Група/призначення:

Інсектициди. Піретрини – природні інсектициди, які містяться в квітах/цвіті багаторічних трав сімейства Астрових з родів Pyrethrum, Chrysanthemum и Tanacetum, особливо в цвіті піретрума цінерарієлистного («далматська ромашка»).

Піретрини — інсектициди контактної дії. Найсильніший з них  –  піретрин I, який швидко всмоктується в організм комахи, вражаючи нервову систему. Його дію доповнює піретрин ІІ, який викликає миттєвий   параліч комахи (нокдаун-ефект).

Раніше піретрини широко застосовувались для боротьби з комахами, але на сьогодні їх витіснили синтетичні піретроїди – більш активні та фотостабільні.

Покази: місцеве лікування педикульозу, корости.

Альтернативні назви / синоніми: піретрин, піретрум.

Діюча речовина: піретрин.

Рекомендації при вагітності:

Місцеве застосування сумісне.

Рекомендації при лактації:

Місцеве застосування сумісне.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Піретрини не призводять до зростання частоти вроджених вад у щурів. Систематизовані дані про використання у людини відсутні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози піретруму спричиняли резорбцію плодів та ембіотоксичнсть у щурів, але не підвищували частоти вроджених вад розвитку.  Дослідження в двох поколіннях щурів, яких годували дієтою з вмістом піретринів до 3000 частин на мільйон (3000 ppm, 3000 parts per million), приблизно 240 мг/кг/день, не виявило репродуктивної токсичності. Піретрин в комбінації з синергістом піпероніл бутоксидом призводив до пошкодження яєчок та відсутності гонадоцитів у ембріонів курчат.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Педикульоз та коросту лікують місцево піретрином. CDC рекомендує для лікування педикульозу в період вагітності використовувати перметрин чи піретрин/піпероніл бутоксид у вигляді кремів з ополіскувачем. Лікування включає 1 процедуру одразу після виявлення педикульозу і повторну через 7 днів, якщо ознаки присутні (чітко згідно з інструкціями до препаратів).

Застосування препарату під час вигодовування:

Одне джерело повідомляє про відсутність піретринів у молоці щурів. Lactmed (Drugs and Lactation Database, A Toxnet  Database – Toxicology Data NETwork) описує дослідження в Швейцарії, Базелі, яке виявило наявність піретринів в більшості з 53 зразків грудного молока навіть у жінок з невстановленим впливом цих препаратів. Концентрація становила 0,03 та 0,46 мг/кг жиру для піретринів та піретроїдів.

Оскільки при місцевому застосуванні всмоктування піретринів обмежене, CDC рекомендує таке лікування педикульозу та корости при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 19.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.07.2016 р.

Група/призначення:

Cинтетичні інсектициди. Це аналоги природних речовин піретринів, які містяться в квітах/цвіті багаторічних трав сімейства Астрових з родів Pyrethrum, Chrysanthemum и Tanacetum, особливо в цвіті піретрума цінерарієлистного («далматська ромашка»). Піретрини — інсектициди контактної дії.

Ці препарати не застосовуються у людини, вона може з ними контактувати в зв’язку зі своєю діяльністю та знаходячись в забрудненому середовищі.

Альтернативні назви / синоніми/деякі препарати з цієї групи:

Декаметрин, дельтаметрин, флуметрин.

Діюча речовина: піретроїди.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний, рекомендовано уникати контакту при вагітності.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується зростання ризику вроджених вад від впливу дельтаметрину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дельтаметрин не призводив до зростання частоти вроджених вад при тестуванні у щурів та мишей. Однак, при використанні високих доз (1, 2,5 та 5 мг/кг/день) підвищувалась частота ранньої загибелі ембріонів щурів при порівнянні з контрольною групою, також відзначали затримку розвитку плодів, гіпоплазію легень, розширення ниркових лоханок, збільшення ваги плаценти. Повідомлення з Індії інформує, що інтраперитонеальне введення 0,75 мг/кг дельтаметрину вагітним щурам пригнічувало постнатальний розвиток мозочку. Пероральне лікування вагітних щурів дельтаметрином в дозі до 4 мг/кг/день разом з ендосульфаном (інсектицид) в дозі до 3 мг/кг/день не призводило до несприятливих результатів вагітностей та порушень статевого дозрівання потомства жіночої статі. Детальна тератологічна оцінка не проводилась.

Інформація щодо впливу на плід:

При дослідженні випадок-контроль в групі вагітних з можливим впливом піретроїдів не виявлено істотної асоціації  із загибеллю плодів від вроджених вад.

Повідомляється про зростання концентрації метаболітів піретроїдів в зразках сечі 301 вагітної, що асоціювалось з впливом на неврологічний розвиток їхніх дітей, які проходили відповідне тестування у віці 1 року.

Дослідження 2015 року визначало концентрацію метаболітів піретроїдів в зразках сечі вагітних у терміні 6-19 тижнів і не виявило послідовного зв’язку з показниками тестування когнітивних функцій дітей у віці 6 років життя.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Дослідження продемонстрували проникнення дельтаметрину до молока корів. Цей агент також виявлявся в невеликій кількості в грудному молоці людини в тих  регіонах, де він застосовується у сільському господарстві.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При годуванні самців щурів дельтаметрином (1 мг/кг/день) протягом 21 дня розвивалась дегенерація яєчок та пригнічення сперматогенезу, опосередковані підвищенням концентрації оксиду азоту.

При дослідженні 2009 року введення підшкірних доз також призводило до несприятливого впливу на яєчка та пригнічення сперматогенезу. Подібні наслідки при використанні високих доз дельтаметрину спостерігали у мишей. У щурів, яких годували дельтаметрином в дозі 5 мг/кг/день протягом 4 тижнів, відзначали порушення концентрації гормонів (тестостерону, лютеїнізуючого, фолікулостимулюючого), зростання кількості вільних радикалів в яєчках, пошкодження ДНК.

Одне дослідження вимірювало концентрацію в сечі 3-феноксибензоєвої кислоти як біомаркера піретроїдів, одночасно в групі неплідних чоловіків у Китаї без відомої причини непліддя, які не отримували лікування від цього стану. Автори відзначають асоціацію між рівнем цієї кислоти в сечі, збільшенням ДНК-фрагментації та зниженням концентрації сперми. Однак, не виявлено зв’язку між рівнем кислоти в сечі та рухливістю, об’ємом, кількістю сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.07.2016 р.

«Батьківський вплив» – це вплив на батька до або під час вагітності жінки/партнерки. Включає наступні фактори: алкоголь, тютюнопаління, призначені лікарем медикаменти, хіміотерапію, променеву терапію (наприклад, при онкологічних захворюваннях), шкідливі умови праці, прийом препаратів  без рецепту.

Деякі з вищенаведених факторів можуть порушувати фертильність, як саму сексуальну функцію, так і показники сперми (кількість, рухливість).

Постає питання, чи вплив певного фактору на батька в період запліднення може призводити до виникнення вроджених вад у дитини. Єдиним доведеним наслідком впливу на батька є вищенаведене порушення фертильності. На сьогодні не існує доказів того, що вплив будь-якого фактору на батька в період запліднення підвищує ризик виникнення вроджених вад розвитку в плода.

Чи може вплив будь-якого фактору на батька при вагітності, яка наступила, порушувати розвиток плода і підвищувати ризик вроджених вад?  Батько не має зв’язку з плодом, тому ні медикаменти, ні якісь хімічні агенти з батьківського організму не потрапляють до дитини, що розвивається. Речовини, які впливають на батька можуть в невеликій кількості проникати до сперми. Не очікується, що статевий зв’язок при вагітності може призвести до проникнення певних факторів/препаратів до жінки в достатній кількості для виникнення вроджених вад у плода.

Вплив вживання батьком алкоголю, тютюну чи інших заборонених препаратів на вагітність.

Ці речовини/агенти можуть вплинути на сперму, а впливу на виникнення вроджених вад не доведено.

Вплив хіміотерапії та променевої терапії, призначених для лікування онкологічних захворювань, на вагітність.

При такому лікуванні часто порушується продукція сперми. Після лікування в більшості випадків показники нормалізуються. Деякі чоловіки перед таким лікуванням вирішують зберегти зразок сперми для використання при наступному заплідненні. Чоловікам після хіміотерапії рекомендується планувати запліднення не раніше, як через 3 місяці після закінчення лікування. На сьогодні відсутні дослідження, які б продемонстрували зростання частоти вроджених вад у дітей, чиї батьки лікували онкологічні захворювання.

Вплив шкідливих умов праці батька.

Проводився ряд досліджень щодо визначення репродуктивного здоров’я чоловіків, які зазнають впливу різних факторів, включаючи свинець, органічні розчинники, пестициди, радіацію. Деякі з досліджень припускають асоціацію такого впливу зі зменшенням продукції сперми, збільшенням кількості аномальних сперматозоїдів, зниженням фертильності та недоведеним підвищенням ризику самовільного переривання вагітності у їхніх жінок/партнерок. Однак, жоден з виробничих факторів не асоціювався з підвищенням частоти вроджених вад розвитку. Чоловіки, які на робочому місці контактують з важкими металами, пестицидами, іншими хімічними речовинами, можуть на  одязі приносити ці агенти додому, що, в свою чергу, може призвести до прямого впливу речовин на жінку/партнерку до або під час вагітності. На сьогоднішній день невідомі факти зростання частоти вроджених вад у плодів внаслідок такого впливу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.
2. Paternal Exposures and Effects on Pregnancy Outcome. Інформація з сайту “UK Teratology Information Service (UKTIS)”. Дата публікаціїї: квітень 2018 року, версія 2.

Адаптовано 16.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.07.2016 р

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: ансейд, фробен.

Діюча речовина: флурбіпрофен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад видається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату флурбіпрофен не виявився тератогенним у мишей, щурів та кролів, але асоціювався з подовженням гестації, затримкою росту плода, зменшенням виживання плодів при дослідженні у щурів. Інші дослідження у щурів продемонстрували пригнічення настання пологів в залежності від дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини відсутній.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але виявило з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Застосування препарату під час вигодовування:

До грудного молока приникає дуже невелика кількість флурбіпрофену. 10 жінок в період лактації, принаймні, через 1 місяць після пологів прийняли одноразово перорально 100 мг флурбіпрофену. Протягом 48 годин досліджувались зразки крові та молока. Середній пік концентрації в плазмі (14,7 мкг/мл) виявляли через 1,5 години, середній період напіврозпаду становив 5,8 годин. Середній пік концентрації в молоці становив 0,09 мкг/мл, що в середньому становить 0,05% (0,03-0,07) від материнського рівня. Під час дослідження грудне вигодовування не проводилось.

При іншому дослідженні 12 жінок в період лактації в терміні 3-5 днів після пологів отримали 9 доз за 3 дні (50 мг 4 рази на день). Парні зразки молока та крові досліджували кілька разів протягом цього періоду та після останньої дози. Середній період напіввиведення становив 4,8 годин. Концентрація флурбіпрофену в грудному молоці була меншою за 0,05 мкг/мл в 10 матерів. В інших двох жінок тільки 3 зразки молока містили флурбіпрофен: 0,06, 0,07 та 0,08 мкг/мл. Автори дійшли висновку, що ця невелика кількість препарату є безпечною для немовляти при грудному вигодовуванні.

Американська академія педіатрії вважає інший препарат цієї ж підгрупи НПЗП – ібупрофен – сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Флурбіпрофен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: артрити, остеоартрити.

Альтернативні назви / синоніми: тілкотіл.

Діюча речовина: теноксикам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали зростання частоти вроджених вад при тестуванні у мишей, щурів та кролів. Однак, при найвищих дозах у кролів (32 мг/кг/день) відзначали зростання частоти загибелі ембріонів. Найвищими дозами у мишей та щурів були 4,8 та 12,0 мг/кг/день, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але виявило з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Невелика група жінок перед кесаревим розтином отримала одноразову дозу теноксикаму (20 мг внутрішньовенно) за 10 хвилин до анестезії, що зменшувало післяопераційну реакцію на болезаспокійливі медикаменти без відомих несприятливих наслідків у плода та матері.

Додаткові дослідження повідомляють про зменшення болю, асоційованого з вживанням цього препарату одразу після затискання пуповини. А одне дослідження  виявило його ефективність у зменшенні скорочень матки у першопороділль.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість теноксикаму та його основного метаболіту 5-гідроксикаму проникає до грудного молока. 6 жінок в період лактації прийняли одноразово 40 мг теноксикаму. Було підраховано, що немовля отримає близько 3% материнської дози. Відсутня інформація про дозу, отриману немовлятами при повторних вживаннях препарату матерями.

Очевидно, що у  випадку необхідності призначення  НПЗП в період лактації перевагу слід надавати іншим препаратам цієї групи, таким як ібупрофен, диклофенак, які вважаються сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Див. статтю Нестероїдні протизапальні препарати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 13.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: толектин.

Діюча речовина: толметин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Неопубліковані дані, які наводяться в інструкції до препарату, свідчать про відсутність репродуктивної токсичності та тератогенності у щурів чи кролів при дозах до 50 мг/кг/день. Опубліковані результати інформують, що у кролів при дозах до 100 мг/кг/день та у щурів при дозах до 2550 мг/кг/день толметин не призводив до тератогенних наслідків. Інше дослідження у щурів продемонструвало залежний від дози несприятливий вплив на розвиток плодів у щурів при дозі до 250 мг/кг/день. Дози у щурів, які викликали материнську токсичність підвищували частоту скелетних деформацій та затримку росту.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи толметин проникає до плаценти, але молекулярна вага натрієвої солі це припускає.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 99 новонароджених, які зазнали впливу толметину в І триместрі вагітності. Зареєстровано велику вроджену ваду в однієї дитини  (1,0%) при очікуваних 4, яка включала вроджену ваду серця (1 очікувана) та полідактилію (0 очікуваних) [фактично, множинні вроджені вади розвитку в 1 дитини].

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, алевиявило з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Застосування препарату під час вигодовування:

Толметин проникає до грудного молока. Через 4 години після одноразової пероральної дози 400 мг рівень толметину в грудному молоці коливався в межах 0,06-0,18 мкг/мл з найвищим рівнем через 0,67 годин. Співвідношення молоко : плазма становить 0,005-0,007.

Американська академія педіатрії класифікує толметин як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Толметин та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: налфон.

Діюча речовина: фенопрофен .

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у щурів та кролів не виявлено тератогенних наслідків. У щурів спостерігали затримку настання пологів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи фенопрофен проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 191 новонародженого, який зазнав впливу фенопрофену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 6 (3,1%) великих вроджених вад при очікуваних 8. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/2 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/1 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але виявило з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Застосування препарату під час вигодовування:

Фенопрофен проникає до грудного молока в невеликій кількості. Підраховано співвідношення молоко:плазма у матерів, які отримували 600 мг фенопрофену кожні 6 годин протягом 4 днів – 0,017. Вплив такої дози на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, інші НПЗП, такі які як ібупрофен американською академією педіатрії класифікуються як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фенопрофен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів, ймовірно, збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 14.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: артрити, остеоартрити (дісальцид); місцево як антисептичний та кератолітичний засіб (дерматологічний).

Альтернативні назви / синоніми:

Дісальцид, дисалцид, дисальцид, дісалцид, натрію саліцилат, магнію саліцилат.

Діюча речовина: саліцилова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад видається невисоким.

При застосуванні високих доз саліцилової кислоти порушується ембріональний розвиток.

Похідні саліцилової кислоти більш вивчені, ніж вихідна сполука. Найчастіше призначаються ацетилсаліцилова кислота (аспірин) та натрію саліцилат.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні високих доз вагітним щурам та кролям спостерігали зростання частоти вроджених вад, перш за  все скелету та центральної нервової системи. Обидві солі саліцилатів були тератогенними при експериментах на тваринах при застосуванні високих доз. Крім того, інфузії саліцилату натрію вагітним кролям перед пологами порушували ріст плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але виявило з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Дослідження випадок-контроль виявило істотну асоціацію між гастрошизисом та самоповідомленням жінок про прийом саліцилатів в І триместрі (співвідношення шансів 3,33, 95% Д 1,05-9,8).  В групі гастрошизису виявлено 5 дітей, які зазнали пренатального впливу препаратів та 45 без такого впливу.

Повідомляється про мертвонародженого хлопчика з агнатією (відсутність щелепи), синотією (вроджене зрощення слухових кісточок), антимонголоїдним розрізом очей, серединною розщілиною піднебіння, вираженою гіпоплазією язика, мама якого повідомила про лікування 1% саліциловою маззю місцево протягом перших 8 тижнів вагітності.  Цей випадок не дозволяє зробити висновок про причинно-наслідковий зв’язок.

Рев’ю 2013 року від лікарів із Сінгапуру вважає місцеве застосування саліцилатів при вагітності для лікування вугрів (acne vulgaris) безпечним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Саліцилова кислота та інші саліцилати проникають до грудного молока. Визначено співвідношення молоко:плазма менше від 1,0, що припускає потрапляння до немовляти невеликої дози – 4-8% – одноразової материнської дози.

Одне клінічне повідомлення інформує про розвиток метаболічного ацидозу у дитини, мама якої лікувалась саліцилатами при грудному вигодовуванні. Дані від експериментальних тварин та про застосування у людини припускають, що зменшений кліренс саліцилатів у немовлят може призвести до акумуляції препаратів та токсичних наслідків навіть при невеликих повторних дозах.

Враховуючи такі факти робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає саліцилати небезпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Саліцилати та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 12.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: кліноріл.

Діюча речовина: суліндак.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Суліндак – це проліки**, які активуються після біотрансформації в печінці до сульфідного метаболіту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При дослідженнях у мишей спостерігали зростання частоти розщілини піднебіння. Доза, яку застосовували при дослідженні, була порівняльною з клінічною дозою. Згідно з інструкцією до препарату призначення суліндаку вагітним кролям призводило до незначного підвищення частоти вісцеральних та скелетних аномалій, але не при всіх дослідженнях. Призначення щурам 20 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності зменшувало вагу та життєздатність плодів в окремих тварин. У щурів НПЗП спричиняють звуження артеріальної протоки.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Виходячи з молекулярної ваги суліндак та його метаболіт проникають через плаценту до плода. 9 жінок в середньому гестаційному віці 31,8 тижнів (24,3-36,4 тижні) отримали одноразово 200 мг препарату перорально в середньому за 5,5 годин (4,4-6,7 годин) до кордоцентезу. Материнську сироватку досліджували в середньому через 5,8 годин (3,5-7,3 години) після прийому дози. Визначено середню концентрацію суліндаку в матерів та плодів – 0,59 та 0,98 мкг/мл, відповідно та сульфідного метаболіту – 1,42 і 0,68 мкг/мл, відповідно. Співвідношення сульфід:суліндак в материнській та плодовій частинах становило 2,32 та 0,53, відповідно. Зменшення кількості метаболіту у плода в порівнянні з  показником у матері пояснюється зменшенням плацентарного трансферу метаболіту та уповільненням метаболізму суліндаку у плода.

При дослідженні 1999 року використовували модель перфузованої плаценти людини продемонстровано, що сульфідний метаболіт досягає плода у вищій концентрації, ніж суліндак та індометацин. Після 2 годин перфузії співвідношення рівнів плід:мати становило: 0,34 (суліндак), 0,54 (сульфідний метаболіт), 0,45 (індометацин). Ні суліндак, ані індометацин не метаболізувались плацентою.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 69 новонароджених, які зазнали впливу суліндаку в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (4,3%) великі вроджені вади при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку. Впливу суліндаку  в будь-якому терміні вагітності зазнали 102 немовлят, в них виявлено 2 вроджені вади очного яблука.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Повідомлення 1992 року надає результати порівняння використання суліндаку та індометацину для лікування передчасних пологів. Гестаційний вік в обох групах був 29 та 30 тижнів, відповідно. В групі суліндаку (N=18) препарат призначали перорально в дозі 200 мг кожні 12 годин протягом 48 годин, а індометацин (N=18) – 100 мг перорально одноразово, а далі по 25 мг перорально кожні 4 години протягом 48 годин. Обидві групи отримували магнію сульфат внутрішньовенно, а деякі жінки в обох групах підшкірно тербуталін (бета-адреноміметик). Відповідь на токоліз*** була статистично подібною в обох групах, проте в групі суліндаку було значно вище погодинне виділення сечі плодом, глибша амніотична кишеня, вищий амніотичний індекс. Відкриту артеріальну протоку відзначали в 11% проти 22%, відповідно. Внутрішньошлуночкові крововиливи у новонароджених спостерігали в 11% в обох групах. Не спостерігали випадків легеневої гіпертензії.

У 1995 році опублікували результати дослідження щодо впливу на кардіальну функцію плода прийому суліндаку (200 мг перорально кожні 12 годин протягом 4 днів) та індометацину (100 мг ректально на перший день, потім 50 мг перорально кожні 8 годин протягом 3 днів), в порівнянні. Кожна група включала 10 пацієнток  із загрозою передчасних пологів у терміні 28-32 тижні. Істотне зниження середнього індексу пульсації артеріальної протоки плода наступало через 4 години після першої дози індометацину. Також відзначали інші вторинні порушення серцевих функцій плода внаслідок звуження артеріальної протоки.  В групі суліндаку істотне зниження середнього індексу пульсації артеріальної протоки без вторинних змін спостерігали тільки через 24 години.

У 1996 році опублікували результати дослідження щодо порівняння впливу на серцеву функцію плода суліндаку (200 мг перорально кожні 12 годин) та тербуталіну (5 мг перорально кожні 4 години) протягом 68 годин при середньому гестаційному вікові 32 тижні. Істотне звуження артеріальної протоки спостерігали тільки в групі суліндаку. Лікування припинили через значне звуження в двох випадках (через 12 та 24 години) з 10. Звуження артеріальної протоки наступало через 5 годин після прийому суліндаку і зникало через 48 годин після припинення лікування.

Повідомлення 1994 року інформує, що токолітичний ефект 7-денного курсу суліндаку (200 мг перорально кожні 12 годин) з наступною зупинкою пологів за допомогою магнію сульфату, введеного внутрішньовенно, не відрізнявся від впливу плацебо та спостереження. Різниця в подовженні вагітності між групою суліндаку (N=13) та плацебо  (N=15)  – 33 проти 26 днів – не була значимою. Не виявлено різниці між групами на 0-й, 7-й, 14-й дні щодо погодинної продукції сечі плодом, амніотичного індексу, швидкості кровоплину в артеріальній протоці.

Суліндак як і інші НПЗП асоціюється зі зменшенням об’єму амніотичної рідини шляхом зменшення продукції сечі плодом в залежності від дози. Призначали 200 мг суліндаку двічі на день 3 жінкам з монозиготними двійнями із заплутаними [перекрученими] пуповинами, починаючи з 24, 27 та 29 тижнів, відповідно, і далі, до кесаревого розтину у терміні 32 тижнів. В одного плода до цього діагностували ваду серця (транспозиція магістральних судин та дефект міжшлуночкової перетинки).  В одному випадку дозу знизили до 200 мг/день для підтримки адекватного амніотичного індексу. Не виявлено істотних змін з боку артерії пуповини чи артеріальної протоки при доплерографічному дослідженні. Всі новонароджені мали достатню для терміну гестації вагу, нормальну функцію нирок протягом першого тижня життя, жоден не потребував штучної вентиляції.

Повідомлення 2000 року наводить результати ретроспективного когортного дослідження, яке порівнювало наслідки впливу суліндаку та індометацину. В аналіз включили дітей, народжених в період 1994-1999 років, що зазнали пренатального впливу суліндаку (N=25) або індометацину (N=66) з вагою до 1500 грам і виключили тих, що були під впливом обох препаратів або мали вроджені вади розвитку. Не виявлено істотної різниці між групами індометацину та суліндаку щодо частоти внутрішньошлуночкових крововиливів (32 проти 36%), внутрішньошлуночкових крововиливів ІІІ-IV ступенів (14 проти 12%), некротизуючого ентероколіту (8 проти 8%), рівень креатиніну  в сироватці >1,4 мг/дл (19 проти 15%), відкритої артеріальної протоки (17 проти 28%), смертності (12 поти 12%), відповідно. Проте, виявлено підвищений ризик бронхолегеневої дисплазії від індометацину (співвідношення шансів 4,9, 95% ДІ 1,01-23,44).

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату суліндак проникає до грудного молока у щурів. Відсутня інформація про застосування суліндаку при лактації у людини.

Середній період напіввиведення активного метаболіту у дорослих становить 16,4 години. Через відносно довгий період напівиведення у випадку необхідності призначення  НПЗП в період лактації перевагу слід надавати іншим препаратам цієї групи, таким як ібупрофен, диклофенак, які вважаються сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Суліндак та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: артрити, остеоартрити.

Альтернативні назви / синоніми:

Віокс, денебол, рофіка.

Діюча речовина: рофекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів, пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад видається невисоким.

Рофекоксиб з вересня 2004 року знятий з фармацевтичного ринку США через потенційний ризик серцевого нападу та інсульту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату преклінічні дослідження не виявили зростання вроджених вад у потомства щурів та кролів, лікованих дозами до 50 мг/кг/день. У щурів ця доза призводила до концентрації в крові в 10 раз вищої, ніж отримувана у людини при лікуванні максимальною добовою дозою, у кролів – до аналогічної з людиною. Зниження виживання ембріонів та плодів спостерігали у щурів та кролів при материнських дозах 10 та 75 мг/кг/день, відповідно. Рофекоксиб також спричиняв зменшення діаметру артеріальної протоки у щурів після одноразової материнської дози в 3 мг/кг, що еквіваленто подвійній дозі для людини, виходячи з отримуваної концентрації в крові. Японські дослідники також повідомили про звуження артеріальної протоки у щурів, що характерно для всіх препаратів групи НПЗП. При введенні рофекоксибу щурам в період лактацї в дозі, яка у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, відзначали зменшення ваги та виживання плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Невідомо, чи рофекоксиб проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених, проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Канадське дослідження 2006 року, використавши 3 реєстри Квебеку (N=36387) виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінки, яка не отримала таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% становили дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Тільки для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

База даних реєстру вагітностей з використанням віоксу (рофекоксибу) (Merck Pregnancy Registry for Vioxx) станом на 31 жовтня 2003 року містила інформацію про 16 вагітностей з впливом рофекоксибу при клінічних дослідженнях. Результати 16 вагітностей були наступними: 4 самовільні викидні, 1 медичний аборт (причина невідома), 11 народжених живими немовлят. В інших трьох випадках дослідження було сліпим, пацієнти не знали що отримують: рофекоксиб, плацебо або подібний препарат. Повідомляються наступні результати: 1 передчасні пологи (35 тижнів, дитина здорова); немовля з двобічним крипторхізмом; немовля з відкритою артеріальною протокою та дефектом міжпередсердної перетинки. Ретроспективно до реєстру надійшла інформація про 32 вагітності з такими результатами: 14 народжених живими (вплив препарату в І триместрі; 1 дитина недоношена (35 тижнів вагітності внаслідок розриву оболонок) з великою носовою перегородкою); 2 самовільні викидні (вплив в І триместрі); 10 втрачених з-під нагляду; 6 невідомих результатів. Також ретроспективно повідомлено про 4 вагітності: немовля віком 9 місяців із затримкою росту в області тазу та стегон; недоношена дитина (34 тижні вагітності), яка померла, з множинними вродженими вадами (гідроцефалія, вкорочення стегна, дефекти серця, трахеї, кишечника).  В останньому випадку рофекоксиб приймався на 9-й день після останньої менструації, тому зв’язок з вадами є неможливим. Більше того, сімейний анамнез ускладнений подібними випадками. На додаток до вищенаведених випадків реєстр прослідковує 59 міжнародних проспективних спостережень, але в 40 з них результат невідомий. Серед відомих були 2 несприятливі результати: дитина з мальротацією кишечника, яка померла від некрозу кишечника; завмерла вагітність у терміні 26 тижнів, вторинна до внутрішньоутробної затримки розвитку та маловіддя, але без вроджених вад (вплив препарату у терміні 14-18 тижнів). Два ретроспективні інтернаціональні повідомлення описують вагітності з маловіддям: 1 здорова недоношена дитина (31 тиждень); 1 померла дитина, народжена на 34-му тижні з нирковою недостатністю та ускладненнями олігогідрамніону (клишоногість, контрактури рук, гіпоплазія легенів) – вплив препарату від останнього дня менструації до пологів. Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) інформував реєстр Merck про 35 вагітностей з впливом рофекоксибу в  І триместрі. Виявлено тільки 1 малу вроджену ваду – невус.

Дослідження 2004 року порівнювало токолітичні** ефекти перорального рофекоксибу та внутрішньовенно введеного магнію сульфату у пацієнток з передчасними пологами у терміні 22-34 тижнів вагітності. Пацієнтки були рандомізовані на 2 групи для отримання 50 мг рофекоксибу на день (N=105) або магнію сульфату (N=109) протягом 48-ми годин. Не виявлено різниці в призупиненні пологів між двома групами за 48 годин, але в групі магнію сульфату було більше побічних ефектів; у матерів, різниці між групами щодо побічних наслідків у немовлят не спостерігали.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після одноразової дози рофекоксибу (25 мг) у 6 жінок в період лактації вимірювали концентрацію препарату в молоці та крові  протягом 72 годин. Середнє співвідношення молоко:плазма становило 0,25 (0,16-0,32). Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає в середньому 2,1% (1,8-3,2%) материнської дози.

Хоча американська академія педіатрії вважає НПЗП першого покоління, такі як ібупрофен, сумісними з грудним вигодовуванням, відносно довгий період напіввиведення рофекоксибу у дорослих (близько 17  годин) та обмежений досвід застосування спонукають уникати цього препарату в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рофекоксиб та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації) неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.07.2016 р.