих експериментах становила 250 мг/кг/день. Вважається, що етоксіоцтова кислота опосередковує вплив EGEE на яєчка. Призначення міченого EGEE щурам продемонструвало певну концентрацію радіоактивно міченої етоксіоцтової кислоти в тканинах яєчок. Також виявлено зменшення добової продукції сперми та концентрації епідидимальної сперми після 14-денного введення дози 100 мг/кг – дози, яка не впливала на вагу тварин. З цим асоціювалось зниження фертильності. Не повідомляється про несприятливий вплив на парування, що припускає відсутність впливу на продукцію тестостерону.

Дослідження показників сперми художників з впливом EGEE в межах 0-80,5 мг/м³ (в середньому 9,9 мг/м³) разом з іншими хімічними сполуками повідомило про підвищення частоти олігоспермії та азооспермії, зменшення кількості сперми на одну еякуляцію. Однак, ці знахідки не були статистично значимими. Не виявлено залежного від дози зв’язку між впливом EGEE та якістю сперми, також не виявлено впливу на концентрацію в крові тестостерону, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону.

Порівняння концентрації етоксіоцтової кислоти в сечі чоловіків в репродуктивній клініці виявило більшу ймовірність визначення цієї сполуки та порушень в спермограмі у чоловіків з діагнозом непліддя, аніж в пацієнтів з нормальною фертильністю. Наявність етоксіоцтової кислоти в сечі істотно корелює з професійним впливом EGEE. Однак, не виявлено зв’язку з вираженістю аномалій спермограми.

У жіночої статі.

У мишей при введенні 1-2% EGEE з питною водою відзначали зниження фертильності без гістологічних змін та залежних від лікування змін загального стану і ваги. На фоні дози 0,5% з питною водою не відзначали несприятливого впливу на фертильність. Порівняльні дані у жінок відсутні.

Етоксіоцтова кислота має аналогічну репродуктивну токсичність, які і основна сполука. Основним впливом у гризунів є тестикулярна токсичність, в основному за рахунок метаболізму етоксіоцтової кислоти. Ця сполука як індикатор впливу ефірів гліколю була знайдена тільки в 6% зразків сечі в одній когорті мати-дитина. Найвищий тертиль етоксіоцтової кислоти в сечі асоціювався з нижчим показником при одному визначенні нейрокогнітивної поведінки у 6-річних потомків (NEPSEY-дизайн дослідження). Ця знахідка може бути артефактом багатьох порівнянь. Дослідження, при якому визначалась концентрація етоксіоцтової кислоти в сечі чоловіків в репродуктивній клініці виявило істотну асоціацію між наявністю цієї сполуки та аномальною спермограмою. Також її наявність в сечі істотно корелювала з професійним впливом EGEE. Однак, не виявлено кореляції зі змінами в спермограмі. Етоксіоцтова кислота також була ембріотоксичною та тератогенною у щурів, які отримували достатню дозу. Тератогенність EGEE у мишей, щурів, кролів також може бути пов’язаною з етоксіоцтовою кислотою.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви? Лікар Середній медпрацівник Студент (інтерн) Вагітна жінка Інше Результати Loading ...	Ваша оцінка сайту УТІС: Відмінно Добре Задовільно Погано Результати Loading ...
Для чого потрібна інформація? Для роботи Для навчання Для особистого користування Інше Результати Loading ...	Чи Ви ще повернетесь на наш сайт? Повернусь Не повернусь Важко відповісти Результати Loading ...

Мистецтво	Навчання
Інформація	Information