Назва англійською мовою:  dihydroergotamine.

Група/призначення:

Симпатолітик, для лікування мігрені.

Альтернативні назви / синоніми: не має.

Діюча речовина: дигідроерготамін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це потужний напівсинтетичний алкалоїд пурпурових (маткових) ріжок (споринні) з окситоцидними та симпатолітичними властивостями. Дані від експериментальних тварин припускають ризик затримки внутрішньоутробного розвитку, ймовірно, внаслідок зменшення матково-плацентарного кровообігу та/або підвищення тонусу міометрію. Хоча докази  тератогенності відсутні, препарат протипоказаний в період вагітності, особливо перед пологами. Випадковий вплив на ранніх термінах вагітності не представляє значного ризику.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів інтраназальне введення в період органогенезу доз, які викликають рівень впливу в крові матері (AUC*) на рівні 0,4-1,2 від аналогічного показника у людини (AUC) на фоні максимальної рекомендованої добової дози (≥4 мг) призводило до зниження ваги плодів та/або скелетної осифікації. Призначення дози протягом вагітності і лактації спричиняло зменшення ваги тіла та порушення репродуктивної функції у потомства. Не встановлено дози, яка б не викликала ембріо-фетальну токсичність у щурів. У кролів призначення назального спрею в період органогенезу в дозі, семикратній максимальній рекомендованій добовій для людини також затримувало осифікацію скелету. У кролів доза, яка не призводила до несприятливих ефектів, становила 2,5 від максимальної рекомендованої добової для людини. В обох видів тварин токсичні для ембріонів/плодів дози на спричиняли материнської токсичності. В експериментальних тварин затримка внутрішньоутробного розвитку, як вважається, виникала внаслідок зменшення матково-плацентарного кровотоку та/або підвищення тонусу матки. Дослідження в морських свинок кількісно оцінило вплив на матково-плацентарний кровотік. Вагітним тваринам давали препарат в дозі 14 мкг/кг/день, починаючи з 30-60 днів вагітності (тривалість вагітності у цього виду тварин становить 64-68 днів). Перед пологами плацентарний кровотік зменшувався  на 51%, вага плодів та співвідношення ваги плодів до ваги плаценти істотно зменшувалось в порівнянні з показником контрольної групи.

Інформація щодо впливу на плід:

Дигідроерготамін є гідрогенованим похідним ерготаміну. Доступний тільки у формулах для ін’єкцій та назальних спреїв через слабку пероральну абсорбцію. Обидві формули призначаються для гострого лікування мігрені з або без аури. Ін’єкційна форма також використовується для ургентного  лікування кластерного головного болю (це неврологічний розлад, що характеризується повторюваним, сильним головним болем з одного боку голови, зазвичай навколо ока). Середня біодоступність назального спрею становить 32% відносно ін’єкційного введення. Рівень зв’язування з білками плазми становить 93%, період напіввиведення  – приблизно 9 годин. Згідно з іншим джерелом виведення є двофазним: 1-2 години та 22-32 години відповідно.

Окситоцидні властивості ерготаміну відомі з ранніх 1990 років, він призводить до тривалого і значного підвищення тонусу матки, що може спричинити гіпоксію плода. Фармакологічні властивості дигідроерготаміну інші – він є більш потужним симпатолоітиком.

Дослідження 1952 року продемонструвало окситоцидні та токсичні ефекти дигідроерготаміну. 20 жінок перед пологами отримали 1 мг дигідроерготаміну у 500 мл дистильованої води внутрішньовенно за 2-4 години до індукції пологів. Індукція пологів була успішною у 8 жінок (40%), а у 6 результати були наступними: 4 мертвонародження, одна неонатальна смерть через 1,25 години після пологів, одна дитина значно пригнічена, в якої виникли судоми через 3 дні після пологів (у віці 3 місяців без патологічних неврологічних проявів). Дослідники дійшли висновку про те, що дигідроерготамін не слід використовувати для стимулювання пологів.

Невідомо, чи дигідроерготамін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають, що препарат проникатиме через плаценту , але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме цей трансфер.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких 32 зазнали впливу похідних алкалоїду пурпурових (маткових) ріжок (3 дигідроерготаміну), але не ерготаміну в І триместрі. В цій групі народилось 3 дітей з вродженими вадами, проте ця кількість замала для висновування.

Коротке повідомлення 1993 року описало 31-річну жінку з депресією, панічним розладом, мігренню, яка зазнала впливу ряду препаратів в перші 6 тижнів вагітності: дигідроерготамін, циталопрам, буспірон, тіоридазин, етилефрин. На 12 тижні вагітності проведено переривання за бажанням жінки. Макро- та мікроскопічне обстеження плода не виявило ознак мальформацій, каріотип плода був нормальним чоловічим.

Німецькі джерела повідомляють про використання дигідроерготаміну у вагітних з гіпотензією в дозі 2,5 мг двічі на день без тератогенних наслідків, проте інформація про огляд дітей неповна. В інших 20 вагітних з гіпотензією виявлено, що лікування дигідроерготаміном знижувало систоло/діастолічне співвідношення в аорті плода при доплерівському картуванні.

Повідомляється про немовля, маму якого лікували дигідроерготаміном разом з іншими препаратами протягом вагітності, яке народилось з синдромом Арлекіна (Harlequin syndrome; асиметричне почервоніння тіла: на одній половині тіла з’являються всі ознаки еритеми (почервоніння, іноді краплі поту), а друга частина тіла залишається незмінною) та множинними аномаліями. Причинно-наслідкового зв’язку не встановлено.

Дослідження  з використанням даних Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth registry (1995-1999) охопило 905 пологів. Відзначено вплив дигідроерготаміну при 51 вагітності, а в одному випадку – вплив дигідроерготаміну/суматриптану. 190 вагітностей супроводжувались прийомом ерготаміну в комбінації з іншими препаратами для лікування мігрені. Найчастіше використовувався суматриптан – в 634 випадках. Не виявлено істотного зв’язку між використанням протимігренних препаратів або суматриптану та передчасними пологами, низькою народжуваністю, будь-якою вродженою вадою, перинатальною загибеллю, багатоплідними вагітностями. Це дослідження не надало специфічної інформації щодо дигідроерготаміну.

В неопублікованому дослідженні на основі огляду даних Шведського медичного реєстру народжень (1996-2005) Kallen проаналізував можливі асоціації між використанням препаратів з приводу мігрені (включно з алкалоїдами маткових ріжок) та несприятливими  результатами розвитку. Всього 2591 жінка повідомила про таке лікування. 112 жінок приймали дигідроерготамін на ранніх термінах: 90% жінок повідомили про це при першому візиті, який відбувся в І триместрі, а 96 жінок приймали препарат на пізніх термінах вагітності. Одна жінка приймала дигідроерготамін та триптан на ранньому терміні. Комбінації ерготаміну використали 372 жінки в одному або більше періодів вагітності. Атрезію стравоходу діагностували в одного новонародженого з впливом алкалоїдів ріжок та 3- з впливом триптанів. Контрольну групу становили жінки з впливом триптанів, при порівнянні не виявлено істотного підвищення частоти атрезії стравоходу при впливі алкалоїдів ріжок. Істотну асоціацію ідентифікували між використанням алкалоїдів маткових ріжок на пізніх термінах та передчасними пологами (відношення шансів 2,25, 95% ДІ 1,20-3,85). Автор зазначив, що помірне зростання частоти передчасних пологів узгоджується з асоціацією між мігренню та підвищеним ризиком прееклампсії, що призводить до підвищення частоти індукції пологів та кесаревого розтину. Істотна асоціація виявлена між використанням протимігренних медикаментів на ранніх термінах вагітності та прееклампсією (відношення шансів 1,52, 95% ДІ 1,30-1,78). В той же час не виявлено суттєвого зв’язку між цими препаратами та вагою новонародженого до 2500 грам і понад 4500 грам, малих чи великих для гестаційного віку дітей, статі, багатоплідності, неонатальних ускладнень, мальформацій, хромосомних аномалій.

Повідомлення Реєстру вагітностей провінції Квебек (Quebec Pregnancy Registry) інформує про результати вагітностей 53 жінок, яким виписали рецепти на дигідроерготамін на ранніх термінах вагітності в порівнянні з жінками, які не отримували таких рецептів. Не відзначено підвищення частоти спонтанних абортів, мальформацій, ваги новонароджених до 2500 грам або <10 перцентилю для гестаційного віку.  Повідомлено про вищу частоту передчасних пологів (відносний ризик 4,18, 95% ДІ 1,34-12,99).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання дигідроерготаміну в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, яку обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками. Близько споріднений препарат ерготамін проникає до грудного молока.

Дослідження 1934 року повідомило, що 90% немовлят на грудному вигодовуванні, матері яких лікували мігрень, мали симптоми ерготизму. Через виявлені цим дослідженням блювання, діарею, конвульсії американська академія педіатрії класифікувала ерготамін як препарат, який асоціюється з істотним  впливом на немовлят і який слід призначати з обережністю. Більше того, дигідроерготамін належить до того ж хімічного класу, що й бромокриптин, який призначають для пригнічення лактації. Хоча не має інформації про вплив ерготаміну на лактацію, алкалоїди ріжків можуть впливати на неї шляхом пригнічення секреції пролактину у матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK574073/

Адаптовано 30.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.12.2021 р.

Назва англійською мовою:  calcipotriene.

Група/призначення:

Дерматологічний препарат для лікування псоріазу.

Альтернативні назви / синоніми: кальціпотріол, дайвонекс,

Діюча речовина: кальціпотріен.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання кальціпотріену в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, але відсутні докази того, що похідні вітаміну D призводять до токсичного впливу на розвиток. Тільки невелика кількість препарату абсорбується до системної циркуляції, а ембріо-фетальний ризик, ймовірно, є подібним до кальцитріолу, який визнаний сумісним з вагітністю.

Два огляди 2002 та 2005 років щодо лікування псоріазу визнали місцеве застосування кальціпотріену безпечним для вагітних. В одного новонародженого з пренатальним впливом кальцитріолу спостерігали помірну гіперкальціемію, що є потенційним ускладненням при використанні кальціпотріену також.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів з пероральним застосуванням препарату, очікувана біодоступність склала 40-60%. Розраховано дози, які не шкодять плодам і матерям – вони рівні очікуваному системному впливу від нанесеної на шкіру дози, виходячи з площі поверхні тіла (BSA – body surface area; HSEL – рівні системного впливу на людину). У щурів пероральні дози на рівні 7,4 від описаної вище (HSEL) призводили до істотного підвищення частоти скелетних аномалій (збільшені тім’ячка (ймовірно за рахунок впливу на метаболізм кальцію) та додаткові ребра. У кролів відзначали  зростання токсичних проявів у плодів і матерів також на фоні 7,5 від HSEL. Дози на рівні 17,5 від HSEL спричиняли підвищення частоти виникнення лобкових кісток, додаткових фаланг передніх кінцівок та неповної оссифікації кісток.

Довготривалі дослідження карциногенезу в мишей з місцевими застосуванням кальціпотріену без впливу ультрафіолетового випромінювання не продемонстрували істотних змін в частоті виникнення пухлин. Проте, коли миші зазнали ще й впливу ультрафіолетового випромінювання, препарат посилював ефект  випромінювання на спричинення пухлин шкіри. Кальціпотріен не продемонстрував мутагенності в численних дослідженнях на фоні пероральних доз до 7,5 від HSEL, не порушував фертильності та репродуктивної поведінки у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Кальціпотріен є синтетичним похідним вітаміну D3 (кальцитріолу), доступний у вигляді крему, мазі, розчинів. Призначається для лікування плямистого псоріазу у дорослих. Клінічні дослідження з препаратом у вигляді мазі виявили, що приблизно 6% та 5% нанесеної дози абсорбується до системного кровотоку, нанесеного на шкіру з псоріазом та не змінену шкіру відповідно. Велика кількість абсорбованого препарату перетворюється на неактивний метаболіт протягом 24 годин після нанесення на шкіру.

Метаболізм аналогічний такому в кальцитріолу. Системна абсорбція крему та розчинів не вивчалась.

Невідомо, чи кальціпротріен проникає через плаценту у людини. По аналогії з кальцитріолом препарат проникає до кровотоку плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання кальціпотріену в період лактації у людини. Тільки невелика кількість абсорбується до системного кровотоку і, можливо, проникає до грудного молока. Оскільки препарат є синтетичним похідним вітаміну D, який є сумісним з грудним вигодовуванням, місцеве використання кальціпотріену класифікується аналогічно.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” –  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501623/.

Адаптовано 28.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.12.2021 р.

Назва англійською мовою:  ergotamine.

Це природний алкалоїд пурпурових (маткових) ріжок (споринні). Ерготизм – це отруєння  внаслідок вживання в їжу  алкалоїдів пурпурових (маткових) ріжок, гриба, що паразитує на житі.

Група/призначення: симпатолітик.

Альтернативні назви / синоніми: ергомар, ергостат.

Комбінований препарат: номігрен босналек (ерготаміну тартрат, меклоксаміну цитрат, камілофіну гідрохлорид, кофеїн, пропіфеназон).

Діюча речовина: ерготаміну тартрат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Малі спорадичні дози ерготаміну з приводу мігрені не є фетотоксиними або тератогенними, але можливе виникнення ідіосинкразії, небезпечної для плода. Вищі дози або часті прийоми можуть призвести до токсичного впливу на плід або тератогенних наслідків, ймовірно, за рахунок судинних порушень у матері або/та плода. Виходячи з одного повідомлення комбінація ерготаміну, кофеїну та пропранололу може становити додатковий ризик. Таким чином, через не визначеність ризику, а також через окситоцидні властивості ерготамін протипоказаний в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ерготамін не є тератогеном для тварин. Однак, у вагітних мишей, щурів та кролів дози, які порушували набирання ваги матерями,  були фітотоксичними, спричиняючи зростання частоти пренатальної загибелі та затримки росту плодів. Ймовірним механізмом цих наслідків є порушення кровопостачання матки та плаценти. В іншому дослідженні  загибель вагітних  щурів пояснили цією ж причиною. При годуванні вагітних овець ерготаміном в дозі 0,25% спричиняло виражений ерготизм (отруєння), загибель плодів, аборти.

Інформація щодо впливу на плід:

Ерготамін призначається для попередження або лікування судинного головного болю, такого  як мігрень. Про окситоцидні властивості ерготаміну відомо з 1900 років, але, оскільки препарат призводить до тривалого та значного підвищення тонусу матки, що, в свою чергу, спричиняє гіпоксію плода, він не призначається з цією ціллю. Напівсинтетичне похідне – дигідроерготамін – з цієї причини не використовується у вагітних. Ерготамін в невеликій кількості проникає через плаценту до плода.

Більшість експертів вважають, що ерготамін є протипоказаним в період вагітності або що його слід використовувати тільки дуже помірно та з обережністю саме через окситоцидні властивості.  На щастя, напади мігрені зменшуються у вагітних і, таким чином, зменшується потреба у прийомі ерготаміну.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, серед яких 25 зазнали впливу ерготаміну в І триместрі. Виявлено 2 дітей з вродженими вадами, а ця кількість замала для висновків.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 59 новонароджених з впливом ерготаміну в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Всього зареєстровано 9 (15,3%) великих вроджених вад при 2 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, серед яких  виявлено 1 полідактилію, 1 гіпоспадія, 1 кардіоваскулярна вада. Загальна частота вад може припускати асоціацію, проте інші фактори, так як захворювання матерів, вживання інших препаратів, випадковість не можна виключити.

Ретроспективне дослідження, опубліковане у 1978 році оцінювало репродуктивні результати у жінок, які звертались в клініки для лікування мігрені. Було охоплено 777 жінок, які звернулись вперше. Контрольну групу сформували з 182 дружин нових пацієнтів-чоловіків клініки. Серед жінок з мігренню 450 (58%) були вагітними – проти 136 (75%) жінок без мігрені. Різниця у відсотках вагітних виникла тому, що всі жінки з контрольної групи були заміжні, в той час, як цей статус у жінок основної групи був невідомим. Частота, принаймні, 1 аборту чи мертвонародження склала 27% проти 29%, включно з втратами І триместру, наявність токсемії – по 18% в обох групах. Загальна кількість вагітностей склала 1142 в основній групі та 342 в контрольній, середня кількість вагітностей на жінку – 2,54 проти 2,51 відповідно. В основній групі було 924 (81%) народжених живими, а у контрольній – 277 (81%) також. Серед народжених живими виявлено 31 (3,4%) випадок вроджених вад в основній групі та 11 (4,0%) в контрольній. Великі вади діагностовано у 20 дітей (2,2%) жінок з мігренню та 7 (2,5%) в контрольній групі – подібні показникам, які спостерігали в географічній зоні розміщення клініки.  Більше того, частота вад була аналогічна очікуваній в цій популяції. Через ретроспективний характер дослідники не змогли задокументувати достовірну історію прийому препарату, 70,8% жінок з мігренню зазначили, що в минулому приймали ерготамін. Автори дійшли висновку, що вплив ерготаміну в період вагітності, особливо на ранніх стадіях був високо ймовірним і що використання ерготаміну та інших препаратів очевидно не було тератогенним. На противагу вищенаведеному дослідженню 6 повідомлень описали несприятливі для плода результати, пов’язані з ерготаміном. Немовля, яке померло у віці 4 тижнів життя, народилось на 24 тижні вагітності з великою нерівною масою замість зовнішніх геніталій, без анального отвору, малою полікістозною лівою ниркою. Цю масу утворювали два окремі мішки, один з яких нагадував сечовий міхур з двома сечоводами і піхвовим отвором, а інший містив кишечник, лівий яєчник, матку, праву нирку. Мати дитини вживала ерготамін інгаляційно один чи два рази на тиждень протягом перших 8 тижнів вагітності з приводу мігрені. Інгалятор видає 0,36 мг ерготаміну на вдих/інгаляцію, а жінка отримала 2 або 3 вдихи під час кожного нападу болю – загальна доза 0,72-1,08 мг один або два рази на тиждень. Жінка також палила близько 10 сигарет в день. Новонароджена дівчинка з множинними вродженими вадами розвитку народилась у мами, яка вживала ерготамінвмісну формулу, кофеїн, беладонну та пентобарбітал протягом 2-го місяця вагітності з приводу мігрені. До повідомлення включили два інші подібні випадки, при яких вагітні не приймали препарати ерготаміну, вроджені вади включали гідроцефалію, агенезію крижів або куприка, гіпоплазію пальців і м’язів, контрактури суглобів, короткий зріст, коротку промежину, пілонідальний синус. Через подібність випадків, на думку авторів, це міг бути новий синдром, який вони назвали цереброартродигітальним (cerebroarthrodigital syndrome), основною патогенетичною причиною якого є дисплазія нервової трубки-нервового гребеня.  Хоча дослідники не встановили причину, вони вирішили, що нею міг бути вплив зовнішнього чинника, такого як ерготамін, або генетична причина.

Повідомлення 1983 року описало 27-річну жінку, яка страждала мігренню і приймала до 8 таблеток на день препаратів з вмістом 1 мг ерготаміну тартрату та 100 мг кофеїну протягом 6 вагітностей. Перша вагітність закінчилась народженням дівчинки вагою 2200 грам,  надалі ріст коливався в межах 3-го та 10-го перцентилів, були присутні  енурез і поліноз.  2-га, 4-та, 5-та і 6-та вагітності закінчились спонтанними абортами, а від 3-ї вагітності народився хлопчик на 35-му тижні вагітності, вагою 1892 грами, ростом 43 см – 20-й перцентиль для гестаційного віку. Дитина померла на 25-й день життя, маючи хворобу гіалінових мембран та після двох оперативних втручань з приводу атрезії тонкого кишечника. Аутопсія продемонструвала короткий тонкий кишечник з ділянками неповного або відсутнього м’язового шару навколо кишки. Дослідники не могли виключити спадковий характер аномалії, але вважали,що найбільш ймовірною причиною був дизруптивний судинний механізм, який призводив до порушення кровопостачання через верхню брижову артерію.

Повідомляється про спробу суїциду 17-річної жінки на 35-му тижні вагітності, яка одномоментно прийняла 10 таблеток ерготаміну (20 мг). Через 5 годин частота серцевих скорочень плода становила 165 ударів на хвилину. Скорочення матки були помірними, частими з невеликим розслабленням між скороченням. Плід загинув через 8,5 годин, тобто через 13,5 годин після прийому ерготаміну. Найімовірнішою причиною було порушення перфузії плаценти внаслідок скорочення матки, що призвело до гіпоксії плода.  Автори не могли виключити два інші можливі механізми: спазм артерій, який знижує артеріальну перфузію матки та зміну периферичного опору  і венозне повернення, що призводить до ішемію міокарда плода.

Доступне повідомлення 1988 року про результат вагітності, ускладненої важкими нападами мігрені. Жінка приймала різноманітні препарати, включно з ректальними супозиторіями у кількості 1-4 на тиждень в терміні 14 тижнів вагітності, які містили ерготамін (2 мг), беладону (0,25 мг), кофеїн (100 мг), фенобарбітал (60 мг). Також приймались інші препарати (в дужках вказується частота прийому та термін вагітності): пропанол (40 мг двічі на добу; 0-20 тижнів вагітності); ацетамінофен/кодеїн 325 мг/8 мг; 6-20/день; 0-16 тижнів); дименгідринат (75 мг; 0-3 на тиждень; 0-12 тижнів). Народилась доношена дівчинка в тазовому передлежанні вагою 2860 грам, ростом 46 см. Діагностували мікроцефалію, параплегію, недорозвиток та гіпотонію нижніх кінцівок, відсутність анального, колінного та гомілковостопного рефлексів, повну відсутність чутливості до колін та частково до стегон. Такі ознаки свідчать про дефект на рівні верхнього поперекового відділу хребта. Також виявлено вивих стегон та виражену клишоногість. Комп’ютерна томографія головного мозку ідентифікувала зменшення розміру,  лісенцефалію, примітивну сільвієву борозну, вентрикуломегалію. Такі знахідки сумісні із зупинкою розвитку на 10-13 тижнях вагітності. Автори дійшли висновку, що найбільш ймовірною причиною були судинні порушення, а комбінація ерготаміну, кофеїну, пропранололу могла потенціювати звуження судин.

У 1989 році наведено проспективні та ретроспективні дані Угорського наглядового дослідження випадок-контроль (Hungarian Case–Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1986 років. В контрольній групі (здорові діти, але також і діти з синдромом Дауна) 0,11% (18 з 16477) зазнали пренатального впливу ерготаміну, в основній групі дітей з вродженими вадами – 1,14% (13 з 9460) зазнали впливу препарату. В основній групі виявлено 4 випадки вад із залученням нервової трубки і жодного в контрольній (р<0,01), що, на думку авторів, потребує подальшого дослідження.

Дівчинка із дизиготної двійні, менша за сибса, народилась на 32-му тижні вагітності. В дитини діагностували параплегію та множинний артрогрипоз, що визнали результатом пологової травми хребта. У матері дитини спостерігали важку реакцію (виражену нудоту, запаморочення, що вимагало постільного режиму протягом 3 днів) після прийому однієї ректальної супозиторії з вмістом ерготаміну, кофеїну, беладони,  буталбіталу на 4,5 місяці вагітності. Автори без особливих підстав вирішили, що ерготамін спричинив спазм мозкової артерії плода, що призвело до ішемії спинного мозку і втрати нейронів.

Випадкове використання на 38-му тижні вагітності ректальної супозиторії з вмістом ерготаміну (2 мг) та кофеїну (100 мг) жінкою з непротеїнуричною гіпертензією призвело до раптового дистресу плода з потребою в ургентному кесаревому розтині. Народилась дівчинка із затримкою розвитку вагою 2660 грам, оцінкою за шкалою Апгар 4 та 8 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно. Акушер-гінеколог, який не знав про введення препаратів, відзначив незвично малу крововтрату (100 мл) під час проведення процедури. У віці 10 років дитина почувалась добре.

Огляд 1995 року аналізував тератогенність ерготаміну. Оскільки більшість повідомлень пов’язали несприятливі результати вагітностей з ураженням судин, а токсичність ерготаміну асоціюється зі спазмом судин, автор рекомендував уникати використання ерготаміну протягом всієї вагітності. Однак, вважається, що використання малих відповідних доз не пов’язане з потенційною тератогенністю, тобто, ерготамін демонструє тератогенність тільки на фоні вищих доз або у випадку ідіосинкразії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ерготамін проникає до грудного молока, проте кількісної оцінки не має. Дослідження 1934 року повідомило, що 90% немовлят на грудному вигодовуванні, матері яких лікували мігрень, мали симптоми ерготизму. Через виявлені цим дослідженням блювання, діарею, конвульсії американська академія педіатрії класифікувала ерготамін як препарат, який асоціюється з істотним  впливом на немовлят і який слід призначати з обережністю. Більше того, ерготамін відноситься до того ж хімічного класу, що й бромокриптин, який призначають для пригнічення лактації. Хоча не має інформації про вплив ерготаміну на лактацію, алкалоїди ріжків можуть впливати на неї шляхом пригнічення секреції пролактину у матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501333/.

Адаптовано 28.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.12.2021 р.

Назва англійською мовою:  caffeine.

Група/призначення: психотичні засоби.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбінований препарат: екседрин (ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, кофеїн).

Діюча речовина: кофеїн.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кількість кофеїну в часто вживаних напоях широко варіює, вживання його в помірній кількості не асоціюється з несприятливими наслідками в період вагітності. Відомі суперечливі дані щодо асоціації кофеїну з підвищеним ризиком самовільного переривання вагітності, мертвонароджень, зі зменшенням ваги новонароджених. Такі дослідження припускають токсичний вплив у випадку вживання кофеїну в дозі 200-300 мг/день (еквівалентно 2-3 чашкам кави або 4-6 банкам коли).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин дуже високі дози кофеїну (на рівні 30 та більше чашок кави за один прийом) асоціювались з підвищенням частоти вроджених вад. Одноразовий вплив на триденних ембріонів курчат кофеїну в дозі 1,0-4,7 мг/яйце продемонстрував залежне від дози зниження кровотоку через серце ембріону. У щурів лікування кофеїном в дозі 100 мг/кг/день на 16-19 дні вагітності призводило до затримки осифікації скелету, а  вплив на 7-16 дні – до зменшення ваги плодів та осифікації скелету.

В іншому дослідженні кофеїн призначали в дозі 30 та 60 мг/кг/день вагітним щурам, що спричиняло затримку розвитку.  Дослідження у щурів припустили, що лікування матерів кофеїном в дозі 20-120 мг/кг/день може впливати на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь і спричиняти затримку розвитку, асоційовану з гіперкортицизмом у матері чи в плода. У мишей вплив на рівні 2-4 чашок кави на 6,5-9,5 дні вагітності  (але не на 10,5-13,5 дні) призводив до дилятаційної кардіоміопатії у потомства до віку 1 року. Вплив на більш пізньому терміні спричиняв гіпертрофію міокарду у поколіннях F2 та F3, пов’язану з впливом на ембріональні статеві клітини. Вчені припустили, що механізмом кардіоміопатії була активація рецепторів аденозину в період ембріогенезу. При впливі протягом вагітності на мавп кави в дозі 5-15 чашок/день спостерігали підвищення частоти самовільного переривання і мертвонароджень, зниження набирання ваги, менших дитинчат. В цих немовлят спостерігали затримку росту також і протягом першого місяця життя. Ряд повідомлень інформує про можливі поведінкові зміни внаслідок пренатального впливу кофеїну.

Інформація щодо впливу на плід:

Кофеїн – це один з найпопулярніших ліків у світі. Він часто використовується в складі комбінованих препаратів, які містять аспірин, фенацетин, кодеїн. Також він присутній в часто вживаних напоях, таких як кава, чай, кола тощо.

Середній вміст кофеїну в звичайних порціях деяких поширених напоїв становить (1 унція (uncia, oz) рідка англ. = 28,413 мл):

• 8 oz. (унцій) завареної кави – 137 мг
• 12 oz. чашка кави Starbucks® (висока) – 235 мг
• 8 oz. чашка розчинної кави – 76 мг
• 8 oz. чашка завареного чаю – 48 мг
• 8 oz. чашка гарячого шоколаду – 5 мг
• 12 oz. кола Coke® – 46 мг
• Red Bull® енергетичний напій – 67 мг
• 1 чашка кавового морозива – 4 мг
• Плитка молочного шоколаду – 10 мг
• Плитка чорного шоколаду – 30 мг
• 2 таблетки екседрину 130 мг

Вміст кофеїну в двох чашках звичайної кави складає 454 мг, а у аналогічній кількості кави без кофеїну – 12 мг. Деякі трав’яні добавки, такі як гуарана, також містять кофеїн – приблизно 47 мг/1 грам. Напої з насіння гуарана також містять кофеїн.

Кофеїн проникає через плаценту, досягаючи рівня в крові та тканинах плода аналогічного показнику в матері. Рівень в пуповині становить 1-1,6 мкг/мл. Також кофеїн виявляли в новонароджених, які зазнали пренатального впливу теофіліну.

Понад 50 досліджень вивчали мутагенність та карциногенність кофеїну, використавши лабораторних тварин, культуру тканин людини та тварин, лімфоцитів людини in vivo. Виявлені у не ссавців мутагенні та карциногенні ефекти не підтверджені у людини. Кофеїн є тератогеном для тварин тільки в дозах, які спричиняють токсичні ефекти у матерів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project (CPP) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких 5378 зазнали впливу кофеїну в І триместрі. Не було виявлено зв’язку з вродженими вадами. В будь-якому терміні вагітності вплив кофеїну зафіксовано у 12696 випадках. В цій останній когорті відзначено не значно підвищений ризик деяких вад: кістково-м’язової системи, гідронефрозу, аномалій наднирників, гемангіом або гранульом, проте ці дані не отримали незалежного підтвердження. Подальший аналіз цього ж проекту з охопленням 2030 немовлят за вадами матері яких використовували кофеїн-вмісні напої не підтримав думки про тератогенність кофеїну. Інші повідомлення також не виявили асоціації між вживанням кофеїну в період вагітності та вродженими вадами.

Ряд вчених пов’язували високий рівень споживання кофеїну (6-8 чашок кави на день) зі зниженням фертильності, підвищенням частоти самовільного переривання вагітності, зниженою вагою новонароджених. Проте тільки кілька з цих досліджень змогли відокремити наслідки впливу кофеїну від паління сигарет, вживання алкоголю (стаття «Алкоголь»), що часто супроводжується вживанням кофеїну.  Одне німецьке дослідження пов’язало вживання високих доз кофеїну з низькою вагою новонароджених. Американське дослідження, яке охопило 12400 жінок, визначило, що низька вага новонароджених та вкорочений період гестації виникали частіше у жінок, які споживали 4 та більше чашок кави в день та які палили. Після корекції на паління (стаття паління та вагітність), вживання алкоголю, демографічні показники не було виявлено зв’язку між вагою новонароджених чи короткою гестацією та кофеїном, проте не всі погоджувались з тим, що вдалося врахувати загальну кількість спожитого кофеїну.

Канадське дослідження ретроспективно аналізувало 913 новонароджених на предмет впливу кофеїну і паління сигарет на вагу новонароджених і плаценти.  Виявлено істотну взаємодію між вживанням кофеїну та паління сигарет у випадку прийому понад 300 мг кофеїну на день. При порівнянні з жінками, які не палять, немовлята мали в середньому нижчу вагу.  При вживанні від 300 мг кофеїну на день в поєднанні з палінням від 15 сигарет спостерігали додаткове зниження ваги. При будь-якому рівні споживання кофеїну не відзнаічали впливу на окружність голови та ріст новонароджених. Вага плаценти при палінні зростає, як припускається, внаслідок компенсаторної гіпертрофії, індукованої хронічною гіпоксією плода, а при поєднанні паління ≥15 сигарет в день та споживання ≥300 мг кофеїну в день істотно зменшувалась.

Проспективне когортне дослідження вивчало зв’язок між споживанням кофеїну та частотою пізніх самовільних викиднів у 3135 переважно білошкірих, з освітою, працюючих жінок.  З них 2488 (79%) вживали кофеїн в період вагітності.  Вживання кофеїну підраховували, виходячи з прийому кави (107 мг/порцію), чаю (34 мг/порцію), коли (47 мг/порцію), медикаменти. Помірне або важке споживання, яке визначали на рівні ≥151 мг кофеїну на день, спостерігали у 28% (879) жінок, що асоціювалось з двократним підвищенням ризику самовільних викиднів на пізньому І або в ІІ триместрі (відносний ризик 1,95, p = 00,7). Споживання понад 200 мг/день не підвищувало цього ризику. У жінок з самовільним викиднем в анамнезі легке вживання кофеїну (0-150 мг/день) асоціювалось з чотирикратним підвищенням частоти самовільних втрат вагітностей на пізніх термінах (відносний ризик 4,18, p = 0,04). Ці дані були скореговані на демографічні характеристики, акушерський анамнез, вживання контрацептивів, паління, вживання алкоголю.  Автори дослідження зазначили, що ці дані потребують підтвердження іншими незалежними епідеміологічними дослідженнями, оскільки етіологія самовільного переривання вагітності є мультифакторіальною.

Дослідження, в якому змогли ідентифікувати аборти від 21-го тижня, не виявило підвищення ризику самовільного переривання, затримки внутрішньоутробного розвитку, мікроцефалії. Середній рівень споживання кофеїну статистично не відрізнявся в жінок, які народили живих немовлят та жінок, в яких вагітність перервалась – 125,9 проти 111,6 мг. Після корекції на інші фактори ризику, особливо, паління, скореговане співвідношення шансів для затримки розвитку та мікроцефалії склало 1,11 (95% ДІ 0,88-1,40) та 1,09 (95% ДІ 0,86-1,37) відповідно.

Публікація, яка оглядала дослідження, опубліковані за період 1981–1986 років, оцінювала наслідки впливу споживання кофеїну в період вагітності, а саме, вроджені вади, низьку вагу новонароджених, передчасні пологи, самовільне переривання, поведінку у немовлят з таким пренатальним впливом. Автори дійшли висновку, що помірне споживання кофеїну не асоціювалось з несприятливими наслідками вагітностей. Друга стаття, яка використала 120 посилань, аналізувала вплив кофеїну на результати вагітностей як у тварин, так і у людини. Автори також підсумували, що мінімальна кількість кофеїну не пов’язана з ризиком для плода, але обмеження споживання до <300 мг/день може зменшити ймовірність затримки розвитку плода. У 1988 році повідомили про дослідження фертильності у жінок, тобто здатності досягти клінічної вагітності в даний менструальний цикл. Були залучені 104 жінки, які не завагітніли протягом перших трьох місяців. Щодня реєстрували дані про менструальні кровотечі, статевий акт, споживання кофеїну та інших речовин. Споживання кофеїну визначали, виходячи з припущення, що заварена кава містить 100 мг, розчинна – 65 мг, чай 50 мг, безалкогольні напої – 40 мг. Учасниці були переважно білошкірі, середньої освіти (коледж), віком від 20-ти до 30-ти років. Напої з вмістом кофеїну споживали 93% (97 жінок з 104). Жінок поділили на групи відповідно до кількості споживання кофеїну:  споживачі меншої кількості (<3150 мг/місяць або одна чашка завареної кави в день) та споживачі більшої кількості (>3150 мг/місяць). Було виявлено, що споживачі більшої кількості кофеїну вагітніли з меншою ймовірністю, аніж інша група, середньозважений коефіцієнт фертильності в трьох менструальних циклах склав 0,59 (рівень фертильності визначався в кожному циклі шляхом ділення кількості жінок, які завагітніли, на загальну кількість циклів жінок, а потім діленням частки, отриманої в групі з вищим рівнем споживання на частку з протилежної групи). Співвідношення склало <1,0 в кожному циклі. Для циклів через 6 місяців показник склав 0,53, що свідчить про трошки сильнішу асоціацію між вищим рівнем вживання кофеїн-вмісних напоїв і нездатністю завагітніти. Статистична корекція на вік, частоту статевого акту, вік менархе, паління сигарет, вживання вітамінів і анальгетиків, алкоголю і марихуани, вагу та ріст жінки істотно не змінювали ці знахідки. Групу споживачів кофеїну поділили на підгрупи, спостерігали частковий залежний від дози зв’язок  зі співвідношенням 0,26 для жінок, які споживали >7000 мг/місяць (тобто, >70 чашечок кави на місяць). Не скориговані на фертильність дані (жінки, які не змогли досягнути вагітності протягом 1 року) свідчили, що тільки 6% жінок з групи з низьким рівнем споживання кофеїну відповідали цим параметрам проти 28% жінок з високим рівнем вживання кофеїну, відносний ризик склав 4,7 (p<0.005). Також було визначено, що вплив кофеїну на фертильність був короткотривалим, оскільки важливішим було поточне споживання, аніж в попередній період. Проте неможливо врахувати всі ймовірні фактори або стани, які впливають на фертильність.

Ретроспективний аналіз даних, отриманих за період 1959-1967 років щодо 6303 вагітностей виявив залежний від зв’язок між вживанням кофеїну та проблемами з настанням вагітності. Дані скоригували на етнічну належність (біло-, темношкірі), партнерство (0,1), паління і знайшли відносний ризик зниження фертильності для <1 чашки кави на день – 1,00; 1-3 чашок/день – 1,20; 4-6 чашок/день – 1,88; >7 чашок/день – 1,96.

Деякі дослідники виразили стурбованість щодо зміни рівня катехоламіну у плода внаслідок впливу кофеїну. Дві чашки звичайної кави, що містять в загальному 454 мг кофеїну, продемонстрували істотне підвищення рівня адреналіну в матері, але не норадреналіну чи дофаміну. Кава без кофеїну (12 мг кофеїну в двох чашках) не впливала на рівень катехоламіну.

Сліпе перехресне дослідження 1989 року з охопленням 8 жінок у терміні 32-36 тижнів вагітності з’ясовувало вплив двох чашок звичайної кави (стандартна порція) або кави без кофеїну на дихальні рухи плоду та частоту серцевих скорочень. Було призначено тестове вживання напоїв з вмістом 454 та 12 мг кофеїну відповідно, роздільно протягом 1 тижня і за 15-хвилинний період. Дихальні рухи плода істотно наростали протягом третьої години після прийому кави від 144 дихань/годину до 614 рухів на годину (<0,01). Частота серцевих скорочень плода зменшилась на 9% (<0,05) на 1-1,5 годинах після введення і потім повільно зростала до контрольного рівня на 2-й та 4-й годинах. Проте середня кількість, амплітуда та тривалість прискорення серцебиття статистично не відрізнялись від контрольного періоду. Кава без кофеїну також викликала прискорення дихання до 505 за хвилину на 2-й годині, але тільки незначне, не істотне зниження частоти серцевих скорочень плода. В більш ранньому дослідженні використали таблетки кофеїну 200 мг, що не прискорило дихання у плода. Різниця між двома дослідженнями могла бути пов’язана з нижчою дозою та/або іншим дозуванням кофеїну.

Аритмія та інші симптоми у новонароджених асоціювались з вживанням матерями кофеїну понад 500 мг/день (N=16) в порівнянні з дітьми жінок, які споживали <250  мг/день (N=16) кофеїну. Порівняння симптомів у новонароджених від матерів у групі з високим та низьким рівнем споживання кофеїну продемонструвало наступні результати: тахіаритмія (суправентрикулярна тахікардія та тріпотіння передсердь) – 25% проти 1,7% (p <0,01), передчасне скорочення передсердь – 12,5% проти 0 (p <0,01), дрібний тремор – 100% проти 10,7% (p <0,001), тахіпное (частота дихання в спокої >60 дихань/хвилину) – 25% проти 3,5% (p<0,01) відповідно. Автори вважають ці симптоми результатом симптому відміни кофеїну після народження. Два повідомлення описали несприятливі для плодів результати, включно з тератогенними наслідками у двох матерів, які приймали з приводу мігрені препарати з вмістом ерготаміну та кофеїну.

В статті 1993 року порівняли ефекти впливу кофеїну на поведінку плода в ІІІ триместрі при вживанні понад 500 мг/день з тими, хто споживав до 200 мг/день. Довготривале споживання високих доз кофеїну  очевидно впливає на поведінку плода з позиції спокійного сну. Плоди матерів, які споживали великі дози кофеїну, в середньому проводили менше часу в активному сні, аналогічний в середньому час на тихий сон, значно більший середній період збудження – в порівнянні з плодами жінок, які вживали низьку кількість кофеїну. Не було визначено, чи це мало клінічне значення для новонародженого або в подальшому житті.

Огляд 2001 року дійшов висновку, що у жінок, які не палили і не вживали алкоголь, помірне споживання кофеїну (<5–6 мг/кг/день протягом дня) не впливало на репродуктивний ризик. Вживання високих доз може асоціюватись із самовільним перериванням вагітності, труднощами у настанні вагітності, неплідністю. Можливий залежний від дози зв’язок для двох останніх проблем. Ці дані потребують незалежного підтвердження. Споживання високих доз кофеїну на фоні паління сигарет може підвищити ризик народження немовлят з нижчою вагою, аніж тільки у випадку паління матері (без високих доз кофеїну). Крім того, вживання великих доз кофеїну може асоціюватись з палінням та надмірним вживанням алкоголю.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кофеїн проникає до грудного молока, співвідношення молоко:плазма коливалось в межах 0,5-0,76. Після вживання кави або чаю з відомим вмістом кофеїну (36-335 мг) пік концентрації в молоці виникав через 1 годину – на рівні 2,09-7,17 мкг/мл. Якщо немовля випиває 90 мл молока кожні 3 години, воно отримає 0,01-1,64 мг кофеїну протягом 24-х годин після випитої чашки напою з кофеїном. В іншому дослідженні пік концентрації в молоці після дози 100 мг становив через 1 годину 3,0 мкг/мл. Це та більш раннє дослідження підрахували, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 1,5-3,1 мг кофеїну після 1 чашки кави.

9 жінок в період грудного вигодовування споживали відому кількість кофеїну (750 мг/день), який додавали до кави без вмісту кофеїну протягом 5 днів, а потім наступні 4 дні утримувались від вживання кофеїну. У 6 жінок відбирали 24-годинні об’єднані аліквоти зразків молока при кожному годуванні на 5-й та 9-й дні (аліквота – це точно відмірена кратна частина зразка (об’єм розчину) для аналізу, яка зберігає властивості основного зразка). В іншої жінки об’єднані аліквоти відбирали щодня протягом 9 днів. На 5-й день середня концентрація кофеїну в молоці у цих 7 жінок становила 4,3 мкг/мл (<0,25-15,7 мкг/мл). На 9 день кофеїн вже не визначався в жодному з 7 зразків (тобто, (<0,25 мкг/мл). Рівень в сироватці у немовлят цих 7 жінок на 5-й день в середньому склав 1,4 мкг/мл (0,8-2,8 мкг/мл у 5 дітей, не виявлявся у 2-х). На 9-й день кофеїн визначався в сироватці лише 2 жінок, знижуючись від 0,8 мкг/мл на 5-й день до 0,6 мкг/мл на 9-й день в однієї і від 2,8 до 2,4 мкг/мл в іншої. Ці дві жінки відбирали зразки молока при кожному годуванні протягом 9 днів, зразки не об’єднувались. Ці жінки годували немовлят протягом 79 та 127 днів, середній рівень кофеїну на 1-5 дні коливався від 4,0 до 28,6 мкг/мл. Після 5-го дня кофеїн не визначався в жодному зразку молока. В сироватці немовлят на 5-й день рівень кофеїну становив <0,25 мкг/мл (в молоці його матері – 13,4 мкг/мл) та 3,2 мкг/мл (в молоці – 28,6 мкг/мл), в обох – <0,25 мкг/мл на 9-й день. Така велика різниця концентрації кофеїну пояснюється здатністю організму матері метаболізувати кофеїн. Підраховано, яку кількість кофеїну отримає немовля – 0,6-0,8 мг/кг/день кофеїну (виходячи з середнього рівня 4,3 мкг/мл, припускаючи, що немовля випиває 150-180 мл/кг/день молока).

У продовженні даного дослідження оцінювали вплив 500 мг кофеїну/день на частоту серцевих скорочень та тривалість сну в 11 пар.  Матері вживали каву без кофеїну протягом 5- днів, а потім – 5 днів з додаванням кофеїну. Рівень кофеїну в молоці в останній день кофеїнового періоду коливався в межах 1,6 – 6,2 мкг/мл, надаючи дитині 0,3-1,0 мг/кг/день кофеїну. Не виявлено істотної різниці за 24-годинний період  у частоті серцевих скорочень чи час тривалості сну між цими двома періодами.

Період напіввиведення кофеїну становить приблизно 80 годин у доношених новонароджених та 97,5 годин у передчасно народжених.

Дослідження 1987 року вивчало метаболізм кофеїну у немовлят на грудному та штучному вигодовуванні, які отримували перорально кофеїну цитрат. Період напіввиведення кофеїну в сироватці у понад 3 рази перевищував показник у немовлят на грудному вигодовуванні в порівнянні з тими, кого годували сумішами (76 проти 21 години на 47-50 тижнях після запліднення; 54 проти 16 годин на 51-54 тижнях). Дослідники пояснюють отримані дані пригніченням метаболізму кофеїну системою печінкового цитохромому Р450 деякими елементами грудного молока.

Кількість кофеїну в грудному молоці після вживання матір’ю напоїв з кофеїном, ймовірно, замала, щоб бути клінічно значимою. Проте можлива акумуляція у випадку споживання матерями цих напоїв у помірній та великій кількості. Дратівливість та поганий сон спостерігали у немовлят на грудному вигодовуванні в період, коли матері вживали напої з кофеїном у великій кількості.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала вживання напоїв з кофеїном у звичайних кількостях сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок).

У жінок.

У щурів преконцепційний вплив підвищеної дози кофеїну асоціювався зі зниженням фертильності внаслідок провалу імплантації.

Клінічне дослідження продемонструвало зворотну асоціацію між вживанням кофеїну та ймовірністю настання вагітності в групі з 104 жінок, які прагнули завагітніти. Жінки, які вживали більше кофеїну, ніж міститься в чашці кави (100 мг кофеїну) щодня мали вдвічі меншу ймовірність завагітніти, ніж ті, які вживали меншу кількість. Проте в цьому дослідженні дані отримували шляхом опитування жінок, що не є цілком достовірним.  Наведене вище спостереження підтвердилось в іншому дослідженні, але наступні дослідження в різних популяціях не продемонстрували зв’язку між вживанням кофеїну та затримкою настання вагітності.  Одне з таких досліджень виявило взаємодію між палінням з «важким» споживанням кофеїну і затримкою настання запліднення у жінок, які зрештою завагітніли, проте не були враховані рівень освіти, анамнез контрацепції тощо. Два дослідження повідомили про зниження фертильності у жінок, які не палили, але вживали кофеїн в дозі 300-700 мг/день. Висновки досліджень з використанням опитування є відносно умовними. Когортне дослідження з охопленням 2135 жінок із запланованими вагітностями повідомило про зворотну асоціацію між вживанням коли з содовою (і кофеїном) та неплідністю, але отримані результати можуть стосуватись інших складових цих напоїв, включно з цукром.

У чоловіків.                

Невелике епідеміологічне дослідження не знайшло переконливих доказів асоціації між кофеїном та морфометрією сперматозоїдів. Згідно з одним дослідженням кофеїн швидко розподіляється в спермі, досягаючи концентрації на рівні показника в крові. Клінічне значення такої знахідки не відоме, проте, кофеїн може використовуватись для посилення рухливості сперматозоїдів. Щодо останнього, то існує занепокоєння про потенційний токсичний вплив кофеїну на яйцеклітину або ранній ембріон. Дослідження in vitro продемонструвало здатність кофеїну активувати яйцеклітини у мишей, однак, потенціал розвитку їх невеликий. Культивування ранніх ембріонів у кофеїноподібній сполуці – пентоксифіліні – продемонструвало, що концентрація 0,16 мМ або вища порушує розщеплення. Когортне дослідження 2135 планованих вагітностей повідомило про зниження плідності у чоловіків, але не у жінок, асоційоване із загальним споживанням кофеїну з напоями (коефіцієнт плодовитості 0,72, 95% ДІ 054-0,96), хоча асоціація не була однорідною. Рев’ю 2017 року дійшло висновку  про те, що кофеїн може несприятливо впливати на репродукцію чоловіків, пошкоджуючи ДНК сперматозоїдів, але цей вплив на показники сперми та чоловічу фертильність був непереконливими і непослідовними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501467/.

Адаптовано 15.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.12.2021 р.

Назва англійською мовою:  cabazitaxel.

Група/призначення:

Антинеопластичний (антимітотичний таксоїд).

Альтернативні назви / синоніми: жевтана/джевтана.

Діюча речовина: кабазитаксел.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання кабазитакселу в період вагітності у людини. Дані від двох видів експериментальних тварин припускають ризик на фоні впливу, значно нижчого від отримуваного в людини, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Відсутність досвіду зрозуміла, оскільки показами до призначення препарату є рак простати, проте існує ймовірність використання для лікування інших новоутворень.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів разова добова доза в період органогенезу, яка призводила до пікової концентрації 0,02-0,06 від показника  у пацієнтів з раком на фоні рекомендованої дози, спричиняла ембріо-фетальну токсичність, яка полягала у постімплантаційних втратах, загибелі ембріонів та плодів. На фоні дози на рівні 0,02 від рекомендованої для людини спостерігали зниження середньої ваги плодів, що асоціювалось із затримкою скелетної осифікації. У щурів та кролів у випадку використання рівня впливу, значно нижчого від очікуваного в людини, не відзначали аномалій плода.

У плодів кролів також спостерігали аналогічні ефекти (токсичний вплив на ембріон/плід та аборти). Довготривалих досліджень карциногенності не проводилось. В одному дослідженні препарат продемонстрував кластогенність, в тестах на мутагенність – як позитивні, так і негативні результати.

Кабазитаксел призводить до підвищення частоти преімплантаційних втрат та ранніх резорбцій у щурів, не впливаючи на поведінку при паруванні чи здатність завагітніти у самок.

Мультициклічні дослідження продемонстрували атрофію матки та некроз corpora lutea у самок щурів. У самців щурів не спостерігали впливу на поведінку при паруванні або фертильність, але при використанні вищих доз відмічали дегенерацію насіннєвого міхура та атрофію насінних канальців в яєчках. У собак відмічали мінімальну тестикулярну дегенерацію.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат вводиться у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, це антимітотичний агент, з того ж класу препаратів, що й  доцетаксел та паклітаксел.

Призначається в комбінації з преднізоном для лікування гормонорефрактерного метастатичного раку простати, попередньо лікованого схемою з доцетакселом.

Кабазитаксел отримують шляхом напівсинтезу з попередником, екстрагованим з хвої тису. Препарат екстенсивно метаболізується до 20 метаболітів, 3 з яких є активними. Рівень зв’язування з білками плазми у людини становить 89-92%, переважно з альбуміном (82%) та ліпопротеїдами. Препарат рівномірно розподіляється між кров’ю та плазмою. Період напіввиведення становить 95 годин.

Невідомо, чи кабазитаксел або його активні метаболіти проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірне зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають трансфер препарату до ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання кабазитакселу в період лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. У дорослих препарат може спричиняти виражений багатосистемний токсичний вплив. Хоча кабазитаксел призначений для лікування раку простати, його можуть використовувати і для терапії інших пухлин.

У такому випадку, якщо жінка приймає цей препарат, найбезпечнішою рекомендацією є відмова від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 28.11.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.11.2021 р.

Назва англійською мовою:  cabozantinib.

Група/призначення:

Антинеопластичний (інгібітор тирозинкінази).

Альтернативні назви / синоніми: кабометикс.

Діюча речовина: кабозантиніб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання каозантінібу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Виходячи з механізму дії  препарату можлива шкода для плода. Якщо жінка вагітна або завагітніла на фоні лікування кабозантинібом, її слід інформувати про потенційний ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При щоденному введенні препарату щурам в період органогенезу спостерігали загибель ембріонів та плодів на фоні доз, які становили <1% від впливу у людини, виходячи з AUC* при застосуванні рекомендованої дози. Відзначали затримку осифікації, скелетні варіації на фоні доз, які становили ≥0.03% від рекомендованої для людини.

У кролів при щоденному введенні в період органогенезу діагностували мальформації та варіації внутрішніх органів, включно зі зменшенням розмірів селезінки, відсутністю долі легені при використанні дози, яка становила приблизно 11% від рекомендованої для людини.

Досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в різних дослідженнях. У щурів порушувалась фертильність: у самців  зменшувались кількість сперматозоїдів  та вага репродуктивних органів), у самок зменшувалась кількість народжених живими ембріонів та зростала частота пре- та постімплантаційних втрат, некроз ячників.  Також вплив на фертильність відзначали у собак (гіпоспермія у самців та відсутність жовтого тіла у самок).

Інформація щодо впливу на плід:

Кабозантиніб, субстрат CYP3A4, in vitro є пероральним інгібітором активності тирозинкінази. Призначається для лікування пацієнтів з прогресуючим метастатичним медулярним раком щитоподібної залози. Препарат метаболізується до неактивних метаболітів, рівень зв’язування з білками плазми є високим – >99,7%, ефективний період напіввиведення становить приблизно 55 годин.

Невідомо, чи кабозантиніб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий ефективний період напіввиведення припускають такий трансфер, проте високий рівень зв’язування з білками плазми обежуватиме впоив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання кабозантинібу в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгий ефективний період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, проте високий рівень зв’язування з білками може обмежувати цю кількість. Наслідки впливу на немовля невідомі. Однак, препарат часто призводить до токсичних проявів у дорослих, а саме діареї, стоматиту, зниження апетиту та ваги, нудоти, слабкості, болі в ротовій та черевній порожнині. Тому найкращою рекомендацією є не використовувати кабозантиніб в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed) – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500842/.

Адаптовано 28.11.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.11.2021 р.

Назва англійською мовою:  blinatumomab.

Група/призначення: протипухлинний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: білатумомаб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; відсутні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Через відсутність досвіду застосування у людини та даних від експериментальних тварин перевагу слід надавати альтернативним препаратам.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивних досліджень у тварин не проводилось. Дослідження токсичного впливу на ембріон/плід продемонстрували відсутність токсичності чи тератогенності у вагітних мишей після внутрішньовенного призначення сурогатному антитілу мишей в період органогенезу. У матерів спостерігали виснаження В та Т клітин, в плодів такого не відмічали.

Досліджень карциногенності, генотоксичності, фертильності не проводилось. Повторне дослідження з молекулою сурогату миші не виявило несприятливих наслідків для репродуктивних органів самців і самок.

Інформація щодо впливу на плід:

Блінатумомаб є протипухлинним засобом, біспецифічним активатором Т-клітин, це антитіло-конструкт, що селективно зв’язується з антигеном CD19, який експресується на поверхні В-клітин та з антигеном CD3, який експресується на поверхні Т-клітин. Призначається для лікування пре-В-клітинного негативного по філадельфійській хромосомі рецидивного або рефрактерного гострого лімфобластного лейкозу. Період напіввиведення становить приблизно 2 години, відсутня інформація про рівень зв’язування з білками. Це єдиний препарат цього підкласу.

Невідомо, чи блінатумомаб проникає через плаценту. Молекулярна вага та короткий період напіввиведення припускає, що такий трансфер буде обмеженим, якщо взагалі відбуватиметься, принаймні, в І триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання блінатумомабу в період лактації у людини. Молекулярна вага та короткий період напіввиведення припускають, що клінічно значима кількість препарату не проникатиме до грудного молока. Проте відомо, що деякі сполуки з високою молекулярною вагою, такі як IgG, проникають до грудного молока в перші дні після народження. Але навіть в цьому випадку вони, ймовірно, перетравлюються в шлунково-кишковому тракті немовляти.

В дорослих найчастішими несприятливими ефектами були пірексія, головний біль, периферичний набряк, фебрильна нейтропенія, нудота, гіпокаліемія, тремор, висипка, закрепи. Якщо жінка в період грудного вигодовування отримує блінатумомаб, немовля слід моніторувати на предмет цих побічних реакцій.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500745/.

Адаптовано 17.10.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.10.2021 р.

Назва англійською мовою:  bumetanide.

Група/призначення: діуретик.

Альтернативні назви / синоніми: бумекс.

Діюча речовина: буметанід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання буметаніду у вагітних. Діуретики рекомендовані для лікування нефротичного синдрому, який виникає в період вагітності. Діуретики не рекомендуються для лікування гестаційної гіпертензії через гіповолемію у матері, характерну для цього стану.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не продемонстрував тератогенності у щурів, мишей, хом’яків, кролів. У щурів дози, що у 3400 разів перевищували максимальну терапевтичну, проявили легкий ембріоцидний ефект, спричиняли затримку розвитку плода, підвищували частоту затриманої оссифікації грудини. Кролі виявились чутливішими за інших тварин до дії буметаніду, дози на рівні 3,4 від максимальної рекомендованої для людини продемонстрували легкий ембріоцидний ефект, а на фоні 10-кратних доз відзначали посилення ембріоцидних наслідків та підвищення частоти затримки осифікації грудини.

Інформація щодо впливу на плід:

Буметанід – це потужний петльовий діуретик, подібний за механізмом дії до фуросеміду, з аналогічними показами до призначення.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, зареєстровано 44 новонароджених з впливом буметаніду в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Виявлено 2 (4,5%) великі вроджені вади при очікуваних 2, обидві вади серцево-судинної системи (0,4 очікувані).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання буметаніду в період лактації у людини. Препарат, ймовірно, є сумісним з грудним вигодовуванням, але діуретики слід призначати з обережністю в період лактації, оскільки вони можуть її пригнічувати.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501226/.

Адаптовано 17.10.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.10.2021 р.

Назва англійською мовою:  brentuximab vedotin.

Група/призначення: антинеопластичний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: адцетрис, адцетріс.

Діюча речовина: брентуксимаб ведотин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання брентуксимабу ведотину в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин (тільки один вид тварин проходив тестування) припускають ризик. Крім того, механізм дії допускає можливість шкоди для плода. Якщо препарат необхідно приймати, то слід уникати цього  в І триместрі, а також обов’язково інформувати пацієнтку щодо ймовірного ризику.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів. При введенні в період органогенезу внутрішньовенно доз, які спричиняли вплив приблизно на рівні, отримуваному в людини, спостерігали прояви ембріо-фетальної токсичності. Індукована препаратом токсичність підвищувала частоту ранньої резорбції (≥99%), постімплантаційних втрат (≥99%), зменшувала число народжених живими плодів, підвищувала частоту зовнішніх мальформацій (пупкова кила, викривлення задніх кінцівок).

Досліджень карциногенності не проводилось. Виходячи з механізму дії, ММАЕ продемонстрував генотоксичність у дослідженні мікроядер кісткового мозку щурів, а два дослідження мутагенності були негативними. Досліджень фертильності не проводилось. Дослідження з використанням повторних токсичних доз продемонструвало порушення репродуктивної функції та фертильності у самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Брентуксимаб ведотин – це антитіло IgG1 (химерне антитіло людини-миші), специфічне до CD30, комбіноване з антимітотичним агентом ММАЕ і лінкером, який розщеплюється протеазою. Вводиться внутрішньовенно що 3 тижні. Призначається для лікування лімфоми Ходжкіна після невдалої аутолітичної трансплантації стовбурових клітин або неефективності, принаймні, двох попередніх багатокомпонентних схем хіміотерапії у пацієнтів, які не є кандидатами на аутолітичну трансплантацію. Також призначається пацієнтам з системною анапластичною великоклітинною лімфомою  після неефективності, принаймні, однієї багатокомпонентної схеми хіміотерапії.

Кон’югат антитіло-препарат проходить мінімальний метаболізм, термінальний період напіввиведення становить 4-6 дні.

Невідомо, чи брентуксимаб ведотин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та мінімальний метаболізм припускають обмежений вплив на ембріон/плід. Однак, відомо, що імуноглобулін проникає через плаценту, особливо на пізніх термінах вагітності, а дані від експериментальних тварин припускають такий трансфер у щурів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання брентуксимабу веди тину в період грудного вигодовування у людини. Молекулярна вага та мінімальний метаболізм припускають обмежений вплив на немовля, якщо це взагалі відбувається. Відомо, що імуноглобулін проникає до молозива в перші дні після народження, а брентуксимаб є кон’югатом антитіло-препарат. Проте кількість препарату в молозиві чи грудному молоці буде малою і тому потенційний вплив на немовля на грудному вигодовуванні видається низьким.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500581/.

Адаптовано 17.10.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.10.2021 р.

Назва англійською мовою:  boceprevir.

Група/призначення: противірусний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: боцепревір.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик; протипоказана комбінація з 3 препаратів.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсична комбінація з 3 препаратів.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання боцепревіру в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Проте призначення боцепревіру вимагає комбінації з рибавірином і пегінтерфероном альфа (інтерферон альфа). Пегінтерферон альфа, ймовірно, є сумісним з вагітністю, а рибавірин – протипоказаний, оскільки спричиняє токсичний вплив на розвиток у всіх видів тварин, в яких проводились дослідження. Таким чином, комбінація цих трьох препаратів є протипоказаною для вагітних.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з самим боцепревіром проводились у щурів та кролів. Вплив, який, виходячи з AUC*, у 11,8 та 2,0 рази відповідно перевищував показник, отримуваний у людини на фоні впливу рекомендованої дози 800 мг тричі на добу, не призводив до несприятливих наслідків у плодів. Проте рибавірин демонструє залежну від дози тератогенність чи ембріотоксичність у тварин, а пегінтерферон альфа – залежну від дози частоту абортів.

Дворічне дослідження карциногенності боцепревіру у щурів та мишей було негативним. Аналогічні дослідження з рибавірином також були негативними. Боцепревір не був генотоксичним, але рибавірин – так, в численних дослідженнях. Рибавірин індукував зворотну тестикулярну токсичність, а інтерферон альфа порушував фертильність у самок. Боцепревір чинив зворотний вплив на фертильність та ранній ембріональний розвиток у самок щурів та залежну від дози дегенерацію яєчок у самців.  Останній ефект не спостерігали у мишей та мавп, а обмежені клінічні дані не свідчать про тестикулярну токсичність у чоловіків.

Інформація щодо впливу на плід:

Боцепревір є сумішшю двох діастереомерів, що призначаються перорально. Це інгібітор білкової серинової протеази вірусу гепатиту С.

Призначається в цій комбінації для лікування хронічного гепатиту С генотипу 1 у дорослих з компенсованим ураженням печінки, включно з цирозом, яких до того не лікували або безуспішно лікували інтерфероном і рибавірином.

Препарат метаболізується в печінці до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми становить 75%, середній період напіввиведення – 3,4 години.

Невідомо, чи боцепревір проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками, період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання боцепревіру в період лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Боцепревір завжди призначається в комбінації з рибавірином і пегінтерфероном альфа. Відомо, що пегінтерферон альфа проникає до грудного молока, щодо рибавірину, то він, ймовірно, також. Якщо жінка, отримуючи цю комбінацію, годує новонародженого, то він може зазнавати впливу всіх 3 препаратів. Тому найкращим вибором в цьому випадку буде відмова від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500610/.

Адаптовано 17.10.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.10.2021 р.