Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії, сульфаніламіди. Частіше призначається у складі комбінованого препарату фансидару разом з піріметаміном (антималярійний препарат) – сульфадоксину 500 мг та піріметаміну 25 мг – для лікування токсоплазмозу та профілактики і лікування хлорохін-резистентної малярії.

Альтернативні назви / синоніми: фанасил.

Діюча речовина: сульфадоксин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; застосування  інших сульфаніламідів припускає ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі.

Потенційні несприятливі наслідки від впливу цих препаратів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Сульфадоксин самостійно не вивчався щодо впливу при вагітності та лактації. В комбінації з піріметаміном (фансідар) спостерігали підвищення частоти резорбції ембріонів у щурів.

Піріметамін є антагоністом фолієвої кислоти. Тому якщо він використовується при вагітності, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Одне дослідження у щурів інформує, що призначення терапевтичних доз комбінації сульфадоксину/піріметаміну призводило до повної резорбції ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Повідомляється про прийом сульфадоксину/піріметаміну на пізніх термінах вагітності без несприятливих наслідків за даними різних досліджень з охопленням більш ніж 1000 жінок.

Хоча піріметамін в комбінації з сульфадоксином (фансидар) для профілактики малярії успішно використовується при сотнях вагітностей, ця комбінація  іноді асоціюється з важкими несприятливими наслідками, включно з 4 фатальними. Ймовірно, така токсичність була спричинена сульфаніламідом. CDC видав особливу рекомендацію щодо призначення фансідару для обмеження його вживання подорожуючими з високим ризиком впливу хлорохін-резистентної малярії.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази*.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Ревматоїдний артрит (РА) належить до групи системних запальних захворювань сполучної тканини аутоімунного характеру. Ураження периферичних суглобів розвивається симетрично з низкою великих ускладнень. Частота – 1-2% серед населення, тобто страждає кожна сота людина.

Жінкам з РА, які приймають підтримуючу терапію, необхідно проконсультуватися з лікарем при плануванні вагітності для підбору лікування з найменшою шкодою для плоду.

Синонім: ревматоїдний артрит.

РА під час вагітності (короткий висновок):

Неможливо передбачити перебіг РА при вагітності. Деякі препарати, такі як метотрексат (цитостатичний, антиревматичний препарат)  та циклофосфамід (антинеопластичний препарат) асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. А нестероїдні протизапальні препарати (ібупрофен, напроксен) пов’язують з можливими несприятливими результатами у випадку застосування на пізніх термінах вагітності. Також до схеми лікування РА входять кортикостероїди (преднізолон, преднізон, метилпреднізолон), які асоціюються з ризиком виникнення орофаціальних розщілин.

Інформація щодо впливу на плід:

І триместр.

Однією з перших ознак вагітності є втома, яка при РА, для якого вона також характерна, може посилюватись. В іншому вагітність незначно впливає на перебіг РА в І триместрі. Дуже добре, якщо РА неактивний в І триместрі – ймовірно така клініка залишиться і надалі протягом вагітності (згідно з висновком дослідження 2008 року, яке проводилось в Нідерландах). Якщо РА активний в І триместрі, то є можливість покращення стану на більш пізніх термінах вагітності.

ІІ триместр.

Згідно з дослідженням Філадельфійського університету (США) у 70% жінок з РА спостерігається покращення стану на початку ІІ триместру та ще протягом перших 6 тижнів після пологів. Також зменшується втома.

Існує кілька теорій покращення перебігу хвороби при вагітності, включно зі зростанням рівнів протизапальних цитокінів та гормональними змінами, які виникають при вагітності.

Точно не відомо, чому в деяких жінок перебіг РА покращується, а в інших, навпаки, погіршується. Але останні  дослідження в Нідерландах продемонстрували, що  покращення, більш ймовірно, наступає у жінок з негативними ревматоїдним фактором та антитілами до циклічних цитрулінових пептидів. Дослідження також припускають певну роль генетичного внеску батька: чим менше дитина генетично схожа на маму, тим легший перебіг хвороби.

ІІІ триместр.

Якщо РА з початку вагітності м’яко протікав або перебіг покращився в  ІІ триместрі, то слід очікувати такого ж і в ІІІ триместрі. Щоправда, може наростати втома ближче до пологів.

Пологи.

РА незначно підвищує ризик передчасних пологів, але не спричиняє зменшення ваги новонароджених – згідно дослідження 2006-го року вчених з університету в Сіетлі, США.

При РА більша ймовірність призначення пологів шляхом кесаревого розтину – у випадку залучення в запальний процес кульшових суглобів.

Якщо жінка приймала кортикостероїди протягом 2-3 тижнів під час вагітності, то  в пологах їй призначають стресову дозу цих препаратів з наступним моніторуванням новонародженого щодо вироблення ним власних кортикостероїдів.

Інфекція можлива після будь-яких пологів, але жінки з РА приймають імуносупресанти, тому в них це зустрічається частіше, що треба брати до уваги.

Післяпологовий період.

Якщо хвороба м’яко протікала в період вагітності, існує ризик загострення після пологів.

Згідно з даними дослідження 2008 року в Нідерландах у 39% жінок з РА спострегіається, принаймні, один випадок помірного загострення РА після пологів.

РА під час вигодовування:

Деякі препарати несумісні з грудним вигодовуванням, як наприклад, метотрексат. При бажанні годувати дитину слід виходити зі стану матері та потреби в конкретних препаратах та їх безпечності для новонародженого.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

РА не впливає на фертильність та не збільшує періоду настання вагітності. Деякі дослідження продемонстрували, що жінки з РА мають менше дітей в порівнянні зі здоровими, що може свідчити швидше про свідомий вибір обмеження розміру сім’ї, аніж про неможливість завагітніти або виносити дитину. Це підтверджують і результати дослідження Каліфорнійського університету: при виявленні РА до народження першої дитини в сім’ї народжується менше дітей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Dunkin MA. Rheumatoid Arthritis and Pregnancy. It helps to know what to expect during your pregnancy. Arthritis Foundation site (http://www.arthritis.org/living-with-arthritis/life-stages/pregnancy-family/pregnancy-and-rheumatoid-arthritis.php. [Accessed on June 12, 2016].

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Група/призначення:  

Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги, глюкокортикоїди. Не є біологічно активним до перетворення в печінці на преднізолон.

Альтернативні назви / синоніми: ректодельт, делтасон.

Діюча речовина: преднізон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки росту плода. Під час вагітності плацентарний фермент 11-бета-гідроксистероїдгідрогеназа-2 інактивує преднізолон шляхом взаємоперетворення на преднізон, який захищає плід від впливу високих рівнів преднізолону.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Стеноз артеріальної протоки спостерігався у потомства щурів, якщо самці при вагітності вводили преднізолон в дозах від 10  до 1000 разів вищих від рекомендованих для людини. Високі дози преднізолону можуть викликати розщілини піднебіння у гризунів та кролів.

У мишей, які зазнали пренатального впливу преднізону виявляли поведінкові порушення, які припускають андрогенну орієнтацію у самок.

Дослідження щодо причин гіпоспадії виявили, що надфізіологічні дози преднізону (1000 мг/кг) на 12-18 гестаційні дні чинять інгібуючий вплив на злиття уретральної складки, призводячи до гіпоспадії, в той час як нижчі дози (100 або 200 мг/кг)  підсилюють формування уретри у плодів щурів чоловічої статі.

Преднізолон, як і природній глюкокортикоїд кортизон спричиняв розщілини піднебіння у мишей, хоча преднізон не призводив до таких наслідків у щурів.

Наводимо дані різних досліджень.

Проведено епідеміологічні дослідження для з’ясування впливу кортикостероїдів на формування розщілини піднебіння. Одне з таких досліджень виявило подібний вплив тільки місцево застосовуваних  кортикостероїдів. Аналіз цих даних виявив відсутність зростання частоти вроджених вад при вживанні кортикостероїдів, але не виключив можливої асоціації препаратів з розщілинами.

Група дослідників виявила, що зв’язок між кортикостероїдами та орофаціальними розщілинами не є значним і припустила, що кофактором цього впливу може бути діоксин з навколишнього середовища.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Угорщині, не виявило асоціації між вродженими вадами та впливом кортикостероїдів.

Каліфорнійська програма моніторингу вроджених  вад розвитку (California Birth Defects Monitoring program) у дослідженні випадок-контроль оцінювала асоціацію між вродженими аномаліями та вживанням глюкокортикоїдів в період за 1 місяць до вагітності та до 3 місяця вагітності (периконцепційний період). За період від 1987 до 1989 років спостерігали за 553601 народженням. Були діагностовані наступні вроджені вади у народжених живими та мертвими: орофаціальні розщілини, конотрункальні дефекти («сині» вроджені вади серця), дефекти нервової трубки, аномалії кінцівок. В матерів дітей брали інтерв’ю по телефону в середньому через 3,7 років після пологів та через 3,8 років в контрольній групі для з’ясування будь-яких впливів в периконцепційний період. Інформацію отримали від наступної кількості матерів дітей з вродженими вадами: орофаціальними розщілинами (N=662, 85% від всіх випадків розщілин), конотрункальними дефектами (N=207, 87%), дефектами нервової трубки (N=265, 84%) та від 734 жінок з контрольної групи (78%). Орофаціальні розщілини поділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди – одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

У 2000 році повідомили про проспективне когортне дослідження та мета-аналіз вживання кортикостероїдів при вагітності. Були розглянуті  результати 184 вагітностей (з них 3 двійні – 187 дітей), при яких діяв преднізон в порівнянні з контрольною групою (188 випадків). Діти, які зазнали впливу препарату, народились швидше  – у 38 тижнів проти 39,5 тижнів в контрольній групі і мали меншу вагу  – 3112 проти 3429 кг відповідно. Не було значної різниці в частоті вроджених вад розвитку 3,6% проти 2%, також не було вад, для яких можливо припустити спільну етіологію. Були описані наступні вади в групі з вживанням преднізону: хвороба Гіршпрунга; подвійний вихід правого шлуночка,  клапанний та підклапанний стеноз легеневої артерії,  гіпотиреоідизм, гіпоспадія; крипторхізм; розщілина піднебіння, гіпоспадія. Два випадки виключили з аналізу, оскільки причини вад були відомі – анамнез та материнська інфекція. Автори в своєму мета-аналізі виявили незначне зростання частоти вроджених вад розвитку – 3,03 (ДІ 95%) при дії кортикостероїдів в І триместрі. На додаток дослідження випадок-контроль показало суттєву асоціацію з орофаціальними розщілинами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершених вагітностей  в період між 1985 та 1992 роками виявлено новонароджених, які в І триместрі зазнали впливу наступних препаратів: 143 преднізолону, 236 преднізону, 222 метилпреднізолону. Кількість виявлених вроджених вад, очікувана кількість та відсоток для кожного з цих препаратів були наступними: 11/6 (7,7%), 11/10 (4,7%) та 14/9 (6,3%) відповідно. Ці дані не підтримують думку про зв’язок цих препаратів із зростанням частоти вроджених вад, за винятком преднізолону. В останньому випадку певну роль відіграють інші фактори, такі як основне захворювання матері та вживання інших ліків одночасно.

Існує стурбованість, що наслідки терапії глюкокортикоїдами, які проявляються у дорослих, можуть виникати і у плодів, що зазнали пренатального впливу. Так, у дорослих іноді виявляють катаракти. Повідомляється про новонародженого з вродженою катарактою, який при вагітності зазнав впливу преднізону. Цей дефект був подібний до описаного в дорослих, які приймають кортикостероїди (субкапсулярна катаракта). Повідомляється про випадок вродженої недостатності наднирників внаслідок пренатального впливу преднізону.

Інше повідомлення інформує про немовля з імуносупресію тривалістю 15 тижнів  після народження, мама якого приймала високі дози преднізону та азатіоприну (імуносупресор); у дитини виявлено лімфоцитопенію та зниження концентрації імуноглобулінів, що не часто спостерігають у побідно лікованих немовлят. Довготривале спостереження за дітьми, чиї матері отримували преднізон в якості імуносупресанта при вагітності не виявило несприятливих фізичних, імунологічних та неврологічних наслідків. Наступне дослідження в препубертатному періоді виявило вищу денну концентрацію кортизолу без асоціації з несприятливими наслідками у дітей, матері яких отримували преднізон в період вагітності.

Повідомляється про ефективність преднізолону та низьких доз аспірину у жінок з підвищеним рівнем антитіл до фосфоліпідів. Не продемонстровано, що преднізон попереджує повторну загибель плода у жінок з антифосфоліпідним синдромом, більш того, він погіршує результат вагітності при призначенні жінкам з безсимптомним перебігом.

Дані,  отримані як при експериментах у тварин, так  і при клінічних спостереженнях, припускають, що пренатальний прийом преднізону може пригнічувати розвиток плода і асоціюватися з підвищенням частоти низької ваги новонароджених. В деяких випадках це є наслідком основного захворювання, з приводу якого і призначаються кортикостероїди (часто колагенози та бронхіальна астма).

Існують розбіжності щодо користі призначення преднізону вагітним з імунною тромбоцитопенічною пурпурою.  В найпершому повідомленні зазначається, що доза 10-20 мг преднізону на 10-14 днів перед пологами значно підвищує кількість тромбоцитів у новонароджених. Однак, рев’ю 1989 року підсумувало, що аналогічні дані не отримані при інших дослідженнях і тому така терапія не може рекомендуватися. Коротке повідомлення 1988 року, надане іншою групою вчених, яке не увійшло до вищенаведеного аналізу 1989 року, інформує про 2 вагітності пацієнтки з  імунною тромбоцитопенічною пурпурою: призначення 20 мг преднізону на 14 днів не було ефективним для попередження тромбоцитопенії у першої дитини, однак, при наступній вагітності, приблизно через рік, доза в 60 мг преднізону на день протягом 3 тижнів перед пологами виявилась ефективною в профілактиці неонатальної тромбоцитопенії. Хоча одного випадку недостатньо для підтвердження ефективності преднізону при імунній тромбоцитопенічній пурпурі, ці факти потребують додаткових досліджень. Запропоновано призначення дози 0,5-1 мг/кг/день преднізону в комбінації з імуноглобуліном для покращення стану немовлят.

Були створені 2 реєстри вагітних для отримання інформації про жінок з аутоімунними захворюваннями або після трансплантації, яких лікували преднізолоном або іншими глюкокортикоїдами.

Жінки з аутоімунними захворюваннями можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Жінки після трансплантації можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://www.jefferson.edu/ntpr/.

Застосування препарату під час вигодовування:  

При призначенні в період лактації невелика кількість преднізону та його активного метаболіту – преднізолону – потрапляє в грудне молоко. При материнських дозах преднізолону понад 20 мг/день деякі клініцисти рекомендують призупинити годування, принаймні, на 4 години. Навіть при дозі 80 мг/день в молоко потрапляє еквівалент менш ніж 10% ендогенного кортизолу самого немовляти і, малоймовірно, що така доза може спричинити клінічно значимий ефект.

Як американська академія педіатрії, так і робоча група ВООЗ по лактації відносять преднізон та преднізолон до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів.

Депо-ін’єкції високих доз інших кортикостероїдів в суглоби при теносиновітах можуть тимчасово  зменшувати продукцію грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не продемонстровано ефективності преднізону при неплідності з наявністю антиспермальних антитіл, хоча комбіноване призначення з аспірином (ацетилсаліцилова кислота) дещо підвищувало частоту настання вагітностей у жінок з іншими антитілами при екстракорпоральному заплідненні.  

Повідомляється про чоловіків з трансплантацією органів, які кілька років отримували преднізон і стали батьками дітей з множинними вадами, але зв’язок з цим лікуванням здається малоймовірним.

Давніше повідомлення інформує про асоціацію між прийомом 30 мг/день преднізолону протягом 15 днів зі зниженням кількості та рухливості сперматозоїдів, але нижчі дози (20 мг/день) призначають чоловікам при неплідності з наявними антиспермальними антитілами для покращення рухливості сперми та підвищення частоти настання вагітності.

Дослідження з охопленням 164 чоловіків після трансплантації нирок і лікування преднізоном та іншими імуносупресантами не виявило  несприятливого впливу на плідність.

У жінок з ревматоїдним артритом зв’язок між преднізоном та часом настання вагітності спостерігався тільки коли доза препарату перевищувала 7,5 мг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Група/призначення:  

Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги, глюкокортикоїди. Це аналог преднізолону.

Покази: первинна або вторинна недостатність кори наднирникових залоз; ревматичні захворювання (ревматоїдний артрит, остеоартрит, бурсит, анкілозуючий спондиліт, системний червоний вовчак); шкірні захворювання тощо. Також призначається для лікування токсикозу вагітних та зменшення частоти гіперстимуляції яєчників перед екстракорпоральним заплідненням.

Альтернативні назви / синоніми:

Медрол, метипред, солу-медрол.

Діюча речовина: метилпреднізолон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки розвитку плоду.

Див. статтю Критичні періоди розвитку плоду та чутливість до різних факторів

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Стеноз артеріальної протоки спостерігався у потомства щурів, якщо самці при вагітності вводили преднізолон в дозах від 10  до 1000 разів вищих від рекомендованих для людини. Високі дози глюккортикоїдів можуть викликати розщілини піднебіння у гризунів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проведено епідеміологічні дослідження для з’ясування впливу кортикостероїдів на формування розщілини піднебіння. Одне з таких досліджень виявило такий вплив тільки місцево застосовуваних  кортикостероїдів. Аналіз цих даних виявив відсутність зростання частоти вроджених вад при вживанні кортикостероїдів, але не виключив можливої асоціації препаратів з розщілинами.

Група дослідників виявила, що зв’язок між кортикостероїдами та розщілинами обличчя не є значним і припустила, що кофактором цього впливу може бути діоксин з навколишнього середовища.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Угорщині, не виявило асоціації між вродженими вадами та впливом кортикостероїдів.

Каліфорнійська програма моніторингу вроджених  вад розвитку (California Birth Defects Monitoring program) у дослідженні випадок-контроль оцінювала асоціацію між вродженими аномаліями та вживанням глюкокортикоїдів в період за 1 місяць до вагітності та до 3 місяця вагітності (периконцепційний період). За період від 1987 до 1989 років спостерігали за 553601 народженням. Були діагностовані наступні вроджені вади у народжених живими та мертвими: орофаціальні розщілини, конотрункальні дефекти («сині» вроджені вади серця), дефекти нервової трубки, аномалії кінцівок. В матерів дітей брали інтерв’ю по телефону в середньому через 3,7 років після пологів та через 3,8 років в контрольній групі для з’ясування будь-яких впливів в периконцепційний період.  Інформацію отримали від наступної кількості матерів дітей з вродженими вадами: орофаціальними розщілинами (N=662, 85% від всіх випадків розщілин), конотрункальними дефектами (N=207, 87%), дефектами нервової трубки (N=265, 84%) та від 734-х жінок з контрольної групи (78%). Орофаціальні розщілини поділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди – одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершених вагітностей  в період між 1985 та 1992 роками виявлено новонароджених, які в І триместрі зазнали впливу наступних препаратів: 143 преднізолону, 236 преднізону, 222 метилпреднізолону. Кількість виявлених вроджених вад, очікувана кількість та відсоток для кожного з цих препаратів були наступними: 11/6 (7,7%), 11/10 (4,7%) та 14/9 (6,3%) відповідно. Ці дані не підтримують думку про зв’язок цих препаратів із зростанням частоти вроджених вад, за винятком преднізолону. В останньому випадку певну роль відіграють інші фактори, такі як основне захворювання матері та вживання інших ліків одночасно.

Деякі дослідники повідомляють про успішне лікування преднізолоном токсикозу вагітних, хоча один випадок асептичного некрозу голівки стегнової кістки пов’язують саме з цим. Призначення метилпреднізолону для лікування токсикозу в невеликій групі вагітних не викликало зниження ваги новонароджених. Дані, отримані з експериментів над тваринами та клінічні спостереження припускають сповільнення росту та зниження ваги плода при дії метилпреднізолону пренатально.

В деяких випадках результат вагітності залежить від основного захворювання, з приводу якого і призначався препарат (як правило це колагенози та судинні захворювання). Однак, інші автори спостерігали сповільнення росту плода у пацієнток після трансплантації нирки, яких лікували глюкокортикоїдами незважаючи на нормальні функції трансплантату  та нормальний або незначно підвищений артеріальний тиск.

Метилпреднізолон та інші глюкокортикоїди призначають для зниження ймовірністі розвитку респіраторного дистрес-синдрому у передчасно народжених дітей між 28 та 36 тижнями гестації. Таке лікування не підвищує ризик нерозпізнаних внутрішньоутробних інфекцій або передчасних пологів. В даний час для лікування прискорення дозрівання легенів у плода препаратами вибору вважаються бетаметазон та дексаметазон.

Лікування високими дозами метилпреднізолону в пізніх термінах вагітності з приводу хвороби Крона та протягом всієї вагітності  від ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури асоціювали з пригніченням функції наднирників у 2 новонароджених.

В невеликій групі пацієнток після трансплантації нирок, які приймали кортикостероїди як частину імуносупресивної терапії, секреція попередників естрогену наднирниками плода була зменшена. Незважаючи на такий вплив на наднирники, новонароджені були здоровими.

Були створені 2 реєстри вагітних для отримання інформації про жінок з аутоімунними захворюваннями або після трансплантації, яких лікували преднізолоном або іншими глюкокортикоїдами.

Жінки з аутоімунними захворюваннями можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Жінки після трансплантації можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://www.jefferson.edu/ntpr/.

Застосування препарату під час вигодовування:  

При призначенні метилпреднізолону в період лактації невелика кількість його потрапляє в грудне молоко. Робоча група ВООЗ по лактації не вважає наявні дані достатніми для дачі рекомендацій щодо прийому метилпреднізолону при лактації. В той же час як американська академія педіатрії, так і робоча група ВООЗ по лактації відносять преднізон та преднізолон до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів. При материнських дозах понад 20 мг/день деякі клініцисти рекомендують призупинити годування принаймні на 4 години. Навіть при дозі 80 мг/день в молоко потрапляє еквівалент менш ніж 10% ендогенного кортизолу самого немовляти і, малоймовірно, що така доза може спричинити клінічно значимий ефект.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Короткотривале лікування преднізолоном призначається при імунологічній неплідності у чоловіків. Частина дослідників не вважають таку терапію ефективною. Тривале лікування високими дозами може порушити сперматогенез і на відновлення може знадобитися  6 місяців. Таке використання кортикостероїдів, однак, не впливає на кількість хромосом або морфологію сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.06.2016 р

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Комбінований препарат: сульфаметоксазол (сульфаніламідний препарат) та триметоприм (антибактеріальний препарат). Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми: септра, ко-тримоксазол.

Діюча речовина: сульфаметоксазол + триметоприм.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці. Бактрим спричиняв вроджені вади у щурів. Дослідження у людини не продемонстрували послідовного зростання ризику специфічних вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату пероральні дози 533 мг/кг або 200 мг/кг призводили до зростання частоти вроджених вад, переважно розщілини піднебіння у щурів. Не спостерігали вад при наступних дозах: 512 мг/кг сульфаметоксазолу та 128 мг/кг триметоприму. При іншому дослідженні розщілину піднебіння виявляли в 1 з 9 нащадків при використанні дози сульфаметоксазолу 355 мг/кг та триметоприму 88 мг/кг у не вказаних видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфісоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму в І триместрі. В групі сульфісоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між  сульфаметоксазолом/ триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98 очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Два ретроспективних дослідження виявили можливу асоціацію між прийомом на пізніх термінах вагітності триметоприму/сульфаметоксазолу з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених.

Згідно з інструкцією до бактриму при ретроспективному дослідженні з охопленням 186 вагітностей з прийомом матерями плацебо або триметоприму/сульфаметоксазолу не спостерігали вроджених вад. Не виявлено аномалій у 10 дітей матерів, що приймали таку комбінацію в І триместрі. При іншому дослідженні, результати якого також наводяться в інструкції, не виявлено вроджених вад у 35 дітей, чиї матері отримували сульфаметоксазол та тритметоприм в період запліднення та безпосередньо після нього.

Дослідження в Замбії у групі 190 ВІЛ-інфікованих та 156 неінфікованих вагітних, які отримували сульфаметоксазол/триметоприм, не виявлено істотної різниці результатів вагітностей при порівнянні з нелікованими вагітними.  Не було діагностовано вроджених вад у немовлят, які зазнали пренатального впливу препаратів.

Рев’ю 2014 року та мета-аналіз вживання сульфаметоксазолу/триметоприму при вагітності виявили 16 досліджень, які повідомили про вроджені вади серед 232 немовлят від 4196 матерів, які отримували сульфаметоксазол/триметоприм в період вагітності. Серед тих, хто отримував лікування в І триместрі не виявлено значимої різниці в частоті вроджених вад при порівнянні з контрольною групою. Повідомлено, що при 4 дослідженнях випадок-контроль незалежно виявлено підвищений ризик різних вроджених вад: 1) дефектів нервової трубки – 3,4, 95% ДІ 1,1-10,3; 2) кардіоваскулярних вад – 2,9, 95% ДІ 1,6-5,5); 3) та 4) орофаціальних розщілин – 2,0, 95% ДІ 1,2-3,4.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу для профілактики вагітним з ВІЛ з кількістю СD4*, меншою за 200 кл. /мл крові асоціювалось з покращенням результатів.

Невелике французьке дослідження щодо контролю Ку-лихоманки повідомляє про ефективність триметоприму/сульфаметоксазолу у зменшенні плацентарної інфекції, внутрішньоутробної загибелі плодів, материнської хронічної Ку-лихоманки**

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація щодо впливу бактриму при грудному вигодовуванні. Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Рівень вільних та зв’язаних сульфаніламідів в молоці коливається в межах 6-94 мкг/мл. До немовляти з молоком потрапляє 1,6% загальної дози. Рівень препаратів в молоці часто перевищує рівень в сироватці і утримується кілька днів після припинення прийому мамою. При лікуванні співвідношення молоко:плазма становить 0,5-0,6. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілірубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази***.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Триметоприм сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Безперервне лікування чоловіків протягом місяця сульфаметоксазолом/триметопримом призводило до зменшення концентрації сперми на 7-88%. Серед можливих механізмів – втрата фолатів сперматогенним епітелієм внаслідок пригнічення триметопримом дигідрофолатредуктази.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів.

Альтернативні назви / синоніми: гантрізін, сульфісоксазол.

Діюча речовина: сульфізоксазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу цих препаратів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Експерименти з сульфадіазином та сульфізоксазолом припускають можливість порушення розвитку тварин при використанні високих доз. У випадку сульфізоксазолу ці порушення включали скелетні дефекти у мишей та щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Однак, дослідження з охопленням 94 немовлят, матері яких приймали сульфаніламіди при вагітності для профілактики ревматичної лихоманки, не продемонструвало підвищення частоти передчасних пологів, жовтяниці,  ядерної жовтяниці. Повідомляється про 2 випадки гемолітичної анемії у новонароджених та 1 у плода. Немовлята вижили, а у випадку діагностики такого стану у плода мама була гомозиготою за дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази*. Жінку лікували сульфізоксазолом з приводу інфекції сечових шляхів за 2 тижні до народження мертвого хлопчика на 36 тижні вагітності, в якого на аутопсії діагностовано мацерацію, виражену анемію, генералізований набряк.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Більшість повідомлень щодо пренатального призначення сульфаніламідів не свідчать про підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфізоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму (антибактеріальний препарат) в І триместрі. В групі сульфісоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між сульфаметоксазолом/триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98-ми очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30-ма окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Сульфізоксазол як і інші сульфаніламіди проникає до грудного молока. Його метаболіт N4-ацетилсульфізоксазол є первинною формою, яку знаходять в молоці. Сульфаніламіди протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі сульфаніламіди, включно з сульфасалазином та сульфаніламідом, асоціюються зі зниженням фертильності у чоловіків.

Дослідники з Індії повідомили про значне підвищення відсотку абортів та зменшення народжених живими у 300 чоловіків, які по роду своєї діяльності на фармацевтичному виробництві зазнали впливу сульфаніламідів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів.

Входить до складу комбінованих препаратів, найчастіше в комбінації з триметопримом (антибактеріальний препарат). Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Гантанол. Комбіновані препарати з триметопримом: бактрим, септра, ко-тримоксазол.

Діюча речовина: сульфаметоксазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про ембіотоксичні та тератогенні наслідки в експериментальних тварин, але ці результати не були відтворені при інших дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфізоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму (антибактеріальний препарат) в І триместрі. В групі сульфізоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між  сульфаметоксазолом/ триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98 очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях, отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того, вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Два ретроспективні дослідження виявили можливу асоціацію між прийомом на пізніх термінах вагітності триметоприму/сульфаметоксазолу з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу для профілактики вагітним з ВІЛ з кількістю СD4*, меншою за 200 кл. /мл крові асоціювалось з покращенням результатів.

Невелике французьке дослідження щодо контролю Ку-лихоманки повідомляє про ефективність триметоприму/сульфаметоксазолу у зменшенні плацентарної інфекції, внутрішньоутробної загибелі плодів, материнської хронічної Ку-лихоманки*

Застосування препарату під час вигодовування:

Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Рівень вільних та зв’язаних сульфаніламідів в молоці коливається в межах 6-94 мкг/мл. До немовляти з молоком потрапляє 1,6% загальної дози. Рівень препаратів в молоці часто перевищує рівень в сироватці  і утримується кілька днів після припинення прийому мамою. При лікуванні співвідношення молоко:плазма становить 0,5-0,6. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілірубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази***.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Безперервне лікування чоловіків протягом місяця сульфаметоксазолом/триметопримом призводило до зменшення концентрації сперми на 7-88%. Серед можливих механізмів – втрата фолатів сперматогенним епітелієм внаслідок пригнічення триметопримом дигідрофолатредуктази.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 07.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Сульфаніламіди. Засоби для застосування в дерматології. Хіміотерапевтичні засоби для місцевого застосування з антимікробною дією.

Покази: місцеве лікування та профілактика інфекцій спричинених Pseudomonas і Staphylococcus при забиттях, ранах та опіках.

Альтернативні назви / синоніми:

Мікросульфон, сільваден, сульфадіазин срібла, аргедин, арген, дермазин, сульфаргин.

Діюча речовина: сульфадіазин срібла.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини відсутні; припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Проте сульфадіазин срібла призначається місцево і системне всмоктування виявлено тільки для срібла.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення сульфадіазину вагітним щурам та мишам призводило до зростання частоти вроджених вад, але тільки при використанні дуже високих доз (біля 1000 мг/кг).

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування відсутній. З сульфаніламідами пов’язані певні побічні наслідки, проте не відомо, чи це стосується сульфадіазину срібла.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів. Це метаболіт сульфасалазину.

Сульфапіридин згідно іноземних джерел більше не призначається для лікування інфекцій в людини. Однак, його можна призначати для терапії лінійного IgA-залежного бульозного дерматозу*.

Сульфапіридин є хорошим антибактеріальним препаратом, але його водо розчинність дуже залежна від рівня pH і тому існує ризик кристалізації в сечовому міхурі або уретрі, що, в свою чергу, призведе до болю та закупор.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: сульфапіридин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Сульфапіридин є метаболітом сульфасалазину. Приблизно 30% сульфасалазину абсорбується у тонкому кишечнику; інші 70% метаболізуються завдяки кишковій флорі у товстому кишечнику до сульфапіридину і 5-аміносаліцилової кислоти. Максимальна концентрація сульфасалазину і його метаболітів у плазмі відрізняється залежно від індивідуальних особливостей пацієнтів; при повільному ацетилюванні їх концентрація значно вища, що збільшує ризик появи побічних ефектів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Щодо сульфасалазину, метаболітом якого є сульфапіридин: репродуктивні дослідження у щурів та кролів з використанням доз, які у 6 разів перевищували рекомендовану для людини, не виявлено порушень фертильності та шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфасалазин та його метаболіт сульфапіридин швидко проникають до плаценти з досягненням концентрації у плода на рівні материнської. При народженні у 11 немовлят концентрація сульфасалазину та сульфапіридину становила 4,6 та 18,2 мкг/мл, відповідно. Жоден з цих рівнів не був достатнім для витіснення білірубіну зі зв’язку з альбуміном.  Не повідомляється про виражену неонатальну жовтяницю та ядерну жовтяницю у новонародждених, навіть якщо матері приймали сульфасалазин на момент пологів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4), уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того, вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Старіші повідомлення щодо прийому сульфасалазину при лактації інформують про наявність в молоці тільки одного сульфапіридину (його метаболіту). Новіші дослідження виявили в молоці також 5-аміносаліцилову кислоту. Дослідження у 8 матерів, які приймали сульфасалазин та їхніх дітей на грудному вигодовуванні оцінювало рівень сульфасалазину та сульфапіридину в сироватці матерів та немовлят, а також  в грудному молоці.  Виявлено, що немовля на грудному вигодовуванні отримує незначну кількість препаратів. Застосування сульфасалазину в період лактації асоціювалось з кривавою діареєю у немовлят. Інше повідомлення пов’язує індукцію діареї у немовлят на грудному вигодовуванні з 5-аміносаліциловою кислотою. Хоча до грудного молока потрапляє тільки невелика кількість цього метаболіту, деякі новонароджені не можуть толерувати навіть цю незначну кількість. Американська академія педіатрії класифікує більшість сульфаніламідів як препарати, зазвичай, сумісні з грудним вигодовуванням з відміткою про уникнення призначення недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази**.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування сульфасалазином асоціювалось з неплідністю у чоловіків та порушеннями в спермограмі, включно з олігоспермією та порушенням рухливості.  Цей наслідок виявився зворотним. Несприятливий вплив на якість сперми пов’язують з метаболітом сульфасалазину – сульфапіридином; зміни швидко зникали при заміні терапії 5-аміносаліциловою кислотою на іншу. Одне повідомлення асоціює сульфасалазин з імпотенцією.

Проспективне когортне дослідження в Нідерландах щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту виявило, що преконцепційний прийом сульфасалазину не затримує настання вагітності, на відміну від не стероїдних протизапальних препаратів та преднізону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів. По структурі це одна молекула 5-аміносаліцилової кислоти (месалазин), приєднана до однієї молекули сульфапіридину за допомогою азо-групи.

Сульфасалазин є антагоністом фолієвої кислоти (див. інформацію нижче).

Покази: виразковий коліт*, хвороба Крона**, ревматоїдний артрит.

Альтернативні назви / синоніми: азульфідін.

Діюча речовина: салазосульфапіридин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі.

Потенційні несприятливі наслідки впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Приблизно 30% сульфасалазину абсорбується у тонкому кишечнику; інші 70% метаболізуються завдяки кишковій флорі у товстому кишечнику до сульфапіридину і 5-аміносаліцилової кислоти. Максимальна концентрація сульфасалазину і його метаболітів у плазмі різниться залежно від індивідуальних особливостей пацієнтів; при повільному ацетилюванні їх концентрація значно вища, що збільшує ризик появи побічних ефектів. Більша частина абсорбованого сульфасалазину повертається з жовчю в кишковий тракт, менша частина виводиться із сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення сульфасалазину становить 5-10 годин. Більшість виділеного сульфапіридину абсорбується і досягає максимальної концентрації в плазмі через 12–24 годин після прийому препарату. Більшість повідомлень про використання сульфасалазину при вагітності не асоціюють його з несприятливими результатами вагітностей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Щодо сульфасалазину: репродуктивні дослідження у щурів та кролів з використанням доз, які у 6 разів перевищували рекомендовану для людини, не виявлено порушень фертильності та шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Не повідомляється про зростання частоти вроджених вад при прийомі в період вагітності сульфасалазину. Однак, доступні  3 повідомлення про 5 новонароджених (2 мертвонароджених) з вродженими вадами внаслідок впливу препарату. Проте достеменно невідомо, чи вада виникла від дії препарату, основного захворювання матері або комбінації цих чи інших факторів. Це були наступні вроджені вади: 1) двобічна розщілина губи та піднебіння, гідроцефалія, дитина померла; 2) дефект міжшлуночкової перетинки, коарктація аорти; 3) полікистоз нирок (синдром Поттер ІІ а), рудиментарний лівий ріг матки, мертвонароджений, І з двійні; 4) обличчя Поттер, гіпоплазія легенів, відсутність нирок та уретри, клишоногість, мертвонароджений, ІІ з двійні; 5) дефект міжшлуночкової перетинки, коарктація аорти, макроцефалія; гіперплазія ясен, малі вуха (2 останні стани вважаються успадкованими).

Сульфасалазин та його метаболіт сульфапіридин швидко проникають до плаценти з досягненням концентрації у плода на рівні материнської. При народженні у 11 немовлят концентрація сульфасалазину та сульфапіридину становила 4,6 та 18,2 мкг/мл, відповідно. Жоден з цих рівнів не був достатнім для витіснення білірубіну зі зв’язку з альбуміном.  Не повідомляється про виражену неонатальну жовтяницю та ядерну жовтяницю у новонародждених, навіть якщо матері приймали сульфасалазин на момент пологів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4), уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скореговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Анкетне опитування 531 вагітної із запальним захворюванням кишечника дійшло висновку, що, за винятком хвороби Крона, ця група захворювань не призводить до несприятливих результатів вагітностей. Лікування призначили 288 пацієнткам і  воно не призвело до підвищення частоти акушерських ускладнень в порівнянні із загальною популяцією. Коли лікованих жінок порівняли з тими, що не отримували терапії, сульфасалазин сам по собі не підвищував частоти ускладнень вагітності. При прийомі комбінації преднізону (глюкокортикоїд) із сульфалазином спостерігали зростання частоти ускладнень у пацієнток з хворобою Крона. Інше дослідження в Британії також проводилось на основі опитування 1100 пацієнток з хворобою Крона щодо результатів вагітностей. В цій групі не виявлено доказів підвищення частоти вроджених вад, але автори зазначають, що з 39 повідомлених випадків вроджених вад в 29 з них матері приймали сульфасалазин. Цей показник є вищим від очікуваного (20 випадків), але може також свідчити про популярність сульфасалазину у лікуванні хвороби Крона.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) виявило 17 вагітностей (0,07%) з прийомом сульфасалазину з виявленими вадами та 26 (0,07%) вагітностей в контрольній групі здорових народжень. Загальне співвідношення шансів становило 1,3 (95% ДІ 0,9-1,8) – статистично незначиме підвищення ризику. Жодний аналіз не виявив істотного зростання окремих вроджених вад при порівнянні з контрольною групою. Висновки лімітовані невеликою кількістю випадків прийому сульфасалазину.

Данське когортне дослідження з використанням національного реєстру пацієнтів, реєстру народжень та національної бази виписаних рецептів виявило 900 дітей, народжених жінками з хворобою Крона у період 1996-2004 років, з яких 179 отримали рецепти на сульфасалазин або 5-аміносаліцилову кислоту та 73- які отримали рецепти тільки на стероїди або в комбінації як із сульфасалазином, так і з 5-аміносаліциловою кислотою. Не виявлено статистично значимого підвищення частоти низької ваги новонароджених або вроджених вад.

Дослідження на основі медичного реєстру народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) та бази даних виписаних рецептів за період 2004-2007 років виявило 119 чоловіків та жінок, які отримали, принаймні, 1 рецепт на сульфасалазин в період за 3 місяці до запліднення та при вагітності. Не виявлено статистично значимого підвищення частоти вроджених вад.

Повідомлення вагітності на фоні виразкового коліту інформує про 66 випадків з прийомом сульфасалазину як мінімум протягом 1 місяця в якості монотерапії або в поєднанні з іншими препаратами. Було виявлено 1 дитину з вродженими вадами в порівнянні з 2 випадками серед 88 жінок, які не отримували лікування виразкового коліту в період вагітності. Не спостерігали підвищення частоти жовтяниці в новонароджених або матерів, які приймали сульфасалазин.

Сульфасалазин є антагоністом фолієвої кислоти  – інгібітором дигідрофолатредуктази. Проводилось дослідження для з’ясування можливої ролі такого ефекту в формуванні вроджених вад, які можна попередити призначенням фолієвої кислоти.  Порівнювали немовлят з орофаціальними розщілинами та кардіоваскулярними аномаліями з дітьми з вадами, які не вважаються фолат-залежними. Відносний ризик при прийомі жінкою в І триместрі препаратів-антагоністів фолієвої кислоти (триметоприму (антибактеріальний засіб), тріамтерену (калій-зберігаючий діуретик), сульфасалазину) становив 3,4 (95% ДІ 1,8-6,4) для кардіоваскулярних вад та 2,1 (1,4-3,2) для орофаціальних розщілин. Ці висновки стосуються групи препаратів разом і невідомо в якій мірі окремі препарати асоціюються з вадами.

Проводилось дослідження результатів вагітностей від партнерів-чоловіків, які отримували для лікування запальних захворювань суглобів хворобо–модифікуючі протиревматичні препарати (ХМПРП) (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)), включаючи сульфасалазин, за 12 тижнів до запліднення. Не виявлено різниці результатів вагітностей при порівнянні з тими, де батько не отримував терапії.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Старіші повідомлення щодо прийому сульфасалазину при лактації інформують про наявність в молоці тільки одного сульфапіридину. Новіші дослідження виявили в молоці також 5-аміносаліцилову кислоту. Дослідження у 8 матерів, які приймали сульфасалазин, та їхніх дітей на грудному вигодовуванні оцінювало рівень сульфасалазину та сульфапіридину в сироватці матерів та немовлят, а також  в грудному молоці.  Виявлено, що немовля на грудному вигодовуванні отримує незначну кількість препаратів.  Застосування сульфасалазину в період лактації асоціювалось з кривавою діареєю у немовлят. Інше повідомлення пов’язує індукцію діареї у немовлят на грудному вигодовуванні з 5-аміносаліциловою кислотою. Хоча до грудного молока потрапляє тільки невелика кількість цього метаболіту, деякі новонароджені не можуть толерувати навіть цю незначну кількість. Американська академія педіатрії класифікує сульфасалазин як препарат, зазвичай, сумісний з грудним вигодовуванням з відміткою про уникнення призначення недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази**.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування сульфасалазином асоціювалось з неплідністю у чоловіків та порушеннями в спермограмі, включно з олігоспермією та порушенням рухливості.  Цей наслідок виявився зворотним. Несприятливий вплив на якість сперми пов’язують з метаболітом сульфасалазину – сульфапіридином; зміни швидко зникали при заміні терапії 5-аміносаліциловою кислотою на іншу. Одне повідомлення асоціює сульфасалазин з імпотенцією.

Проспективне когортне дослідження в Нідерландах щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту виявило, що преконцепційний прийом сульфасалазину не затримує настання вагітності, на відміну від не стероїдних протизапальних препаратів та преднізону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.