Група/призначення:

 Снодійний препарт, агоніст мелатонінових рецепторів. Це перший препарат класу нових «препаратів сну». Рамелтеону притаманна висока спорідненість до MT1 и MT2-рецепторів в супрахіазматичному  ядрі (SCN), а не до рецепторів GABA, як у попередніх препаратів. Затверджений FDA для тривалого використання (особливо при важкому засинанні). Окрім самого мелатоніну (орфанний препарат та харчова добавка) на сьогодні не існує іншого снодійного препарату з аналогічним механізмом дії.

Рамелтеон проходить печінковий метаболізм, а один з метаболітів є активним. До 82% препарату зв’язується з білками плазми, переважно альбуміном. Період напіввиведення рамелтеону становить 1-2,6 години, а активного метаболіту – 2-5 годин.

Альтернативні назви / синоніми: розерем.

Діюча речовина: рамелтеон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання при вагітності у людини. Препарат чинив токсичний вплив на розвиток в одного виду тварин, але тільки на фоні токсичних для матері доз, які значно перевищували рекомендовані для людини. Хоча дані від експериментальних тварин заспокоюють, повна відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ембіріо-фетальний ризик. Довготривалий вплив препарату у гризунів асоціювався з карциногенним ефектом, на що слід звернути увагу при частому використанні препарату в період вагітності. Нечастий або випадковий прийом при вагітності, як видається, не становить істотного ризику для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати до клінічних досліджень, надані до FDA, підсумовані в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів доза, в 197 разів вища від максимальної рекомендованої для людини, введена в період органогенезу, продемонструвала тератогенність, але також і токсичність для матері (зменшення ваги). У плодів відзначали наступні структурні дефекти: діафрагмальну килу, малі анатомічні варіації скелету (неправильна форма лопатки). Крім того, при дозі в 786 разів вищій від терапевтичної, спостерігали зменшення ваги тіла плодів та кісти зовнішніх геніталій. Дози, які не призводили до тератогенних наслідків (no–effect levels) для препарату та активного метаболіту були у 1892 та 45 разів вищими від максимально рекомендованих для людини, виходячи з  AUC*. Доза, яка не призводила до несприятливого впливу на пре- та постнатальний розвиток у щурів (призначалась з 6-го дня вагітності до 21-го дня після пологів) становила 39-кратну максимально рекомендовану для людини. Під час органогенезу у кролів дози препарату та метаболіту,  які були у 11,862 та 99 разів вищими від максимально рекомендованої для людини, призводили до материнської токсичності, але не впливали на плід. Ці дози і є тими, що не викликають тератогенності (no–effect levels).

Протягом 2-річного дослідження рамелтеон продемонстрував залежну від дози карциногенність у мишей та щурів. При різноманітних тестах препарат не виявив мутагенності, але аналіз хромосомних аберацій був позитивним.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Невідомо, чи рамелтеон або його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення препарату і активного метаболіту припускає вплив обох сполук на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання рамелтеону в період лактації. Молекулярна вага та період напіввиведення препарату (1,2-6 годин) і активного метаболіту (2-5 годин) припускає проникнення обох сполук до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий але седація є потенційним ускладненням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не спостерігали впливу на поведінку при спарюванні чи фертильність у самців щурів при дозах до 786 разів вищих від максимально рекомендованих для людини. У самок щурів 79-кратна максимальній терапевтичній доза асоціювалась з нерегулярними циклам, зменшенням числа імплантованих та живих ембріонів. Дозою, яка не чинила несприятливого впливу на показники фертильності у самок щурів була 26-кратна максимальній рекомендованій. Оскільки мелатонін може бути інгібітором лютеїнізуючого гормону у щурів, зменшення показників репродуктивних здібностей самок на фоні високих доз може бути фармакологічним показником з невеликим значенням для жінок, що приймають препарат.

Невелике подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в групі чоловіків та жінок віком 18-45 років з хронічним первинним безсонням, а в цілому  здорових, виявило, що у жінок, які приймали рамелтеон в дозі 16 мг/день (двократна рекомендована доза) протягом 6 місяців спостерігали статистично значиме підвищення середньої концентрації пролактину – 4,9 мкг/л від базового рівня на 1, 2, 4 місяцях, але не на 6. Не виявлено істотних змін менструального циклу чи частоти овуляції та симптомів гіперпролактинемії. Це дослідження має обмежену інформативність через великі розбіжності концентрації пролактину. Для з’ясування наявності асоціації рамелтеону з клінічно значимими змінами концентрації пролактину необхідно провести додаткові дослідження.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Це інгібітор протеїнкіназної активності Bcr-abl онкопротеїну (гібридний ген) в лінійних клітинах і в первинних лейкозних клітинах з позитивною філадельфійською хромосомою*. За механізмом дії подібний до іматинібу.

Альтернативні назви / синоніми: нілотиніб.

Діюча речовина: тасигна.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання нілотинібу при вагітності у людини. В експериментальних тварин спостерігали токсичність (загибель ембріонів/плодів) без токсичного впливу на організм матері (в одного виду тварин). Відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити вплив препарату на ембріон/плід. Рекомендується уникати нілотинібу препарату при вагітності, особливо в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів дози, які викликали системний вплив, в 1,7 разів вищий від отримуваного у людини (AUC) від рекомендованої дози, призводив до підвищення частоти резорбції плодів та постімплантаційних втрат. Материнську токсичність (зменшення ваги тіла, ваги матки, набирання ваги, споживання їжі) відзначали при впливі, вищому в 5,7 разів за отримуваний від рекомендованої для людини дози. При цьому спостерігали зниження виживання плодів. У вагітних кролів доза, половинна від рекомендованої для людини, була токсичною для матері (загибель та зменшення ваги і споживання їжі) асоціювалась з резорбцією плодів та малими скелетними аномаліями. В цих двох видів тварин не діагностували структурних аномалій.

Карциногенні дослідження не проводились з нілотинібом. Препарат також не був мутагенним чи кластогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Невідомо, чи нілотиніб проникає через плаценту у людини. Хоча рівень зв’язування з білками плазми високий, молекулярна вага та довгий період напівиведення препарату (близько 17 годин) припускає такий трансфер.

Проте одне джерело інформує про один випадок впливу нілотинібу до та в період запліднення. Лікування ненавмисно продовжувалось до 7-8 тижнів вагітності. Як повідомлялось, дитина нормально розвивалась у віці 5 місяців життя.

Також повідомляється про 46-річного чоловіка, який отримував нілотиніб протягом 31,5 місяців, коли його партнерка завагітніла. Народилась здорова доношена дитина.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Хоча рівень зв’язування препарату з білками плазми високий, молекулярна вага та довгий період напівиведення препарату (близько 17 годин) припускає проникнення до грудного молока. Вплив препарату на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий, але існує потенційний ризик токсичного впливу, що спостерігається у дорослих. Найчастішими несприятливими ефектами у дорослих є висипка, свербіж, нудота, блювота, стомлюваність, головний біль, запор та/або діарея. Також спостерігались тромбоцитопенія та нейтропенія.

Через такий ризик препарат протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Нілотиніб не впливав на парування та фертильність у самців та самок щурів при дозах, в 4-7 разів вищих від рекомендованих для людини, а у самок кролів – половинних від рекомендованих для людини. Коли самкам та самцям щурів призначали дози біля 1-6,6 разів від рекомендованої для людини перед паруванням та під час парування, а далі в період вагітності до 6 дня, спостерігали зростання постімплантаційних втрат та ранньої резорбції плодів, зменшення числа життєздатних плодів, розміру плодів при всіх рівнях доз.

У квітні 2009 року виробник препарату запровадив реєстр вагітних, які приймали будь-яку дозу глівеку або нілотинібу в період вагітності або за 6 місяців перед заплідненням (Novartis.20679@kendle.com).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2017 р.

Група/призначення:  

Седативний, антиконвульсант, снодійний. Барбітурати.

Альтернативні назви / синоніми:

Метил фенобарбітал, мебарал.

Діюча речовина: мефобарбітал.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В печінці перетворюється на фенобарбітал і може підвищувати ризик вроджених вад розвитку у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Барбітурати швидко проникають до плаценти з досягненням вищих концентрацій в плаценті, печінці та головному мозку плода.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина ідентифікував 8 випадків впливу мефобарбіталу в І триместрі. Не виявлено асоціації з великими чи малими вродженими вадами.

Теоретичним наслідком відміни барбітуратів є геморагічна хвороба у новонароджених, хоча цього не спостерігали з мефобарбіталом.

Дослідження 2000 року з використанням бази даних MADRE (Malformation and Drug Exposure) оцінювало терагогенність антиконвульсантів для людини. З 8050 немовлят з вродженими вадами основну групу склали діти зі специфічними вадами, а контрольну – з іншими. Всього 299 новонароджених зазнали пренатального впливу атиконвульсантів в І триместрі. Серед них в якості монотерапії використовувались наступні препарати: вальпроєва кислота (N=80), фенобарбітал (N=65), мефобарбітал (N=10), карбамазепін (N=46), фенітоїн (N=24), інші препарати (N=16). Статистично значиму асоціацію було виявлено між мефобарбіталом та вадами серця (N=4) і розщілиною губи/піднебіння (N=4). При оцінці впливу лікування в І триместрі (моно- та політерапія) виявлено істотну асоціацію з розщілиною губи/піднебіння (N=4). Хоча дослідження підтвердило попередньо відомі асоціації, виявлено ряд нових асоціацій, пов’язаних з антиконвульсантами, що потребує додаткового дослідження.

Повідомлення 2009 року описує немовля, народжене із затримкою розвитку, дефектом міжпередсердної перетинки, розщілиною хребта в сакральному відділі, мама якого отримувала мефобарбітал в якості монотерапії з приводу судом в період вагітності.

Японське багатоінституційне дослідження не вивило підвищення частоти вроджених вад розвитку в когорті 111 дітей, народжених жінками з епілепсією, яких в І триместрі лікували мефобарбіталом. Аналогічно не спостерігали підвищення частоти вроджених аномалій у дітей 17 жінок з епілепсією, лікованих мефобарбіталом протягом І триместру, в порівнянні з дітьми нелікованих жінок з епілепсією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Барбітурати проникають до грудного молока і можуть викликати седацію у новонароджених. Більш вивченим препаратом є  фенобарбітал.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.02.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Це цитостатичний та антимітотичний засіб, який селективно діє на фазу S клітинного циклу; викликає пригнічення синтезу ДНК і затримку росту клітин у фазі G1-S, що важливо при одночасному проведенні з радіотерапією, оскільки відзначається чутливість пухлинних клітин до опромінення в фазі G1; діючи на кістковий мозок, викликає пригнічення утворення гранулоцитів і меншою мірою – тромбоцитів та еритроцитів; проявляє також цитостатичну дію на деякі пухлини.

Покази: хронічний мієлолейкоз, меланома, карцинома бронхів, злоякісні плоскоклітинні пухлини голови і шиї.

Альтернативні назви / синоніми: гідроксикарбамід, гідроксиуреа.

Діюча речовина: гідроксисечовина.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча гідроксисечовина є тератогенною для тварин, при 13 вагітностях у людини, які закінчились народженням живих дітей, не виявляли вроджених вад розвитку. Однак, в частині цих випадків лікування препаратом припиняли на дуже ранніх термінах вагітності. Тому дані дуже обмежені для висновку щодо безпечності гідроксисечовини в період вагітності або щодо довготривалого росту та розвитку дітей з пренатальним впливом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

9 досліджень описали наслідки впливу препарату на ембріони та плоди різних видів тварин. Виявлені аномалії включали: дефекти центральної нервової системи, піднебіння, скелету, пригнічення синтезу ДНК, велику загибель клітин в зародках кінцівок та центральній нервовій системі, порушення постнатального навчання, зменшення росту тіла та головного мозку (у щурів); дефекти дзьобу (у курячих ембріонів); дефекти нервової трубки та серця (у хом’яків).

На ембріотоксичність препарату впливає утворення вільних радикалів. Одночасне призначення антиоксиданту пропілгалату чи манітолу (поглинач вільних радикалів) знижувало швидку загибель клітин та наступне формування вроджених вад, які в іншому випадку виникали внаслідок впливу гідроксисечовини.

Повідомлення 1999 року наводить оцінку комбінованої пренатальної токсичності гідроксисечовини та 6-меркаптопурину-рибозиду у мишей. Встановлено, що одноразова інтраперитонеальна доза, яка не призводила до несприятливих ефектів (NOAEL (no–observed–adverse–effect level), призначена на 11-й день гестації становила 250 мг/кг. Підвищення частоти великих вроджених вад розвитку спостерігали при дозах 300-350 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 1991 року описує використання перорально гідроксисечовини в дозі 0,5-1,0 г/день протягом вагітності жінкою з хронічним мієлолейкозом. Спонтанні вагінальні пологи наступили на 36 тижні з народженням здорового хлопчика вагою 2670 грам з нормальними показниками крові. Дитина розвивалась нормально до віку 26 місяців. Наступне коротке повідомлення інформує про подібну пацієнтку, ліковану пероральною дозою 1-3 г/день до та під час вагітності.

Повідомляється про випадок припинення лікування гідроксисечовиною (для попередження потенційної цитопенії у плода) за тиждень до запланованого кесаревого розтину на 38 тижні вагітності. Народився здоровий хлопчик вагою 3100 грам без гематологічних порушень і нормальним розвитком при огляді у віці 32 місяців життя.

У 1992 році повідомили про вагітну з хронічним мієлолейкозом, ліковану в І триместрі гідроксисечовиною та 3 іншими препаратами, яка вирішила перервати вагітність.

Чотири інші дослідження інформують про використання гідроксисечовини з приводу хронічного мієлолейкозу протягом вагітності.

Публікація 1992 року описує 2 жінок, лікованих до та протягом вагітності пероральними дозами 1,5 г/день. В однієї з жінок на 26 тижні розвинулась еклампсія, в результаті чого народився мертвий хлопчик без великих вроджених вад та нормальним фенотипом. В другому випадку у вагінальних пологах на 40 тижні народився здоровий хлопчик з нормальним фенотипом.

У повідомленні 1993 року обговорюється клінічний перебіг вагітності у жінки з хронічним мієлолейкозом. Вона потребувала дози 1,5-3 г/день протягом вагітності. На 37 тижні народилась здорова дівчинка без вроджених вад та нормальним аналізом крові. Інше повідомлення 1993 року описує жінку з хронічним мієлолейкозом, успішно ліковану інтерфероном альфа до вагітності, а далі – гідроксисечовиною. За бажанням пацієнтки терапію припинили перед заплідненням. В ІІ триместрі знову відновили лікування гідроксисечовиною до 1-го місяця перед пологами, в яких народився здоровий доношений хлопчик вагою 3400 грам. Дитина нормально розвивалась у віці 11 місяців. В іншому випадку жінка отримувала гідроксисечовину в дозі 1,5-2,5 г/день протягом вагітності та народила доношену дівчинку вагою 3440 грам з нормальним розвитком у віці 6 тижнів.

Повідомлення 1994 року описує жінку з первинною тромбоцитопенією, яка мала 2 попередні мертвонародження. Вона отримувала гідроксисечовину (1-2 г/день) перед та протягом перших 6 тижнів третьої вагітності. Вона народила здорового хлопчика на 35 тижні. Дві інші публікації також повідомляють про використання гідроксисечовини у вагітних з ессенціальною тромбоцитопенією. В одному випадку (доза та термін впливу не повідомляються) вагітність перервали через ускладнення у матері. В іншому препарат в дозі 0,5-1,0 г/день призначили на 18-28 тижнях, а на 37 народився здоровий хлопчик.

Три повідомлення описують використання гідроксисечовини для керування перебігу серповидноклітинної анемії у вагітних. У дослідженні, результати якого опублікували у 1995 році, 3 жінки завагітніли на фоні прийому препарату. Всі жінки припинили лікування, коли діагностували вагітність. Одна жінка народила нормальну доношену дитину, а дві інші перервали вагітність. Повідомлення 1999 року інформує про жінку з серповидноклітинною анемією, яка отримувала гідроксисечовину в дозі 1 г/день та фолієву кислоту (5 мг/день) протягом 3 років до вагітності. Вона припинила прийом гідроксисечовини як тільки діагностували вагітність на 9 тижні і народила нормального хлопчика на 39 тижні з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, вагою 3240 грам, ростом 55 см, окружністю голови 31 см. Дитина нормально розвивалась у віці 15 місяців.

Інше повідомлення 1999 року інформує про дві вагітності з впливом гідроксисечовини на дуже ранньому терміні вагітності. В обох випадках препарат призначили для лікування серповидноклітинної анемії в дозі 1  г/день та 0,5 г/день, відповідно, разом з фолієвою кислотою та іншими препаратами. Обидві жінки також припинили приймати гідроксисечовину з діагностикою вагітності на 5 та 4 тижнях, відповідно. Одна з жінок народила на 37 тижні хлопчика вагою 2750 грам та оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, та нормальним розвитком у віці 17 місяців. Друга жінка народила недоношеного хлопчика вагою 1365 грам на 32,5 тижні вагітності з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Через недоношеність дитина потребувала лікування респіраторного дистрес-синдрому, гіпербілірубінемії, персистуючу артеріальну протоку, сепсис протягом перших 6 тижнів, але розвивався нормально у віці 21 місяця.

Результати вагітностей з хіміотерапією з приводу гестаційної трофобластичної хвороби до запліднення оцінювались в двох повідомленнях: 1984-го та 1998-го років. Серед 436 пацієнтів з довготривалим виживанням  після хіміотерапії в період 1958-1978 років 69 (16%) отримували гідроксисечовину як частину лікування. З 69 жінок 14 (20%) народили, принаймні, 1 живу дитину (в дужках середня/максимальна доза гідроксисечовини в грамах) (3,6/8,0); 3 жінки (4 %) не мали живих дітей (6,3/16,0); 3 жінки (4 %) не змогли завагітніти (3,0/6,0); 49 жінок (71 %) не намагалися завагітніти (9,4/47,0). У 1998 році повідомили, що 336 жінки, які намагалися завагітніти, попередньо отримували різноманітні комбінації хіміопрепаратів, деякі з них включали гідроксисечовину. В порівнянні з групою жінок, які отримували монотерапію метотрексатом (N=392), не виявлено різниці результатів вагітностей щодо кількості народжених живими, безуспішних вагітностей та неможливості завагітніти. Виявлено тільки 18 великих чи малих вроджених вад розвитку (1,7 % народжень).

Однак, рівень мертвонароджень серед жінок, лікованих з приводу трофобластичної хвороби був істотно вищим від загально популяційного (співвідношення шансів 2,87, 95% ДІ 2,44-3,03, р <0,001). Одна жінка з приводу гострого лімфолейкозу отримувала комбінацію з 9 антинеопластичних препаратів, включно з гідроксисечовиною, двічі завагітніла через 2 та 4 роки після припинення хіміотерапії. Народились нормальні доношені хлопчик (3850 грам) та дівчинка (3550 грам) з нормальним розвитком у віці 7 та 4,5 років, відповідно.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Гідроксисечовина проникає до грудного молока людини. 29-річна жінка в період лактації з нещодавно перед тим діагностованим хронічним мієлолейкозом отримувала гідроксисечовину в дозі 500 мг перорально тричі на день. Грудне вигодовування припинили у зв’язку з початком хіміотерапії. Зразки молока отримували через 2 години після останньої дози протягом 7 днів. Через технічні труднощі концентрацію препарату змогли визначити тільки на 1-й, 3-й та 4-й дні. Середній рівень гідроксисечовини становив 6,1 мкг/мл (3,8-8,4 мкг/мл). Хоча ця концентрація є низькою, потенційний ризик несприятливих наслідків для немовлят на грудному вигодовуванні передбачає відмову від грудного вигодовування у випадку лікування препаратом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Дослідження у мишей повідомляють, що гідроксисечовина може загрожувати фолікулогенезу та зменшувати рівень овуляції після перорального прийому дози 30 мг/кг/день, токсично впливати на культуру преімплантаційних ембріонів в дозі 18 мкг/мл.

Застосування гідроксисечовини перед вагітністю було предметом вивчення одного дослідження з використанням поштового анкетування жінок, лікованих з приводу гестаційної трофобластної хвороби за 2-22 роки до цього. В 69 випадках терапія включала гідроксисечовину. Результати вагітностей наводились вище. Один з коментаторів рекомендує зачекати з вагітністю, принаймні, 1 рік після хіміотерапії для мінімалізації несприятливих результатів.

У чоловіків.

У самців мишей препарат призводив до порушення структури хроматину сперматозоїдів, морфології голівки сперматозоїдів, зменшення щільності сперми, зниження рівня циркулюючого тестостерону. Ці наслідки були, ймовірно, викликані пригніченням рибонуклеотид-редуктази та синтезу ДНК гідроксисечовиною, що виснажує стадію пахітени сперматоцитів та надалі число мейотичних дочірніх клітин та диференційованих клітин, з яких утворюються зрілі сперматозоїди. Препарат посилював апоптоз зародкових клітин. Група експертів дійшла висновку, що гідроксисечовина здатна спричиняти репродуктивну токсичність у самців мишей при дозах 50 мг/кг ваги тіла внутрішньоперитонеально протягом 5 днів та самців щурів в дозах 400-460 мг/кг/день з питною водою протягом 70-90 днів.

Ретроспективний аналіз спермограм 4 дорослих чоловіків, які приймали 1 та 1,5 г/день гідроксисечовини протягом 8-126 місяців, а 3 з цих чоловіків  – після припинення терапії припустив, що гідроксисечовина може зменшувати число та рухливість сперматозоїдів і призводити до аномальної морфології.

Припинення прийому гідроксисечовини в одному випадку із азооспермією привело до відновлення сперматогенезу, однак, в інших двох випадках морфологія сперматозоїдів та рухливість залишались зміненими. Додаткові ретроспективні повідомлення припускають, що порушення показників спермограми, асоційовані з серповидноклітинною анемією поглиблювались лікуванням гідроксисечовиною. У зв’зку цим одна група вчених рекомендує проводити кріоконсервацію сперми перед лікуванням гідроксисечовиною.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.06.2017 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Покази: пневмонія, бронхопневмонія; пієлонефрит, простатит; холецистит, абсцеси; ендометрит, сепсис; остеомієліт, гнійний артрит.

Альтернативні назви / синоніми: монурал.

Діюча речовина: фосфоміцин, фосфоміцину трометамол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність тератогенності у тварин та відносно безпечне використання при вагітності у людини свідчать про низький ризик для плода при лікуванні фосфоміцином, якщо такий ризик взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у самців та самок щурів не виявило впливу на фертильність чи репродуктивну поведінку. Також не виявлено тератогенних наслідків у щурів при використанні доз до 1000 мг/кг/день, що у 9 та 1,4 рази перевищує рекомендовану для людини дозу, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно, та кролів при аналогічних дозах (в 9 та 2,7 разів вищих від терапевтичних).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Трансплацентарний трансфер фосфоміцину вивчався після введення одноразової дози 1 грам (14-20 мг/кг) в групі вагітних в активних пологах. Зразки крові матері та плода отримували перед пологами на 30-й, 90-й, 120-210-й хвилинах після дози у 7, 8 та 7 жінок, відповідно. Середня концентрація фосфоміцину в ці 3 інтервали становила 14,24, 23,32 та 15,86 мкг/мл, відповідно, в той час як концентрація в крові плода становила 1,58, 5,35 та 11,5 мкг/мл, відповідно. Інше дослілження виявило, що препарат проникає через плаценту, призводячи до вимірювальної концентрації в амніотичній рідині та пуповинній крові в 3 жінок. Хоча при вищенаведених дослідженнях використовувались внутрішньом’язові дози, результат здається порівняльним з очікуваним після перорального введення. Середня максимальна концентрація фосфоміцину в сироватці матері після одноразової пероральної дози 3 грам фосфоміцину трометамолу на фоні голодування становила 26,1 мкг/мл в межах 2 годин. Як і слід було очікувати через нормальні фізіологічні зміни при вагітності, у вагітних жінок спостерігали нижчі пікові рівні концентрації. Так, у 4 вагітних на 28-32 тижнях після 3-грамової дози середня концентрація в сироватці через 2 години становила 20,5 мкг/мл.

Ряд повідомлень інформує про використання фосфоміцину при вагітності у людини. При клінічному випробуванні, яке включало жінок за умови виключення та попередження вагітності, 3 жінки все ж-таки завагітніли, а до того отримали одноразово 3 грами фосфоміцину. Ймовірно, доза була спожита за 3 дні до зачаття в одному випадку, на 8-й день після останньої менструації в другому (перед зачаттям), на 14-й день після останньої  менструації в третьому (в період зачаття). Перша жінка була втрачена з-під нагляду, а інші дві народили здорових хлопчиків з нормальним розвитком при огляді у віці 3 років.

Від виробника FDA отримала інформацію про випадок мертвонародження. Жінку госпіталізували через дорожньо-транспортну пригоду і приблизно через 10 днів вона отримала одноразово фосфоміцин в дозі 3 грам з приводу інфекції сечових шляхів. Через 5 днів при ультразвуковому дослідженні не виявлено серцебиття плода. Причиною смерті, як вважають, були прогресуючі множинні інфаркти плаценти та гіпотрофія плода.

Кілька опублікованих повідомлень інформують про дослідження щодо ефективності та безпечності перорального фосфоміцину протягом вагітності. Препарат призначають у всіх триместрах без видимої шкоди для плода чи новонародженого.

Когортне дослідження 1998 року використало базу рецептів, виписаних лікарями загальної практики в Англії більш, ніж на 1 з 34  нових препаратів. Інформація отримана шляхом анкетування лікарів через місяць після пологів. Серед 1067 вагітностей фосфоміцин приймався в І триместрі в двох випадках – з народженням нормальних доношених дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Згідно з інформацією від  Lactmed (Drugs and Lactation Database) в двох жінок, які отримували препарат, концентрація в молозиві становила 4,8 мг/л (мкг/мл), а в грудному молоці – 3,6 мг/л (мкг/мл). Співвідношення молозиво:плазма та молоко:плазма становило 0,07.

Ризик для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий, але можлива модифікація мікрофлори кишківника дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При пероральних дозах до 1400 мг/кг/день або інтраперитонеальних до 1500 мг/кг/день не спостерігали порушення фертильності у самок та самців щурів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Флоксуридин (5-флуоро-2’-деоксиуридин, FUDR) застосовується в якості хіміотерапевтичного агенту. Це аналог піримідину, який пригнічує тимідилат синттазу. В експериментальних системах таке пригнічення призводить до зменшення деокситімідин трифосфату, доступного для синтезу ДНК, викликаючи кластогенність (руйнування хромосомного матеріалу), цитотоксичність, онкогенну трансформацію. Механізм дії подібний до 5-фторурацилу, вони також мають схожі внутрішньоклітинні метаболічні шляхи.

Крім паліативного лікування онкологічних захворювань препарат також використовувався як частина хіміотерапевтичної схеми для лікування резистентної або повторної гестаційної трофобластної неоплазії.

Альтернативні назви / синоніми: флуородеоксиуридин.

Діюча речовина: флоксуридин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання флоксуридину при вагітності у людини. Препарат порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин (структурні аномалії, функціональні дефекти, загибель). Хоча величина ризику для людини при вагітності невідома, найкращою рекомендацією буде уникати призначення препарату в період вагітності, особливо в І триместрі, оскільки він порушує синтез ДНК, РНК, білків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились в курячих ембріонів, мишей, щурів. Препарат був тератогенним у всіх цих видів тварин при використанні доз, що у 4,2-125 разів перевищували рекомендовану для людини. Вроджені вади розвитку включали розщілину піднебіння, деформацію придатків, лап, хвостів. Крім того, дослідження 1988 року дійшло висновку, що постпубертатна репродуктивна дисфункція у самців мишей, які зазнали пренатального впливу флоксуридину, виникала внаслідок надмірної загибелі клітин головного мозку, що розвивався. Довготривалі карциногенні дослідження з флоксуридином не проводились. Сам препарат та його активний метаболіт флуороурацил є відомими мутагенами. За винятком вищенаведеного, не проводились дослідження щодо репродуктивної поведінки та фертильності тварин. Однак, відомо, що флуороурацил викликає хромосомні аберації та зміни хромосомної організації сперматогоній, так само як і транзиторну неплідність у щурів. У самок щурів інтраперитонеальні дози флуороурацилу, призначені в преовуляторній фазі оогенезу, істотно зменшували кількість успішних парувань тварин, затримували розвиток ембріонів, підвищували частоту преімплантаційної летальності, індукували хромосомні аномалії в ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Невідомо, чи флоксуридин або його активний метаболіт проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату такий трансфер припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Препарат конвертується до двох активних метаболітів: 5-флуороурацилу та флоксуридину монофосфату. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Флоксуридин протипоказаний при грудному вигодовуванні, оскільки він порушує синтез ДНК, РНК, білків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Це інгібітор кінази для лікування пацієнтів з лейкозами, позитивними за філадельфійською хромосомою*.

Альтернативні назви / синоніми: спрайсел.

Діюча речовина: дазатиніб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини включає лікування, розпочате до запліднення і припинене з моменту діагностики вагітності. Ці дані недостатні для оцінки ембріо-фетального ризику. Більше інформації накопичено про подібний препарат – іматиніб. Препарати цієї групи пригнічують ангіогенез, критичний компонент розвитку ембріону/плода.

Жінкам репродуктивного віку, які потребують лікування цим препаратом рекомендована надійна контрацепція. Позаяк лейкоз є важким захворюванням лікування іматинібом не припиняють через вагітність, інформуючи/попереджуючи жінку та отримуючи від неї згоду, у випадку її бажання  пролонгувати вагітність.     

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження над щурами перед пологами з використанням міченого радіоактивним ізотопом дазатинібу продемонстрували плацентарний трансфер з однаковою концентрацією в крові матері та плода дазатинібу та/або його метаболітів. Згідно з інструкцією до препарату дазатиніб призводив до загибелі плодів та скелетних аномалій у потомства щурів, лікованих при вагітності при концентрації в плазмі нижчій від отримуваної в людини, виходячи з AUC*.

Скелетні аномалії також спостерігали у кролів. Додаткові дані доступні на сайті FDA.

Дослідження над щурами проводились з надвисокими дозами для цих тварин, в результаті чого наступала смерть матерів в групі з найвищою дозою та 20% зниження надбавки ваги матерів в групі з найнижчою дозою. Скелетні аномалії включали вигинання та деформацію кісток, зниження осифікації, що було викликане материнською токсичністю. В групі з середнім дозуванням препарату також спостерігали наявність рідини в грудній та/або черевній порожнинах; ці плоди оцінювались як такі, що мали вроджені вади розвитку, але згідно з інструкцією до препарату асцит та плеврит є побічними ефектами у пацієнтів при терапії дазатинібом. Ці дані не є інформативними для людини через надмірну материнську токсичність у щурів.

Дослідження над щурами не було обмежено материнською токсичністю. Несприятливі наслідки в цьому дослідженні в основному полягали у відстроченій осифікації, що було оборотним. В групі використання високих доз спостерігали наявність шийних ребер, що у кролів вважається варіаціями, а не мальформаціями. Це дослідження не припускає підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 2010 році повідомили про жінку, ліковану дазатинібом (80 мг/день) з приводу хронічного мієлолейкозу. Наступила незапланована вагітність і лікування відмінили приблизно на 8 тижні після запліднення. Лікування продовжили інтерфероном альфа (9 млн. МО/день). На 33 тижні вагітності шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 2,1 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів на 10-й хвилині. Немовля без вроджених вад нормально розвивалось у віці 8 місяців. Також повідомляється про 8 жінок, які зазнали впливу дазатинібу на ранніх термінах вагітності, які закінчились 2 спонтанними абортами, 3 медичними абортами, народженням 3 здорових дітей.

У 2012 році повідомили про жінку, ліковану дазатинібом на 7 тижні вагітності, з наступною водянкою плода, асоційованою з цитопенією, що призвело до переривання вагітності на 16 тижні. При перериванні визначали концентрацію дазатинібу, так, в материнській плазмі вона склала 4 нг/мл (звичайна концентрація), 3 нг/мл у плазмі плода, 2 нг/мл в амніотичній рідині. Крім виявленого плацентарного трансферу препарату автори звертають увагу на наслідки у плодів, аналогічні побічним ефектам в дорослих на фоні лікування.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Відомо, що дазатиніб концентрується в молоці щурів. Молекулярна вага препарату достатня для трансферу, але короткий період напівиведення дазатинібу та його активного метаболіту, а також високий рівень зв’язування з білками обмежить кількість препарату, яка потрапить до грудного молока. Через потенційну токсичність дазатиніб протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про випадок народження здорової дитини від чоловіка, який на момент запліднення знаходився на терапії дазатинібом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 14.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Дакарбазин – алкілуючий цитостатичний засіб триазенової структури. Механізм його дії зумовлений здатністю основного метаболіту – діазометану утворювати ковалентні алкільні зв’язки з молекулами, що містять електронні центри, як наприклад SH-групи. Оскільки препарат є структурним аналогом пуринових основ, він діє як антиметаболіт, пригнічуючи синтез ДНК у клітинах пухлин. Покази: злоякісна меланома, лімфогранулематоз, саркоми м’яких тканин; як лікарський засіб другого ряду при тестикулярних пухлинах, злоякісних новоутвореннях ШКТ, нейробластомі.

Альтернативні назви / синоніми:

ДТІК, детицен, біокарбазин.

Діюча речовина: дакарбазин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин  асоціюють дакарбазин з несприятливими результатами вагітностей при дозах до 10 мг/кг/день та вищих. Рекомендована доза для людини становить 2-4,5 мг/кг/день протягом 10 днів. Як і з іншими препаратами цієї групи (бусульфаном, хлорамбуцилом та циклофосфамідом) настійно не рекомендується використання в І триместрі

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам одноразово високої дози (400 мг/кг) на 11-12 дні гестації спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку у потомства. Лікування щурів в період органогенезу призводило до зростання випадків резорбції та зменшення розміру плодів, підвищення частоти скелетних аномалій – при дозах 30 мг/кг/день та вищих. Великі вади у щурів реєструвались при материнських дозах на рівні 50-70 мг/кг/день, а, згідно з одним джерелом, при дозах 800-1000 мг/кг – розщілини хребта, енцефалоцеле. Препарат вводився внутрішньоперитонеально, що не відповідає звичному для людини шляху введення. У кролів доза 10 мг/кг/день призводила до абортів та зростання частоти вроджених вад розвитку. Не виникало несприятливого впливу при дозі 5 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про лікування меланоми дакарбазином в І триместрі вагітності, яку перервали. В другому випадку жінці в терміні 21 тижня призначили 2 цикли хіміотерапії з приводу хвороби Ходжкіна (лімфогранулематозу). Кожний цикл складався з дакарбазину (375 мг/м² внутрішньовенно на 1-й та 14-й дні), доксорубіцину, блеоміцину, вінбластину. На 29 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2400 грам, без відхилень у віці 10 років.

Дослідження 2002 року інформує про 1915 жінок з 4029 вагітностями після хіміотерапії без променевого лікування. Не виявлено статистичної різниці результатів вагітностей (народжені живими та спонтанні аборти) між групами, включно з 170 вагітностями у жінок, лікованих дакарбазином.

Повідомляється про 14 жінок, лікованих у І триместрі вагітності дакарбазином з або без комбінації з іншими антинеопластичними препаратами – всі діти при народженні не мали відхилень. Спостереження за дітьми в середньому до 22 років не виявило фізичних чи неврологічних порушень або онкологічних захворювань. Додатково повідомляється про немовля з впливом в І та ІІ триместрах в режимі Дартмута (дакарбазин, кармустин, цисплатин, тамоксифен), яке народилось з мікрофтальмією та гіперметропією.

Не виявлено вроджених вад розвитку у 4 народжених живими дітей від одного чоловіка та однієї жінки, лікованих в дитинстві чи підлітковому віці дакарбазином.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Через потенційну токсичність, таку як пригнічення гемопоезу, дакарбазин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення самцям щурів дози до 50 мг/кг двічі на тиждень протягом 9 тижнів не вплинуло на лібідо чи фертильність, однак, при паруванні з нелікованими самками спостерігали зростання частоти резорбції плодів. Проте не зрозуміло, чи резорбція виникала швидше внаслідок зменшення кількості запліднених яйцеклітин, аніж через загибель ембріонів. Призначення препарату самкам щурів протягом 2 тижнів перед паруванням не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність при дозах до 30 мг/кг/день. Дослідження 2006 року у самців мишей  з дозами до 100 мг/кг/день протягом 5 днів повідомляє тільки про транзиторні порушення різних параметрів репродуктивної функції. Відсутність залежних від дози ефектів дакарбазину припускає наявність методологічних недоліків.

Хіміотерапія у людини в режимі, що включає дакарбазин (ABVD: адріаміцин (доксорубіцин), блеоміцин, вінбластин, дакарбазин), як правило, призводить тільки до транзиторної гонадальної дисфункції. На противагу цьому, лікування класичними алкілуючими препаратами може призводити до незворотного непліддя. Не спостерігали вроджених вад розвитку у 12 немовлят від чоловіків та жінок, які отримували дакарбазин перед заплідненням з приводу онкологічного захворювання.

Група дослідників, використавши результати досліджень у мишей, припускаючи, що зародкові клітини мишей і людини однаково чутливі до кластогенних ефектів дакарбазину, підрахувала, що у самців генетичний ризик зменшується до запліднення протягом 40 днів після хіміотерапії дакарбазином. У людини подібних явищ не ідентифіковано.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, алкілуюча сполука. Хлорамбуцил є ароматичним похідним азотистого іприту, що діє як біфункціональний алкілуючий агент. Крім порушення реплікації ДНК хлорамбуцил спричиняє апоптоз клітини. Цитотоксичний ефект хлорамбуцилу зумовлений самою сполукою та основним метаболітом, фенілоцтовим іпритом

Альтернативні назви / синоніми: лейкеран.

Діюча речовина: хлорамбуцил.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування припускає, що хлорамбуцил є тератогеном для людини. Хлорамбуцил порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування мишей та щурів в період вагітності може призводити до затримки розвитку та множинних вроджених вад, в залежності від дози та часу введення. У щурів препарат викликав розрив закритої нервової трубки. Препарат також призводив до токсичності та втрати ваги у матерів і, таким чином, несприятливі результати вагітностей. Аномальний розвиток продемонстровано в культурі ембріонів/кінцівок, так само як і при дослідженні з використанням контрольних тварин. Вважається, що тератогенність в експериментальних тварин обумовлена загибеллю клітин та порушенням синтезу ДНК. У щурів після пренатального впливу хлорамбуцилу відзначали зміни розвитку та функції нирок.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності обмежений.

При лікуванні вагітних хлорамбуцилом народжувались немовлята як здорові, так і з вродженими вадами розвитку. Два повідомлення інформують про однобічну агенезію лівої нирки та сечоводу в абортованих плодів чоловічої статі після впливу препарату в І триместрі. Аналогічні наслідки спостерігали у тварин з таким впливом. В третьому випадку вагітну жінку лікували хлорамбуцилом з 10 тижня. Доношене немовля померло на 3 добу від множинних вад серцево-судинної системи. Четвертий випадок стосується жінки, яка отримувала 24 мг/день хлорамбуцилу протягом 3-4 тижнів вагітності. У самовільно абортованого в І триместрі плода виявлено дефект сітківки.

Хлорамбуцил є мутагеном та карциногеном. У немовлят з пренатальним впливом препарату про такі наслідки не повідомляється.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу хлорамбуцилу в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Через потенційний несприятливий вплив на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, хлорамбуцил протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Алкілуючі препарати можуть викликати пошкодження гонад, однак, вік пацієнта, доза та тривалість лікування є важливими параметрами для прогнозування функції гонад в подальшому. У самців щурів щотижневе введення хлорамбуцилу в дозах до 10 мг/кг не впливало на функцію яєчок, в той час як доза 8-10 мг/кг двічі тиждень порушувала сперматогенез та функцію клітин Лейдига.

При лікуванні чоловіків з приводу лімфоми олігоспермія була зворотною за умови, якщо загальна доза хлорамбуцилу не перевищувала 400 мг (біля 5,7 мг/кг). Повідомляється про 2 випадки лікування чоловіків високими дозами хлорамбуцилу у віці 14 та 27 років, які продемонстрували повернення до норми функцій гермінального епітелію через багато років після лікування. Один з чоловіків став батьком нормальної дитини через 22 роки після лікування.

Хлопчики у препубертатному періоді можуть бути більш стійкими до індукованого хлорамбуцилом негативного впливу на яєчка; невелика група таких пацієнтів продемонструвала нормальну функцію яєчок після лікування дозами до 8,2 мг/кг.

Порушення функції яєчників виявляли після терапії хлорамбуцилом, хоча молоді пацієнтки (дівчата) пройшли період статевого дозрівання в нормальному режимі. Високі дози препарату можуть призводити до зворотної аменореї.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Це похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, який активується у тканині пухлини і чинить на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабін не має цитотоксичної дії, однак перетворюється у цитотоксичну сполуку – 5-фторурацил (флуороурацил).

Альтернативні назви / синоніми: кселода.

Діюча речовина: капецитабін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування капецитабіну при вагітності у людини. Дослідження виявили токсичність у мишей (структурні аномалії та загибель) і кролів (загибель) при системному впливі дозами, меншими від максимальних рекомендованих для людини. Хоча дані про лікування вагітних відсутні, слід уникати призначення препарату при вагітності. Якщо все ж-таки є необхідність призначення препарату в період вагітності, то слід уникати цього в період  органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та мавп. У мишей в період органогенезу доза, яка призвела до системної експозиції на рівні 0,2 від отримуваної на фоні рекомендованих доз для людини, викликала розщілину піднебіння, анофтальмію, мікрофтальмію, олігодактилію, полідактилію, синдактилію, кучерявий хвіст, розширення шлуночків мозку. У мавп в період органогенезу доза, яка призвела до системної експозиції на рівні 0,6 від отримуваної на фоні рекомендованих доз для людини, призводила до загибелі плодів.

Карциногенність препарату не досліджувалась. Капецитабін не виявив мутагенності в двох дослідженнях, але був кластогенним при одному тестуванні.

Однак, відомо, що 5-фторурацил викликає мутації у бактерій та дріжджів і хромосомні аномалії у мишей.

У мишей доза, яка призвела до системної експозиції на рівні 0,7 від отримуваної на фоні рекомендованих доз для людини, викликала зворотне зниження фертильності у самок та дегенеративні зміни яєчок у самців. Жодний плід не виживив у лікованих такими дозами препарату самок, які завагітніли.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування капецитабіну та його метаболітів з білками плазми низьке (<60%). Період напіввиведення капецитабіну та 5-фторурацилу дуже короткий (біля 0,75 годин).

Невідомо, чи капецитабін або його попередник 5′-DFUR проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та низький рівень зв’язування з білками припускає трансфер до ембріону/плода, але дуже короткий період напіввиведення обмежуватиме вплив. Молекулярна вага 5′-DFUR не визначена, проте, оскільки основний препарат проникає через плаценту, то внутрішньоклітинний метаболізм в нормальних тканинах піддасть плід впливу 5-флуроурацилу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання в період лактації. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (<60%) капецитабіну та 5′-DFUR (молекулярна вага не визначена) припускає, що препарат проникає до грудного молока, але дуже короткий період напіввиведення капецитабіну (біля 0,75 годин; невідомий для 5′-DFUR) обмежуватиме такий вплив. Наслідки цього впливу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі. Однак, метаболізм основного препарату та його попередника піддасть немовля впливу 5-флуроурацилу.

Не рекомендується грудне вигодовування у випадку лікування капецитабіном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.06.2017 р.