ФЕНІТОЇН

Назва англійською мовою: Phenytoin.

Група /призначення: антиконвульсант, гідантоїновий антиконвульсант. Антагоніст фолієвої кислоти.

ФЕНІТОЇН Є ВИЗНАНИМ ТЕРАТОГЕНОМ ДЛЯ ЛЮДИНИ

ФЕТАЛЬНИЙ ГІДАНТОЇНОВИЙ СИНДРОМ

 

Загальні підходи/принципи протисудомної терапії у вагітних. Клінічні міркування: Жінкам репродуктивного віку з епілепсією слід надавати роз’яснення щодо потенційного ризику для плода як самих судом, так і протисудомних препаратів, особливо жінкам, які планують вагітність або вже при надії. Протисудомне лікування необхідно регулярно переглядати, особливо якщо жінка планує вагітність. Вагітним, які отримують протисудомну терапію, не дозволяється раптово її припиняти, оскільки це може призвести до погіршення з важкими наслідками для самої жінки і плода. Для лікування епілепсії у вагітних перевага надається монотерапії, позаяк використання кількох протиепілептичних препаратів асоціюється з вищим ризиком вроджених вад. Необхідно приймати фолієву кислоту за 4 тижні до концепції та ще 12 тижнів після. Під час вагітності можливе підвищення частоти судом через зміни у фармакокінетиці. Рекомендоване періодичне визначення концентрації у плазмі для належної корекції дози. Через потенційні зміни зв’язування препаратів з білками плазми, моніторинг рівня в крові слід проводити, опитаючись на незв’язану фракцію.

Альтернативні назви / синоніми: дилантин, дифенілгідантоїн, гідантоїн, фенілгідантоїн, дифенін.

Діюча речовина: дифенілгідантоїн.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний, важається тератогеном.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прийом фенітоїну в період вагітності асоціюється зі значним ризиком великих та малих вроджених вад розвитку плода та кровотеч у новонародженого. Описано характерний паттерн вроджених вад, відомий як фетальний гідантоїновий синдром.

Якщо жінка все ж таки завагітніла на фоні такої терапії, то це не є підставою для переривання вагітності. В цьому випадку, особливо якщо вплив препарату відбувався в І триместрі, слід призначити експертне ультразвукове обстеження для оцінки розвитку плоду та виключення наявності вроджених вад.

ВИСНОВКИ: Якщо фенітоїн використовується в період вагітності або якщо жінка вагітніє на фоні такого лікування, то її слід інформувати про потенційну шкоду для плода. В період вагітності може зрости частота судом через порушення факрмакокінетики. Слід моніторувати концентрацію у плазмі частіше з корекцією дози при потребі. Після пологів можливе повернення до попереднього дозування. Рекомендована фолієва кислота в дозі 4-5 мг/день. Протиепілептичні препарати можуть перешкоджати засвоєнню фолієвої кислоти або впливати на її метаболізм шляхом стимулювання системи цитохрому P Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію, позаяк препарат понижує ефективність гормональних контрацептивів. Жінок, які завагітніли на фоні лікування, закликають звертатись, щоб бути включеними до північно Американського реєстру вагітних, які приймають протиепілептичні препарати (North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Фенітоїн підвищує частоту вроджених аномалій у мишей, щурів і кролів. Попри повідомлення про множинні дефекти на підставі тератологічних досліджень, виділяють аномалії, особливо пов’язані з фенітоїном, такі, як розщілина піднебіння, мікромелія, вади розвитку нирок, гідроцефалія. Мефенітоїн, подібний препарат, також підвищує частоту вроджених вад розвитку у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Термін фетальний антиконвульсантний синдром (fetal anticonvulsant syndrome (FACS) охоплює комплекс аномалій та інших несприятливих ефектів, однакових для ряду протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, фенітоїну, барбітурати, вальпроати.

Характерний паттерн вроджених вад, відомий як фетальний гідантоїновий синдром, частково був описаний у 1958 році, коли Meadow спостерігав певні лицеві аномалії у немовлят з впливом фенітоїну та інших антиконвульсантів. У 1973 році дві групи дослідників незалежно описали незвичні аномалії пальців кистей та стоп у немовлят з таким впливом. Основний синдром складається з різного ступеня вираженості гіпоплазії та осифікації дистальних фаланг та краніофаціальних аномалій. Також при фетальному гідантоїновому синдромі часто спостерігаються затримка росту, фізичного та розумового, вроджені вади серця. Можливі інші вроджені вади розвитку.

Фетальний гідантоїновий синдром (Fetal hydantoin syndrome), синоніми дилантинова ембріопатія, фенітоїнова ембріопатія, гідантоїнова ембріопатія/ Dilantin embryopathy, Phenytoin embryopathy, Hydantoin embryopathy.

 

Фенітоїн – шкала часу – timeline.

Фенітоїн введений в клінічну практику в 1938 році, а у 1964 році виявлено тератогенні ефекти цого препарату. З того часу з’явились чисельні огляди та дослідження тератогенного впливу фенітоїну та інших антиконвульсантів. Виходячи з цих літературних даних, у жінок з епілепсією, які приймають фенітоїн, окремо або в комбінації з іншими антиконвульсантами, ризик вроджених вад у дитини в 2-3 рази перевищує загальнопопуляційний. Не завжди було відомо, чи цей підвищений ризик був наслідком впливу антиепілептичних препаратів, генетикою самого захворювання або комбінацією цих факторів, хоча минулі докази свідчать про причинну дію препаратів. 15 епідеміологічних досліджень, наведених оглядачами у 1981 році виявили коливання частоти вроджених вад у лікованих жінок з епілепсією в межах 2,2-26,1%. В кожному випадку рівень у лікованих пацієнток був вищим, ніж у не лікованих та здорових з контрольної групи. Дослідження у тварин також виявили причетність препаратів та припустили залежну від дози відповідь. Два дослідження, наведені нижче, свідчать про те, що вроджені вади у дітей матерів з епілепсією, які отримували протисудомні препарати, були спричинені цими медикаментами.

Результати попередніх досліджень.

Проспективне дослідження, опубліковане у 1999 році описало результати 517 вагітностей жінок з епілепсією за даними одного італійського центру, починаючи з 1977 року. Після виключення генетичних та хромосомних аномалій вроджені вади класифікували як важкі структурні дефекти, помірно виражені структурні дефекти та деформації. Малі аномалії до уваги не брали. З аналізу також виключили спонтанні аборти (N=38) та ранні медичні аборти (N=20), а також 7 вагітностей, які закінчились пологами в інших медичних установах. При решті 452 вагітностях антиконвульсанти приймались в 427 випадках, з них 313 монотерапія: фенітоїн (N=31), карбамазепін (N=113), фенобарбітал (N=83), вальпроат (N=44), примідон (N=35), клоназепам (N=6), інші (N=1). Не виявлено вад в групі 25 вагітних без впливу антиконвульсантів. В 42 випадках з вадами (9,3%) вони розподілились наступним чином: 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) помірні, 8 (1,8%) деформації. Три вади виявлені в групі монотерапії фенітоїном: 1 (3,2%) помірного ступеня (пупкова кила) та 2 (6,4%) деформації (клишоногість та вивих кульшового суглобу). Дослідники дійшли висновку, що антиконвульсанти були первинним фактором ризику підвищення частоти вроджених аномалій.

Проспективне когортне дослідження, яке проводилось в період 1986-1993 років в 5 пологових будинках, мало намір визначити, чи антикоагулянти або інші фактори (наприклад, генетичні) були відповідальними за групу аномалій у немовлят матерів, лікованих антиконвульсантами в період вагітності. Всього було охоплено 128 049 вагітних в пологах щодо впливу антиконвульсантів. Ідентифіковано 3 групи одноплідних вагітностей: а) з впливом антиконвульсантів; в) без впливу антиконвульсантів, але з судомами в анамнезі матерів; с) без впливу антиконвульсантів і без анамнезу судом (контрольна група). Після застосування критеріїв виключення, включно з впливом інших тератогенів, було проаналізовано наступну кількість новонароджених, згідно з вищенаведеним поділом на групи: 316, 98 і 338, відповідно. Монотерапія застосовувалась у 223 жінок наступними препаратами: фенітоїн (N=87), фенобарбітал (N=64), карбамазепін (N=58) і дуже мало випадків для аналізу – вальпроєва кислота, клоназепам, діазепам, лоразепам. 94 немовлята зазнали впливу двох та більше антиконвульвантів. Всі діти були обстежені системно (сліпо в 93% випадків) щодо ембріопатії, асоційованої з впливом антиконвульсантів (великі вади, гіпоплазія середньої третини обличчя та пальців, мікроцефалія, затримка внутрішньоутробного розвитку). При порівнянні з контрольною групою істотні асоціації між антиконвульсантами та антиконвульсантною ембріопатією були наступними: монотерапія фенітоїном – 20,7% (18/87), монотерапія фенобарбіталом – 26,6% (17/64), монотерапія будь-яким препаратом – 20,6% (46/223), вплив більше 2 антиконвульсантів – 28,0% (26/93), всі немовлята з впливом антиконвульсантів (моно- та полі терапія) – 22,8% (72/316). Незначимі асоціації були знайдені у випадку монотерапії карбамазепіном – 13,8% (8/58), у немовлят без впливу антиконвульсантів пренатально у матерів із судомами в анамнезі – 6,1% (6/98) та в контрольній групі – 8,5% (43/508). Дослідники дійшли висновку, що характерний паттерн фізичних аномалій у немовлят з пренатальним впливом антиконвульсантів обумовлений швидше впливом препаратів, аніж самою епілепсією.

Дослідження, опубліковане у 1990 році надало докази, що, принаймні, в деяких випадках тератогенний ефект фенітоїну є вторинним до підвищеного рівня оксидативних метаболітів. Епоксиди в нормі елімінуються ферментом епоксид-гідролазою, але в деяких індивідів активність цього ферменту є низькою. Вимірюючи активність ферменту в певної кількості суб’єктів дослідники запропонували тримодальний розподіл, який регулюється одним геном з двома алельними формами. Запропоновано наявність 3 фенотипів: з низькою активністю (гомозигота за рецесивним алелем), середня активність (гетерозиготний генотип), висока активність (гомозигота за домінантним алелем). У проспективній частині дослідження 19 вагітним з епілепсією, які отримували монотерапію фенітоїном, проведено амніоцентез для визначення активності мікросомальної епоксид-гідроксилази в амніоцитах. 4 жінки з 19 мали низьку активність (<30% від норми). В той час як 15 – нормальну активність (>30%). Як і передбачалось, тільки 4 плоди з низькою активністю ферменту мали ознаки фетального гідантоїнового синдрому.

На противагу вищенаведеному дослідженню, проект 1999 року у мишей із залученням флуконазолу та фенітоїну не зміг підтримати висунуту теорію щодо асоціації між активністю епоксид-гідроксилази та індукованими фенітоїном вродженими вадами розвитку. Оскільки флуконазол пригнічує шлях метаболізму цитохрому Р450, відповідального за метаболізм фенітоїну, автори дослідження вважають, що комбінація препаратів могла би перевірити цю гіпотезу. Однак, попереднє лікування мишей не ембріотоксичними дозами флуконазолу істотно подвоїло (з 6,2% до 13,3%) частоту індукованої фенітоїном розщілини піднебіння. Призначення обох препаратів одночасно істотно підвищувало частоту резорбцій, але не мальформацій. Така відсутність впливу на формування вад може бути пов’язана з підвищенням ембріолетальності цієї комбінації. Механізм тератогенної взаємодії між двома препаратами невідомий.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 332 новонароджених з впливом фенітоїну в І триместрі. Всього виявлено 15 (4,5%) великих вроджених вад при 13 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 5/3; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 1/0; орофаціальних розщілин – 0/0; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 1/1.

Рев’ю 1982 року свідчить, що в дітей матерів з епілепсією можуть спостерігатися практично всі типи мальформацій. Це твердження підтримується літературними даними з описом різноманітних аномалій в результаті впливу фенітоїну з або без інших антиконвульсантів. В одному з вищенаведених випадків мама приймала фенітоїн (300 мг/день) протягом перших 7 місяців вагітності та фенобарбітал (90 мг/день) протягом останніх 2 місяців. Доношена дівчинка мала ознаки фетального гідантоїнового синдрому (гіпопластичні нігті та пласке перенісся), гідроцефалію, поренцефалічну кісту зліва, енцнфалоцеле. Дитина померла у віці 2,5 місяців від бронхопневмонії. Аутопсія головного мозку виявила макро- та мікроаномалії. Вади відповідали змінам, які відбуваються на ранньому терміні вагітності та деструкції тканин, що виникає в другій половині вагітності.

У 1993 році повідомили про можливу асоціацію між фенітоїном і рідкісним дефектом – голопрозенцефалією (група вад розвитку мозку, що викликані порушенням формування півкуль головного мозку та поділу діенцефалона та теленцефалона). Через психомоторні напади та petit mal мама отримувала фенітоїн (350 мг/день) та примідон (500 мг/день) протягом вагітності. Ультразвукове обстеження виявило мікроцефалію. Дівчинка народилась після 36 тижня з вагою та ростом вище 50-го перцентиля. Оцінка за шкалою Апгар становила 3, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Окружність голови (31 см) була нижче 25-го перцентилю. При огляді дитини виявлено: мікроцефалію, вузьке чоло, гіпертелоризм, гіпопластичну середню частину обличчя, вивернуті ніздрі, плаский фільтр, тонку червону кайму верхньої губи. Дистальні фаланги та нігті на кистях і стопах були гіпопластичними. Також відзначено сакральну ямку. Ультразвукове обстеження діагностувало подвоєння правої нирки, гепатомегалію, невеликий дефект міжшлуночкової перетинки, однобічну дисплазію кульшового суглоба. Електроенцефалографія продемонструвала істотну затримку візуальних потенціалів. Магнітно-резонансна томографія діагностувала часткову лобарну голопрозенцефалію з вентральним злиттям гемісфер мозку. Грубі звивини та горизонтальна сегментація, але не сагітальна, були виявлені в лобній долі. Мозолисте тіло було відсутнє. Хоча обоє батьків страждали на епілепсію, не були родичами, каріотип дитини був нормальним (46,ХХ), генетичну причину голопрозенцефалії вважали малоймовірною. Коментатори повідомили про випадок голопрозенцефалії у мертвонародженого немовляти з пренатальним впливом антиконвульсантів. На жаль, клнічне обстеження не зафіксувало наявність або відсутність малих фізичних аномалій, характерних для фетального гідантоїнового синдрому. Однак, вони зазначили, виходячи зі свого досвіду, що встановлення асоціації між фенітоїном та вадами є дуже важким, оскільки вплив антиконвульсантів при вагітності відбувається не дуже часто -1 : 250 народжень, а фенітоїну – 1 : 844, а частота голопрозенцефалії становить 1 : 10000.

В одного мертвонародженого виявили танатоформну карликовість при впливі фенітоїну протягом вагітності в дозі 200 мг/кг, фенобарбіталу (300 мг/день), амітриптиліну (>15 мг/день). Причини вади не встановлено, розглядались вплив препарату та генетичні причини.

Дослідження 2000 року з використанням даних проекту MADRE (Mаlformation and Drug Exposure; вроджені вади та вплив ліків) оцінило тератогенність для людини антиконвульсантів. Серед 8005 немовлят з вродженими вадами основну групу становили діти зі специфічними вадами, контрольну – з іншими аномаліями. З усієї групи 299 дітей зазнали впливу антиконвульсантів в І триместрі. Серед них монотерапія проводилась наступними препаратами: фенітоїн (N=24), фенобарбітал (N=65), мефобарбітал (N=10), карбамазепін (N=46), вальпроєва кислота (N=80), інші препарати (N16). Не виявлено статистично істотних асоціацій з моно- або політерапією фенітоїном. Хоча дослідження підтвердило деякі попередньо відомі асоціації, ряд нових асоціацій з антиконвульсантами були виявлені, що потребує незалежного підтвердження.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 68 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом в І триместрі фенітоїну та ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів: 56 народжених живими, 1 вроджена вада розвитку, 1 спонтанний аборт, 4 медичні аборти. В 6 випадках вплив відбувався в ІІ-ІІІ триместрах з народженням 6 живих дітей без вроджених вад розвитку.

Геморагічні ускладнення у новонароджених.

Фенітоїн та інші антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал) можуть спричиняти ранні геморагічні ускладнення у новонароджених. Геморагії виникають в перші 24 години після народження і можуть бути важкими і навіть фатальними. Точний механізм такого ускладнення не відомий, але може полягати в індукції фенітоїном печінкових мікросомальних ферментів, що виснажує і без того низький резерв вітаміну К у плода. Це призводить до пригнічення залежних від вітаміну К факторів коагуляції ІІ, VII, IX, X. Також повідомляється про індуковану фенітоїном тромбоцитопенію як механізм геморагій у новонароджених. (Див. статтю Протисудомні препарати при вагітності та геморагічна хвороба новонароджених)

Рев’ю 1985 року підсумувало запропоновані раніше різні схеми профілактичного лікування:

• Призначення 10 мг вітаміну К перорально в останні 2 місяці вагітності;
• Призначення 20 мг вітаміну К перорально в 2 останні тижні вагітності;
• Уникнення вживання саліцилатів та призначення вітаміну К в пологах;
• Кесаревий розтин у випадку очікування важких чи травматичних пологів;
• Призначення вітаміну К внутрішньовенно новонародженому в пологовій залі та визначення згортання крові в пуповинній крові;

Хоча всі вищенаведені припущення є логічними, жодне з них не перевірялось в клінічних дослідженнях. Оглядачі рекомендують негайне внутрішньовенне введення вітаміну К і ретельне обстеження новонародженого.

Цікаво, що дослідження 1995 року припустило, що індукований антиконвульсантами дефіцит вітаміну К може бути механізмом, який призводить до максілоназальної гіпоплазії, притаманній фетальному гідантоїновому синдрому. Автори запропонували раннє введення вітаміну К вагітним групи ризику для попередження такої мальформації.

Індукція дефіциту фолієвої кислоти.

Ураження печінки спостерігали у немовлят з впливом фенітоїну та вальпроєвої кислоти. Хоча автори не змогли відслідкувати, який з цих двох препаратів призвів до таких змін, вони дійшли висновку, що найімовірнішим чинником була вальпроєва кислота. Фенітоїн може індукувати дефіцит фолієвої кислоти у пацієнтів з епілепсією шляхом порушення гастроінтестинальної абсорбції або шляхом підвищення печінкового метаболізму цього вітаміну. Індукція дефіциту фолієвої кислоти у плода є менш певною, оскільки плід, як видається, ефективно використовує материнські запаси фолієвої кислоти. Однак, низький фолатний рівень матерів запропонований одним з можливих механізмів підвищення частоти вродених вад у немовлят з пренатальним впливом фенітоїну.

У 1984 році два дослідження вивчали зв’язок між фолієвою кислотою, антиконвульсантами та вродженими вадами. В ретроспективній частині цього дослідження група з 24 жінок, які отримували фенітоїн та інші антиконвульсанти, народила 66 дітей, 10 з них (15%) мали великі вроджені вади. У двох матерів була значно знижена концентрація фолату в еритроцитах. Другій групі жінок з епілепсією (N=22) призначили добавки фолієвої кислоти в дозі 2,5-5,0 мг, починаючи з періоду преконцепції при 26 вагітностях та в перші 40 днів при 6 вагітностях. В цій групі народилось 33 дітей (32 вагітності, 1 двійня) без вроджених вад розвитку – істотна різниця з групою без добавок фолієвої кислоти. Втрата контролю над судомами внаслідок пониження рівня фенітоїну в сироватці від впливу фолієвої кислоти, що може виникати, не становила проблеми в цьому невеликому дослідженні.

Повідомляється про негативну асоціацію між фенітоїном та дефіцитом фолатів. В одному дослідженні матері отримували добавки фолієвої кислоти в середній дозі 0,5 мг/день з 6 – 16 тижня вагітності і до пологів. Вроджені вади діагностували у 20 немовлят (15%) від 133 жінок, яких лікували антиконвульсантами, що відповідає повідомленій частоті при вагітностях без використання добавок. Зазвичай, рівень фолатів був в нормальних для вагітності межах.

Наслідки впливу (в будь-якому періоді протягом 2 або 3 місяців після останньої менструації) антагоністів фолієвої кислоти на розвиток ембріону/плода оцінювало велике мультицентрове дослідження випадок-контроль, опубліковане у 2000 році. За основу взято дані за період 1976-1998 років з 80 пологових відділень або установ третинного рівня. Матерів опитували в період 6 місяців після пологів щодо використання медикаментів в період вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти поділили на 2 групи: група І – інгібітори дегідрофолатредуктази (аміноптерин, метотрексат, сульфасалазин, піріметамін, триамтерен, триметоприм); група ІІ – агенти, як впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або підвищують метаболізм фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон, фенобарбітал). Суб’єктами були 3870 немовлят з кардіоваскулярними дефектами, 1962 – з орофаціальними розщілинами, 1100 з вадами сечової системи. Виключили новонароджених з встановленими синдромами та немовлят з супутніми вадами нервової трубки, оскільки частота останніх знижується при вживанні фолієвої кислоти. Немовлят з редукційними вадами було замало для аналізу. Контрольну групу становили діти з вадами, іншими ніж орофаціальні розщілини, кардіоваскулярні вади, вади сечового тракту, редукційні вади кінцівок та дефекти нервової трубки, також включили немовлят з хромосомними аномаліями та генетичними дефектами. Ризик вроджених вад в контрольній групі не повинен був знижуватись додаванням вітамінів, в жодному випадку не приймались антагоністи фолієвої кислоти. Для групи І відносний ризик кардіоваскілярних вад та орофаціальних розщілин становив 3,4 (95% ДІ 1,8-6,4) та 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. Для випадків у групі ІІ відносний ризик вад серцево-судинної та сечової систем і орофаціальних розщілин становив 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітаміних добавок з фолієвою кислотою (типово в дозі 0,4 мг) знизило ризики в групі І, але не в групі ІІ.

Фармакокінетика та плацентарний трансфер фенітоїну були детально вивчені та переглянуті. При вагітності концентрація фенітоїну в плазмі може знижуватись. Дослідження у тварин та останні повідомлення щодо людини припускають залежний від дози тератогенний ефект фенітоїну. Хоча ці дані базуються на даних від невеликої кількості пацієнтів, доцільним є уникнення надмірно високих концентрацій фенітоїну. Для адекватного контролю судом та попередження гіпоксії плоду рекомендовано проводити ретельний моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці. Також оцінено плацентарну функцію у жінок, які приймають фенітоїн. Не виявлено ефектів фенітоїну, визначеного за сироватковим плацентарним лактогеном людини, 24-годинною повною екскрецією естріолу, вагою плаценти та вагою новонародженого.

В дослідженні з оцінки функції щитоподібної залози не виявлено різниці між лікованими жінками з епілепсією та вагітними контрольної групи. Рівень тироксину в пуповинній крові в одному випадку при впливі антиконвульсантів був значно нижчим від показника в контрольній групі, але було продемонстровано, що це відбулось внаслідок порушення зв’язування з білками, а не порушення функції щитоподібної залози. Інші показники – тиротропін, вільний тироксин, трийодтиронін (ліотиронін) – були подібними в обох групах.

Дослідження 1984 року вивчало вплив фенітоїну на метаболізм вітаміну D в матері та плода. В порівнянні з нормальними контролями було виявлено кілька істотних різниць у рівнях різних сполук вітаміну D та в сироваткових рівнях кальцію, але рівень все ж знаходився в межах норми. Не виявлено змін концентрації лужної фосфатази та фосфату. Автори сумнівалися, чи виявлена різниця має основне клінічне значення.

Фенітоїн може використовуватись для лікування аритмій, індукованих дигіталісом, які не відповідають на інші препарати та для рефрактерних шлуночкових тахіаритмій. Таке короткотривале застосування не повинно несприятливо впливати на плід.

Препарат також використовується для профілактики судом у випадку важкої прееклампсії.

Британський реєстр епілепсії та вагітних (UK Epilepsy and Pregnancy Register) ідентифікував 3 випадки вроджених вад серед 82 вагітностей з впливом монотерапії фенітоїном. Реєстр епілепсії та вагітності штату Керала (Індія), (Kerala Registry of Epilepsy and Pregnancy (KREP), повідомив, що при 10,4% вагітностей з впливом антиепілептичних препаратів діагностовано великі вроджені вади. Припущено, що ризик вроджених вад підвищувався зі зростанням дози препарату. Два джерела дійшли висновку, що жінки на фенітоїні мають в 2-3 рази вищий ризик (в порівнянні із загальною популяцією) народження дитини з вродженою вадою, хоча частина ризику може бути обумовлена не лікуванням, а самою епілепсією. Проспективне спостереження від дослідження щодо нейроповедінкових ефектів антиепілептичних препаратів повідомило про рівень вроджених вад 10,7% серед 56 немовлят з впливом фенітоїну в І триместрі вагітності. Рівень вад для інших антиконвульсантів був наступним: ламотриджин 1% (N=98), карбамазепін 8,2% (N=110), вальпроєва кислота 20,3% (N=69). Дослідження проводилось серед жінок з епілепсією. На противагу цьому, Північноамериканський реєстр протиепілептичних препаратів та вагітності (North American Anti-epileptic Drug Pregnancy Registry) повідомив, що серед вагітностей, супроводжуваних в період 1997-2011 років частота вроджених вад розвитку при монотерапії в І триместрі для окремих препаратів була наступною: фенітоїн 2,9% (N=416), ламотриджин 2% (N=1562), леветирацетам 2,4% (N=450), карбамазепін 3,0% (N=1033), топірамат 4,2% (N=359), фенобарбітал 5,5% (N=199), вальпроєва кислота 9,3% (N=323). 6% жінок приймали протиепілептичні препарати з приводу розладу настрою, 92% – епілепсії, 2% – інших станів.

Австралійський реєстр вагітних повідомив про частоту вроджених вад на рівні 2,9% внаслідок впливу монотерапії фенітоїном (N=35), що статистично не відрізняється від показника серед вагітних без такого впливу – 5,2% (N=139).

Нейророзвиток новонароджених.

Дослідження 1988 року проводилось для оцінки пренатального впливу антиконвульсантів на інтелект. 143 фінських дітей від матерів з епілепсією порівняли з 105 дітьми контрольної групи. Попередні дослідження демонстрували або негативний вплив, або відсутність порушень. З 148 дітей від матерів з епілепсією 129 зазнали дії антиконвульсантів протягом перших 20 тижнів вагітності, 2 дитини – тільки після 20 тижня, а 17 дітей не зазнавали такого впливу. Серед вагітних 103 отримували фенітоїн (монотерапія в 54 випадках), всі в перші 20 тижнів. Вербальний та невербальний інтелект оцінювали у віці 5,5 років. Вважали, що дитина має затримку інтелектуального розвитку, якщо обидва тести становили <71. Дві дитини з 148 від матерів з епілепсією були визнані як інтелектуально дефіцитні, а в 2 діагностували пограничний інтелект (мама однієї з двох останніх дітей не отримувала антиконвульсантів). В жодної дитини з контрольної групи не виявлено інтелектуального дефіциту. Показники як вербального (110,2 проти 114,5), так і не вербального (108,7 проти 113,2) інтелекту були істотно нижчими в основній групі в порівнянні з контрольною. В обох групах інтелект був значно нижчим при наявності 7 і більше малих аномалій. Однак, наявність гіпертелоризму та гіпоплазії пальців, двох типових малих аномалій для впливу фенітоїну, не була прогностичною щодо низького рівня інтелекту.

Проспективне сліпе контрольоване обсерваційне дослідження 1994 року порівнювало загальне IQ та розвиток мови у дітей з пренатальним впливом монотерапії фенітоїном (N=36) або карбамазепіном (N=34) з аналогічними показниками дітей відповідної контрольної групи. Когнітивні тести проводились у віці 18-36 місяців життя. Рівень IQ та соціально-економічний статус матерів в групі фенітоїну та у відповідній контрольній були подібними (90 проти 93,9 та 40,8 проти 40,9, відповідно), як і в групі карбамазепіну і його контрольній (96,5 проти 96 і 44,7 проти 46,1, відповідно). При порівнянні з контрольною групою в дітей з групи фенітоїну був значно нижчий середній загальний IQ (113,4 проти 103,1). Вербальне спілкування та експресивне мовлення були також значно зниженими (0,2 проти 1,1 та 0,47 проти 0,2, відповідно). На противагу цьому, не зазначено істотної різниці рівня IQ та показників розвитку мовлення між дітьми групи карбамазепіну та контрольної. Не виявлено кореляції між добовою дозою (мг/кг) антиконвульсантів та загального рівня IQ. Великі аномалії виявили у 2 дітей з впивом фенітоїну (розщілина піднебіння та гіпоспадія; менінгомієлоцеле та гідроцефалія), в жодної дитини з контрольної фенітоїнової групи; в 2 дітей карбамазепінової групи (відсутній останній суглоб правого вказівного пальця та гіпоплазія нігтів; гіпоспадія) та одна вада в карбамазепіновій контрольній групі (легенева атрезія). Було припущено, що фенітоїн мав негативний клінічно значимий вплив на нейроповедінковий розвиток, незалежний від материнських та середовищних факторів.

У 1996 році повідомили про зв’язок між материнською терапією антиконвульсантами, неонатальною поведінкою та неврологічною функцією у дітей. Серед новонароджених з впливом монотерапії 18 зазнали впливу фенобарбіталу (включно з примідоном), 13 фенітоїну, 8 – вальпроєвої кислоти. При порівнянні з контрольною групою діти з впливом фенобарбіталу мали істотно вищі рівні апатії та оптимальності. Немовлята з впливом фенітоїну також мали істотно вищий середній рівень апатії. Однак, ці показники не корелювали з неврологічними результатами дітей у віці 6 років. На противагу цьому, ті, що зазнали впливу вальпроєвої кислоти, мали рівень апатії та оптимальності статистично подібний до контрольної групи, але значно вищий показник підвищеної збудливості. Більш того, останній показний корелював з наступною неврологічною дисфункцією у віці 6-ти років.

Дослідження 2000 року оцінювало пренатальний вплив фенобарбіталу та фенітоїну на розвиток головного мозку та когнітивну функцію у дорослих. Суб’єкти та діти контрольної групи, які народились на 40 тижні вагітності були ретроспективно ідентифіковані з реєсту за період 1957-1972 років. Захворювання матерів основної групи включали епілепсію (ліковані антиконвульсантами) та інші стани, при яких антиконвульсанти призначали в якості седативних препаратів (нудота, блювота або емоційні проблеми), в той час як матері контрольнї групи не мали патологій. Тільки в групі з пренатальним впливом самого фенобарбіталу або фенобарбіталу з фенітоїном було достатньо суб’єктів для аналізу. Середня окружність голови у немовлят з впливом фенобарбіталу не відрізнялась від показника контрольної групи (34,49 проти 34,50 см), але була значно меншою у немовлят з впливом фенобарбіталу з фенітоїном при порівнянні з впливом тільки фенобарбіталу та з контрольною групою (33,82 см). В другій частині дослідження не виявлено різниці когнітивної функції дорослих (інтелект, увага, пам’ять) між основною та контрольною групами. Однак, більше суб’єктів, ніж осіб з контрольної групи мали затримку розумового розвитку (4 проти 2, в однієї особи контрольної групи виявили аутизм) і більше суб’єктів мали стійкі проблеми з навчанням (12% проти 1%). Дослідники дійшли висновку, що фенобарбітал з фенітоїном зменшують окружність голови, але можуть впливати на когнітивну здатність тільки сприйнятливого потомства.

Дитячий рак.

Доступно 12 клнічних випаків, які разом припускають, що фенітоїн є трансплацентарним карциногеном для людини. Після пренатального впливу фенітоїну у немовлят виникають наступні пухлини:

• Нейробластома (6 випадків)
• Гангліонейробластома (1 випадок)
• Меланотична нейроектодермальна пухлина (1 випадок)
• Екстраренальна пухлина Вільмса (1 випадок)
• Мезенхінома (1 випадок)
• Лімфангіома (1 випадок)
• Епендимобластома (1 випадок)

Дослідження 1989 року не виявило пренатального впливу фенітоїну у 188 випадках нейробластоми дитячого віку в період 1969-1988 років в центрі, де ці діти спостерігалися. Але дослідники дійшли висновку, що підвищtний ризик новоутворень у дітей з пренатальним впливом фенітоїну все ж можливий.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фенітоїн виділяється в грудне молоко. Співвідношення концентрації в молоці і плазмі коливається в межах 0,18-0,54. В однієї дитини спостерігалися: метгемоглобінемія, сонливість, слабке смоктання. За винятком цього одного описаного випадку, побічної дії на немовля при годуванні грудьми і прийомі фенітоїну не відмічались.

Якщо стан матері вимагає призначення фенітоїну, то їй не має потреби відмовлятися від грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії вважає фенітоїн сумісним з грудним вигодовуванням

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Синдром полікистозу яйників, ізольований  полікистоз яйників, гіперандроґенізм, гіпоталамічна аменорея і гіперпролактинемія зустрічаються частіше у жінок з епілепсією. Низькі концентрації дегідроепіандростерона виявлялися у жінок, що приймають фенітоїн. Чоловіки, що приймають фенітоїн, можуть мати знижені рівні тестостерону і знижену фертильність.

Фенітоїн знижує ефективність контрацепції. Карбамазепін, примідон, фенобарбітал, фенітоїн, фельбамат, окскарбазепін, топірамат є індукторами печінкового цитохрому P450–3A4, який залучений до метаболізму естрогену і прогестерону. Тому підвищений метаболізм гормональних контрацептивів може призводити до небажаної вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Phenytoin Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Phenytoin. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Dilantin (phenytoin) for Epilepsy: Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warnings. RxList – The Internet Drug Index.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Foetal anticonvulsant syndrome. Health Navigator, New Zeland.
8. Fetal Hydantoin Syndrome. NORD – Rare Diseases Database.

 

Адаптовано 13.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.12.2022 р.