Група/призначення:

Гестагени; контрацептиви. Це прогестин, який входить до деяких оральних контрацептивів. Він є менш андрогенний, ніж похідні 19-нортестостерону, які входили до старіших форм. Однак, теоретично андрогенність може асоціюватися з цим препаратом внаслідок зниження секс-зв’язуючого глобуліну, що призводить до підвищення концентрації вільного тестостерону. В комбінації з естрогеном в оральних контрацептивах прогестини, включно з дезогестрелом не мають чистого андрогенного ефекту в більшості жінок. Дезогестрел вивчався в якості чоловічого контрацептиву. Активним метаболітом дезогестрелу є етоногестрел.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: дезогестрел.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дезогестрел не слід приймати при вагітності через відсутність користі для матері, ембріону, плода. Відсутні повідомлення, які б пов’язували сам препарат з вродженими вадами розвитку. Лікування в період вагітності може призвести до маскулінізації жіночих геніталій при впливі  з кінця І триместру.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Окреме дослідження з охопленням 42 жінок, які приймали таблетований дезогестрел протягом 7 циклів в період лактації, повідомило про виявлення етоногестрелу в грудному молоці. Також повідомлено про 2 випадки гінекомастії в немовлят, що зазнали такого впливу. Інше дослідження інформує про 4-місячну дитину на грудному вигодовуванні, в якої почався ріст волосся на калитці після вживання мамою дезогестрелу для контрацепції через 3 місяці після пологів. Після відміни препарату волосся зникло, коли немовля досягло віку 11 місяців. Дослідження в 200 жінок з чисто дезогестреловою контрацепцією протягом 6 місяців, починаючи з 6 тижня після пологів не виявило різниці в продукції молока або рості та розвитку немовлят при порівнянні з групою плацебо.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2018 р.

Група/призначення:

Гестагени; синтетичні аналоги прогестерону.

Альтернативні назви / синоніми:

Примодос, норетиндрону ацетат.

Діюча речовина: норетиндрон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Норетиндрон – це прогестерон, похідне 19-нортестостерону. Застосовується для оральної контрацепції та в гормональних тестах на вагітність (в США вже не використовується). З цим препаратом асоціюють маскулінізацію плодів жіночої статі. Один дослідник повідомляє про 18% маскулінізацію новонароджених дівчат, від матерів, які приймали норетиндрон. Більш консервативна оцінка частоти маскулінізації від синтетичних прогестеронів становить 0,3%.

Вплив норетиндрону на ранніх термінах вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком несприятливих результатів. Вплив високих доз після 8 тижня (10 менструальний тиждень) може асоціюватись зі збільшенням клітору приблизно в 1% новонароджених дівчаток. Були повідомлення про асоціацію прогестинів з гіпоспадією, хоча, невідомо, чи норетиндрон був серед препаратів, вплив яких аналізували.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення великих доз синтетичних прогестинів вагітним експериментальним тваринам порушувало розвиток центральної нервової системи та пізню сексуальну поведінку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Описано великі індивідуальні варіації абсорбції, метаболізму та екскреції цього прогестину. В одному дослідженні доза 1 мг спорідненої сполуки, норетидрону ацетату, з 5 до 25 дня менструального циклу призводила до акумуляції цього гормону в сироватці. Поточна «низька доза» оральних контрацептивів містить норетиндрон в дозі 1 мг або менше на день. Відміна оральних контрацептивів, включно з чисто прогестиновими контрацептивами, не асоціювалась зі зміною часу/періоду перед зачаттям або порушенням загальної фертильності. Доступні повідомлення послідовно свідчать, що прогестини, похідні андрогенів, такі як норетиндрон, можуть проявляти маскулінізуючі ефекти у плодів жіночої статі, що призводить до псевдогермафродитизму. На думку Schardein 1% плодів з таким впливом будуть вражатися. В більшості випадків «маскулінізація» при такому впливі прогестинів полягає тільки в гіпертрофії клітора. Крім того, щоб такий ефект проявився, вплив має відбутися в період 8-10 тижнів вагітності. В тих клінічних випадках, де проявився маскулінізуючий ефект цих прогестинів діти зазнали впливу більших кількостей прогестинів, аніж в даний час широко використовується. Раніше використання прогестинів включало великі гестаційні дози для попередження спонтанних абортів та в гормональних тестах на вагітність. Зараз прогестини, похідні андрогенів для таких цілей не застосовуються. Мета-аналіз повідомлень щодо можливої асоціації між впливом статевих гормонів в І триместрі, включно з комбінованими оральними контрацептивами та підвищеним ризиком аномалій зовнішніх статевих геніталій у плодів дійшов висновку про мінімальний або відсутній ризик. Дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії ідентифікувало відносний ризик для прогестинів при вагітності – 3,7, 95% ДІ 2,3-6,0. Невідомо, скільки з цих вагітностей були з впливом норетиндрону і чи взагалі цей препарат приймався.

Виходячи з даних від експериментальних тварин про порушення розвитку центральної нервової системи та пізньої сексуальної поведінки на фоні високих доз синтетичних прогестинів припущено такі ефекти у дітей з порушенням синтезу стероїдів при адреногенітальному синдромі, до прикладу, особливо у випадку впливу в критичні періоди розвитку. Наявні повідомлення припускають асоціацію між пренатальним впливом андрогенних стероїдів зі змінами в особистісних характеристиках, пов’язаних з гендерною ідентичністю. Повідомляється, що діти, незалежно від статі, з пренатальним впливом адекватних доз андрогенних прогестинів  проявлятимуть підвищені рівні “чоловічої” поведінки в дитинстві та підлітковому віці. Як зазначалось вище, ці висновки виникли з обстеження популяції дітей та підлітків з впливом більшої кількості прогестинів, аніж зараз використовується. Також в тих дослідженнях, які претендували на демонстрацію зв’язку між гестаційним впливом андрогенних прогестинів  та наступним поведінковими ефектами, виявлено, що гіпотетичні зміни у поведінці не призводять до значних відхилень від нормальних варіацій гендерної поведінки людей

Дослідження безпечності гормональних тестів на вагітність марки Duogynon (комбінація прогестину та естрогену; застосовувався до 1973 року в Німеччині, а далі до 1980 року під назвою Cumorit) проводилось на основі повідомлених випадків про вроджені вади в популяційному реєстрі новонароджених. Duogynon містив 10 мг норетиндрону разом з етинілестрадіолом. З використанням такого тесту асоціювали істотне підвищення частоти екстрофії сечового міхура, агенезії нирок, дефектів нервової трубки. Автори дослідження припустили можливість упередженості на основі загальної інформації про асоціацію між Duogynon та екстрофією сечового міхура

Норвезьке дослідження на основі Реєстру виписаних рецептів та Медичного реєстру народжень відзначило підвищення частоти передчасних пологів або зменшення ваги плодів при використанні комбінації контрацептивів з вмістом норетиндрону у випадку використання до або на ранніх термінах вагітності.

Спільнийперинатальнийпроект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом прогестинів в І триместрі, з них 132 з впливом норетиндрону. Виявлено підвищення ризику вроджених вад для норетиндрону. Для всієї групи препаратів спостерігали підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних вад та гіпоспадії. Повторна оцінка цих даних щодо часу впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах, попереднього акушерського анамнезу, однак, не підтримала асоціації між жіночими статевими гормонами та серцево-судинними вадами. Інші дослідження також не виявили жодного зв’язку з негенітальними вадами. Один дослідник спостерігав двох немовлят з вадами, які зазанали впливу норетиндрону, вади включали розщілину хребта та гідроцефалію. Зв’язок між препаратом та аномаліями невідомий.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 238 новонароджених з впливом норетиндрону перед самим заплідненням або незабаром після нього. Всього виявлено 20 (8,4%) великих вроджених вад при очікуваних 10. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-суднної системи – 2/2; полідактилії – 0/1; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 1/0,5; редукційних вад кінцівок – 0/0,5; гіпоспадії – 1/1. Тільки відносно кардіоваскулярних вад можлива асоціація, але інші фактори, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість можуть відігравати роль. Загальна кількість вроджених вад припускає помірну асоціацію з препаратом, але це дослідження не змогло визначити, який відсоток жінок припинили лікування перед заплідненням або кількість аномалій в результаті недоношеності.

Виходячи з невеликої кількості випадків було припущено можливу асоціацію між оральними контрацептивами з норетиндроном та певними новоутвореннями гладкої мускулатури матки, що характеризуються мультифокальними крововиливами. Ці новоутворення назвали «апоплексичними лейоміомами». Однак, як наголосили автори цього повідомлення, враховуючи загальну кількість лейоміом матки та поширене використання контрацептивів з норетиндроном не зрозуміло чому запропонована передбачувана асоціація не зустрічається частіше.

Кілька ізольованих досліджень припустили, що використання норетиндрону або інших чисто прогестинових контрацептивів може підвищувати частоту виникнення ектопічної вагітності. Гіпотетичним механізмом такого ефекту буде пригнічення перистальтики у фаллопієвих трубах, що пов’язується з прогестинами в експериментах in vitro. Клінічні та наукові дані не є достатніми для підтримки цього твердження.

Вимірювання норетиндрону в крові може використовуватися для визначення величини впливу цієї сполуки в недавньому минулому. Цей тест асоціюється високим рівнем специфічності та чутливості при використанні в якості скринуючого для визначення абсорбції гормону у чоловіків та жінок при професійному впливі норетиндрону.

Застосування препарату під час вигодовування:

Норетиндрон демонструє залежне від дози пригнічення лактації. Нижчий рівень набирання ваги новонародженими, зменшення продукції молока, зниження співвідношення азоту та білку у складі грудного молока асоціюють з норетиндроном та естрогенами. Проте ці зміни незначні. Однак, вони можуть мати значення у матерів з незадовільним нутрітивним статусом. Якщо жінка обирає грудне вигодовування, слід обрати найнижчу дозу орального контрацептиву. Потрібно моніторувати набирання ваги немовлятами та можливу потребу в добавках.

Американська академія педіатрії класифікує норетиндрон як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2018 р.

Група/призначення:

Гестагени; синтетичні аналоги прогестерону. Це 17-етинілтестостерон, був першим прогестином для перорального застосування, дуже близький до тестостерону.

Альтернативні назви / синоніми:

Етинілтестостерон, гесторал, пранон, прегнін.

Діюча речовина: етистерон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етистерон не слід приймати при вагітності через відсутність користі для матері, ембріону, плода. Відсутні повідомлення, які б пов’язували сам препарат з вродженими вадами розвитку. Лікування в період вагітності може призвести до маскулінізації жіночих геніталій при впливі  з кінця І триместру.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом прогестинів у І триместрі, з них в 2 випадках це був етистерон. Для всієї групи препаратів спостерігали підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних вад та гіпоспадії, але це не стосувалося етистерону. Наступне дослідження від цього ж проекту інформує про одиничний випадок трикуспідальної атрезії та дефекту міжшлуночкової перетинки, ідентифікований в ІІІ триместрі (вплив етистерону та етинілестрадіолу). Повторна оцінка цих даних щодо часу впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах, попереднього акушерського анамнезу, однак, не підтримала асоціації між жіночими статевими гормонами та серцево-судинними вадами. Інші дослідження також не виявили жодного зв’язку з негенітальними вадами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Див. комбіновані оральні контрацептиви.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.10.2018 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент. Мідь (Сu) є невід’ємним поживним мікроелементом, який, в більшості випадків, міститься в їжі.

Мідь – це складова дротів, труб та арматури, яку використовують в сантехніці, ювелірних виробах та монетах. Мідь є компонентом внутрішньоматкових протизаплідних засобів (внутрішньоматкові контрацептиви з міддю), які виділяють близько 70 мкг міді на день в матку та оточуючі тканини.

Понижений рівень міді присутній при хворобі Менкеса (Menkes’ disease/syndrome; Х-зчеплене рецесивне захворювання), cutis laxa (хвороба при якій шкіра втрачає свою еластичність і висить вільно у вигляді складок) та мармуровості шкіри у мишей з мутаціями.

Підвищений рівень міді спостерігається при хворобі Вільсона (Вільсона-Коновалова, Wilson disease; гепатолентикулярна дегенерація, генетичне захворюванні, при якому мідь накопичується в організмі).

Альтернативні назви/синоніми: купрум.

Діюча речовина: мідь.

Рекомендації при вагітності:

Сумісна в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісна в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Надлишок міді в експериментальних тварин може порушити розвиток та життєздатність ембріону. Хвороба Вільсона може бути асоційованою з безпліддям та спонтанними викиднями у людини. Мідь можна приймати при дефіциті в рекомендованих дозах. Слід уникати передозування. При дефіциті міді в організмі, встановлена доза добавок з міді не викликає несприятливого ефекту. Збільшення встановленої дози міді може спричинити викидні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інкубація рибної ікри з міддю порушувала зростання та розвиток потомства.

Множинні вади розвитку виникали у пташенят після ведення в яйце сульфованого фталоціаніну. Введення хлориду міді, у цьому ж дослідженні, припустило, що мідь була активним компонентом фталоціаніну (фталоціанін міді (фталоціанін синій, купроліновий синій) – це барвник).

Вплив сульфату міді на щурів через дієту протягом семи тижнів до спарювання та протягом вагітності затримував розвиток на другому триместрі при материнському рівні дози 130 мг міді/кг/день.

Дослідження мишей було викладене одним джерелом, яке показало зниження розміру виводка та ваги тіла плодів при дієті матерів з сульфатом міді, дозою 208 мг/кг/день.

Внутрішньовенне введення цитрату міді на 8 день вагітності хом’якам відобразилося в схожій концентрації міді в тканинах ембріону та в материнській крові. Вади розвитку були помічені у плода, починаючи з материнської дози 0,25-1,5 мг/кг цитрату міді та 2,13 мг/кг сульфату міді, хоча статистичне порівняння з контрольною групою плодів не було представлене. Внутрішньоочеревне введення солей міді вагітним хом’якам дозою 2,7 мг/кг на 8 день вагітності спровокувало вади розвитку серця у потомства.

Лікування міддю вагітних самок мишей спровокувало смерть ембріонів та вади розвитку. В дослідженні 1984 року мідь з харчуванням, рівнем дози 0,5-100 мг/кг, посилила тератогенний ефект дефіциту цинку у щурів, в той же час не провокуючи вади розвитку самостійно.

Вагітні щури, яких примусово годували хлоридом міді протягом вагітності мали підвищення випадків жовтяниці та низькорослості у щурят при дозі 20 мг/кг/день та вище. Ця доза була також токсичною для матерів.

Інформація щодо впливу на плід:

Рекомендована щоденна доза міді протягом вагітності становить 2 мг/день; виявлено, що прийом дози до 3 мг/день був безпечним для дорослих. При нормальній вагітності концентрація міді в сироватці матерів зросла до 1,5 – 2,0 мг/л.

Концентрація в пуповинній крові була нижчою, ніж у материнській крові, хоча показник абсолютної кількості міді варіював в залежності від географічного проживання. Концентрація міді у плодів зростала разом зі строком вагітності і більшість досліджень погодилися, що концентрація міді в материнській сироватці перед пологами корелює з вагою плоду, хоча одна стаття повідомляє, що не було кореляції між вмістом міді в плаценті та вагою новонароджених.

У 1985 році наукова стаття зазначила, що дієтичні джерела міді під час вагітності були недостатніми та що додаткове  призначення міді є доцільним.

Підвищення концентрації міді в плаценті та сироватці пуповини було виявлено при прееклампсії. Пониження в пуповинній крові було виявлено у жінок, вагітність яких ускладнилась передчасним розривом мембран. Підвищений вміст міді в материнській сироватці був визначений як прогностичний сигнал вагітності «високого ризику», хоча одне дослідження знайшло, що низька концентрації міді в матерів може прогнозувати «високий ризик». Жодне з цих досліджень не надає чіткої інформації щодо того, чи аномальна концентрація міді може бути причиною описаних вище несприятливих результатів вагітності, в більшій мірі, ніж відображення пов’язаних факторів, включно з харчуванням.

Дослідження зразків меконію першого дня у 132 новонароджених виявило, що середня концентрація міді була вищою у новонароджених з конотрункальними* вадами серця. Така сама асоціація була повідомлена для свинцю, кадмію, заліза та цинку.

Вагітність та надлишок міді.

Надлишок міді в організмі людини, такий як при хворобі Вільсона, проявляється в пошкодженні печінки, нирок та мозку. Нелікована хвороба Вільсона у вагітних жінок була асоційована з плацентарним накопиченням міді, збільшенням печінки у новонароджених та стійким підвищенням печінкових ферментів у віці 1-го року життя. Пеніциламін для лікування хвороби Вільсона був асоційований з cutis laxa та мезенхімальними порушеннями.

Вагітність та дефіцит міді.

Дефіцит міді був асоційований з відкритою артеріальною протокою у новонароджених щурів. У старіших дослідженнях в експериментальних тварин дефіцит міді був асоційований з крововиливами, водянкою, затримкою розвитку плоду, скелетними аномаліями та атаксією. У людини природній дефіцит міді, який не супроводжується дефіцитом інших поживних речовин, вважається малоймовірним. Однак, використання хелатних препаратів, включно з пеніциламіном або триетилентетраміном може специфічно виснажувати запаси міді. Наукова стаття 2010 року приділила увагу важливості адекватного  споживання міді протягом вагітності та лактації.

Вагітність та внутрішньоматкові контрацептиви з міддю.

Запліднення може виникати при наявності внутрішньоматкових спіралей, які містять мідь. Мідь, яка виділяється з цих спіралей пригнічує ріст культивованих клітин. Церулоплазмін був підвищеним в пуповинній крові одного новонародженого після впливу спіралі з вмістом міді. Інші повідомлення щодо впливу на вагітних спіралі з вмістом міді, включали інформацію про викидень плодом з аненцефалією, розщілину піднебіння та інші аномалії, включно з дефектами кінцівок.

Не зустрічалися вади розвитку або надлишок міді в 11 ембріонів при перериванні вагітності за бажанням жінок, які завагітніли в період присутності спіралі з вмістом міді. У випадку вагітності зі спіраллю ризик викиднів істотно зростає, особливо якщо спіраль не можна видалити, якщо вагітність підтвердилася.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мідь проникає в грудне молоко, але її концентрація в молоці не міняється при підвищенні материнського споживання міді, наявності спіралі з вмістом міді, або внутрішньовенному введенні міді.

Згідно з більшістю досліджень концентрація міді в молоці зменшується швидко протягом перших тижнів після народження та більш повільно після того до стабілізації її рівня приблизно 0,2 мкг/мл після 6 тижнів лактації.

Є дослідження щодо жінок, в яких розвинулась галакторея (надлишковий виробіток молока) на фоні спіралей з вмістом міді. В 2013 році огляд щодо впливу внутрішньоматкових спіралей на концентрацію пролактину наводить суперечливі докази. Одне дослідження показало підвищення концентрації пролактину, а інші три такого факту не виявили.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Системний надлишок міді у людей існує при нелікованій хворобі Вільсона і асоціюється з безплідністю або викиднями, хоча наявні повідомлення про успішні вагітності у пацієнтів, які лікувалися. Токсичний вплив міді на сперму використали у  внутрішньоматкових протизаплідних засобах. Концентрація міді в процесі еякуляції значно варіює і немає чіткості в розумінні фізіологічної ролі міді в репродуктивній системі чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології Reprotox”(http://www.reprotox.org).

Адаптовано 22.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.10.2018 р.

Група/призначення:

Синтетичний  препарат стероїдної будови, який належить до гестагенів. Похідне прогестерону.

Медроксипрогестерон доступний для перорального прийому, а також внутрішньом’язово вводиться депо для контрацепції. Депо в дозі 100-150 мг призводить до рівня в сироватці 1-3 нг/мл і пригнічує овуляцію на кілька місяців. Використання депо асоціюється з істотним зниженням мінеральної щільності кісток у молодих жінок віком 18-21 рік, що зникає через 60 тижнів після припинення прийому. Пероральні дози 5-10 мг/день призводять до рівня в сироватці 0,4 нг/мл і також можуть пригнічувати овуляцію, хоча менш надійно. Вважається, що пригнічення овуляції опосередковується пригніченням гонадотропіну. Фертильність після припинення прийому оральних контрацептивів не порушується, але припинення прийому депо медроксипрогестерону асоціюється з подовженням терміну настання зачаття.

Альтернативні назви / синоніми:

Медроксипрогестерону ацетат, Депо-Провера, провера, курретаб, цікрін.

Діюча речовина: медроксипрогестерон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарату притаманна залежна від дози тератогенність та токсичність у тварин. Хоча цей гормон протипоказаний в період вагітності, ненавмисний вплив терапевтичних доз не асоціювався з істотним ризиком структурних дефектів. При впливі в терміні 4 тижнів після запліднення можливий невисокий ризик затримки розвитку плода, проте ці дані потребують підтвердження.

Немає пов’язаних з вагітністю показів для призначення медроксипрогестерону.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомлення 1977 року описало репродуктивні тести з медроксипрогестерону ацетату в мишей, щурів та кролів. Кожному виду тварин підшкірно один раз на день вводились дози 0,1-3000 мг/кг/день в період органогенезу протягом 3, 6 чи 9 наступних днів. Контрольні групи для кожного виду тварин були сформовані. Не було виявлено вроджених вад розвитку в мишей та щурів. Однак, в двох порід кролів спостерігали залежне від дози підвищення частоти розщілини піднебіння на фоні 3, 10 та 30 мг/кг/день. При дозі понад 30 мг/кг/день не було істотної залежності від дози через смертність. Ці ж дослідники, у спробі пояснити тератогенний ефект, який спостерігали у кролів, вивчали зв’язування медроксипрогестерону з глюкокортикоїдними рецепторами відповідних тканин щурів та кролів. Результати свідчать, що у кролів, але не в щурів медроксипрогестерон був таким же ефективним, як природні глюкокортикоїди, конкуруючи за селективні зв’язуючі сайти. Вчені припустили, що в попередньому експерименті розщілина піднебіння могла виникати внаслідок зв’язування медроксипрогестерону зі специфічними глюкокортикоїдними рецепторами, а не через прогестеронову активність.

У 1982 році повідомили про експеримент, який проводився для з’ясування можливого механізму індукованої прогестероном гіпоспадії. Вагітні щури отримували препарат в дозах, які в 1, 10 або 100 разів перевищували контрацептивну дозу для людини, виходячи з ваги тіла, на 13-20 дні вагітності. Норетистерон, самостійно або в комбінації з етнілестрадіолом вводили іншим вагітним щурам в аналогічних дозах. При порівнянні з нелікованими контролями не виявлено впливу цих агентів на метаболізм дегідроепіандростерону фетальними Вольфовими протоками. Пригнічення цього прекурсора тестостерону, як було показано попередньо, спричиняє важку гіпоспадію у самців щурів і вважається можливим механізмом виникнення аналогічної вади у людини.

У мишей, яким вводили підшкірно медроксипрогестерон (5-900 мг/кг) перед імплантацією (2-й день вагітності) було спорадичне підвищення мертвих та резорбованих плодів, зменшення ваги плодів, підвищення частоти розщілини піднебіння та мальформацій. Ці ефекти не залежали від дози. Лікування дозою 30 мг/кг на 9 гестаційний день асоціювалось з підвищенням рівня дефектів дихальної системи та сечового тракту. Крім того, підвищення частоти розщілини піднебіння спостерігали з цією дозою в різні дні в проміжку 1-12 днів. Методи, які використовувались в цьому дослідженні, піддали критиці.

Вагітним бабуїнам вводили медроксипрогестерон внутрішньом’язово в період органогенезу в дозах, які перевищували рекомендовану для людини в 1, 10 та 40 разів. Тільки дві вищі дози були тератогенними, призводячи до аномалій тільки в таргетних органах: зовнішніх геніталіях самців (короткий пеніс, гіпоспадія, недорозвинутий пеніс, двобічний крипторхізм); зовнішніх геніталіях самок (гіпертрофія клітора, зрощення губ, псевдогермафродитизм); гіпоплазія наднирників (тільки на фоні 40-кратної дози).

Вагітних мишей в період органогенезу лікували підшкірними гранулами, які виділяли медроксипрогестерон щоденними дозами, які у 25, 250 та 2500 разів перевищували рекомендовану для людини. На фоні жодної з доз не спостерігали підвищення частоти негенітальних вроджених вад розвитку, а дві найвищі дози були ембріотоксичними (резорбція та зменшення ваги). Крім того, не виявлено редукційних вад кінцівок навіть при пригніченні ендохондоального росту кісток.

In vivo модель внутрішньоматкового запалення у вагітних мишей була створена з використанням ліпополісахариду E. сolli. У терміні вагітності, який відповідає 28-29 тижням у людини вагітним тваринам вводили або медроксипрогестерон, або прогестерон перед введенням в матку ліпополісахариду. Рівень передчасних пологів становив 91% (тільки ліпополісахарид), 63% (ліпополісахарид + прогестерон), 0% (ліпополісахарид + медроксипрогестерон). Всі ненароджені плоди перших двох груп померли протягом 48 годин, в той час як плоди з групи ліпополісахариду – медроксипрогестерону вижили. Дослідники дійшли висновку, що прогестеронові та протизапальні властивості медроксипрогестерону попереджали індуковане запаленням передчасне народження та зберігали життєздатність плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хоча FDA санкціонувало вилучення пов’язаних з вагітністю показів для всіх прогестинів кілька років тому через стурбованість щодо вроджених вад розвитку, раніше медроксипрогестерон використовували для попередження ранніх абортів. Повідомлення 1964 року описало використання гормону для цієї цілі 239 жінкам. 203 жінки доносили вагітність, з них 172 були ліковані медроксипрогестероном (перорально або внутрішньом’язово) до 12-го тижня вагітності. Середня добова доза становила 5-50 мг перорально з рівнями дози від 50 мг до понад 7000 мг. В 6 випадках використовували тільки медроксипрогестерон внутрішньом’язово. Серед 174 немовлят (2 двійні) були 92 хлопчики та 82 дівчинки. Результати включали одного мертвонародженого, одну дитину з вродженою вадою розвитку (без уточнення), один випадок помірного транзиторного збільшення клітора. Мама дитини отримувала перорально медроксипрогестерон (25 мг/день) протягом 7 днів на 6 тижні вагітності. У віці 6 місяців життя гіпертрофія клітора зникла.

Незвичний кластер множинних вад розвитку спостерігали у новонародженої дівчинки з пренатальним впливом в І триместрі медроксипрогестерону (призначеного через кровотечу), диетиламіду лізергінової  кислоти (ЛСД), сигаретного диму.

У 1975 році повідомили про 259 випадків впливу медроксипрогестерону в 1 триместрі. Вагітності з впливом    естрогенів або прогестеронів ідентифікували проспективно  за 3- річний період (1966-1968). Жінок опитували при вагітності щодо прийому ліків на ранніх термінах, а результати порівнювали з показниками жінок, яких не лікували статевими гормонами. Серед тих, що отримували медроксипрогестерон 30 немовлят мали вроджені вади розвитку, деякі з яких були малими аномаліями. Серед великих вроджених вад було 8 випадків із залученням геніталій: крипторхізм (N=4), гіпоспадія (N=2), гідроцеле (N=2), а також 4 випадки клишоногості, 2 – вроджених вад серця, 3 – дефекти розвитку кровоносних судин (гемангіома, телеангіектазія (N=2). Не виявлено причинного зв’язку.

Станом на 1981 рік до FDA надано інформацію про 14 випадків неоднозначних геніталій у плодів. Більш того, рев’ю 1979 року припускає, що використання прогестинів в І триместрі можливо є причиною гіпоспадії.

Коротке повідомлення 1982 року описало використання медроксипрогестерону перорально (40 мг/день) для підтримки при процедурі штучного запліднення. Препарат приймався протягом 10 днів після підтвердження запліднення і знову приблизно через 10 тижнів з приводу загрози аборту (вагінальна кровотеча та падіння базальної температури). Другий курс продовжувався до 16 тижня. Доношений хлопчик вагою 2340 грам мав затримку розвитку.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом прогестеронів в І триместрі, з них в 130 випадках це був медроксипрогестерон. Для всієї групи препаратів спостерігали підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних вад (нижче наводяться дані FDA) та гіпоспадії. Кардіоваскулярні вади включали дефект міжшлуночкової перетинки та трикуспідальнау атрезіюя. Повторна оцінка цих даних щодо часу впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах, попереднього акушерського анамнезу, однак, не підтримала асоціації між жіночими статевими гормонами та серцево-судинними вадами. Інші дослідження також не виявили жодного зв’язку з негенітальними вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 407 новонароджених з впливом медроксипрогестерону в І триместрі. Всього виявлено 15 (3,7%) великих вроджених вад при очікуваних 13. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-суднної системи – 7/4; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 1/1; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 0/0. Тільки стосовно кардіоваскулярних вад можлива асоціація, але інші фактори, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість можуть відігравати роль.

Одне немовля з трійні мало додаткове люмбарне ребро та напівхребці на двох рівнях. Крім того у немовляти було мале, деформоване праве вухо. Вагітність наступила внаслідок штучного запліднення після стимулювання овуляції кломіфеном. Через загрозу аборту призначили медроксипрогестерон перорально в дозі 80 мг/день, починаючи з 4 тижня після переносу ембріону і до 30 тижня вагітності. Автори, врахувавши комбінацію ураження вуха, хребта та ребер припустили синдром Гольденхара (окуло-ауріколо-вертебральна дисплазія).

Дослідження 1985 року описало 2754 немовлят від матерів з вагінальною кровотечею в І триместрі. Всього 1608 матерів приймали перорально медроксипрогестерон (20-30 мг/кг) чи 17-гідроксипрогестерон (500 мг/тиждень ін’єкційно) або комбінацію обох. Виключно медроксипрогестерон приймали 1274 (79,2%) жінки основної групи. Контрольну групу становили 1146 немовлят від матерів  з кровотечею, але без лікування. Не виявлено різниці між основною та контрольною групами в загальній частоті вроджених вад (120 проти 123,9/1000, відповідно) або в частоті великих вад (63,4 проти 71,5/1000, відповідно). Інше дослідження 1985 року порівняло 988 немовлят з пренатальним впливом різних прогестеронів з 1976 контролями. Тільки 60 дітей зазнали впливу медроксипрогестерону. Не виявлено асоціації між прогестинами, в першу чергу прогестероном та 17-гідроксипрогестероном, та вродженими вадами.

Повідомлення з Таїланду (1988 рік) описало результати вагітностей 1229 жінок, які приймали медроксипрогестерон до діагностики вагітності і порівняло їх з показниками 4023 жінок, які не застосовували контрацепції (контрольна група) та 3038 жінками, які приймали комбіновані оральні контрацептиви. Не виявлено різниці між групами в частоті мертвонароджень, багатоплідних вагітностей, ваги новонароджених. Жінки, які приймали медроксипрогестерон, мали аналогічну з контрольною групою частоту великих та малих вроджених вад, але в обох групах була істотно підвищена частота таких результатів в порівнянні з жінками, які приймали оральні контрацептивні. Відзначено істотно високу асоціацію полісиндактилії в групі медроксипрогестерону в порівнянні з іншими двома групами (частота на 1000: 8,1 проти 1,7 та 1,2). Однак, тільки 3 з 10 випадків зазнали впливу медроксипрогестерону під час вагітності, а в 5 випадках  остання ін’єкція гормону вводилась більш, ніж за 9 місяців до запліднення. Таким чином, причинна асоціація між медроксипрогестероном та синдактилією вважається малоймовірною. Іншою неочікуваною знахідкою було підвищення числа хромосомних аномалій (N=5) в групі медроксипрогестерону відносно контрольної групи (N=3) та групи з прийомом оральних контрацептивів (N=2). Корекція на вік матері не вплинула на результати. Через незв’язану природу дефектів, відсутність підтверджуючих досліджень, автори дійшли висновку про випадковість виникнення такої асоціації. Використавши цю саму популяцію ці ж дослідники вивчали ефекти пренатального впливу стероїдних контрацептивів на вагу новонароджених. Всього 1573 вагітності знаходились під впливом ін’єкційного медрокесипрогестерону (830 випадкових вагітностей та 743, які наступили до використання стероїдів), 601 з впливом пероральних контрацептивів, 2578 планованих вагітностей (контрольна група). В обох групах (ін’єкційні та пероральні контрацептиви) був підвищений ризик низької ваги при народженні (<2500 грам), але вважається, що ці результати частково залежать від супутніх факторів. Однак, ризик низької ваги новонароджених був значно підвищеним в групі незапланованих вагітностей, коли на 4 тижні призначено медроксипрогестерон (1,9, 95% ДІ 1,4-3,2).

Далі дослідники вивчали вплив стероїдних контрацептивів на виживання немовлят. Як вказано вище, три групи були сформовані і складались з 1431 дитини жінок, що отримували ін’єкційний медроксипрогестерон при вагітності, 565 дітей з пренатальним впливом оральних контрацептивів та 2307 дітей контрольної групи без впливу гормональних контрацептивів. Після корекції (включно з вагою новонароджених) рівень неонатальної смертності у тих, що зазнали впливу медроксипрогестерону був незначним. Однак, був зв’язок між коротшими інтервалами між ін’єкцією та заплідненням і підвищеним ризиком смерті: 2,5 (95% ДІ 1,2-5,7) інтервал ≤4 тижні; 2,1 (95% ДІ 1,0-4,6) інтервал 5-8 тижнів; 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4) інтервал ≥9 тижнів. Дослідники дійшли висновку про підвищений ризик низької ваги новонароджених та загибелі у випадку запліднення через 1-2 місяці після ін’єкції медроксипрогестерону. Коментар щодо методології, використаної в цих вищенаведених дослідженнях викликав стурбованість щодо правдивості результатів. Зокрема, критиці піддали порівняльні групи, встановлені за часом концепції та біологічну правдоподібність ефекту на вагу плодів.

Четверте таїландське дослідження не виявило підвищеного ризику впливу на ріст після корекції на соціально-економічні фактори навіть до віку 17 років у дітей з пренатальним впливом медроксипрогестерону в період вагітності (N=1207) та/або в період грудного вигодовування (N=1215). Однак, відзначали затримку появи лобкового оволосіння у дівчат.  Іншого впливу на статевий розвиток не спостерігали.

Інше повідомлення 1988 року сконцентрувалось на потенційній тератогенності медроксипрогестерону. Жінок поділили на 3 групи: субфертильні жінки зі спонтанними  абортами в анамнезі (N=180); загрозою аборту (N=269); відповідні субфертильні контролі (N=464). Жінки в першій групі отримували перорально медроксипрогестерон (80-120 мг/день) з 5 або 7 тижня вагітності і до 18 тижня. Число вагітностей в кожній групі становило 199, 309 та 508, відповідно, а загальна кількість немовлят – 161, 205 та 428, відповідно. Рівень втрати вагітності був високим у всіх групах. Вроджені вади розвитку були діагностовані в 15/366 (4,1%) в лікованих групах та 15/428 (3,5%) в контрольній групі (різниця не значна). Автори дійшли висновку, що медроксипрогестерон не був тератогенним.

У 1991 році повідомили про можливу асоціацію між медросипрогестероном та епіспадіями з або без екстрофії сечового міхура. Серед 20650 немовлят, народжених в одному закладі за 5-річний період 4 хлопчики мали епіспадію, а 2 з них – також екстрофію сечового міхура. В кожному з цих випадків матері приймали медроксипрогестерон для попередження загрози переривання в І триместрі. Діти були доношеними, з середньою вагою 2980 грам.

Дослідження в Західному Єрусалимі подано у листі до редакції, який повідомляє, що використання прогестину при вагітності асоціювалось з підвищенням частоти вроджених вад, однак, дослідження не вивчало захворювання, через які препарати призначалися. Не виявлено характерних вад у дітей з впливом медроксипрогестерону.

Шведське повідомлення порівняло історію призначень медикаментів матерям 35 дітей з вродженими вадами кінцівок та 30 дітей контрольної групи із розщілиною хребта. Діти з аномаліями кінцівок в 7 раз частіше зазнавали пренатального впливу гормональних тестів на вагітність чи гормонального лікування. Хоча ці дані не були статистично значимими, на думку авторів вони претендують на асоціацію. Специфічні препарати не були визначені.

Дослідження вад кінцівок, ідентифікованих за свідоцтвами про народження в північній частині штату Нью-Йорк, проводило опитування матерів щодо впливу гормонів. При комбінації оральних контрацептивів та інших гормонів відмічали істотну асоціацію між таким впливом та дефектами кінцівок. Не спостерігали істотної асоціації між не оральними контрацептивами та вадами кінцівок. Специфічні препарати не були ідентифіковані.

Денверське дослідження виявило 15 дітей з множинними вадами (принаймні, три з асоціації VACTERL*) і порівняло вплив на матерів шляхом опитуванням з 15 дітьми з хромосомними аномаліями. 9 дітей з множинними вадами, які зазнали пренатального впливу естрогенів/прогестинів, порівняли з 2 дітьми з впливом з групи хромосомних аномалій – статистично істотна різниця. Наступне дослідження цієї ж групи виявило дітей з вродженими вадами серця, матері яких приймали естроген/прогестин частіше, ніж діти контрольної групи з хромосомними/генетичними порушеннями або з простим шумом. Проспективне когортне дослідженні цих авторів повідомило результати 118 жінок, які приймали гормональні препарати. Контрольну групу склали ретроспективно за датою народження. Не виявлено статистично істотної асоціації між впливом та вродженими вадами, хоча автори звернули увагу на відносний ризик 2,75 у пацієнтів з аномаліями та відносний ризик 6 для кардіоваскулярних аномалій. Жодне з цих досліджень не ідентифікувало специфічних препаратів.

В австралійському дослідженні в клініці з лікування неплідності жінкам з незадовільними репродуктивними результатами або вагінальною кровотечею запропонували лікування медроксипрогестероном. Лікування проводилось 449 жінкам при 508 вагітностях. Контрольну групу склали 508 вагітностей 464 жінок без лікування, відповідного віку та тривалістю неплідності. Лікування починали на 4-5 тижнях вагітності (2-3 тижні після запліднення) у жінок з анамнезом спонтанних абортів та вагінальною кровотечею при загрозі переривання. Схеми лікування відрізнялися, але в цілому становили 80-120 мг/день до 18 тижня.  Не відзначали різниці в частоті вроджених вад при порівнянні з контрольною групою з аналогічними проблемами неплідності, але без лікування медроксипрогестероном. Вроджені вади в групі лікування медроксипрогестероном не припускають переважання урогенітальних чи кардіоваскулярних аномалій.

Масштабне дослідження з охопленням понад 2000 дітей з впливом медроксипрогестерону при вагітності або лактації та 17-річне проспективне дослідження, яке включало 74 хлопчиків і 98 дівчат також з пренатальним впливом медроксипргестерону не виявило істотної різниці в показниках здоров’я та розвитку при порівнянні з контрольною популяцією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не продемонстровано несприятливого впливу медроксипрогестерону на лактацію. Рев’ю 1981 року дійшло висновку, що використання препарату матір’ю не буде мати істотного впливу на немовля на грудному вигодовуванні. Якщо приймати препарат в післяпологовому періоді, то може зростати продукція молока та подовжуватись тривалість лактації. Цей ефект може бути вторинним до підвищення базального рівня пролактину в сироватці, що виникає при використанні депо-медроксипрогестерону. Якщо жінка обирає грудне вигодовування, то вона може безпечно приймати медроксипрогестерон. Дослідження 1996 року не виявило впливу на гормональні профілі в сечі немовлят чоловічої статі, матері яких використовують ін’єкції депо-медроксипрогестерону.

Американська академія педіатрії класифікує медроксипрогестерон як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Лікування самців експериментальних тварин та чоловіків знижувало концентрацію тестостерону та кількості сперматозоїдів, що свідчить про можливість використовувати препарат в якості чоловічого контрацептиву. Цей препарат також тестували для лікування педофілів для контролю нав’язливої сексуальної поведінки, але було визнано малоймовірним його широке використання. Анти-андрогенний ефект медроксипрогестерону може бути пов’язаним з пригніченням гонадотропіну та/або прямим впливом на яєчка. Використання в якості чоловічого контрацептиву потребує додаткового тестостерону для попередження гіпогонадальних побічних ефектів. Окрім того, ця терапія не була повністю успішною у попередженні вагітності. Обмежена інформація про 6 вагітностей, які наступили на фоні такого лікування чоловіків не свідчить про несприятливі наслідки у дітей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.10.2018 р.

Група/призначення:

Контрацептивний засіб. Внутрішньоматкові засоби (ВМЗ) – сторонні предмети, які розміщують в матці для попередження вагітності. Сучасні засоби виготовляють з інертного пластику з або без прогестерону, левоногестрелу або міді. Механізм дії полягає у виникненні запальної відповіді в ендометрії. Крім того, вивільнення іонів міді в рідинах статевих шляхів може пригнічувати функції сперми. Наприклад, мідь може іммобілізувати сперму людини in vitro і пригнічувати пенетрацію сперми в цервікальний слиз. Інші спостереження припускають, що ці контрацептиви можуть порушувати запліднення яйцеклітини.

Оскільки індукована ВМЗ маткова кровотеча є основним побічним ефектом, деякі дослідники вивчали потенційну користь ВМЗ з міддю, які також вивільняють протизапальний препарат індометацин. ВМЗ без вмісту металу є безпечним при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ). При ВМЗ, що містять мідь МРТ можна застосовувати з максимумом 3,0 T. ВМЗ з міддю також використовуються для термінової контрацепції. Огляд з використання міфепристону, левоногестрелу та ВМЗ з міддю дійшов висновку, що ВМЗ з міддю забезпечують найефективнішу ургентну контрацепцію, так само як і тривалу контрацепцію.

Альтернативні назви / синоніми:

Внутрішньоматковий пристрій з вмістом міді, внутрішньоматковий засіб з вмістом міді, внутрішньоматкова спіраль з вмістом міді, paragard, коппер Т.

Діюча речовина:

Мідь на пластиковому носії.

Рекомендації при вагітності:

Підвищений ризик викиднів на фоні ВМЗ.

Рекомендації при лактації:

Не протипоказаний, підвищується ризик перфорації матки при введенні ВМЗ в період лактації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вагітність при наявності ВМЗ з вмістом міді не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Можливе підвищення ризику самовільного переривання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин включали імплантацію мідних дротів в матку в період ембріогенезу. Це припустило, що мідні ВМЗ в деяких випадках підвищують ембріолетальність, але не частоту вроджених вад розвитку в потомства мишей, щурів, хом’яків, кролів, овець, яке вижило.

Інформація щодо впливу на плід:

Доступні повідомлення про 3 випадки редукції кінцівок та 2 випадки аненцефалії у дітей, народжених матерями, що мали ВМЗ з міддю.

Дослідження випадок-контроль із залученням 96 випадків редукційних вад кінцівок не виявило асоціації з внутрішньоматковим впливом ВМЗ з міддю.

Ряд повідомлень припускає, що вагітність з ВМЗ з міддю призводить до підвищення частоти спонтанних абортів, але не підвищує частоти вроджених вад розвитку у плодів, що вижили. Одне повідомлення охопило 918 вагітностей. Більшість з цих вагітностей була перервана за бажанням жінок. 275 вагітностей пролонгували, з них у 118 жінок ВМЗ вийшов самостійно або був видалений, а у 157 – залишався в матці. Частота спонтанних абортів була вищою в групі, де ВМЗ залишався в порівнянні з групою жінок, де ВМЗ вже не було. Також повідомили про вищу частоту передчасних пологів у жінок з ВМЗ в матці. Інше ретроспективне повідомлення інформує про підвищений ризик передчасних пологів та хоріоамніоніту навіть у випадку видалення ВМЗ. Рев’ю дійшло висновку, що жінки, в яких  продовжується вагітність з ВМЗ, мають вищий ризик спонтанних абортів, передчасних пологів, хоріоамніоніту. Видалення ВМЗ істотно знижує ризики, хоча не до рівня вагітностей без ВМЗ.

Турецьке дослідження 2014 року припустило, що розміщений в тілі матки ВМЗ з міддю з меншою ймовірністю призводить до ускладнень, аніж розміщені нижче.

Ретроспективне повідомлення ідентифікувало вади розвитку в 21 з 292 жінок, що завагітніли з ВМЗ з вмістом міді. 2/3 вад були кардіоваскулярними, деталі не наводяться. Як здається, деякі кардіоваскулярні вади (наприклад, відкрита артеріальна протока) можуть асоціюватися швидше з недоношеністю, аніж з аномальним розвитком.

В одного новонародженого з внутрішньоутробним впливом ВМЗ з міддю виявили доброякісну пухлину голосових зв’язок. Відсутність впливу ВМЗ з міддю на ембріональний розвиток підтримують знахідки про те, що концентрація міді та церулоплазміну не змінюється в сироватці матері та ембріональних тканинах за наявності ВМЗ з міддю.

Застосування препарату під час вигодовування:

6-річне порівняння наслідків для здоров’я в 2 групах з 220 дітей на грудному вигодовуванні, чиї матері використовували норплант (капсули для підшкірної імплантації, діюча речовина левоногестрел) або ВМЗ з міддю, виявило після першого року, що діти, які знаходились на грудному вигодовуванні з групи норпланта, мали вищу частоту незначних інфекцій та шкірних змін, але набирання ваги та загальний фізичний розвиток були порівняльними в обох групах. При подальшому розвитку в дітей, матері яких використовували ВМЗ з міддю, була вища частота затримки психомоторного розвитку. Відсутність контрольної групи обмежує інтерпретацію цих даних.

Порівняння використання гормональних ВМС проти мідьвмісних у жінок в період лактації не виявило різниці в рівні грудного вигодовування або розвитку і росту немовлят. Бразильське дослідження щодо використання ВМЗ з міддю у жінок в період лактації відзначає відсутність впливу на концентрацію міді в грудному молоці при порівнянні з жінками контрольної групи, хоча виявлено підвищену концентрацію міді в ендометрії.

Системний огляд на основі даних з цих 3 досліджень дійшов висновку про відсутність доказів несприятливого впливу ВМЗ з міддю на грудне вигодовування та розвиток дитини. Серед 61448 жінок, які користувались ВМЗ з міддю або левоногестрелом лактація та час після пологів були незалежними факторами ризику виникнення перфорації матки.

Частота перфорації матки поза періодом лактації на 1000 введень становила 0,6 (95% ДІ 0,4-0,9), в період лактації – 4,5 (95% ДІ 3,0-6,4).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Жінки, яким ввели постплацентарно ВМЗ з левоногестрелом, мали вищий ризик повного випадання ВМЗ, аніж жінки з введеними ВМЗ з міддю. В ряді досліджень вилучення ВМЗ з міддю через ускладнення або щоб жінка змогла завагітніти не порушувало наступної фертильності, хоча одне повідомлення інформує про асоціацію знаходження ВМЗ понад 78 місяців зі зниження фертильності . З цим висновком не всі погоджуються.

Тести in vitro припустили, що наявність ВМЗ з міддю не призводить до істотного нагрівання при МРТ при максимумі 3,0 Т. При використанні 1,5 Т максимальна температура у місці розміщення ВМЗ зростає на 0,4 градуси С. Інше повідомлення повідомляє про відсутність істотного нагрівання ВМЗ з міддю при 3,0 Т МРТ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 18.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 19.10.2018 р.

Група/призначення: хімічний елемент.

Альтернативні назви/синоніми:

Метанарсонова кислота, метиларсонова кислота.

Діюча речовина: монометиларсонова кислота.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Метанарсонова кислота належить до неорганічного миш’яку. Органічні миш’якові олії, очевидно є менш токсичними ніж неорганічні. Метанарсонова кислота є п’ятивалентною органічною миш’яковою сполукою, яка використовуються як гербіциди.

У повідомленні 1986 року, працівники, які використовували спрей з метиларсоновою кислотою, мали концентрацію миш’яку в крові в межах 0,0 до 0,2 мг/л.

Периферійна нейропатія, анемія та лейкопенія спостерігалися після впливу цієї сполуки та інших миш’якових олій. Метиларсонова кислота зустрічається як детоксикаційний продукт неорганічних миш’якових олій у багатьох видів, включаючи людину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хронічне пероральне застосування метанарсонової кислоти у овець та кіз відобразилося у повільній акумуляції миш’яку, що тривало більше 3 тижнів та у швидкому виведенні миш’яку з організму тварин після припинення введення. Застосування диметиларсинової кислоти, аналогічної органічної миш’якової олії, у хом’яків дало схожі знахідки.

Застосування неорганічного миш’яку вагітним мишам відобразилося в певному трансфері органічно метильованих метаболітів до плода. Однак, диметиларсинова кислота (більше ніж метанарсонова  кислота) була переважним метаболітом, що відновлювався з концептусу.

Метанарсонова кислота проходила через плаценту в морських свиней.

Неорганічний миш’як є тератогенним серед ряду видів, коли його вводять парантерально високими дозами. Потенційний токсичний вплив на розвиток органічних миш’якових олій є менш зрозумілим.

Дослідження серед хом’яків не показало тератогенності після лікування вагітних тварин метанарсоновою кислотою дозою до 100 або 1000 мг/кг.

Порушення зростання плода зустрічалося в асоціації з високими рівнями дозування при лікуванні, але цей ефект пояснювався помітною материнською токсичністю на фоні такого лікування.

Дослідження щодо токсичного впливу на розвиток щурів та кролів, яке проводилось у 1980 роках відповідно до законодавства, та було опубліковане у 2006 році, показало, що пероральне застосування метанарсонової кислоти в максимальних дозах 500 мг/кг/день у щурів та 12 мг/кг/день у кролів було токсичним для матерів та плода. Не виявлено залежного від лікування токсичного впливу на розвиток при нижчих дозах, навіть при наявності мінімальної материнської токсичності у щурів при дозі 100 мг/кг/день. Спираючись на ці дані, дослідники підсумували, що при релевантному рівні впливу, метанарсонова кислота навряд чи представляє ризик для вагітних жінок та їхніх дітей.

В дослідженні 2012 року до вагітних мишей застосували метиларсонову кислоту через питну воду кількістю 12,5 або 25 ppm (частин на мільйон, parts per million) на 8-18 дні вагітності та оцінювали розвиток пухлин у нащадків до 2 років життя. Внутрішньоутробне лікування не мало впливу на рівень виживання або вагу плода. Випадки розвитку пухлин зростали у потомства чоловічої та жіночої статі подібно до тих, які виникали від гестаційного впливу неорганічного миш’яку.

Інформація щодо впливу на плід:

В когортному дослідженні 56 пар мати-новонароджена дитина в  Нью-Гемпширі, які піддавалися впливу миш’яку з колодязної води чи їжі, виявили 100% підвищення метанарсонової кислоти в сечі, яке асоціювалося з 8,3% зростання концентрації лептину в пуповинній крові (95% ДІ 1,0-18,6).

Застосування препарату під час вигодовування:

Миш’як не накопичується у молоці після перорального введення  вівцям та козам.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Не було знайдено змін в гістології репродуктивних органів самок та самців щурів або мишей  після впливу на них метанарсонової кислоти через дієту протягом 2 років при дозі 1300 ppm (щури) та 400 ppm (миші).

Рівень вагітності та фертильність самців знижувались в батьківському поколінні та в поколінні F1 у щурів, які піддавалися впливу дози до 76 мг/кг/день протягом 14 тижнів до спарювання та протягом спарювання, періоду вагітності та лактації, хоча показники сперми самців, які піддавалися впливу протягом 14 тижнів з такою самою дозою не були зміненими.

Пониження еструсу спостерігалось у самок собак, які піддавалися впливу дози 35 мг/кг/день протягом одного року.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2018 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент. Какодилова кислота є токсичною при попаданні всередину, при її вдиханні або ж контакті зі шкірою.

Альтернативні назви/синоніми:

Какодилова кислота, оксид гідроксидиметил арсену.

Діюча речовина:

Оксид гідроксидиметил арсену.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Експерименти над тваринами проявили токсичний вплив на плід какодилової кислоти при рівнях впливу, які викликали токсичність у матерів, підвищуючи можливість того, що вплив на матерів є найсуттєвишим в кінцевому результаті.

Какодилова кислота є п’ятивалентною органічною сполукою миш’яку, яка використовується як гербіцид.

Какодилова кислота також є метаболітом, який формується після прийому неорганічного миш’яку експериментальними тваринам та людиною.

Міра метилювання какодилової кислоти сильно варіюєтьєя серед різних видів ссавців та навіть між окремими людьми.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження на хом’яках визначило, що какодилова кислота швидко виводиться організмом з сечею та фекаліями після перорального застосування.

Інформація щодо впливу на плід:

Дослідження у вагітних та новонароджених щурів показало, що підвиди миш’яку проходять через плаценту та гематоенцефалічний бар’єр у щурят. Введення цієї сполуки вагітним мишам призвело до токсичного впливу на матерів при дозі 200 мг/кг/день разом із розщілиною піднебіння у потомства при дозі 400 мг/кг/день. Вагітні щури в цьому ж дослідженні отримали дозу до 60 мг/кг/день. Аномалії в піднебінній складці спостерігалися в потомства при рівні материнської дози 30 мг/кг/день, материнська токсичність спостерігалася при дозі 40 мг/кг/день.

В іншому дослідженні цієї ж групи, токсична доза какодилової кислоти для матерів спровокувала пониження ваги плода в щурів та аномалії у плодів мишей. Аномалії у потомства мишей включали розширення шлуночків головного мозку та ниркових мисок, при рівнях материнської дози 1600 та 2400 мг/кг/день.

Дослідження щодо токсичного впливу на розвиток щурів та кролів, яке проводилось у 1980 роках відповідно до законодавства, та було опубліковане у 2006 році, показало, що пероральне застосування какодилової  кислоти в дозах 36 мг/кг/день підвищувало частоту діафрагмальної кили у потомства.

Рівні дози 48 мг/кг/день у кролів були значно токсичними для матерів і це спровокувало абортування всіх плодів. Не виявлено залежного від лікування токсичного впливу на розвиток плодів та матерів у щурів і кролів при дозі 12 мг/кг/день.

Опираючись на ці дані, дослідники підсумували, що при екологічно релевантних рівнях впливу какодилова кислота навряд чи представляє ризик для вагітних жінок та їхніх дітей

Інформація щодо впливу на плід:

У дослідженні 324 вагітних жінок з Бангладеш, які піддалися впливу миш’яку з питної води та їжі, метаболізм миш’яку до какодилової кислоти оцінювався за екскрецією миш’яку з сечею. Метаболізм істотно зростав протягом вагітності, з найвищим показником в першому триместрі. На рівень метаболізму не вплинув материнський нутрітивний статус, включаючи рівень вітаміну В12 та фолієвої кислоти. Дослідники дійшли висновку, що ефективність метаболізму до менш токсичної какодилової кислоти може зменшити ризик для здоров’я плода.

Один коментатор, аналізуючи токсичний вплив на розвиток миш’яково містких компонентів припустив, що близькість фетотоксичних доз до токсичних для матерів доз цих сполук робить материнську токсичність показником найвищої стурбованості.

В цілому, неорганічні миш’якові олії є більш токсичними ніж органічні.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вплив органічного миш’яку на вагітних щурів протягом вагітності відобразився у низькій концентрації його в молоці щурів в порівнянні з концентрацією, знайденою у печінці та мозку щурят. У дослідженні з Бангладеш какодилова кислота була виявлена у 38 з 79 зразків грудного молока жінок.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Вторинне джерело виявило, що годування лабораторних тварин какодиловою кислотою понизило фертильність. Самці щурів, яких годували дозою 226 мг/кг протягом 3 тижнів, мали понижений виробіток сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2018 р.

Група/призначення:

Гестагени;  гормони статевих залоз та препарати, що застосовуються при патології статевої сфери.

Значна частина літератури про прогестерон заплутана через неточне використання цього терміну для інших гормонів з прогестерон-подібною активністю. Ці гормони, які включають гідроксипрогестерон, правильно називати прогестинами, а не прогестероном. Багато прогестинів відрізняються від гідроксипрогестерону, оскільки вони є похідними тестостерону, тоді як гідроксипрогестерон більш тісно пов’язаний з самим прогестероном.

Альтернативні назви / синоніми:

Кринон (крайнон), прометріум, ендометрит, утрожестан, прожестожель, іпрожін.

Діюча речовина: прогестерон.

Рекомендації при вагітності:

Призначається після 16 тижня для попередження передчасних пологів.

Рекомендації при лактації:

Сумісний, не впливає на лактацію.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прогестерон є природним гормоном, який не підвищує ризику негенітальних вроджених вад. Повідомляється про асоціацію між впливом прогестину під час вагітності та гіпоспадією.

Прогестерон виробляється жовтим тілом та плацентою. На пізніх термінах вагітності концентрація в матері та плода прогестерону та естрадіолу може підвищуватися в 100 разів в порівнянні з невагітним станом. Прогестерон також синтезується клітинами Шванна і відіграє роль в мієлінізації периферичних нервів. Всі вагітні піддаються впливу ендогенного прогестерону, а деякі – прогестерону, призначеного для лікування безпліддя або звичного аборту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Прогестерон у високій концентрації (в 10-50 раз вищій від виявленої у вагітних жінок) пригнічував ранній розвиток ембріону в мишей та кролів. В цих ембріонів розщілини попереджалися допоки прогестерон не видаляли з культурального середовища. Тератогенні дослідження у щурів та мавп не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку при лікуванні прогестерону.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про псевдогермафродитизм у немовлят чоловічої та жіночої статі при антенатальному впливі прогестинів, включно з гідроксипрогестероном. Невелика кількість випадків із залученням прогестерону самостійно та відсутність контролів не дозволяє використати ці випадки в якості індикатора токсичності розвитку препарату.

Проводились контрольовані дослідження з оцінки асоціації між використанням прогестину та вродженими вадами у людини. Дослідження в Західному Єрусалимі повідомило, що використання прогестину при вагітності асоціювалось з підвищенням частоти вроджених вад, однак, це дослідження не контролювало стани, через які призначався препарат. Тільки двоє дітей з вадами зазнали впливу самого прогестерону.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) включав понад 500 вагітностей з впливом прогестерону і не продемонстрував зв’язку з вродженими вадами. Спільне дослідження із Західної Німеччини включало 186 вагітностей з впливом прогестерону і також не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку. Інші повідомлення з клінічних центрів погоджуються з відсутністю підвищеного ризику вроджених вад розвитку у новонароджених при впливі прогестерону.

В дослідженні випадок-контроль з вивчення гіпоспадій, гестаційне використання гормонів, включно з гідроксипрогестероном, асоціювалось з підвищенням рівня аномалій. Однак, автори дійшли висновку, що їхні знахідки можливо асоціювалось з упередженням інтерв’юера в більшій мірі, аніж продемонстрували істинний ефект препарату. Висновок зроблено, виходячи з відсутності зв’язку між термінами гормональної терапії та розташуванням уретрального отвору, а також відсутністю зв’язку між тяжкістю гіпоспадії та дозами гормональної терапії. Інше дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії ідентифікувало співвідношення шансів для впливу прогестину в період вагітності – 3,7 (95% ДІ 2,3-6,0). Невідомо, при скількох випадках відбувався вплив прогестерону в порівнянні з іншими прогестинами.

Невелике дослідження з охопленням 7 вагітних жінок з нирковою недостатністю повідомило, що діаліз не знижував послідовно рівень прогестерону в сироватці  або щоб це асоціювалось з підвищенням частоти скорочень матки. Хоча в жінок на діалізі як правило підвищується частота передчасних пологів, це дослідження не підтримує того, що зниження рівня прогестерону при діалізі є ймовірною причиною цього.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження повідомило, що в групі з 72 жінок з високим ризиком передчасних пологів щоденне використання вагінальних супозиторій з вмістом 100 мг прогестерону, починаючи з 24 тижнів вагітності суттєво знижувало частоту маткових скорочень та передчасних пологів.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження 2007 року охопило 413 жінок без симптомів, в яких на 22 тижні вагітності діагностували коротку шийку матки. Повідомлено, що використання 200 мг прогестерону вагінально щодня з 24 до 34 тижня знизило рівень спонтанних передчасних пологів. Дослідження 2011 року використовувало вагінальні аплікації 90 мг прогестерону і повідомило аналогічну ефективність у жінок з короткою шийкою матки.

Шотландське дослідження 2009 року не виявило істотного зменшення частоти передчасних пологів при вагітностях двійнею при введенні прогестерону вагінально щоденно після 24 тижня.

Практичний бюлетень 2012 року американської колегії акушерів та гінекологів рекомендує жінкам з одноплідною вагітністю та попередніми спонтанними передчасними пологами (одноплідна вагітність), а також з дуже короткою шийкою матки менше або на рівні 20 мм призначати прогестерон, починаючи з 16-24 тижнів вагітності.

Відсутні факти про те, що призначення прогестерону на пізніх термінах вагітності шкодить плодам, а подальше спостереження за дітьми з впливом гідроксипрогестерону з приводу загрози передчасних пологів  не продемонструвало аномалій, включно з генітальними у віці 4 років (в середньому).

Концентрація в плазмі матері естрадіолу та прогестерону підвищується в 100 разів при Авагітності, а після пологів концентрація в крові немовляти знижується за день в 100 разів. Це є фізіологічним явищем для доношеного новонародженого, але існує підозра, що передчасні пологи викликають синдром відміни від плацентарної підтримки цими гормонами на надто ранній стадії розвитку, що може негативно вплинути на недоношеного новонародженого. Дослідження, спрямовані на підтримку концентрації естрадіолу та прогестерону у новонародженого на рівні, який присутній в матці, не асоціювались з явним покращенням соматичного росту, хоча ріст кісток та розвиток легенів покращувались. Найбільш обнадійливими в цьому дослідженні було те, що немовлята, ліковані гормонами, показали кращі результати при тестуванні психічного та психомоторного розвитку у віці 15  місяців життя. Вагітні, що отримували екзогенний прогестерон мали ембріонів із збільшеним комірцевим простором, що припускає механізм хибно-позитивних результатів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки контрацептиви, що містять тільки прогестини, мають невеликий вплив на лактацію або він взагалі відсутній,  малоймовірно, що використання прогестерону в період лактації порушуватиме продукцію молока.

Рев’ю 2015 року виявило, що вагінальні кільця з прогестероном, які використовують в період лактації не чинили несприятливого впливу на лактацію чи розвиток дитини протягом першого року життя. Припущення, що додавання прогестерону буде відігравати позитивну роль при розладах настрою не підтримується літературними даними.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналіз даних Норвезького когортного дослідження мати-дитина не виявив підвищеного ризику тазового болю в період вагітності серед тих, що попередньо приймали комбіновані оральні контрацептиви, але знайшов слабкий зв’язок з попереднім використанням контрацептивів, які містять тільки прогестин та прогестинових внутрішньоматкових контрацептивів. Ці дані отримували за допомогою анкетування менш, ніж 40% досліджуваної популяції і вони потребують подальшого вивчення для перевірки. Лікування прогестероном використовується в різних схемах лікування при екстракорпоральному заплідненні. Деякі дані припускають, що призначення прогестерону перед вилученням ооцитів асоціюється з нижчим рівнем настання вагітності, аніж призначення після вилучення ооцитів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2018 р.

Група/призначення: 

Хімічний елемент. Колись лікування сифілісу включало органічні миш’якові сполуки.

Деякі неорганічні солі миш’яку, які часто зустрічаються, містять тривалентний арсеніт натрію, триоксид миш’яку та п’ятивалентний арсенат натрію.

Арсин є сполукою миш’яку, яку використовують як газ у виробництві напівпровідників (інформація про арсин в кінці статті).

Метиларсонова кислота (монометиларсонова кислота) та диметиларсинова кислота є п’ятивалентними сполуками миш’яку, що містяться в деяких гербіцидах. Ці дві кислоти також є метаболітами неорганічнного миш’яку, які сформувалися внутрішньоклітинно багатьма живими організмами (тваринами, рослинами та бактеріями). У ссавців цей метаболізм має місце переважно в клітинах печінки. Є істотна індивідуальна варіація сечових метаболітів миш’яку, але незначна індивідуальна  варіація з дня на день. Міжіндивідуальні варіації метилювання миш’яку можуть спричинити деякі відмінності в чутливості до токсичності миш’яку. До факторів, які причетні до цієї варіації, можна віднести генетичні особливості, рівень впливу миш’яку, стать (насамперед жінки під час вагітності мають кращу здатність метилювання, аніж чоловіки), куріння, вживання алкоголю та нутрітивний статус.

І неорганічні солі миш’яку, і органічні сполуки проходять через плаценту людини на пізніх термінах вагітності та накопичуються в плаценті та в плоді експериментальних тварин та людини. Тривалентна сполука миш’яку проявляє більшу активність при аналізі цитотоксичності, аніж п’ятивалентна сполука миш’яку.

Метаболізм миш’яку протягом вагітності людини вивчався в жінок невеликої андської популяції (північний захід Аргентини), де питна вода містить 200 ppb (мкг/л; 1 частина на мільярд; parts per billion) миш’яку. У цих вагітних жінок та їхніх нащадків, по суті, весь миш’як в плазмі був у вигляді п’ятивалентної деметиларсинової кислоти, звичайного кінцевого продукту метаболізму неорганічного миш’яку.

Альтернативні назви/синоніми:

Арсен. Арсин – в кінці статті.

Діюча речовина: миш’як.

Рекомендації при вагітності:

Уникати впливу, професійного та з питною водою.

Рекомендації при лактації:  уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Є дослідження впливу миш’яку у високих дозах, що небезпечно для розвитку вагітності, але немає даних щодо впливу миш’яку в малих дозах.

Сполуки, які містять миш’як спричиняють аномальний результат вагітності в екпериментальних тварин при достатньо високих рівнях дози.

Випадки аномальних результатів вагітності, включаючи викидні, мертвонародження та смерть новонароджених були повідомлені у громадах, які вживали питну воду з концентрацією миш’яку понад 50 ppb та часто вище цього рівня.

Інші дослідження не показали аномального результату вагітності, асоційованого з впливом миш’яку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Невелике дослідження щодо миш’яку серед вагітних овець не показало несприятливого впливу на потомство, однак, вивчення лише 4 тварин в дослідженні обмежує припустимі висновки цього повідомлення. Гестаційний вплив газів миш’яку концентрацією до 2,5 ppm (частин на мільйон, parts per million) не спровокував токсичності у мишей та щурів. Деякі дослідження повідомили, що миш’як та його солі тератогенні у хом’яків, мишей та щурів, якщо їх вводити пренатально у дозах, близьких до летальних для матерів. Багато з уражених плодів мали дефекти нервової трубки.

У курчат цей ефект міг бути асоційований з окислювальним стресом та зміною метилювання ДНК. В інших дослідженях застосування сполук миш’яку перорально або способом інгаляції не було пов’язане зі зростанням вроджених вад розвитку в щурів або кролів. Запропоновано, що дуже висока концентрація в крові, яка досягається парентеральними ін’єкціями, може сприяти виникненню мальформацій. На противагу більшості пероральним дослідженням, пероральне введення арсенатів вагітним мишам на 2 дні протягом вагітності викликало зростання частоти дефектів нервової трубки та аномалій осьового скелету.

Частота дефектів нервової трубки була істотно підвищена при рівні дози у матерів 14,4 мг/кг. Також виявлено істотну тенденцію для випадків дефектів нервової трубки при дозі 4,8 та 9,6 мг/кг. Материнська токсичність включала зниження ваги печінки без пониження ваги тіла. Дослідження вагітних мишей, яким давали миш’як в питній воді, прийшли до висновку, що рівень впливу 42,5 та 85 ppm протягом вагітності підвищив випадки доброякісних та злоякісних пухлин в потомства. Спостереження за тим, що ці пухлини зустрічаються в контрольній групі нащадків стало перешкодою для прийняття висновків, отриманих від цих дослідників.

Зростаючий ризик непереносимості глюкози самками щурів та потомками жіночої статі повідомлений після впливу арсеніту натрію з питною водою дозою 50 мг/л протягом вагітності та протягом наступних 2 місяців, та після відлучення до досягнення ними 8 місяців. Толерантність до глюкози повернулась до норми у матерів після 2 місяців після пологів. Щурята мали понижену вагу тіла при народженні та на 4 і 8 тижнях життя з непереносимістю глюкози у тварин жіночої статі в дорослому віці.

Інформація щодо впливу на плід:

Були повідомлені випадки отруєння жінок миш’яком протягом вагітності. Всі з доступних повідомлень брали до уваги вагітність вже поза І триместром.

У 1948 році огляд 5 випадків, в яких у вагітних жінок розвинулась токсична енцефалопатія після лікування миш’яковими оліями від сифілісу, всі з нащадків, які піддалися впливу були, як вважалось,  здоровими. Два випадки неонатальної смерті були повідомлені після отруєння миш’яком вагітних жінок. В одному із випадків миш’як став фатальним для матері та плода. Хоча миш’як не можна з впевненістю виключати як причину смерті новонародженого в іншому випадку, швидше за все причиною смерті була недоношеність. В одному звіті здорова дитина народилася після того, як мати спожила 340 мг арсенату натрію.

В 2014 році італійське дослідження описало вагітності 3 жінок, яких лікували триоксидом миш’яку та третиноїном від гострої промієлоцитарної лейкемії між 5 та 12 місяцями до зачаття. Троє з нащадків були здоровими.

Доступне повідомлення щодо 4 чоловіків і 2 жінок, які отримали триоксид миш’яку від гострої проммієлоцитарної лейкемії і потім стали батьками хоча б однієї здорової дитини після лікування. Пацієнти отримували дози від 280 до 1330 мг, інтервал між завершенням терапії та зачаттям був меншим, ніж 1 рік у трьох випадках та 1-1,5 і 7 років в інших трьох випадках. Найскоріше зачаття відбулося через три місяці після лікування. За дітьми наглядали протягом різних проміжків часу, від 2,5 до 9,5 років; всі діти розвивались нормально. В іншому випадку 35-річна жінка, яка лікувалась триоксидом миш’яку завагітніла через 9 місяців після завершення терапії та народила здорову дитину з нормальною вагою.

Забруднена питна вода.

В Бангладеш та сусідній Західній Бенгалії, трубні свердловини встановлювалися для питної води через мікробне забруднення джерел поверхневих вод. Згодом було виявлено, що багато з цих трубних свердловин мали високу концентрацію природнього миш’яку. Допустимий максимальний рівень забруднення миш’яком становить 10  ppb (Агенція із захисту довкілля, Environmental Protection Agency, EPA). Деякі бангладешські свердловини містили воду з концентрацією миш’яку 1000 ppb. Оглядач висловив занепокоєння щодо надійності оцінки впливу в дослідженнях в Бангладеш. Одне дослідення оцінило результати вагітностей жінок Багладеш, які піддавалися впливу дози 1000 ppb миш’яку або вищої  у питній воді за 5-10 років до своєї вагітності. Незважаючи на наявність хвороби шкіри через хронічний вплив миш’яку, наявний в більш ніж 20% цієї популяції, результат вагітності істотно не відрізнявся від того, що показала контрольна група.

Інше дослідження презентувало дані, які при статистичному аналізі не показали зростання частоти викиднів, мертвонароджень, передчасних пологів, низької ваги при народженні або ж смерті новонародженого, асоційованої з вмістом миш’яку в питній воді при дозі аж до 1200 рpb.

Додаткові досілдження в Бангладеш та Західній Бенгалії повідомили про асоціацію впливу миш’яку з низькою вагою новонароджених, втратою плода та/або смертю новонародженого, хоч не всі дослідження наводять статистично значущі результати для всіх показників. Нижча вага при народженні була асоційована в одному дослідженні зі зменшенням гестаційного віку та нижчим набиранням ваги матерями протягом вагітності.

Інтерв’ю-дослідження жінок з трьох бангладешських общин зібрало інформацію щодо матерів і повідомило про вроджені вади та проблеми при зростанні дитини. Концентрація миш’яку у воді коливалась від нижчої за межу визначення до 668 ppb. Середні значення були: 73 ppb у Фарідпур-Садар, 139 ppb у Матлаб та 24 ppb у Шахрасті. Спостерігали залежий від дози тренд для миш’яку та низькорослості або постнатальної недостатньої ваги дітей, хоча кореляційний коефіціент був низьким. Скориговані показники були статистично істотними щодо вроджених вад розвитку (1,005, 95% ДІ 1,001-1,010), але не для мертвонароджених, низькорослості або низької ваги. Низький рівень вроджених вад розвитку (менше 1%) підняв питання вірогідності повідомлень матерів. Ульразвукове оцінювання розміру плода протягом вагітності не корелювало з коцентрацією миш’яку в сечі матері.

На противагу цьому в 2005 році дослідження в Бангладеш показало, що концентрація у питній воді вища за 50 ppb, асоціювалась з викиднями (скоректоване співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,5-4,3), мертвонародженнями (2,5, 95%  ДІ 1,3-4,9) та неонатальною смерттю (1,8, 95% ДІ 0,9-3,5). Хоча ризик втрати плода зростав, коли концентрація миш’яку була поділена на дві частини – вище і нижче показника 50 ppb, не було підвищення  загибелі плоду при концентрації нижчій за 166 ppm, припускаючи, що ефект при показнику вище 50 ppb залежав від впливу на верхню межу вимірювального діапазону.

Дослідження в Західгій Бенгалії показало асоціацію між рівнем миш’яку в питній воді вище 200 ppb в порівнянні до концентрації нижче 50 ppb та мертвонародженістю, але не виявило істотної асоціації щодо викиднів, неонатальної або дитячої смертності.

Інші бангладешські дослідження не повідомили про істотні затримки розвитку в 1799 немовлят, яких обстежували у віці 7 місяців у зв’язку з концентрацією миш’яку в сечі матерів на 8 та 30 тижнях чи у 2112 дітей у віці 18 місяців життя. В іншому дослідженні в цій популяції концентрація миш’яку в сечі матерів вимірювалась на 8 та 30 тижнях вагітності і була асоційована із зміною протизапальних цитокінів у плаценті та пуповинній крові, виміряних під час пологів. Клінічна значимість цих знахідок невідома, якщо взагалі існує. В Західній Бенгалії концентрація миш’яку в питній воді не була асоційована з інтелектуальною функцією дітей у віці 5-15 років. Миш’як в пуповинній крові асоціювався у бангладешському дослідженні з наступними низькими показниками психомоторного розвитку Бейлі (Bayley Scales of Infant Development) у маленьких дітей, можливо через асоціацією з марганцем.

У 2015 році дослідження населення США, яке користувалося побутовими свердловинами, в деяких з яких концентрація миш’яку перевищувала максимальний показник згідно EPA (агенція із захисту довкілля (Environmental Protection Agency) повідомило, що підвищений рівень миш’яку в сечі матерів був асоційований з підвищеним систолічним тиском та пульсовим тиском під час вагітності. В Огайо вплив миш’яку в питній воді був відрегульований в 2017 році до максимального рівня  забруднення 10 мкг/л і був асоційований з дуже низькою вагою при народженні та передчасними пологами у тих, хто піддався впливу. Асоціації в цьому дослідженні були отримані з середньорічної концентрації миш’яку в питній воді з кожного округа Огайо протягом 2006-2008 років та свідоцтвами про народження за цей самий період.

В 1958 році нове водопостачання було запроваджене в Антофагасті (Чилі), вода постачалась з річки, в якій згодом знайшли вміст миш’яку концентрацією біля 800 ppb. В 1970 році устаткування для видалення миш’яку було запущено. На відміну від цього, у Вальпараїсо (Чилі) не було даних про забруднення миш’яком. До 1958 року середній вміст миш’яку в Антофагасті був 90 ppb; у 1958-1970 середня концентрація миш’яку у воді становила 860 ppb. Після того як устаткування по видаленню миш’яку було запущено, концентрація миш’яку впала до 110 ppb, в 1971-1979 роках, 70 ppb в 1980-1987 роках, 40 ppb в 1988-1996 роках та стала близькою до 50 ppb після 1996. Концентрація миш’яку у воді у Вальпараїсо була менше 5 ppb протягом цього періоду. Група дослідників також повідомила про негативну асоціацію між концентрацією миш’яку у воді та вагою при народженні в Антофагасті, однак ці знахідки не були статистично значимими. З розвитком вагітності поширеність анемії різко зросла серед жінок, які живуть в Антофагасі відносно Вальпараїсо.

Загальний рівень захворюваності на анемію в кожному з двох міст був 49% проти 17%. Дорослі, народжені в Антофагасті протягом періоду високого рівня миш’яку мали високий відсоток смертності від раку легень та бронхоектазії в порівнянні з дорослими з інших частин Чилі. Можливо, що цей результат виник у зв’язку з багаторазовими порівняннями випадків смерті серед цього населення.

Ендемічне отруєння миш’яком з питної води у Тайвані викликало гангрену нижніх кінцівок, відому як хвороба чорних ніг (Blackfoot disease). Порівняння результатів вагітності 99 жінок з хворобою чорних ніг та 99 контрольної групи не показало різниці між групами в акушерськи результатах, включаючи втрату плоду та передчасне народження. При порівнні двох тайванських сіл з помітними різницями в концентрації миш’яку у воді діти, народжені у селищі з вищою концентрацією миш’яку (до 3590 ppb) були в середньому на 30 грам легшими за дітей, народжених в селі з низькою концентрацією миш’яку.

Концентрація миш’яку в материнській крові була негативно співвіднесена до ваги та росту новонароджених в Китаї.

Результати вагітностей та ливарне виробництво.

Ряд статей щодо ливарні (плавильні) у північній Швеції повідомили про нижчу вагу при народженні та вищий рівень викиднів у жінок, які жили поблизу виробництва. В межах самої ливарні вага новонароджених була нижчою в дітей, народжених в лабораторних працівників в порівнянні з працівниками виробництва чи адміністрації. Рівень вроджених вади розвитку був вищим серед дітей жінок, які працювали протягом вагітності, але не жінок, які жили поблизу ливарні. Орофаціальні розщілини мали нижчу частоту у жінок, які живуть близько до ливарні. Дослідники не представили статистичні аналізи та не зкорегували дані на куріння, соціальноекономічний статус або ж інші потенційні фактори. Роль миш’яку, якщо вона є, серед кількох інших забруднюючих речовин, асоційованих з ливарними операціями не відома.

З медичних карточок 66 вагітних паціенток, які жили близько мідного ливарника у Болгарії, виявлено, що з них 24 жінки були із загрозую аборту (кровотечею або черевним болем), 16 – з анемією, 2 – з токсикозом, 17 – з токсемією та 19 без ускладнень. Не було різниці у концентрації миш’яку в сечі у різних групах з ускладненнями.

Цей документ містив результати 5-річного ретроспективного дослідження з порівняння частоти токсемії у місті ливарництва (7,95%) з іншою частиною Болгарії (2,45%). Дослідники не аналізували статистично дані по захворюваності. За іншими підрахунками, грубий відносний ризик становив 3,43, 95% ДІ 2,79-4,23. Можлива роль миш’яку, якщо така і є, в оцінці цього підвищеного ризику невідома.

Інші повідомлення про перебіг та результати вагітностей.

Дослідження випадок-контроль щодо вроджених вад розвитку в цілому та вроджених вад серця, асоційованих із забрудниками, що містилися в питній воді у штаті Массачусетс, не показало асоціації з виявленою концентрацією миш’яку. Середня концентрація миш’яку в цих зразах була 0, а найвища визначена концентрація була менша 3 ppb.

Дослідження випадок-контроль щодо дефектів нервової трубки в Техасі не виявило асоціацію між вмістом миш’яку в сечі матерів чи анамнезом професійного впливу миш’яку.

Підвищений ризик мертвонародження був повідомлений серед латиноамериканців (на основі моделі розподілу повітря) з високим рівнем впливу миш’яку з техаського заводу, який виробляє миш’якововмісні сільськогосподарські хімікати. Висновки дослідження були суперечливими в неуспіху виявлення асоціації між визначеним впливом миш’яку та мертвонародженістю в інших расових/етнічних групах. Детальна дискусія щодо цього та інших документів була опублікована.

Дослідження випадок-контроль з Китаю повідомило про залежне від дози підвищення ризику для більшості підтипів вроджених вад серця серед плодів жінок з концентрацією миш’яку у волоссі 62,03 нг/г або вище.

Дослідження, яке використовувало інформацію Медікейд (безкоштовна медична страховка в США), свідоцтва про народження та медичні записи пар мати-дитина з Південної Кароліни повідомило про статистично істотне нелінійне співвідношення між концентрацією миш’яку в грунті та розумовою відсталістю (n=277) або затримкою розвитку (n=1213). Грунт був взятий на території проживання матерів. Випадки розумової відсталості та затрики розвитку не мали відомої генетичної причини або очевидної хвороби матері, травми або зловживання алкоголем. Це дослідження не змогло зкорегувати дані щодо паління, вживання заборонених  препаратів, домашнього середовища.

Дослідження 532 жінок, які жили близько Tar Creek Superfund site штату Оклахома (найтоксичніше місце в США) співставили концентрацію миш’яку в крові та волосі матерів в пологах та результати їхнього тесту на толерантність до глюкози через годину після прийому між 24 та 28 тижями вагітності. Концентрація миш’яку в крові та волоссі не була істотно корельована одна з одною. Після корегування деяких кофакторів дослідники повідомили, що жінки з найвищим квартилем концентрації миш’яку в крові мали порушену переносимість глюкози (2,8, 95% ДІ 1,1-6,9). Миш’як в крові матері був негативно асоційований з вагою при народженні (-77,5 г, 95% ДІ – 127, 8 – 27,3), окружністю голови (-0,22 см, 95% ДІ – 0,42, -0,03), та вагою для гестаційного віку (-0,14, 95% ДІ – 0,24 – 0,04).

Огляд літератури на тематику впливу миш’яку на людину та тварину протягом вагітності групою дослідників дійшов висновку, що екологічно релевантний вплив миш’яку на людину навряд чи призведе до токсичності розвитку. Ці дослідники підвели підсумок, що доступні дослідження у тварин не показали остаточно, що неорганічний миш’як асоціюється  з дефектами нервової трубки, навіть при високому рівні дозування. Увага, спрямована на можливу асоціацію антенатального впливу миш’яку з раком, респіраторними та кардіоваскулярними захворюваннями, може базуватися на відомому ефекті миш’яку щодо зниження ваги при народженні  та наступних несприятливих наслідків.

Огляд 2013 року підвів підсумки щодо більшості доступних джерел відносно тварин та епідеміологічних даних. Як підмітили автори, більшість з відомих джерел на цю тематику базуються на високому рівні впливу на людину  та тваринну модель, залишаючи відкритим запитання щодо того, чи може бути знайдений ризик, якщо такий є, при більш характерних рівнях впливу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Аргентинські жінки мали низький рівень концентрації миш’яку в грудному молоці (приблизно 3 мкг/кг), не зважаючи на високий рівень концентрації миш’яку в місцевій питній воді. Оскільки концентрація миш’яку  в молоці була низькою, концентрація миш’яку в сечі новонароджених, які були годовані виключно грудним молоком, знизилась протягом перших 4 місяців життя. Новонародженні також годувалися сумішами, які готували з використанням  місцевої питної води і в них не спостерігали пониження концентрації миш’яку в сечі. Дослідження 140 вагітних бангладешських жінок визначило концентрацію миш’яку в сечі, яку зібрали між 6-10 тижнями та на 30 тижні вагітності та в молоці на 2, 6 та 12 місяцях після народження дитини.

Дослідження повідомило, що вплив миш’яку протягом вагітності був асоційований з нижчим рівнем концентрації в грудному молоці іммунних маркерів IL-7 та Ltf та зменшеним розміром тимуса у дітей.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Тривають дебати на тему існування будь- яких несприятливих ефектів на репродукцію в експериментальних тварин, опосередкованих материнським захворюванням радше, аніж прямим токсичним впливом металу на ембріон/плід. Одна група дослідників повідомила про знахідки щодо проліферативного ураження  матки, яєчок та печінки в мишей, які неодноразово отримували ін’єкції натрію арсенату. Ці дослідники припустили можливий естрогенний механізм дії на проліферативний ефект від натрію арсенату.

Оксид миш’яку, який вводили інтратрахеально самцям щурів та хом’якам дозою 1,3 мг/кг двічі на тиждень протягом 8 тижнів не призвів до  токсичного впливу на яєчка. Натрію арсенат спровокував гіперплазію інтерстиціальних клітин яєчок у самців мишей після ін’єкцій одноразово на тиждень проягом 20 тижнів. Вплив натрію-мета-арсеніту з питної води при дозі 30-40 мг/л викликав зниження відносної ваги  яєчок та призводив до токсичного впливу на клітини Лейдига у самців мишей, які піддалися впливу та порушив сперматогенез у мишей після 35-ти днів впливу. Не було визначень фертильності або рівня андрогенів в сироватці, що зробило спостереження важким для інтерпретації.

Повідомляється про клінічні випадки щодо чоловіків та жінок, які лікувалися триоксидом миш’яку і мали змогу успішно завагітніти через місяці після лікування і народити здорових дітей. Серед чоловіків та жінок, які зрештою завагітніли, преконцепційна концентрація миш’яку в сечі не була асоційована з втратами вагітностей.

Арсин.

Арсин є тригідридом миш’яку, також його називають арсенідом водню і він є промисловим хімікатом. Виходячи з досліджень в експериментальних тварин не очікується зростання ризику вроджених вад розвитку при нормальній промисловій діяльності. Допустимий професійний ліміт впливу арсину в США становить 0,05 ppm. Вагітні миші та щури піддалися впливу атмоcферної концентрації арсину на 6-15 день вагітності (дозою 0,025, 0,5 або 2,5 ppm) і це викликало збільшення розміру селезінки у матерів, а помірна концентрація арсину в крові матері не показала токсичного впливу на розвиток. У дослідженні щодо 303 жінок, які працюють з електронікою  не виявлено зростання спонтанних абортів при впливі арсину. Немає додаткових посилань щодо можливого впливу на фертильність, однак, низькі дози люізиту, похідного арсину, який використовується як хімічна зброя, не призвів до  несприятливого впливу на репродуктивність або розвиток у двох поколіннях щурів. Короткотривалі дослідження у кролів показали токсичність для плоду, але не тератогенність на фоні токсичних для матері доз. Відсутня інформація про вплив у людини при лактації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2018 р.