Група/призначення:

Антигеморагічні засоби, системні гемостатики. Це агоніст рецептору тромбопоетину, належить до окремого фармакологічного класу.

Альтернативні назви / синоніми: револад, промакта.

Діюча речовина: елтромбопаг.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча практично відсутні повідомлення про використання елтромбопагу при вагітності у людини вплив на ембріон/плід є можливим. Репродуктивні дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але дози в тестуванні були дуже низькими. Допоки не буде накопичено досвіду у людини при вагітності неможливо повністю оцінити ризик для ембріону/плода. Незважаючи на це, якщо елтромбопаг показаний, користь для матері перевищить невідомий ембріо-фетальний ризик, тому не слід припиняти лікування з настанням вагітності. Лікарів закликають надавати інформацію про вагітних з впливом препарату до окремого реєстру вагітних (Promacta pregnancy registry).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів доза, яка у 7 разів перевищувала клінічний вплив у людини, виходячи з AUC* була токсичною для матерів (зменшення набирання ваги та споживання їжі). На фоні цієї дози вага плодів була істотно зниженою та незначно підвищувалась частота шийних ребер. При двократній клінічній дозі не спостерігали несприятливого впливу на матерів та плодів. У вагітних кролів не виявлено ознак ембріолетальності чи тератогенності при дозах, які становили 0,6 від клінічної у людини. Карциногенні дослідження проводились у мишей та щурів. Не виявлено карциногенних наслідків на фоні дози 4-5-кратній клінічній. Препарат не був мутагенним чи кластогенним в різних дослідах, але був незначно позитивним (до триразового підвищення мутаційної частоти) у одному дослідженні у мишей щодо лімфоми.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Через ризик гепатотоксичності препарат доступний тільки через обмежений програмний розподіл. Призначений для лікування тромбоцитопенії у пацієнтів з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою з недостатньою відповіддю на кортикостероїди, імуноглобуліни чи спленектомію. Більше того, його слід призначати тільки якщо рівень тромбоцитопенії та клінічний стан підвищує ризик кровотечі. Препарат екстенсивно метаболізується, має високий рівень зв’язування з білками (>99%), елімінується первинно з фекаліями, період напіввиведення в здорових людей становить 21-32 години, в пацієнтів з тромбоцитопенічною пурпурою – 26-35 годин. Одне клінічне дослідження повідомило про приблизно на 40% вищу системну концентрацію препарату в афроамериканців.

Невідомо чи елтромбопаг проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають плацентарний трансфер, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість, яка проникне через плаценту. Препарат виявляли в плазмі щурів, які зазнали пренатального впливу.

Одне джерело наводить інформацію про випадки використання елтромбофагу при вагітності. Жінка, яка приймала препарат протягом вагітності з приводу тромбоцитопенічної пурпури народила дитину із затримкою розвитку, але в цілому здорову з транзиторним підвищенням числа тромбоцитів. Лікування в ІІІ триместрі асоціювалось з низькою вагою новонародженого в одному повідомленні та з нормальним результатом в іншому. Жінка, лікована після 36-го тижня вагітності народила дитину з нормальною вагою, здорову.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме цю кількість. Ризик для немовляти на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Елтромбофаг не впливав на фертильність самок та самців щурів в дозах, які у 2 та 5 разів перевищували клінічну, відповідно. При цьому спостерігали зниження набирання ваги самцями.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної ттоксикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.08.2018 р.

Група/призначення: хімічний елемент.

Кобальт – це важкий метал сріблястого кольору з рожевим відтінком, хімічно стійкий. Це важливий мікроелемент та компонент вітаміну В12.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: кобальт.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин кобальт викликає несприятливий вплив на розвиток при рівні дозування, який викликає материнську токсичність. Дані щодо впливу кобальту на людину протягом вагітності відсутні.

Концентрація кобальту в сечі зростає у жінок під час вагітності.

Кобальт застосовується у випадках нормохромної нормоцитарної  анемії, асоційованої з хронічною хворобою нирок. Кобальт може спричинити вироблення еритроцитів (навіть поліцистемію) шляхом стимулювання продукції еритропоетину. Кобальт та хлорид кобальту, одні з найбільш частих солей, додатково використовуються в промисловості. Концентрація кобальту та хрому в крові підвищується після випадків заміни шийки кульшового суглоба або хірургічного відновлення стегна (вживлення металевого кобальт-хромового імплантату). Плацентарний трансфер кобальту в цих пацієнтів виявлено в невеликої кількості пацієнтів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування кобальтом вагітних тварин може несприятливо вплинути на плід, причиною чого є материнська токсичність. В одному дослідженні у мишей лікування кобальтом та іншими металами було асоційоване із затримкою осифікації плодів, що є типовим показником материнської токсичності. У щурів лікування самок кобальтом спричиняло смерть плодів в одному дослідженні та затримку розвитку подів і меншу кількість посліду в іншому дослідженні. Помічались асоційовані ознаки загальної материнської токсичності.

Дослідники з Тунісу в 2011 році охарактеризували гепатотоксичність у матерів-щурів та щурят, яка спричинялася 350 ppm (частин на мільйон, parts per million) кобальту-хлориду (157 ppm кобальту++) з питної води з 14 дня вагітності і до 14 дня після пологів.

Дослідження, яке піддавало впливу ембріонів риби даніо-реріо (акваріумна рибка, модельний організм) до рівня концентрації кобальту (0-100 мг/л) не виявило ефектів впливу на виживання або ранній розвиток з концентрацією меншою за 100 мкг/л, але при вищій концентрації рівень виживання знижувався та виникав аномальний розвиток.

Дослідження у щурів не виявило фетотоксичності навіть при  істотній материнській токсичності при рівні дози кобальту хлориду до 100 мг/кг/день. Повідомляється про негативний результат тератологічних досліджень у овець, які були під впливом кобальт ацетату, у хом’яків, які піддалися впливу кобальту ацетату, у курчат, які показали лише анемію після ін’єкцій в жовтковий мішок кобальту.

Одне тератологічне дослідження повідомило, що кобальт підвищує частоту розщілини піднебіння у мишей, які ним лікувалися.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спостереження за 26 пацієнтами після артропластики стегна з використанням металу або металевого імплантату показало, що концентрація хрому та кобальту в сироватці крові та сечі були на найвищому рівні протягом перших місяців після хірургічного втручання і понижувалась наступні 6 місяців – 4 роки. Деякі дослідники у 2012 році рекомендували жінкам з металевими імплантатами кульшових суглобів планувати вагітність до проведення хірургічного втручання або відкласти вагітність на наступні 2 роки після лікування. Концентрація кобальту в материнській крові та в крові плода може підвищуватися навіть в наступні 7 років після операції на кульшовому суглобі, але несприятливий ефект на розвиток не був описаний.

Клінічний випадок 2015 року: жінка з підвищеним вмістом кобальту (103 мкг/л) та хрому (47 мкг/л), якій була проведена заміна кульшового суглобу за 7 років до вагітності. Дитина народилась з гіпоспадією І ступеня, інших відхилень не було, дитина розвивалась нормально на грудному вигодовуванні. Цей випадок не свідчить про те, що причиною гіпоспадії є вплив металів.

Дослідження, яке оцінювало концентрацію кобальту, міді, миш’яку, кадмію, сурми, талію та свинцю в сечі матері протягом першого та третього триместрів вагітності не знайшло статистично істотної асоціації між металами та когнітивним розвитком, виконавчою функцією або неврологічно-поведінковим розладом у дітей віком 4 років.

Були повідомлення щодо токсичних неонатальних ефектів після впливу кобальту на матір, включаючи гіперплазію щитовидної залози з компресією трахеї та застійною серцевою недостатністю.

Перехресне дослідження з Іспанії щодо концентрації в пуповинній та материнській крові не знайшло асоціації між концентрацією кобальту та розміром немовлят при народженні. Середня концентрація кобальту  в пуповинній крові була 4,9 нм, а в плазмі матері – 10,5 нм. Китайське дослідження також повідомило про відсутність асоціації між вмістом кобальту в материнській чи пуповинній крові та вагою при народженні.

В іншому дослідженні була асоціація між нижчою концентрацією кобальту в крові матері в другому триместрі вагітності та індуктованою вагітністю гіпертензією.

Концентрація кобальту у волоссі та сироватці крові була нижчою у жінок з преекламсією в порівнянні з контрольною групою. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Застосування препарату під час вигодовування:

Пероральне застосування кобальту коровам знизило концентрацію олеїнової кислоти залежно від дозування та зменшило продукцію молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування кобальтом експериментальних тваринах спровокувало тестикулярну токсичність та понизило фертильність з неповним відновленням; схожі ефекти помічені при внутрішньосуглобових ін’єкціях наночастинок кобальт-хрому самцям щурів. Одночасне введення цинку запобігало пошкодженню яєчок, спричиненого кобальтом. Механізм такої токсичності та її вплив на чоловіків не відомий.

Чоловіки віком 20-45 років, які отримали або протези стегна metal-on-metal (механізм кріплення і сам протез з металу), або metal-on-polyethylene (між металічними складовими є прошарок речовини з поліетилену) мали підвищену концентрацію кобальту та хрому в крові та в насіннєвій рідині після вставлення протезу. У чоловіків, які отримали протез metal-on-metal, був менший відсоток морфологічно нормальних сперматозоїдів в період 6 або 12 місяців, але не спостерігалось несприятливого впливу на рухливість. Дослідження не виявило, чи це асоціювалось зі зниженням фертильності.

У жінок після екстракорпорального запліднення була асоціація між кількістю відновлених ооцитів та вищою концентрацією кобальту в сечі. Не було асоціації між кобальтом в сечі і фолікулярній рідині та імплантацією, вагітністю, народженими живими.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: наратриптан, суматриптан, різатриптан, елетриптан, алмотриптан, золмітриптан.

Альтернативні назви / синоніми: фровамігран.

Діюча речовина: фроватриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання фроватриптану при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте через обмежений досвід важко його оцінити. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів фроватриптан вводили в період органогенезу перорально дозами, які в 130-1300 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Виявлено залежне від дози підвищення частоти дилятованого сечоводу, одно- або двобічної кавітації лоханки, гідронефрозу, гідроуретеру. Ці зміни в нирках розцінили як ефекти невеликої затримки дозрівання плодів. Доза, яка не призводила до наслідків не була встановлена. На фоні всіх рівнів доз виявили скелетні варіації (неповна осифікація грудних ребер, черепа та кісток носа).

У вагітних кролів пероральні дози, в 210 разів вищі від максимально рекомендованої для людини в період органогенезу не впливали на розвиток плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми мінімальне (біля 15%). Препарат має кілька метаболітів. Період напіввиведення біля 26 годин.

Також невідомо, чи фроватриптан або його менш активні метаболіти проникають через плаценту у людини. Молекулярна маса основної сполуки, мінімальне зв’язування з білками та подовжений період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Рев’ю 2008 року щодо безпечності триптанів при вагітності відзначило нечисленність пов’язаних з вагітністю даних про використання золмітриптану та подібних препаратів.

Інший аналіз 2008 року, не зважаючи на обмежену інформацію, дійшов висновку, що суматриптан видається безпечною альтернативою для лікування вагітних з вперше виявленою мігренню або погіршенням в І триместрі. Автори вважають, що необхідно провести ряд наступних досліджень, щоб рекомендувати суматриптан на пізніх триместрах.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна маса основної сполуки, мінімальне зв’язування з білками (15%) та подовжений період напіввиведення (біля 26 годин) припускають трансфер до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий. Для лікування мігрені слід застосовувати препарат з коротшим періодом напіввиведення.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Преклінічне тестування самців та самок щурів не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність доз до 1000 мг/кг/день, що в 1300 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Суматриптан може призначатися перорально, у вигляді назального спрею, підшкірно, як патч/пластир (торгова назва zecuite). Хоча підшкірно вводиться значно менша доза, концентрація в крові, як правило, вища, аніж після перорального прийому. Назальне введення звичайними дозами дає найнижчу концентрацію в крові.

Споріднені препарати: наратриптан, золмітриптан, різатриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми:

Імітрекс, імігран, трексімет, алісума, zecuite (патч/пластир). Комбінований препарат: трексимет (напроксен та суматриптан).

Діюча речовина: суматриптан.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Суматриптан спричиняє токсичність та вроджені вади розвитку в одного виду тварин, але, як видається, препарат не є великим тератогеном для людини. Серед повідомлених вад не було типових, щоб припустило спільну причину. Однак, ці дослідження не були чутливими до ідентифікації малих аномалій розвитку через відсутність стандартизованого обстеження. Одне дослідження також випустило з уваги великі вади, які проявляються пізніше, через час проведення опитування. Таким чином, хоча дані в цілому заспокійливі, досвід застосування все ще дуже обмежений для оцінки безпечності або потенційної тератогенності препарату. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Суматриптан був ембріолетальним у кролів при внутрішньовенних добових дозах, приблизно еквівалентних максимальній рекомендованій для людини (одноразова підшкірна доза 6 мг, виходячи з площі поверхні тіла). Ці дози призводили до материнської токсичності або були близькими до цього. У плодів кролів з впливом суматриптану в період органогенезу (пероральні дози, в 50 раз вищі від максимально рекомендованої для людини) була підвищена частота цервікоторакальних, судинних, скелетних аномалій. На противагу цьому, не спостерігали ембріо- та фетолетальності у щурів, лікованих в період органогенезу внутрішньовенними 20-кратними максимальній рекомендованій для людини дозами. Більше того, не відзначали ембріо-фетальної летальності чи тератогенності при застосуванні добових підшкірних доз перед або протягом вагітності. Описано дослідження без несприятливих ефектів для плодів щурів, які отримували до 1000 мг/кг суматриптану перорально в період органогенезу.

Дослідження на ізольованій матці щурів не продемонстрували скоротливих ефектів суматриптану. Ця відсутність впливу відрізняє препарат від ергоалкалоїдів (похідні алкалоїдів спорині), які також використовуються в якості вазоконстрикторів при головному болі васкулярного походження.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Суматриптан метаболізується до неактивних метаболітів, зв’язування з білками плазми низьке (14-21%), період напіввиведення становить 2,5 години.

Відсутні дослідження щодо вивчення плацентарного трансферу суматриптану в тварин  чи людини. Молекулярна вага, низький Індивідуальні повідомлення та дані програми Medicaid (моніторингове дослідження Michigan Medicaid Recipients) інформують про 14 спонтанних абортів у випадках застосування суматриптану на ранніх термінах вагітності. FDA отримала інформацію про 7 випадків вроджених вад розвитку: два випадки хромосомної патології (в обох цих випадках можливий вплив до вагітності), 1 випадок вушних виростів, 1 випадок фокомелії, 1 редукційної вади нижньої кінцівки (аплазія великої гомілкової кістки),  1 затримки розвитку, 1 неуточнена вада.

Британське дослідження з охопленням 23 вагітностей з впливом суматриптану в І триместрі не виявило вроджених вад розвитку.

Дослідження, яке порівнювало результати вагітностей 76 жінок, що отримали, принаймні, 1 ін’єкцію суматриптану в І триместрі вагітності з 92 жінками, які приймали препарат перед, але не в період вагітності, не виявило несприятливих наслідків, асоційованих з впливом в період вагітності.

Данське дослідження не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 34 жінок, які отримали рецепт на суматриптан при вагітності. Порівнянні проводилось з жінками з мігренню, які такого рецепту не отримували.

Шведське дослідження ідентифікувало 658 немовлят з впливом суматриптану в якомусь періоді вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад в цілому, хоча в 7 дітей (1,1%) діагностовано дефект міжшлуночкової перетинки.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Проміжне повідомлення реєстру вагітних щодо суматриптану/наратриптану/трексимету за період від 1 січня 1996 року до 30 квітня 2009 року описало результати 761 проспективно моніторованої вагітності з впливом суматриптану: 578 відомих результатів (6 пар двоєн, 1 трійня); 170 втрачених з-під нагляду, 21 незавершена вагітність.Частина даних увійшла до абстракту 1997 року. В 494 випадках вплив відбувався в І триместрі, в 66 – у ІІ, в 14 – в ІІІ триместрі, а у 4 випадках термін впливу невідомий. В групі впливу в І триместрі зареєстровано 20 вроджених вад розвитку (16 у народжених живими, 1 внутрішньоутробна загибель плода, 3 медичні аборти), в той час як в групі без вроджених вад розвитку 427 дітей народились живими, 4 плоди померли внутрішньоутробно, проведено 11 медичних абортів. В комбінованій групі з впливом в І триместрі виявлено 32 самовільні викидні (до 20 тижня вагітності). В групі впливу препарату в ІІ триместрі (N=66) діагностовано 3 вроджені вади розвитку в народжених живими. При впливі препарату в ІІІ триместрі вроджених вад не виявлено (N=14). В групі без встановленого терміну впливу перервана 1 вагітність через виявлену ваду в плода. При виключенні загиблих плодів та медичних абортів без вроджених вад у плодів та всіх самовільних викиднів частота вроджених вад розвитку в І триместрі склала 4,5% (95% ДІ 2,8-6,9%). При впливі в будь якому терміні (з аналогічними виключеннями) частота становить 4,5% (95% ДІ 3,0-6,7%). Поширеність вроджених вад розвитку у жінок з мігренню встановлена на рівні 3,4%. Реєстр відзначає частоту дефекту міжшлуночкової перетинки в 4 з 447 (0,89%) проспективно моніторованих вагітностей з впливом суматриптану в І триместрі, 2 з яких були клінічно не значимими. Хоча ретроспективні повідомлення часто є упередженими (повідомляються тільки несприятливі результати) до реєстру надана інформація про 26 випадків вроджених вад розвитку, з них в 23 препарат приймався в І триместрі, в 1 – в ІІ триместрі, в двох випадках термін впливу невідомий. Аналіз всіх вроджених вад розвитку, як від проспективних, так і від ретроспективних повідомлень не виявив характерних/типових вад, щоб припустити спільну етіологію.

Повідомлення 1998 року, спочатку опубліковане у 1997 році у вигляді абстракту, описало проспективно відібрані вагітності 96 жінок з прийомом суматриптану, 95 з них лікувались в І триместрі. Не виявлено різниці в частоті великих вроджених вад розвитку в основній групі та контрольних (прийом не тератогенних препаратів та з аналогічним захворюванням). Виявлено 1 велику вроджену ваду в групі суматриптану – везикулоуретральний рефлюкс, який потребував двобічної реімплантації.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Окрім того, в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Суматриптан приймався в І триместрі при 35 вагітностях з наступними результатами: 3 медичні аборти, 4 самовільні викидні, 5 втрачених з-під нагляду вагітностей, 23 нормальні новонароджені (2 недоношені).

У 2004 році повідомили про 24-річну жінку, яка приймала суматриптан (100 мг приблизно раз на тиждень), напроксен (500 мг двічі на тиждень), бісопролол (5 мг/день) з приводу мігрені в перші 5 тижнів вагітності. На 37 тижні проведено плановий кесарський розтин через сідничне передлежання хлопчика вагою 3125 грам. У дитини діагностовано широку двобічну розщілину губи/піднебіння, виражений гіпертелоризм, широкий ніс, двобічні, але асиметричні аномалії великих пальців стопи (відсутні або гіпопластичні фаланги).

Дослідження in vitro продемонструвало, що тільки високі концентрації суматриптану були здатні посилювати скорочення матки. Це припускає, що терапевтична концентрація препарату не буде провокувати передчасні пологи.

Друге рев’ю 2008 року щодо застосування триптанів при вагітності дійшло висновку, що суматриптан видається безпечним для використання в І триместрі для лікування вперше виниклої мігрені або погіршення хронічної. Однак, цих даних недостатньо для аналогічного висновку щодо інших препаратів цієї групи.

Висновки щодо окремих препаратів:

1)     Суматриптан: кількість результатів вагітностей з таким впливом, накопичена на сьогодні недостатня  для досягнення остаточного висновку відносно можливого тератогенного ризику. Ця інформація замала для порівняння частоти специфічних вроджених вад розвитку. Якщо базовий рівень вроджених вад розвитку в цілому становить 3 на 100 народжених живими, група з 324 випадків з впливом у І триместрі допускає 80% ймовірності (80% сили) коректного визначення, принаймні, зростання в 1,9 раз частоти вроджених вад відносно базового рівня. Якщо базовий рівень специфічних вроджених вад складає 1 на 1000 народжених живими, група з 324-х випадків у І триместрі має 80% можливості коректного визначення, принаймні, підвищення у 8,1 раз частоти специфічних вад.

2)     Наратриптан: дані містять недостатньо інформації для отримання остаточного висновку щодо можливого тератогенного ризику. Якщо базовий рівень вроджених вад розвитку в цілому становить 3 на 100 народжених живими, група з 31 випадку з впливом у І триместрі допускає 80% ймовірності (80% сили) коректного визначення, принаймні, зростання в 4,6 раз загальної частоти вад відносно базового рівня.  Якщо базовий рівень специфічних вроджених вад складає 1 на 1000 народжених живими, група з 31 випадку у І триместрі має 80% можливості коректного визначення, принаймні, підвищення у 40,6 разів частоти специфічних вад.

Наявної інформації недостатньо для остаточного висновку стосовно суматриптану та наратриптану щодо можливого тератогенного ризику. Очікується, що тератогенний вплив у І триместрі призведе до підвищення частоти однієї вади або комбінації окремих вад або типів, але не обов’язково всіх вад. Надання інформації до реєстрів з пренатального використання суматриптану та наратриптану є добровільним, можливо навіть при проспективно повідомлених вагітностях є упередження при інформуванні. Крім того, повідомлення можуть не включати вади, які не виявляються при народженні.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Суматриптан проникає до грудного молока. 5 жінкам з середньою тривалістю лактації 22,2 тижні (10,8-8,4 тижні) підшкірно вводили 6 мг суматриптану. Молоко зціджували щогодини протягом 8 годин. Також відбирали зразки крові. Середнє співвідношення молоко : плазма склало 4,9. Середня кумулятивна екскреція препарату в молоко протягом 8-годинного періоду була 12,6 мкг та шляхом екстраполяції тотальне відновлення тільки 14,4 мкг після дози 6 мг. Використавши ці дані автори встановили, що середня скорегована на вагу доза (мкг суматриптану/кг тіла немовляти як % материнської дози в мкг/кг) для немовлят буде становити 3,5%. Дослідники дійшли висновку, що ризик для немовляти на грудному вигодовуванні не є істотним.

В дорослих середня пероральна біодоступність суматриптану становить 14-15% (10-26%), що припускає пригнічення абсорбції з шлунково-кишкового тракту. Таким чином, хоча пероральна абсорбція в немовлят може суттєво відрізнятись від аналогічного процесу в дорослих, кількість суматриптану, що досягає системної циркуляції немовляти на грудному вигодовуванні, ймовірно, є незначною. Зціджування молока протягом 8 годин після дози – інтервалу, за який біля 88% кількості прониклого до молока препарату зникне – може зменшити більш ніж невелику кількість, що залишиться в молоці.

Американська академія педіатрії класифікує суматриптан як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у самців та самок щурів при введенні його до та під час парування спостерігали зменшення фертильності, вторинно до зменшення парування (дози 50 та 500 мг/кг/день). Не зрозуміло, чи парування зменшується від впливу на самців, самок, чи обох статей. Не відзначали наслідків на фоні наступної високої дози 5 мг/кг/день, яка становить приблизно половину від максимальної рекомендованої одноразової пероральної для людини, виходячи з мг/м². При аналогічному дослідженні з введенням препарату підшкірно не спостерігали порушень фертильності при дозі 60 мг/кг/день, найвищій використаній дозі, яка приблизно в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану одноразову пероральну для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: наратриптан, суматриптан, золмітриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми: максалт.

Діюча речовина: різатриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня Інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, проте через обмежений досвід застосування у людини важко його оцінити. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Самок лікували до та протягом парування, протягом вагітності і лактації дозами, які призводили до впливу у матерів в 15 та 225 разів вищого, відповідно, за вплив у людини при використанні максимальної рекомендованої дози 30 мг. Ці дози не були токсичними для матерів, але спричиняли зниження ваги новонароджених та зменшували подальше набирання ваги потомством. При тестуванні у щурів пре- та постнатальної токсичності виявили, що дози, які спричиняють вплив на матерів 225-500-кратний впливу максимальної рекомендованої дози для людини призводило до токсичності в потомства, що проявлялось зростанням смертності при народженні та перші три дні життя, зниженням набирання ваги, зменшенням здатності до навчання. Доза, яка не призводила до таких наслідків становила приблизно 7,5-кратну від максимальної рекомендованої для людини. Дослідження щодо розвитку ембріонів та плодів не виявили тератогенного впливу у щурів та кролів, лікованих в період органогенезу, які викликали материнський вплив в 225 та 115 разів вищий за отримуваний від максимальної рекомендованої дози, відповідно. На фоні цих доз зменшувалась вага плодів, але також знижувалось набирання ваги матерями. Доза, яка не викликала наслідків в обох видів тварин становила приблизно 15-кратну від максимальної рекомендованої для людини. Різатриптан проникає через плаценту у щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми низьке (14%). Препарат метаболізується до неактивних  метаболітів. Період напіввиведення становить 2-3 години.

Також невідомо, чи різатриптан проникає через плаценту у людини. Молекулярна маса, мінімальне зв’язування з білками, помірний період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода.

Програма реєстру вагітних від виробника (Merk pregnancy registry) проспективно моніторувала 81 жінку після впливу різатриптану. Результати цих вагітнотей наступні: 26 втрачені з під-нагляду, 3 спонтанні аборти, 1 медичний аборт (хромосомна аномалія – часткова реплікація хромосоми 3 в плода 39-річної жінки), 2 завмерлі плоди, 1 померлий новонароджений (недоношений), 50 народжених живими. Три самовільні викидні відбулися в І триместрі. Крім згаданої вище хромосомної аномалії діагностовано 3 вроджені вади розвитку (накладання артерій (час впливу невідомий); обструкія виходу сечового міхура в дитини з двійні (в матері гестаційний діабет та гіпертензія, одна дитина з двійні народилась живою, інша, з вадою, загинула у терміні 23 тижнів вагітності); гіпоспадія (потребувала хірургічної корекції). Серед 9 ретроспективних випадків 3 включали вроджені вади розвитку: 2 випадки хромосомної патології (дуплікація хромосоми 2 de novo, синдром Тернера) та 1 випадок аненцефалії (переривання за медичними показами на 16-му тижні).

Міжнародні проспективні повідомлення інформують про 3 випадки вроджених вад розвитку (в дужках термін впливу препарату): 1) недоношене немовля із затримкою розвитку, субепендімальною кістою, міжпередсердною комунікацією, помірно персистуючою артеріальною протокою (І триместр); 2) гемангіома не повідомленого розміру на голові та шиї (І триместр); 3) трисомія 21 (внутрішньоутробна загибель у 20 тижнів). Міжнародні ретроспективні повідомлення включали два випадки вроджених вад: катаракта та не уточнена аномалія.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Рев’ю 2008 року щодо безпечності триптанів при вагітності відмітило нечисленність пов’язаних з вагітністю даних про використання золмітриптану та подібних препаратів.

Інший аналіз 2008 року, не зважаючи на обмежену інформацію, дійшов висновку, що суматриптан видається безпечною альтернативою для лікування вагітних з вперше виявленою мігренню або погіршенням в І триместрі. Автори вважають, що необхідно провести ряд наступних досліджень, щоб рекомендувати суматриптан на пізніх триместрах.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (14%), помірний період напіввиведення (2-3 години) припускають проникнення до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Згідно з інструкцією до препарату у щурів концентрація різатриптану в молоці в 5 разів перевищує показник в плазмі матерів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доклінічні дослідження, згідно з інструкцією до препарату, продемонстрували зменшення фертильності у самок щурів, лікованих дозою 100 мг/кг/день, яке спричиняло концентрацію в плазмі в 200 разів вищу, від отримуваної у жінок при лікуванні. Не призводила до наслідків доза 10 мг/кг/день, яка давала концентрацію в плазмі в 15 разів вищу від терапевтичної. У самців щурів не спостерігали несприятливого впливу на фертильність при використанні дози 250 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: суматриптан, золмітриптан, різатриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми: нараміг, амерге.

Діюча речовина: наратриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Наратриптан не є тератогеном для тварин, але призводить до залежного від дози токсичного впливу на плід. Досвід застосування у людини занадто обмежений для оцінки безпечності або потенційної тератогенності препарату. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При преклінічних дослідженнях, результати яких зазначені в інструкції до препарату, наратриптан призначали самкам щурів в дозі 60 мг/кг/день, що призводило до впливу, в 70-85 разів вищого від отримуваногоу людини при лікуванні. На фоні цих доз спостерігали аномалії циклу та гістологічні ознаки токсичного впливу на яєчники. Запліднення на фоні цих доз викликало підвищення рівня преімплантаційних втрат. Лікування на пізніх термінах вагітності та в період лактації спричиняло тремор у потомства та зниження виживання на фоні дози 60 мг/кг/день.

У щурів всі протестовані дози призводили до ембріотоксичності, що проявлялось підвищенням скелетних варіацій. Найнижча доза 10 мг/кг/день викликала вплив в 11 разів вищим від терапевтичного. Аналогічний результат спостерігали у кролів, в яких ембріотоксичність маніфестувала зниженням ваги плодів та варіаціями великих судин і скелету. Найнижча доза 1 мг/кг/день призводила до 2,5-кратного терапевтичному впливу. Ембріотоксичність відзначали на фоні всіх доз. В цих дослідженнях материнська токсичність виникала тільки на фоні найвищих доз, припускаючи селективну токсичність для концептусу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми низьке (28-31%), період напіввиведення становить 6 годин. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають проникнення препарату до ембріону/плода.

Проміжне повідомлення реєстру вагітних щодо суматриптану/наратриптану/трексимету за період від 1 січня 1996 року до 30 квітня 2009 року описало результати 57 проспективно моніторованих вагітностей з впливом наратриптану в І триместрі (52 вагітності) та ІІ (5 вагітностей). Результати впливу в І триместрі: 45 народжених живими  без вроджених вад, 5 самовільних викиднів, 1 медичний аборт (без вади), 1 дитина з дефектом міжшлуночкової перетинки, який спонтанно закрився (також вплив суматриптану). При лікуванні в ІІ триместрі вад не виявлено. При виключенні загиблих плодів та самовільних викиднів частота вроджених вад розвитку в І триместрі становила 2,2% (95% ДІ 0,1-13,0%). Поширеність вроджених вад розвитку у жінок з мігренню встановлена на рівні 3,4%.

Рев’ю 2008 року щодо застосування триптанів при вагітності дійшло висновку, що суматриптан видається безпечним для використання в І триместрі для лікування вперше виниклої мігрені або погіршення хронічної. Однак, цих даних недостатньо для аналогічного висновку щодо інших препаратів цієї групи.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (28-31%), довгий період напіввиведення припускають проникнення препарату до грудного немовля. Результати такого впливу невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у щурів спостерігали атрофію яєчок та придатків і зменшення продукції сперми при дозі 340 мг/кг/день, при якій вплив в 740 разів перевищував отримуваний при терапії людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: наратриптан, суматриптан, різатриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми: золмігрен, зоміг.

Діюча речовина: золмітриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання золмітриптану при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте через обмежений досвід важко його оцінити. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Кролям препарат вводили в період органогенезу перорально дозами, які призводили до впливу на матерів у 280-5000 разів вищого від отримуваного у людини при лікуванні максимальною рекомендованою добовою дозою 10 мг. Спостерігали залежне від дози зростання ембріолетальності, статистично значиме на фоні високої дози, але при цьому відзначали материнську токсичність (зниження набирання ваги в період вагітності). При лікуванні щурів в період вагітності та лактації відзначали підвищення частоти гідронефрозу в потомства при дозі в 1100 разів кратній максимальній рекомендованій для людини. Ця доза також була токсичною для матерів. При лікуванні вагітних кролів в період органогенезу виявлено підвищення частоти ембріолетальності на фоні токсичних для матерів доз – ≥11-кратні максимальній рекомендованій для людини. При використанні дози, яка в 42 рази перевищувала максимальну рекомендовану для людини, відзначали підвищення частоти мальформацій у плодів (зрощені грудні ребра, аномалії ребер) та варіацій (кровоносних судин, осифікації ребер). Доза, яка не призводила до наслідків була еквівалентною максимальній рекомендованій для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми низьке (біля 25%). Препарат має кілька метаболітів, один з яких в 2-6 разів потужніший від основної сполуки. Концентрація активного метаболіту становить 2/3 концентрації золмітриптану. Період напіввиведення невідомий.

Також невідомо, чи золмітриптан або його активні метаболіти проникають через плаценту у людини. Молекулярна маса основної сполуки та мінімальне зв’язування з білками припускають трансфер до ембріону/плода.

У 1998 році коментатори класифікували золмітриптан, наратриптан, суматриптан як протипоказані при вагітності.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Рев’ю 2008 року щодо безпечності триптанів при вагітності відзначило нечисленність пов’язаних з вагітністю даних про використання золмітриптану та подібних препаратів.

Інший аналіз 2008 року, незважаючи на обмежену інформацію, дійшов висновку, що суматриптан видається безпечною альтернативою для лікування вагітних з вперше виявленою мігренню або погіршенням в І триместрі. Автори вважають, що необхідно провести ряд наступних досліджень, щоб рекомендувати суматриптан на пізніх триместрах.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Згідно з інструкцією до препарату він виявлявся в молоці щурів в концентрації, аналогічній показнику в плазмі матері через 1 годину після дози. Через 4 години концентрація ставала в 4 рази вищою від показника в плазмі, що припускає більш швидку елімінацію препарату з плазми, ніж з молока.

Молекулярна маса основної сполуки та мінімальне зв’язування з білками припускають трансфер до грудного молока у людини. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату пероральне призначення самцям та самкам щурів дози до 400 мг/кг/день не порушувало фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: наратриптан, суматриптан, різатриптан, золмітриптан, алмотриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми: релпакс.

Діюча речовина: елетриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання елетриптану при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, проте через обмежений досвід важко його оцінити. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Щурам в період органогенезу вводили дози, які у 1,2-12 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини дозу 80 мг, виходячи з площі поверхні тіла. На фоні 12-кратної дози знижувалась вага плодів і зростала частота вертебральних та стернальних варіацій, але ця доза була також токсична для матерів (зменшення набирання ваги). Доза, яка не призводила до наслідків у щурів, становила 4-кратну рекомендовану для людини. У кролів дози в 1,2-12 разів вищі від рекомендованих для людини, призначені в період органогенезу, призводили до зменшення ваги плодів на фоні найвищих. Всі дози асоціювались з підвищенням частоти зрощення грудних ребер та девіації порожнистої вени. Материнської токсичності не відзначали. У кролів доза, яка не викликала ефектів, не була визначена.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми помірне (біля 85%). Ідентифіковано один активний метаболіт. Період напіввиведення елетриптану становить 4 години, а метаболіту – 13 годин. Також невідомо, чи елетриптан або його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна маса основної сполуки, зв’язування з білками припускають трансфер до ембріону/плода.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Рев’ю 2008 року щодо безпечності триптанів при вагітності відзначило нечисленність пов’язаних з вагітністю даних про використання золмітриптану та подібних препаратів.

Інший аналіз 2008 року, не зважаючи на обмежену інформацію, дійшов висновку, що суматриптан видається безпечною альтернативою для лікування вагітних з вперше виявленою мігренню або погіршенням в І триместрі. Автори вважають, що необхідно провести ряд наступних досліджень, щоб рекомендувати суматриптан на пізніх триместрах.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Елетриптан проникає до грудного молока людини. Виробник провів дослідження в групі 8 жінок, які прийняли одноразову дозу 80 мг.  Середня кількість препарату в молоці за 24 години становила 0,02% від материнської дози. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 1 : 4, проте з великою варіабельністю. Через 18-24 години після дози препарат ще містився в молоці в невеликій кількості  (в середньому 1,7 нг/мл). Активний метаболіт не визначався в молоці. Вплив такої кількості на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. Однак, така мала кількість в молоці припускає сумісність елетриптану з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Репродуктивні дослідження у щурів продемонстрували зниження числа імплантацій на фоні доз у самок 50 мг/кг/день або вищих, що припускає часткове пригнічення овуляції. Дослідження у двох поколіннях щурів, яке зазначене в рев’ю FDA, але не згадане в інструкції, не продемонструвало несприятливих результатів вагітностей або впливу на фертильність при дозах до 50 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.

Група/призначення:

Серотонінергічний засіб для лікування мігрені. Споріднені препарати: наратриптан, суматриптан, різатриптан, елетриптан, золмітриптан, фроватриптан.

Альтернативні назви / синоніми: аксерт, алмогран.

Діюча речовина: алмотриптан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання алмотриптану при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте через обмежений досвід важко його оцінити. Хоча рев’ю 2008 року щодо використання триптанів (сучасні засоби для лікування мігрені) не виявило доказів тератогенності, припускається можливе підвищення ризику передчасних пологів.

Препарати для лікування мігрені вважають протипоказаними при вагітності, якщо вони мають судинозвужуючі властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При введенні щурам в період органогенезу виникав вплив у 958 разів вищий  від отримуваного у людини від максимальної рекомендованої дози 25 мг, виходячи з AUC*. При найвищій дозі відзначали зростання частоти загибелі ембріонів. Дози, які більш ніж у 80 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, призводили до підвищення частоти скелетних варіацій (зниження осифікації). У випадку призначення вагітним щурам протягом вагітності та лактації доза, в 160 разів кратна максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, викликала подовження тривалості гестації та зменшення розміру посліду і ваги новонароджених. Зниження ваги дитинчат спостерігали протягом лактації. Доза, яка не викликала наслідків, була в 40 разів кратна максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У вагітних кролів 50-кратна доза спричиняла підвищення рівня загибелі ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми низьке (біля 35%). Препарат метаболізується до неактивних метаболітів, але 40% виводиться з сечею в незміненому вигляді. Середній період напіввиведення становить приблизно 3-4 години.

Також невідомо, чи алмотриптан проникає через плаценту у людини. Молекулярна маса припускає трансфер до ембріону/плода. Окрім того, мінімальне зв’язування з білками плазми, неповний метаболізм, помірний період напіввиведення допускають проникнення суттєвої кількості препарату.

У 1998 році коментатори класифікували золмітриптан, наратриптан, суматриптан як протипоказані при вагітності.

Дослідження Норвезького медичного реєстру народжень вивчало питання прийому медикаментів шляхом опитування вагітних до відомого результату вагітності. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 1535 жінок, які отримували при вагітності триптан (47% суматриптан, 23,6% ризатриптан, 17,5% золмітриптан, 12,9% елетриптан). Спостерігали підвищення частоти атонії матки, що автори віднесли до основного захворювання.

Рев’ю 2008 року щодо безпечності триптанів при вагітності відзначило нечисленність пов’язаних з вагітністю даних про використання золмітриптану та подібних препаратів.

Інший аналіз 2008 року, не зважаючи на обмежену інформацію, дійшов висновку, що суматриптан видається безпечною альтернативою для лікування вагітних з вперше виявленою мігренню або погіршенням в І триместрі. Автори вважають, що необхідно провести ряд наступних досліджень, щоб рекомендувати суматриптан на пізніх триместрах.

Літературний огляд 2015 року та мета-аналіз щодо репродуктивної безпечності триптанів включив 6 досліджень з охопленням 4208 дітей жінок, що приймали суматриптан або інші триптани при вагітності для лікування мігрені. При порівнянні з контрольною групою здорових жінок виявлено істотне підвищення спонтанних абортів (співвідношення шансів 3,54, 95% ДІ 2,24-5,59). Не виявлено істотного підвищення рівня великих вроджених вад, недоношеності, спонтанних абортів при порівнянні з групою жінок з мігренню, які не приймали триптанів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна маса припускає трансфер до грудного молока у людини. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2018 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент. Свинець – це хімічний елемент з атомним номером 82 і атомною масою 207,19 г/моль. Свинець може впливати з різноманітних та інколи прихованих джерел. Наприклад, затримка розвитку та неврологічний дефіцит у немовлят, які піддавалися впливу свинцю, були пов’язані з вживанням самогону матерями,  оскільки обладнання для перегону містить свинцеву пайку.

У 2000 році було показано, що свинцевий дріт в звичайному свічнику підвищував концентрацію свинцю в приміщенні у 9-33 рази від прийнятного рівня. Підвищена концентрація свинцю в крові в дівчат-підлітків прослідковувалась як наслідок впливу парів свинцю при проведенні пострілів у приміщенні. Джерелами впливу може бути їжа, забруднений ґрунт, свинцеві труби, свинцеві припої, акумуляторні батареї, фарби на основі свинцю, барвники, керамічна глазур, консерванти деревини та деякі традиційні азіатські та мексиканські медикаменти. Традиційні ліки, що містять свинець: азаркон, грета, албаялде (Мексика), сурма (Індія), Garbhpal ras («захисник плоду”) (Індія), па-ло-а (paylooah) (південно-східна Азія), Baw-baw-san (Тайвань). Низький рівень свинцю знайдений в деяких мультивітамінних/мінеральних продуктах, які продаються в США. Роль, яку ці вітаміни можуть відігравати в накопиченні свинцю детально не розглянута.

Детальний підсумок впливу свинцю на здоров’я, включаючи репродуктивні ефекти був наданий Агенцією із захисту довкілля (Environmental Protection Agency, EPA) у 2006 році, він є доступним онлайн.

Альтернативні назви / синоніми:

Хлорид свинцю, силікат свинцю.

Діюча речовина: свинець.

Рекомендації при вагітності:

Концентрацію в крові понад 5 мкг/дл слід моніторувати для виключення несприятливого нейротоксичного впливу на новонародженого.

Рекомендації при лактації:

Не рекомендоване грудне вигодовування при концентрації в крові матері від 40 мкг/дл.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пренатальний вплив свинцю може викликати самовільні викидні чи передчасні пологи, але повідомлення про такі ефекти старі і можуть включати вищий вплив свинцю, ніж той, що зустрічається в даний час. Концентрація свинцю в крові матерів понад 30 мкг/дл може асоціюватися з явними відхиленнями при когнітивно-поведінковому тестуванні немовлят. Менші концентрації (до 10 мкг/дл) можуть асоціюватися з дрібними нейроповедінковими ефектами, але вони є транзиторними. Грудне вигодовування не рекомендоване при концентрації свинцю в крові матері на рівні 40 мкг/дл та вищій.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Неорганічні солі свинцю були асоційовані з вадами розвитку центральної нервової системи та розщілиною піднебіння у мишей та у щурів з дефектами скелету, гідронефрозом та порушенням пренатального росту в одному дослідженні, але не в іншому. У мишей, які піддавались впливу протягом вагітності та перших 4 тижнів після народження виникла велика кількість ниркових пухлин. У щурів з впливом протягом періоду розвитку виявили ураження нирок. Введення свинцю вагітним мишам на 8 день вагітності ослабило фертильність у потомства жіночої статі, безсумнівно через вплив на первинні статеві клітини. Вплив свинцю на вагітних мишей знижував синтез гема.

Інформація щодо впливу на плід:

Хелатування до або під час вагітності.

Хоча моніторинг концентрації свинцю в крові протягом вагітності у жінок з хронічним впливом та жінок зі свинцевою інтоксикацією в анамнезі є дуже доречним, немає консенсусу щодо супроводу осіб з підвищеною концентрацією свинцю в крові. Жінок з впливом свинцю можна оцінювати перед вагітністю і лікувати хелатуванням та зменшенням впливу, якщо рівень свинцю в крові вищий за 30 мкг/дл. Кальцію едетат, звичайно використовувана сполука для лікування інтоксикації свинцем, підвищує частоту вроджених вад розвитку в експериментальних тварин.

Американська колегія акушерів та гінекологів рекомендувала у 2012 році, що для жінок з концентрацією свинцю в крові, яка перевищує 5 мкг/дл повинно виявлятись джерело впливу свинцю і його слід контролювати. Хоча колегія не зробила рекомендації щодо хелатування, очевидно, що концентрація свинцю в крові на рівні 45 мкг/дл може вимагати хелатування. Колегія схвалила рекомендації CDC, які включають дієту з 2000 мг кальцію та 60-120 мг заліза. Відповідна кількість в харчуванні цинку, вітаміну С, вітаміну D, вітаміну Е також була рекомендована, тому що дефіцит цих дієтичних компонентів може підвищити поглинання свинцю.

Вплив кальцію.

Підвищена концентрація свинцю в крові матері протягом вагітності може виникати за рахунок мобілізації накопиченого свинцю в кістках. Щури з дефіцитом кальцію передають своїм нащадкам більше свинцю, аніж ті, що мають нормальний рівень споживання кальцію, однак ефект підвищеного споживання кальцію не досліджено. Маленьке клінічне дослідження виявило, що добавки кальцію (приблизно 1000 мг/день) сповільнюють мобілізацію свинцю протягом вагітності, але не лактації, тим часом як два інші дослідження припустили, що добавки кальцію можуть впливати на зниження концентрації свинцю протягом вагітності та лактації.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження порівнювало концентрацію свинцю в крові 334 жінок, які почали приймати кальцій карбонат (1200 мг/день елементарного кальцію) на ранніх термінах вагітності та 336 жінок з контрольної групи. Після того як дані були скоректовані до базового рівня концентрації свинцю, віку, триместру вагітності, дієтичної енергії та вживання кальцію, кальцій був асоційований зі зниженням приблизно на 11% концентрації свинцю в крові (0,4 мкг/дл) відносно плацебо (р=0,004). В другому дослідженні, яке охопило 617 жінок в період лактації з Мексики, така сама доза кальцію була асоційована з невеликим, але істотним зменшенням концентрації свинцю в крові (0,29 мкг/дл). Серед сумісних жінок з високою концентрацією свинцю в кістках ефект був більш істотним (загальне зниження на 1,16 мкг/дл або 5 мкг/г кісток).

Ефекти при вагітності. 

Експерименти над тваринами та дослідження у людини вказали, що свинець може проникати через плаценту до плода. У людини це відбувається на 12 тижні вагітності. В цілому алкілні солі свинцю (наприклад тетраетиловий свинець) не були асоційовані з несприятливим впливом на розвиток плоду.

В минулих століттях жінки, які працювали з керамічною глазур’ю, що містить свинець, мали підвищений рівень мертвонародженості та викиднів. Повідомлення ХХ століття припустили, що професійний вплив свинцю може підвищити ризик викиднів, передчасного розриву амніотичної мембрани та передчасних пологів. Рівень свинцю, при якому ці ефекти настають, не охарактеризований належним чином та може перевищувати поточний професійний ліміт.

Ретроспективне дослідження жінок з Тайваню, які підпадали під професійний вплив свинцю з концентрацією його в крові більше 20 мкг/дл, повідомило зростання ризику малих для гестаційного віку новонароджених (відносний ризик 2,15; ДІ 1,15-3,83). Концентрація свинцю визначалась або при вагітності, або перед заплідненням або в межах одного року перед вагітністю.

Друге ретроспективне повідомлення зазначило, що у жінок з концентрацією свинцю в крові більше 10 мкг/дл зростає ризик передчасного народження (3,2 95% CI 1,2-7,4) та недостатнього розвитку для свого гестаційного віку (4,2 CI 1,3-13,9).

В іншому дослідженні у новонароджених чоловічої статі, але не жіночої, вага немовлят обернено асоціювалась з концентрацією свинцю у матері на 12 тижні вагітності, а концентрація свинцю нижче 5 мкг/дл  сприяла такому ефекту. Концентрація свинцю в матерів на 25 або 36 тижнях вагітності не була асоційована з вагою при народженні у обох статей. Менший гестаційний вік в пологах був асоційований з концентрацією свинцю в крові новонароджених хлопчиків. Окружність голови немовлят, пондеральний індекс, вага та ріст при народженні не були асоційовані з концентрацією свинцю в крові або сечі в когось з батьків.

Серед 949 пар мати-дитина з середньою концентрацією свинцю у матерів 1,2 мкг/дл, передчасні пологи були асоційовані з чоловічою статтю (співвідношення шансів 5,51; 95% ДІ 1,21 -25,15).

Вивчення 648 зразків цільної крові до 20 тижня вагітності та в пологах і зразків пуповинної крові показало, що середній рівень концентрації в крові в учасників дослідження склав 1,25 мкг/дл. Концентрація в крові матері свинцю понад 5 мкг/дл була асоційована зі зменшенням росту немовлят у віці 24 місяців, більш виразно у жінок з низьким споживанням кальцію. Концентрація свинцю у матерів в пологах була негативно асоційована з вагою та зростом у віці 24 місяців.

В іншому дослідженні 4285 пар мати-дитина концентрація свинцю в крові в першому триместрі близько 5 мкг/дл або вища значно підвищила ризик передчасного народження (2,00, 95% ДІ 1,35-3,00). Зустрічалися випадки зниження ваги, зменшення окружності голови, але не зросла кількість випадків маленької ваги при народженні, недоношеності, або прееклампсії.

Дослідження концентрації свинцю в крові та сечі 98 вагітних виявило, що концентрація в крові матерів була прогностичною відносно концентрації свинцю в пуповинній крові. Зростання рівня свинцю в материнській крові на 0,1 мкг/дл в другому триместрі було асоційовано з низькою вагою при народженні та з передчасним народженням. Аналогічне зростання концентрації в материнській крові в третьому триместрі також асоціювалось з передчасними пологами.

Концентрація свинцю в пуповинній крові людини в межах 8,7-35,1 мкг/дл була асоційована з різними малими аномаліями, включаючи гемангіоми, лімфангіоми, гідроцеле, бородавки, папіломи та неопущені яєчка. Не виявлено типових/характерних аномалій. Тим часом, як одні дослідники вірять в те, що ці одержані дані можуть свідчити про більш серйозні вади розвитку, інші вважають, що ці результати також можна пояснити і випадковістю.

Хоча одне епідеміологічне дослідження повідомило про асоціацію між шизофренією серед 44 дорослих та рівнем дельта-амінолевулінової кислоти в крові при народженні (відповідно це є концентрація свинцю в крові понад 15 мкг/дл), ця асоціація не була статистично значимою.

Дослідження випадок-контроль в Китаї виявило, що середній рівень свинцю у волоссі жінок, які завагітніли і народили дитину з вродженою вадою серця, був значно вищим ніж у жінок контрольної групи (скореговане співвідношення шансів 3,07, 95 % ДІ 2,00-4,72). Дослідники зазначили можливість помилок при визначенні свинцю у волоссі та відсутність додаткового біомаркеру впливу свинцю на матерів.

Наявність свинцю у великогомілковій кістці матерів через місяць після пологів була асоційована з незначним підвищенням кров’яного тиску в їхніх доньок у віці від 7 до 15 років, але не в синів. Концентрація в пуповинній крові не показала таких результатів. Автори вважають, що рівень свинцю в великогомілковій кістці свідчить про тривалішій вплив, ніж цей же показник в пуповинній крові.

Нейротоксичний вплив.

Так як свинець може бути токсичним для нервової системи, якщо його рівень є істотно високим, увага фокусується на можливості нейротоксичного впливу на розвиток при вагітності. Вивчення поведінки щурів, яким вводили свинець перинатально показало суперечливий результат. Концентрація в крові вагітних овець 34 мкг/дл була асоційована з дефектами навчання в новонароджених ягнят.

Деякі дослідження у людини показали, що пренатальний вплив концентрації свинцю менше 30 мкг/дл викликав вимірювальний дефіцит раннього когнітивного розвитку.

У 253 школярів раннє виявлення концентрації свинцю в крові вище 20 мкг/дл було асоційоване з дефіцитом тестування IQ на 7 пунктів в порівнянні з дітьми з концентрацією нижчою за 20 мкг/дл. В іншому дослідженні новонароджені з концентрацією свинцю в пуповинній крові більше 10 мкг/дл мали нижчі середні бали за шкалою психомоторного розвитку Бейлі (Bayley Scales of Infant Development) в порівнянні з дітьми з концентрацією до 10 мкг/дл. Третє дослідження визначення концентрації свинцю в крові матерів, новонароджених та немовлят виявило, що, хоча концентрація свинцю була меншою за 30 мкг/дл в усіх зразках, результати за шкалою психомоторного розвитку Бейлі у віці 3 і 6 місяців життя були обернено асоційовані з пренатальною концентрацією свинцю в крові. Четверте дослідження  (когортне дослідження в Порт-Пірі, Південна Австралія) виявило, що ранній зв’язок між IQ та антенатальною і перинатальною концентрацією свинцю в крові не залишається до раннього дитинства.

В 2009 році дослідження повідомило про істотний зворотній зв’язок між концентрацією свинцю в пуповинній крові та індексом психічного розвитку (Mental Development Index) у хлопчиків, але не дівчат, віком 36 місяців. Немає досліджень щодо концентрації свинцю в крові 3-річних дітей і тому немає можливості пояснити зміни результатів тестів і протиставити їх в пренатальному та постнатальному періодах. Ймовірно ефекти IQ, асоційовані з впливом свинцю, виникають в період між 15 місяцями і 7 роками життя.

Було припущення, що якщо вплив в постнатальному періоді  мінімізувати, а діти матимуть доступ до ресурсів розвитку, ефект раннього впливу свинцю може бути компенсований з підростанням дитини.

Дослідження, проведене в Китаї, повідомило про несприятливі наслідки для неврологічного розвитку низької концентрації (5 мкг/дл) в крові в пренатальний та постнатальний періоди.

Істотний дефіцит спостерігався в індексі психічного розвитку у віці 6, 12, 24 та 36 місяців, та дефіцит в індексі психомоторного розвитку у віці 36 місяців.

Пренатальний вплив концентрації свинцю понад 2 мкг/дл впливає на розвиток пізнавальної пам’яті у новонароджених віком 2 місяці.

Концентрація свинцю в материнській крові в першому триместрі вагітності рівнем, меншим 5 мкг/дл, була обернено пов’язана з неврологічною оцінкою неонатальної поведінки у нащадків.

В травні 2012 року наглядова рада CDC із запобігання отруєння дітей свинцем знизила безпечний рівень концентрації свинцю в крові з 10 до 5 мкг/дл, що дає можливість швидше реагувати на можливі джерела впливу свинцю. Лікування хелатуванням не рекомендоване дітям, якщо концентрація в крові не досягла 45 мкг/дл.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Свинець потрапляє в молоко у щурів і такий шлях впливає на активність неповнолітніх тварин, порушує зв’язування гонадотропіну та продукцію стероїдів в яєчниках та яєчках, коли щуренята підростають. Концентрація свинцю в молоці щурів та мишей була набагато вищою, ніж концентрація свинцю в молоці людини, можливо тому, що молоко у гризунів містить набагато більше зв’язаного із свинцем протеїнового казеїну, аніж грудне молоко людини.

При введенні свинцю дозою 1 мг/кг/день мавпам в період лактації концентрація в крові становила 116 мкг/дл, в молоці – 222 мкг/дл. У потомства концентрація свинцю в крові становила 30 мкг/дл. Така концентрація в крові матерів є досить високою в порівнянні до концентрації у здорових жінок.

В одному дослідженні в групі жінок в період лактації середня концентрація свинцю в крові була 12 мкг/дл, в той час  як середня концентрація в молоці була 0,3 мкг/дл.

Інше дослідження виявило концентрацію свинцю в молоці на рівні 1 мкг/дл та вирахувало щоденне поглинання свинцю немовлятами з молоком, що склало 0,9-2,3 мкг/кг/день, значно нижче за максимальний прийнятний щоденний рівень у 5 мкг/кг/день.

В 2014 році повідомили середнє співвідношення молока до плазми, яке становило 7,7. Трансфер свинцю з плазми до молока був вищим при нижчій концентрації свинцю в плазмі.

Деякі жінки з впливом свинцю в анамнезі, але не в період, який описується, мали підвищену концентрацію свинцю в грудному молоці через мобілізацію свинцю з кісток протягом лактації

Рандомізоване контрольоване оцінювання, яке тривало 9 місяців не знайшло різниці між сумішшю для немовлят, яка включала в себе 1800 мг кальцію та 1390 мг фосфату, та контрольною сумішшю (містить 469 мг кальцію та 317 мг фосфату) щодо зміни концентрації свинцю в крові немовлят у 9 місяців; в 4 місяці зміні концентрації свинцю сприяли кальцієвмісні добавки. Діти в цьому дослідженні не мали підвищену концентрацію свинцю в крові, була використана рідкісна добавка кальцію (гліцерофосфат); дані щодо всмоктування добавки кальцію в порівнянні з частіше вживаними добавками відсутні.

Вміст свинцю в деяких сумішах для новонароджених був вищим за середню концентрацію в грудному молоці жінок згідно дослідження 1988 року, а свинець з води місцевого постачання може сприяти підвищенню концентрації свинцю в сумішах.

Грудне вигодовування  має істотні переваги над штучним, тому не слід від нього відмовлятися, побоюючись впливу свинцю, оскільки підвищена концентрація свинцю може зустрічатися і в інших джерелах (крім грудного молока).

Якщо у немовляти або дитини знаходять підвищену концентрацію свинцю, необхідно визначати можливі джерела впливу.

Американська асоціація акушерів та гінекологів і CDC рекомендують жінкам з концентрацією свинцю в крові 40 мкг/дл та вищою зціджувати молоко і не годувати дитину поки концентрація свинцю в молоці не впаде нижче 40 мкг/дл.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Вплив свинцю може понизити фертильність у чоловіків, але немає точних свідчень про несприятливий ефект на наступну здатність до зачаття.

В експериментах на щурах вплив свинцю викликав залежне від дози пригнічення концентрації тестостерону та сперматогенезу, ймовірно, шляхом порушенням гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі.

Одна група дослідників повідомила, що відносно низький рівень свинцю, введений щурам чоловічої статі, ослабив фертильність та життєздатність потомства. Інше дослідження у щурів показало, що лікування свинцем одного чи двох батьків до спарювання порушувало у потомства здатність до плавання лабіринтом. Самці не приймали свинцю до спарювання, тому передачу свинцю самкам через сперму не можна виключати. Також доза свинцю, використана в цьому дослідженні, була вищою за очікуваний рівень при професійному впливі.

Повідомляється про азооспермію та олігоспермію в робітників з інтоксикацією свинцем; ендокринної дисфункції не виявлено.

Східно-європейське дослідження, опубліковане у 1975 році, оцінювало одиничні зразки сперми чоловіків з інтоксикацією свинцем і виявило, що концентрація свинцю в крові вище 40 або 50 мкг/дл була асоційована з аномаліями сперматозоїдів, включаючи аномальні форми, пониження рухливості та олігоспремію. Чоловіки з найвищою концентрацією свинцю та найвищим рівнем аномалій сперматозоїдів повідомили про вищу частоту безпліддя, що припускає можливість виникнення аномалій сперматозоїдів із зниженням можливості запліднення внаслідок репродуктивних ефектів свинцю у чоловіків. Переконання, що вплив свинцю може негативно впливати на вагітність через чоловічий механізм, виникло з досліджень, які показали підвищений ризик спонтанних абортів у жінок, чоловіки яких знаходяться під професійним впливом свинцю. Однак жінки можуть зазнати впливу безпосередньо при пранні забрудненого робочого одягу чоловіків. На додаток багато працівників мали вдома майстерні, що є іншим можливим джерелом впливу свинцю на їхніх вагітних партнерок.

Невелике епідеміологічне дослідження оцінило професійний вплив свинцю на жінок та чоловіків серед батьків дітей з косоокістю. Не було знайдено зв’язку між косоокістю та професійним впливом свинцю на матерів. Хоча дослідники зробили висновок, що результати дослідження «припустили можливість слабкої асоціації між впливом свинцю на батька та косоокістю у нащадків», відсутність залежності від дози та факт, що 95% довірчий інтервал для всіх співвідношень шансів включав 1,0, вказали на те, що ця асоціація може бути випадковою.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 10.08.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.08.2018 р.