Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, антиметаболіт. Це аналог природного нуклеозиду, що в малих дозах селективно інгібує фермент ДНК-метилтрансферазу, в результаті чого активація генного гіпометилювання призводить до реактивації супресії пухлинного гена, індукції клітинної диференціації або старіння з наступною загибеллю клітин. У високих концентраціях (>10-4 М) децитабін є цитотоксичним.

Аналогічного класу препарати: азацитидин, неларабін.

Альтернативні назви / синоніми: дакоген.

Діюча речовина: децитабін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання децитабіну при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин з використанням неповної дози, рекомендованої для людини, припускають ризик, але цього не достатньо для оцінки ембріо-фетального ризику. Не слід призначати вагітним цей препарат, особливо в І триместрі. Якщо жінка випадково приймала препарат (не знаючи про вагітність), то її необхідно попередити про потенційний серйозний несприятливий вплив на ембріон та плід. Також виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають децитабін, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом двох місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів. У вагітних мишей одноразова інтраперитонеальна доза, введена на 8, 9, 10 чи 11 гестаційний день, що становило 2% добової рекомендованої клінічної дози, виходячи з площі поверхні тіла, асоціювалась зі зменшенням ваги плодів та наявністю надлишкових ребер. Доза, яка становила 7% від рекомендованої для людини, призводила до зменшення ваги плодів, загибелі плодів, наступних дефектів: додаткових ребер, зрощених  хребців та ребер, розщілини піднебіння, дефектів хребців, дефектів задніх кінцівок, дефектів пальців передніх та задніх кінцівок. Більш того, 7% доза, введена на 10 день, істотно зменшувала вагу потомства, що виявлялось протягом всього періоду постнатального розвитку. Ні доза 2%, ані 7% не викликали материнської токсичності.

У вагітних щурів одноразові інтраперитонеальні дози, введені на 9-12 гестаційні дні, які становили 5%, 8% або 13% від рекомендованої для людини, відповідно, не були токсичними для матерів, але призводили до порушення розвитку. При введенні будь-якої дози препарату на 9-й день жоден з плодів не вижив. Доза ≥8% від рекомендованої для людини на 10-й день спричиняла зменшення рівня виживання плодів та ваги плодів. Також спостерігали залежні від дози мальформації: підвищення частоти аномалій ребер та хребців (при всіх дозах); дефекти пальців передніх кінцівок (доза ≥8%); екзофтальмію, екзенцефалію, розщілину піднебіння (13% від рекомендованої терапевтичної дози). Найвищі дози також асоціювались зі зменшенням розміру та оссифікації довгих кісток кінцівок.

Карциногенність децитабіну не вивчалась, але він був мутагенним і призводив до хромосомних перебудов в личинок фруктових мух.

Фертильність вивчалась у мишей. При паруванні з самцями, що зазнали пренатального впливу препарату, у нелікованих самок зменшувалась плідність. У самців мишей, які отримували внутрішньоперитонеально дози, що становили 0,3-1% від рекомендованої для людини, тричі на тиждень протягом 7 тижнів не реєстрували несприятливих наслідків впливу на виживання, набирання ваги, гематологічні показники. Однак, доза біля 0,7% від терапевтичної асоціювалась зі зменшенням ваги яєчок, аномальною гістологією, істотним зменшенням кількості сперматозоїдів. При паруванні самок мишей з цими самцями знижувався рівень настання вагітності, а рівень постімплантаційних втрат значно зростав.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Метаболізм децитабіну невідомий, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 0,5 години, зв’язування з білками менше 1%.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту. Молекулярна вага та відсутність зв’язування з білками припускають такий трансфер, але дуже короткий період напіввиведення обмежить кількість препарату, що потрапить до плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відсутність зв’язування з білками припускають екскрецію до грудного молока, яку буде обмежувати дуже короткий період напіввиведення. Потенційні наслідки такого впливу невідомі, але можуть бути дуже важкими. У дорослих найчастішими несприятливими наслідками є нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, нудота, пірексія (напад лихоманки), кашель, діарея, слабість, закрепи, петехії, гіперглікемія.

Децитабін не сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають децитабін, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом двох  місяців після закінчення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2017 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, антиметаболіт, піримідиновий нуклеозидний аналог цитидину. Цитотоксичний ефект може бути наслідком кількох механізмів: пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації в РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження РНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до азацитидину.

Аналогічного класу препарати: децитабін, неларабін.

Альтернативні назви / синоніми: виндуза, вайдаза.

Діюча речовина: азацитидин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання азацитидину при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин з використанням неповної дози, рекомендованої для людини, припускають ризик (загибель та вроджені вади розвитку), але цього не достатньо для оцінки ембріо-фетального ризику. Не слід призначати вагітним цей препарат, особливо в І триместрі. Якщо жінка випадково приймала препарат (не знаючи про вагітність), то її необхідно попередити про потенційний серйозний несприятливий вплив на ембріон та плід. Також виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають азацитидин, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом кількох місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів. Введення одноразово інтраперитонеально дози, яка становила 8% від рекомендованої для людини (виходячи з площі поверхні тіла) на 10 день призводило до 44% частоти загибелі ембріонів (резорбція). Інтраперитонеальні дози 4-16% від терапевтичної, введені на або до 15 дня вагітності асоціювались з вадами розвитку головного мозку.

У вагітних щурів ембріотоксичність виникала, коли інтраперитонеально вводили 8% терапевтичної дози на 4-8 гестаційні дні (постімплантація). Не спостерігали ембіотоксичності при введенні препарату на 1-3 дні (преімплантація).

Загибель плодів виявляли при введенні внутрішньоперитонеально одноразової дози на 9 або 10 дні, на 9 день; середня кількість живих тварин зменшувалась до 9% від контрольної групи. Крім того, одноразова внутрішньоперитонеальна доза на 9, 10, 11 та 12 дні асоціювались з аномаліями ЦНС (екзенцефалія/цефалоцеле), дефектами кінцівок (мікромелія, клишоногість, синдактилія), мікрогнатією, гастрошизисом, набряком, аномаліями ребер.

 Азацитидин був карциногенним при довготривалих дослідженнях у мишей та щурів. У самок мишей виявляли пухлини гематопоетичної системи при введенні інтраперитонеально доз, які становили 8% від терапевтичної, тричі на тиждень протягом 52 тижнів. Введення аналогічної дози раз на тиждень протягом 50 тижнів призводило до зростання частоти пухлин лімфоретикулярної системи, легенів, молочної залози, шкіри. Дослідження у самців щурів з дозами 20-80% від рекомендованої для людини, двічі на тиждень виявило підвищення частоти пухлин яєчок. Азацитидин був мутагенним та кластогенним при численних тестуваннях.

Досліджуючи фертильність, призначали добові дози, близько 9% від терапевтичної, самцям мишей протягом 3 днів перед паруванням з нелікованими самками, що асоціювалось зі зниженням фертильності та втратою потомства при наступному ембріональному та постнатальному розвитку. Коли самцям щурів тричі на тиждень протягом 11-16 тижнів вводили 20-40% рекомендованої дози для людини відзначали зменшення ваги яєчок та додатків, зменшення кількості сперматозоїдів і, відповідно, зменшенням рівня настання вагітності та збільшенням кількості ембріональних втрат після парування.

При впливі мікромолярних концентрацій препарату на ембріони морського їжака в будь-який період бластуляції розвиток зупинявся до стадії бластоцисти. При дослідженні in vitro в культурі клітин ембріонів дрозофіли азацитидин в дозі 0,1 мМ пригнічував розвиток та диференціацію клітин. Проте ці знахідки не допомагають оцінити ризик для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Середній період напіввиведення азацитидину та метаболітів становить приблизно 4 години, метаболіти препарату, ймовірно, неактивні.

Невідомо, чи азацитидин проникає через плаценту. Молекулярна вага та період напіввиведення такий трансфер припускають.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. Потенційні наслідки такого впливу невідомі, але можуть бути дуже важкими. У дорослих найчастішими несприятливими наслідками є нудота, анемія, тромбоцитопенія, рвота, пірексія (напад лихоманки), лейкопенія, діарея, слабість, закрепи, нейтропенія, екхімоз (підшкірний крововилив).

Азацитидин несумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають азацитидин, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом кількох місяців після закінчення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2017 р.

Група/призначення:

Гормони, що гальмують ріст; гіпоталамічні гормони. Це синтетичне похідне гормону соматостатину, що виявляє подібні з ним фармакологічні ефекти, але має більш тривалу дію.

Покази: акромегалія та ендокринна пухлини шлунково-кишкового тракту. Радіоактивний октреотид вводиться внутрішньовенно для діагностики первинних пухлин та метастазів – ОктреоСкан – октреотидна сцінтіографія (octreotide scan or octreoscan), сцінтіографія рецепторів соматостатину.

Альтернативні назви / синоніми:

Сандостатин, октрін, уктреотид, генфастат, октрайд, октестатин.

Діюча речовина: октреотид.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Октреотид не був тератогенним для двох видів тварин, але доступні повідомлення тільки про 5 жінок, лікованих в якийсь період вагітності. Хоча всі результати вагітностей були нормальними, цих даних недостатньо для оцінки ембріон-фетального ризику. Препарат проникає через плаценту і визначається у плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам та кролям дози, в 16 разів вищої віднайвищої рекомендованої для людини, не спостерігали порушення фертильності, тератогенності, несприятливого впливу на плід.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Октреотид проникає через плаценту у людини.

31-річну жінку з неплідністю лікували октреотидом в дозі 300 мкг/день з приводу гіпертиреозу, індукованого мікроаденомою, що секретувала тиреотропний гормон. Через 3 місяці терапії наступив еутиреоїдний стан з поверненням нормальної менструальної функції. Через місяць діагностували вагітність і відмінили октреотид. Але симптоми повернулись і терапію відновили на 6 місяці вагітності аж до планових пологів шляхом кесаревого розтину на 8 тижні з народженням здорової дитини вагою 3300 грам, ростом 51 см. Концентрація октреотиду в пуповинній крові на момент пологів становила 359 пг/мл в порівнянні з середнім рівнем в сироватці матері (визначали двічі через 1 місяць) 890 пг/мл (764-1191 пг/мл). Хоча новонароджений отримав 40% материнської дози, автори дійшли висновку, що октреотид проникає через плаценту пасивною дифузією з 2 причин: 1) тільки не зв’язана фракція октреотиду доступна для плацентарного трансферу; 2) 60-65% препарату зв’язується з материнським ліпопротеїном. Таким чином, концентрація в матері істотно не змінюється, не зв’язана фракція в сироватці матері та концентрація в сироватці немовляти однакові. Концентрація в сироватці немовляти знизилась до 251 пг/мл через 3 години після народження і перестала визначатися (<20 пг/мл) при наступному аналізі (на 40 дні життя). Концентрація в сироватці ТТГ, тироїдних гормонів, пролактину, гормону росту була нормальною при народженні, через 3 години, на 40 день, на 104 день життя. Період напіввиведення октреотиду в немовляти становив 350 хвилин, що, принаймні, втричі перевищує цей показник у дорослих.

У 1989 році повідомили про неплідну до того 37-річну жінку, ліковану з приводу акромегалії октреотидом з приводу акромегалії протягом перших 8 місяців вагітності. Лікування (100 мкг підшкірно тричі на день) розпочали приблизно на 4 день після запліднення і відмінили з діагностикою вагітності на 8 тижні. Шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 2530 грам, ростом 46 см (на 2 тижні раніше через загрозу асфіксії). Дитина розвивалась нормально (спостереження до віку 9 місяців).

У 37-річної жінки з первинною аменореєю виявили акромегалію внаслідок мікроаденоми гіпофізу. Лікування включало октреотид та бромкриптин, що встановило менструальну функцію через 7 місяців. Лікування продовжили ще на 7 місяців (октреотид 300 мкг тричі на день та бромкриптин 20 мг/день), допоки не діагностували вагітність в терміні 1 місяця. Проведено ургентний кесаревий розтин через дистрес плода, вага новонародженого хлопчика була 3540 грам, ріст – 50 см. Перші 3 дні дитина потребувала механічної вентиляції через асфіксію, а надалі розвивалась без відхилень та ускладнень.

Повідомлення 1999 року описує вагітність 36-річної жінки, лікованої октреотидом (240 мкг/день) з приводу аденоми гіпофізу. Були присутні клінічні та лабораторні ознаки акромегалії. Лікування розпочалось на 13 тижні вагітності і тривало до пологів на 40 тижні з народженням нормальної дівчинки вагою 3288 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Концентрація в пуповині гормону росту, тиротропіну, пролактину була в межах норми.

Інше повідомлення 1999 року інформує про 27-річну вагітну з акромегалією, яка в І триместрі на той час не діагностовано вагітності лікувалась октреотидом підшкірно. На 4 місяці вагітності вона отримала тривалу інфузію октреотиду безпосередньо перед хірургічним видаленням пухлини. Постоперативне лікування включало гідрокортизон, тироксин, бромкриптин. Вагітність діагностували на 6 місяці, а на 39 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3780 грам.

Жінка з мутацією гену рецептора інсуліна при 4 з 6 вагітностей приймала октреотид. З цих 4 вагітностей перша закінчилась фатальною внутрішньоутробною затримкою розвитку плода, невідомо, чи цей плід мав аналогічну до материнської мутацію. Наступні дві вагітності перервали за бажанням батьків, оскільки плоди мали мутацію, успадковану від матері. 4 вагітність закінчилась народженням немовляти з мутацією, яке померло на 8 день життя від некротизуючого ентероколіту. Наступні 2 вагітності проходили без прийому октреотиду, жінку лікували тільки суворою дієтою з моніторингом рівня цукру. Обидві вагітності були успішними, одна дитина з мутацією була мала для гестаційного віку, інша, без мутації, з нормальною вагою при народженні. Автори дослідження припустили, що октреотид спричинив негативні результати 1 та 4 вагітностей.

Група вчених експериментально використовувала октреотид для лікування синдрому полікістозних яєчників з позитивним впливом на секрецію гонадотропіну та стероїдних гормонів. Автори припускають, що препарат може бути корисним для індукції овуляції у жінок з таким станом.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Трансфер октреотиду до грудного молока людини продемонстровано одним дослідженням у жінки через 10 тижнів після пологів. Було використано ОктреоСкан – мічену форму октреотиду. Маркери в молоці та вимірювання на поверхні молочної залози проводились з 3-годинними інтервалами протягом 10 днів. Автори підрахували, що якщо б немовля годувалось грудним молоком перші 10 днів після призначення радіоактивного індію (ОктреоСкан), еквіваленти внутрішньої та зовнішньої дози становитимуть 22,93 мРЕМ* (0,23 мЗв) та 27,86 мРЕМ (0,28 мЗв), відповідно, всього 50,83 мРЕМ (0,5 мЗв). Такі підрахунки базуються на припущенні, що немовля поглине всю кількість препарату, хоча в дорослих пероральна абсорбція менша за 1%. Грудне вигодовування відновили на 10 день після дози. Друге повідомлення описує лікування матері октреотидом з приводу акромегалії протягом вагітності та після пологів, яка годувала дитину протягом 4 місяців без ускладнень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.11.2017р.

Група/призначення:

Радіофармпрепарат, до складу входить октреотид та індій (ізотоп індій-111). Препарат захоплюється та накопичується тканинами, які мають високу експресію соматостатинових рецепторів. Використовується для визначення локалізації пухлини, оцінки поширеності процесу, моніторингу лікування.

Індій (In) – метал, що входить до складу сплавів, також може використовуватися при виробництві напівпровідників.

Альтернативні назви / синоніми:

Соматостатин-рецепторна сцінтіграфія (СРС), радіоізотопне дослідження з ¹¹¹In-октреотидом, сцінтіграфія з індієм, сцінтіграфія наднирників, індій, хлорид індію, індію трихлорид, індію пентетреотид.

Діюча речовина:

Октреотид та ізотоп індію (In-111).

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; не слід переривати грудне вигодовування при діагностичному застосуванні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Введений внутрішньовенно індій порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин при впливі дози 0,2 мг/кг та вищих. Перорально введений індій не впливає на репродукцію до досягнення значно вищих доз, які є токсичними для матері. Відсутня інформація про використання при вагітності у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Внутрішньовенне введення індію нітрату або трихлориду вагітним хом’якам та щурам асоціювалось з підвищенням частоти аномалій кінцівок та пальців, розщілиною піднебіння, звивистих хвостів. Хом’якам вводили внутрішньовенно дозу 0,5 мг/кг на 8-й гестаційний день, а щурам – 0,1-0,4 мг в один з трьох перших днів вагітності з несприятливими наслідками при відсутності материнської токсичності на фоні дози 0,2 мг/кг та вищих. Дослідники, які працювали з хом’яками вважають, що індій є специфічно токсичним для розвитку кінцівок в цих тварин. У мишей трихлорид індію не підвищував частоти вроджених аномалій при застосуванні дози 0,8 мг/кг  в один з 3 перших днів вагітності.

На фоні високих доз токсичний вплив на розвиток плода при застосуванні трихлориду індію перорально (загибель плодів)  відповідав материнській токсичності у вигляді зменшення набирання ваги в період вагітності. Детальніший звіт продемонстрував, що зменшення набирання ваги може бути пов’язаним із зростанням частоти загибелі плодів. Зростання частоти загибелі плодів, як вважають, виходячи з досліджень in vitro, зумовлено прямим токсичним впливом індію на плід, а не внаслідок токсичного впливу на матір. У мишей, не зважаючи на зростання загибелі плодів, не виявляли у них вроджених вад розвитку. Дослідження у щурів та кролів виявило, що пероральне введення індію хлориду в період вагітності призводило до залежної від дози материнської токсичності з тератогенним наслідком тільки на фоні токсичних для матері доз. У щурів добова доза біля 100 мг/кг індукувала вроджені вади розвитку, включно з рудиментарним або відсутнім хвостом, синдактилією, клишоногістю, екзенцефалією. У кролів 200 мг/кг хлориду індію були летальними для деяких особин. В ембріонів кролів виявляли дефекти розвитку, які включали великі аномалії нирок та скелету. Дослідники також дійшли висновку, що тератогенні наслідки впливу хлориду індію можна вважати первинним прямим цитотоксичним впливом індію після швидкого плацентарного трансферу.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Радіонуклиди індію використовували в ряді досліджень для візуалізації плаценти та оцінки плацентарного кровотоку. В цих випадках не відзначали пов’язаних з індієм несприятливих наслідків, але відсутня інформація про тривале спостереження за дітьми, які зазнали такого впливу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про випадок введення 5,3 мКі* (196 мБк) ОктреоСкану жінці на 10 день після пологів. Маркери в молоці та вимірювання на поверхні молочної залози проводились з 3-годинними інтервалами протягом 10 днів.  Автори підрахували, що якщо б немовля годувалось грудним молоком перші 10 днів після призначення радіоактивного індію (ОктреоСкан), еквіваленти внутрішньої та зовнішньої дози становитимуть 22,93 мРЕМ** (0,23 мЗв) та 27,86 мРЕМ (0,28 мЗв), відповідно, всього 50,83 мРЕМ (0,5 мЗв). Такі підрахунки базуються на припущенні, що немовля поглине всю кількість препарату, хоча в дорослих пероральна абсорбція менша за 1%. Грудне вигодовування відновили на 10 день після дози.

Міжнародна комісія з радіологічного захисту вважає, що не має потреби переривати грудне вигодовування після діагностичного використання ОктреоСкану. Якщо використовують інші діагностичні формули з індієм, слід враховувати дозу та фармакокінетику. Молоко можна протестувати на радіоактивність для вирішення питання про відновлення грудного вигодовування.

Одиниці радіоактивності:

• Кюрі (Кі,Curie) – одиниця радіоактивності, що дорівнює радіоактивності речовини, в якій протягом 1 сек відбувається 3,7×10¹⁰радіоактивних розпадів. З 1985 року замість одиниці радіоактивності Кюрі у системі СІ використовується одиниця виміру радіоактивності Бекерель.
• Бекерель – (Бк, Bq) – одиниця  виміру радіоактивності речовини. Один Бк дорівнює радіоактивності матеріалу, в якому щосекунди відбувається один акт розпаду.
• 1 РЕМ – 10 мЗв (зіверт). Кількісна оцінка ризику для людини при рентгенологічному дослідженні проводиться тільки у випадку отримання дози понад 5 РЕМ (50 мЗв) протягом 1-го року або при отриманні дози 10 Ремпротягом всього життя на додаток до природного опромінення.
• Зіверт (Зв, Sv) – одиниця вимірювання еквівалентної дози іонізуючого випромінювання в системі СІ. Один зіверт дорівнює еквівалентній дозі будь-якого виду випромінювання, поглинутої одним кілограмом біологічної тканини, що створює такий же біологічний ефект, як і поглинута доза в один грей рентгенівського або γ-випромінювання. Природний радіаційний фон становить від 0,05 до 0,2 мікрозіверта на годину.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців та самок мишей трихлоридом індію дозами до 250 мг/кг/день перорально не чинило несприятливого впливу на фертильність чи гістологію яєчок. У щурів індіуму арсенід інстелювали в трахею в дозі 7,7 мг/кг двічі на тиждень протягом 8 тижнів, що призвело до невеликого зменшення концентрації сперматозоїдів. Таких ефектів не спостерігали з оксидом миш’яку, що припускає, що індій є токсичним медіатором зменшення концентрації сперми. У хом’яків відзначали токсичний вплив на яєчка, яким вводили інтратрахеально протягом 8 тижнів індію арсенід або фосфід.  Дослідження у самців щурів при інтраперитонеальному введенні індію ацетату щотижня протягом 8 тижнів в дозі 1,5 мг/кг виявило тестикулярну токсичність та підвищення кількості дефектів сперматозоїдів.

Деякі дослідники звертають увагу на можливу концентрацію та утримання радіоактивного індію (114-In) в яєчках щурів та мишей. На клітинному рівні цей вплив є деструктивним по відношенню до сперматогоній. При паруванні призначення In-14 самцям щурів призводило до зменшення розміру плодів та зниження частоти пре- та постімплантаційних втрат і домінантних летальних мутацій.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.11.2017 р.

Група/призначення:

Антигельмінтні засоби, які застосовуються при нематодозах, похідні бензімідазолу.

Покази: кишкові форми гельмінтозів та шкірний синдром Larva Migrans (короткострокове лікування малими дозами). Системні гельмінтні інфекції (тривале лікування високими дозами).

Альтернативні назви / синоніми:

Зентел, вальбазен, нетобімін, ворміл.

Діюча речовина: альбендазол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це антигельмінтний препарат широкого спектру, який використовується у людини та для масового лікування тварин на фермах, причому в людини часто призначається. Дані від тварин припускають ризик, але слабка біодоступність при пероральному вживанні у людини свідчить про те, що він є низьким. Згідно з одним дослідженням токсичний вплив на розвиток у тварин обумовлений активним метаболітом – альбендазолу сульфоксидом. Більше того, у щурів біодоступність значно вища від показника у людини: 20-30% проти 1%. Якщо препарат приймається з жирною їжею, то концентрація метаболіту в плазмі значно підвищується. Якщо вагітна потребує призначення альбендазолу, то слід уникати цього в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів та кролів. У щурів альбендазол не порушував фертильності у самок та самців при пероральних дозах, що становлять 0,32 від рекомендованої для людини. Препарат був ембріотоксичним та тератогенним (скелетні мальформації) у вагітних щурів при введенні перорально в період органогенезу доз, що становили 0,10 та 0,32 від рекомендованої для людини, відповідно. Аналогічну токсичність спостерігали у кролів при дозах 0,60 від терапевтичної, але ця доза була токсичною для матері (33% смертності). У мишей не відзначали тератогенного впливу при введенні в період органогенезу пероральних доз до 0,16 від рекомендованої для людини. Репродуктивні дослідження у щурів визначали вплив перорального альбендазолу (0; 10 або 20 мг/кг/день) на 9-11 гестаційні дні. При порівнянні з контрольною групою доза в 10 мг/кг призводила до зменшення куприко-тім’яного розміру, невеликого збільшення числа резорбції, але не до тератогенності. Висока доза викликала значну затримку розвитку плодів, підвищення числа резорбції, краніофаціальні та скелетні деформації.

Оскільки вираженість наслідків токсичного впливу варіює серед дитинчат, такі результати припускають різницю в материнському метаболізмі альбендазолу.

Інше повідомлення цих дослідників інформує про призначення вагітним щурам альбендазолу 0; 10; 20 та 30 мг/кг/день на 10-12 дні вагітності. Спостерігали залежну від дози резорбцію та затримку розвитку в 3 групах тварин, які отримували альбендазол. На фоні дози 10 мг/кг/день спостерігали підвищення частоти затримки розвитку зачатків кінцівок, але <5% ембріонів мали аномальної форми голову. При двох вищих дозах, однак, >20% ембріонів мали морфологічні зміни форми голови, передніх кінцівок, очей, теленцефалону. Автори ще раз підкреслюють, що слід враховувати різницю материнського метаболізму при оцінці несприятливих наслідків у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Концентрація альбендазолу в плазмі незначна або взагалі нижча від рівня визначення через слабку системну абсорбцію, обумовлену низькою водорозчинністю та швидким печінковим метаболізмом до активного метаболіту, альбендазолу сульфоксиду. Однак, вживання з жирною їжею значно підвищує рівень метаболіту в плазмі людини (в середньому в 5 разів).

Невідомо, чи альбендазол або його активний метаболіт проникають через плаценту. Молекулярна вага основного препарату це припускає, але низька пероральна біодоступність обмежуватиме кількість препарату, якщо взагалі такий трансфер буде мати місце. Про метаболіт тільки відомо, що частина його надалі підлягає окислювальному метаболізму перед елімінацією.

Коротке повідомлення 1993 року інформує про «випадковий» прийом 10 жінками «високої дози» (невідома) альбендазолу для лікування системної інфекції в І триместрі. Жінки знаходились під наглядом до пологів і всі народили здорових дітей. Більше того, деякі з цих дітей також спостерігались до віку 1 року без виявлених порушень.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження у західній частині Сьєрра-Леоне вивчало антигельмінтне лікування в рамках стратегії з контролю материнської анемії, викликаної паразитарними інфекціями. Однократну пероральну дозу альбендазолу (400 мг) призначили 61 вагітній в ІІ триместрі. Не спостерігали несприятливих наслідків вагітностей, пов’язаних з такою терапією.

Випадкове лікування під час вагітності виявлено у 50 жінок в Гані. Результати вагітностей наступні [несприятливі]: 2 спонтанні аборти, 1 дитина з вродженими вадами, що не перевищує загальнопопуляційні показники.

Невелике проспективне дослідженн ідентифікувало 21 вагітність з впливом альбендазолу – у всіх випадках на ранніх термінах вагітності. Оцінили результати 12 вагітностей – не виявлено підвищення частоти самовільного переривання чи вроджених вад розвитку.

Дослідження 2010 року в Уганді повідомляє про понад 800 жінок, лікованих альбендазолом без відомого зростання частоти перинатальної смертності чи вроджених вад розвитку. Дослідження 2011 року в цій же країні інформує про асоціацію пренатального впливу альбендазолу з підвищеним ризиком екземи та  хрипів/задишки у новонароджених.

Виходячи з інформації про дефекти кінцівок в деяких експериментальних тварин та обмежений досвід застосування у людини при вагітності рев’ю 1997 року рекомендує уникати призначення альбендазолу в І триместрі. Останні дані більш обнадійливі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, незначна біодоступність основного препарату свідчить про відсутність трансферу клінічно значимої кількості альбендазолу. Однак, можливе проникнення до грудного молока основного метаболіту  (альбендазолу сульфоксиду). Більше того, вживання разом з жирною їжею значно підвищує концентрацію метаболіту в плазмі і тому може збільшуватись кількість в грудному молоці.

Продемонстровано екскрецію альбендазолу та основного метаболіту до грудного молока овець та людини. Виходячи з даних від 20 єгипетських жінок в період лактації група дослідників підрахувала, що немовля, яке знаходиться на виключно грудному вигодовуванні, отримає за період 36 годин після материнської дози 400 мг менше, ніж 0,1 мг/кг альбендазолу сульфоксиду та значно меншу кількість самого альбендазолу. Це відповідає менш, ніж 1,5% скорегованої на вагу материнської дози.

Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 20.11.2017 р.

Група/призначення: амінокислота.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: L-лізин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це природня амінокислота, яка часом використовується для лікування та профілактики простого герпесу (герпетична інфекція та вагітність), ефективність чого є спірною. Відсутня інформація про використання комерційної формули при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

L-лізин активно проникає через плаценту у людини зі сталим співвідношенням плід: мати приблизно 1,6:1. Тканини плода утримують більшість незамінних амінокислот, включно з L-лізином, на відміну від замінних амінокислот.

Доступне одне повідомлення про жінку з сімейною гіперлізинемією внаслідок дефіциту ферментів лізин-кетоглутарат-редуктази та сахаропін-дегідрогенази. Народилась здорова дитина. Рівень лізину в сироватці стабільно становив >10 мг/дл та міг сягати 20 мг/дл і більше, коли було діагностовано захворювання; не визначався при вагітності та у дитини.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфонілсечовини першого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) без судинних ускладнень при неефективності дієтотерапії.

Альтернативні назви / синоніми: толіназ.

Діюча речовина: толазамід.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча толазамід не асоціюється із структурними аномаліями, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо толазамід використовується при вагітності, то перед пологами (точний час невідомий) його слід замінити інсуліном для зменшення ймовірності пролонгованої гіпотонії у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією  препарат не призводив до підвищення частоти вроджених вад розвитку у щурів при 10-кратній рекомендованій для людини дозі, проте відзначали зменшення розмірів плодів та вищу перинатальну смертність.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Відсутня інформація про плацентарний трансфер толазаміду, молекулярна вага це припускає.

Повідомлення 1991 року описало результати вагітностей 21 жінки з інсуліннезалежним діабетом, лікованої пероральними гіпоглікемічними препаратами (17 сульфонілсечовини, 3 бігуаніди, 1 невідомий) в І триместрі. Тривалість терапії коливалась в межах 3 -28 тижнів, але всіх жінок перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. Контрольну групу становили 40 жінок з інсуліннезалежним діабетом. В 11 (52%) немовлят основної групи діагностували великі або малі вроджені вади розвитку в порівнянні з 6 випадками (15%) в контрольній. Більше того, 6 дітей основної групи  (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що зустрічається, але не дуже часто при діабетичній ембріопатії. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами, в жодному з цих випадків не приймався толазамід. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі.

Дослідження в південній Каліфорнії виявило 20 жінок з діабетом в І триместрі з впливом пероральних гіпоглікемічних препаратів. В половини дітей виявили вроджені вади розвитку, включно з гідроцеле, аномаліями вух, поодинокою пупковою артерією, вадами серця, аномаліями хребців, аненцефалією. В контрольній групі жінок з діабетом частота дітей з вадами становила 15% – істотна різниця. Гіпоглікемічні препарати включали хлорпропамід, толазамід, глібурид, фенформін. 10 дітей мали різноманітні аномалії, більшість з яких асоціювались з материнським діабетом. Аномалії вух, виявлені у 5 з цих дітей, не часто асоціюються з діабетом. Автори зазначили необхідність проведення додаткових досліджень перед тим, як вести мову про асоціацію.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока. Вплив на немовля невідомий, потенційним впливом є гіпоглікемія у новонароджених.    

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 16.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфонілсечовини першого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) без судинних ускладнень при неефективності дієтотерапії.

Альтернативні назви / синоніми: оріназа.

Діюча речовина: толбутамід.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча толбутамід не асоціюється із структурними аномаліями, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та в матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо толбутамід використовується при вагітності, то його слід замінити інсуліном для зменшення ймовірності пролонгованої гіпотонії у новонародженого  як мінімум за 4 дні до пологів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступне рев’ю 4 досліджень (Shepard), які повідомляли про тератогенність у мишей та щурів, але не у кролів. Дослідження з використання ранніх (сомітів) ембріонів мишей в культурі цілих ембріонів продемонструвало виникнення мальформацій та затримки розвитку на фоні концентрації толбутаміду, аналогічній терапевтичному рівню у людини. Ці дефекти не були наслідком гіпоглікемії. При використанні в подібних умовах концентрації препарату в 2 або 4 рази вищої від терапевтичної, дослідники дійшли висновку про прямий ембріотоксичний вплив толбутаміду на ембріони щурів. Дефекти, які спостерігалися у гризунів, були вадами очей та центральної нервової системи.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Не рекомендується призначати толбутамід при вагітності, оскільки він може не забезпечити адекватного контролю гіперглікемії у жінок, для яких дієти недостатньо. Крім того препарат швидко проникає через плаценту на пізніх термінах, має високий рівень зв’язування з білками плазми і, ймовірно, порушує метаболізм карбогідрату у плода та новонародженого. У випадку лікування за 48 і менше годин до пологів може спричиняти тромбоцитоперію та тривалу симптоматичну гіпоглікемію у немовлят, особливо  недоношених.

У випадку призначення перед пологами препарат проникає через плаценту. Рівень в сироватці новонароджених перевищує відповідний показник у матері. В однієї дитини, чия мама приймала 500 мг/день, рівень в сироватці через 27 годин становив 7,2 мг/дл (у матері – 2,7 мг/дл).

Повідомлення 1994 року описало плацентарний трансфер 4 пероральних гіпоглікемічних препаратів in vitro з використанням моделі котиледону* плаценти людини. Як і очікувалось, молекулярна вага була основним фактором трансферу, а також  константа дисоціації (рКа), жиророзчинність. Через три години виявлено наступний відсоток плацентарного трансферу для 4 препаратів: толбутамід – 21,5%, хлорпропамід – 11,0%, гліпізид – 6,6%, глібурид – 3,9%.

Хоча толбутамід є тератогенним у тварин кілька досліджень не виявило підвищення частоти вроджених вад, не пов’язане з цукровим діабетом. В 4 дітей з вродженими вадами на фоні пренатального впливу толбутаміду зв’язок з препаратом не до кінця ясний (правобічний преаурикулярний шкірний виріст, додатковий правий великий палець, тромбоцитопенія (19000/мм³ на 4 день життя);  аномалії кистей та стоп, синдактилія пальців кистей та стоп, дефект зовнішнього вуха, атрезія зовнішнього слухового проходу, аномалії кишково-шлункового тракту, серця, нирок; затримка розвитку; виражена клишоногість, відсутність пальців стопи зліва). Як вважають, неонатальна тромбоцитопенія тривалістю 2 тижні була викликана толбутамідом.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 4 новонароджених, які зазнали впливу толбутаміду в І триместрі. Зареєстровано 1 (25%) велику вроджену ваду розвитку при жодній очікуваній. Не виявлено вад в 6 інших категоріях цього дослідження (вроджена вада серця, полідактилія, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія).

Повідомлення 1991 року описало результати вагітностей 21 жінки з інсуліннезалежним діабетом, лікованої пероральними гіпоглікемічними препаратами (17 сульфонілсечовини, 3 бігуаніди, 1 невідомий) в І триместрі. Тривалість терапії коливалась в межах 3-28 тижнів, але всіх жінок перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. Контрольну групу становили 40 жінок з інсуліннезалежним діабетом. В 11 (52%) немовлят основної групи діагностували великі або малі вроджені вади розвитку в порівнянні з 6 випадками (15%) в контрольній. Більш того, 6 дітей основної групи (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що зустрічається, але не дуже часто при діабетичній ембріопатії. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами, в жодному з цих випадків не приймався толбутамід. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі.

У 1998 році повідомили про випадок тривалої гіпоглікемії у недоношеного новонародженого, чия мама отримувала толбутамід з приводу гестаційного діабету, починаючи з 23 тижня і до пологів. Параметри хлопчика при народженні наступні: вага 3200 грам, ріст 49 см. Гіпоглікемію діагностували через годину після народження і призначили внутрішньовенне введення 20% глюкози в перші 3 дні життя. Також перші 9 днів дитина отримувала підшкірно октреотид. Концентрація толбутаміду в сироватці знизилась з 38 мкг/мл (140,6 мікро-мол/л) у віці 3 годин життя до 2 мкг/мл (7,4 мікро-мол/л) через 90 годин. Зниження концентрації в сироватці продемонструвало нульову кінетику з початковим періодом напіввиведення 46 годин, який знизився до 6 годин. Зміни в елімінації толбутаміду припускають незрілість печінкової елімінації в перші 2 дні життя новонародженого. Психомоторний розвиток дитини був нормальним, без судом та нормальним рівнем глюкози у віці 3 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Толбутамід проникає до грудного молока. Після тривалого вживання пероральної дози 500 мг двічі на день рівень в грудному молоці двох пацієнток становив 3 та 18 мкг/мл через 4 години після прийому. Співвідношення молоко : плазма становило 0,09 та 0,40, відповідно. Вплив таких доз на немовля невідомий, але потенційним наслідком є гіпоглікемія.

Американська академія педіатрії, відзначаючи можливість виникнення жовтяниці у новонароджених на грудному вигодовуванні, класифікує толбутамід як сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації не рекомендує застосовувати толбутамід в період лактації через значну кількість, що проникає до грудного молока.     

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний, похідне сульфосечовини. Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсулін-незалежний).

Альтернативні назви / синоніми: діабінез, діабеторал.

Діюча речовина: хлорпропамід.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча використання хлорпропаміду при вагітності у людини не асоціюється з виникненням структурних аномалій, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо хлорпропамід використовується при вагітності, то його слід замінити інсуліном. Якщо заміни не зроблено, то необхідно припинити лікування хлорпропамідом перед пологами (точний час невідомий) для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводилось дослідження з використанням ембріонів мишей в стадії нейруляції в культурі цілих ембріонів. Препарат спричиняв вади та затримку розвитку на фоні концентрації, подібної до терапевтичної у людини. Дефекти не були наслідком гіпоглікемії або впливу метаболітів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При призначенні перед пологами хлорпропамід проникає через плаценту і може знаходитись в сироватці новонародженого протягом кількох днів. Одна жінка приймала дозу 500 мг/день протягом вагітності, у новонародженого рівень препарату в крові становив 15,4 мг/дл на 77-й годині життя. В 3 інших немовлят, чиї мами приймали 100-250 мг/день перед пологами, рівень в сироватці коливався в межах 1,8-2,8 мг/дл через 8-35 годин після пологів. У всіх 4 вищеописаних немовлят була пролонгована симптоматична гіпоглікемія, вторинна до гіперінсулінізму, тривалістю 4-6 днів. Інша дитина, чия мама приймала хлорпропамід, мала важку пролонговану гіпоглікемію та судоми.

Інші повідомлення інформують про 69 вагітностей з використанням хлорпропаміду в дозах ≥100-200 мг/день без ознак неонатальної гіпоглікемії.

Повідомлення 1994 року описало плацентарний трансфер 4 пероральних гіпоглікемічних препаратів in vitro з використанням моделі котиледону* плаценти людини. Як і очікувалось, молекулярна вага була основним фактором трансферу, а також  константа дисоціації (рКа), жиророзчинність. Через три години виявлено наступний відсоток плацентарного трансферу для 4 препаратів: толбутамід – 21,5%, хлорпропамід – 11,0%, гліпізид – 6,6%, глібурид – 3,9%.

Хоча у тварин описана підвищена частота воджених вад, у людини, згідно з рядом повідомлень, не спостерігали інших вад, ніж очікувані при цукровому діабеті у матері. Виявлені наступні вади в 4 немовлят, але зв’язок з хлорпропамідом не зовсім ясний: аномалії кисті та пальців, стриктура товстого кишечника (дитина померла), преаурикулярний синус, мікроцефалія із спастичним тетрапарезом.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 18 новонароджених, які зазнали впливу хлорпропаміду  в І триместрі. Не виявлено великих вроджених вад при очікуваній одній.

Вплив пероральних гіпоглікемічних препаратів на плід у жінок з діабетом повідомили у 1991 році. Всі жінки (N=21) отримували наступне лікування в період органогенезу: метформін (N=1), фенформін (N=2), сульфонілсечовини (N=17), невідомий препарат (N=1); тривалість 3-28 тижнів. Контрольну групу становили 40 вагітних з діабетом.  Пацієнток обох груп перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. В основній групі народилось 11 дітей (52%) з вродженими вадами проти 6 (15%) в контрольній. Більш того, 6 дітей основної групи  (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що не часто зустрічається при діабетичній ембріопатії. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами. В одному з цих випадків мама приймала метформін (1500 мг/день) протягом 28 тижнів. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі. 6 з 11 дітей зазнали пренатального впливу хлорпропаміду (в дужках тривалість лікування в тижнях): важка мікротія правобічна, множинні вирости біля лівого вуха (22 тижні); двобічні аурикулярні вирости (8 тижнів); поодинока пупкова артерія (14 тижнів); вушні вирости (10 тижнів); дефекти обличчя, вух, хребців, глухота, дефект міжшлуночкової перетинки (15 тижнів); множинні аномалії хребців, дефект міжшлуночкової перетинки, виражена коарктація аорти; двобічні вушні вирости та ротовані дозаду вуха (14 тижнів).

Дослідження, опубліковане у 1995 році оцінювало ризик вроджених вад у немовлят матерів з інсуліннезалежним діабетом за період 6 років. Жінок включали до проекту, якщо вони протягом перших 8 місяців вагітності не приймали участі у програмі преконценпійної допомоги і надалі лікувались тільки дієтою (група 1), дієтою та пероральними гіпоглікемічними препаратами, в основному хлорпропамідом, глібуридом, гліпізидом (група 2) або дієтою та екзогенним інсуліном (група 3). 302 жінки народили 332 немовлят (5 пар близнюків та 16 з двома або трьома одноплідними вагітностями за досліджуваний період). Всього 56 (16,9%) дітей мали одну або дві вроджені вади розвитку, з них 39 (11,7%) великі вади (нервової системи, обличчя, серця, великих судин, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, скелету (включає синдром каудальної регресії). Малі аномалії розвитку включали наступні: аплазія шкіри голови, гідроцеле, складки шкіри в сакральній ділянці. В цьому дослідженні автори трактували великі вроджені вади як або летальні, або такі, що викликали серйозні проблеми в стані здоров’я, або потребували хірургічної корекції. Наводимо кількість дітей в кожній групі та число великих і малих аномалій: група 1: 25 дітей, 18 (14,4%) великих вад, 6 (4,8%) малих вад; група 2: 147 немовлят, 14 (9,5%) великих вад, 9 (6,1%) малих вад; група 3: 60 дітей, 7 (11,7%) великих вад, 2 (3,3%) малих. Не виявлено статистичної різниці між групами. У 6-ти дітей (4,1%) з групи 2 та 4 з інших двох груп виявили аномалії вух (включені до групи вад обличчя). Іншою важливою знахідкою цього дослідження була незалежна асоціація між ризиком великих вад розвитку та поганим глікемічним контролем на ранніх стадіях вагітності. Не виявлено асоціації між використанням пероральних гіпоглікемічних препаратів в період органогенезу та вродженими аномаліями, оскільки виявлені аномалії пов’язані з поганим контролем діабету.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хлорпропамід проникає до грудного молока. Після 500 мг пероральної дози концентрація в 2 зразках грудного молока, взятих через 5 годин становила 5 мкг/мл. Вплив такої кількості на немовля не відомий, але гіпоглікемія є потенційно токсичним наслідком.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.11.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфонілсечовини другого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) у пацієнтів з надмірною або нормальною масою тіла при неефективності дієтотерапії у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими антидіабетичними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми:

Глінез, глюкотрол, глібенез, мінідіаб. Комбінований препарат: метагліп (гліпізид та метформін, 2,5 мг/250 мг, 2,5 мг/500 мг, 5 мг/500 мг).

Діюча речовина: гліпізид.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гліпізид міг би бути прийнятною альтернативою інсуліну при гестаційному діабеті, але слід враховувати можливу неефективність в контролі захворювання та побічні наслідки (гіплглікемія у новонароджених).

Тому препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо гліпізид використовується при вагітності, то його слід замінити інсуліном. Якщо заміни не зроблено, то необхідно припинити лікування гліпізидом перед пологами (точний час невідомий) для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у самців та самок щурів не продемонстрували впливу на фертильність. Згідно з інструкцією препарат не був тератогенним у щурів та кролів, хоча в деяких тварин відзначали фетотоксичність внаслідок гіпоглікемії на фоні всіх доз (5-50 мг/кг).

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомлення 1994 року описало плацентарний трансфер 4 пероральних гіпоглікемічних препаратів in vitro з використанням моделі котиледону* плаценти людини. Як і очікувалось, молекулярна вага була основним фактором трансферу, а також  константа дисоціації (рКа), жиророзчинність. Через три години виявлено наступний відсоток плацентарного трансферу для 4 препаратів: толбутамід – 21,5%, хлорпропамід – 11,0%, гліпізид – 6,6%, глібурид – 3,9%. Як видно, гліпізид проникає до плаценти в меншій кількості, ніж препарати 1-го покоління.

Дослідження, опубліковане у 1995 році оцінювало ризик вроджених вад у немовлят матерів з інсуліннезалежним діабетом за період 6 років. Жінок включали до проекту, якщо вони протягом перших 8 місяців вагітності не приймали участі у програмі преконценпійної допомоги і надалі лікувались тільки дієтою (група 1), дієтою та пероральними гіпоглікемічними препаратами, в основному хлорпропамідом, глібуридом, гліпізидом (група 2) або дієтою та екзогенним інсуліном (група 3). 302 жінки народили 332 немовлят (5 пар близнюків та 16 з двома або трьома одноплідними вагітностями за досліджуваний період). Всього 56 (16,9%) дітей мали одну або дві вроджені вади розвитку, з них 39 (11,7%) великі вади (нервової системи, обличчя, серця, великих судин, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, скелету (включає синдром каудальної регресії). Малі аномалії розвитку включали наступні: аплазія шкіри голови, гідроцеле, складки шкіри в сакральній ділянці. В цьому дослідженні автори трактували великі вроджені вади як або летальні, або такі, що викликали серйозні проблеми в стані здоров’я, або потребували хірургічної корекції. Наводимо кількість дітей в кожній групі та число великих і малих аномалій: група 1: 25 дітей, 18 (14,4%) великих вад, 6 (4,8%) малих вад; група 2: 147 немовлят, 14 (9,5%) великих вад, 9 (6,1%) малих вад; група 3: 60 дітей, 7 (11,7%) великих вад, 2 (3,3%) малих. Не виявлено статистичної різниці між групами. У 6 дітей (4,1%) з групи 2 та 4 з інших двох груп виявили аномалії вух (включені до групи вад обличчя). Іншою важливою знахідкою цього дослідження була незалежна асоціація між ризиком великих вад розвитку та поганим глікемічним контролем на ранніх стадіях вагітності. Не виявлено асоціації між використанням пероральних гіпоглікемічних препаратів в період органогенезу та вродженими аномаліями, оскільки виявлені аномалії пов’язані з поганим контролем діабету.

Частота вроджених вад розвитку не відрізнялась в 147 немовлят від матерів з інсуліннезалежним діабетом, які отримували протягом перших 8 тижнів вагітності гліпізид чи інші препарати, похідні сульфосечовини, при порівнянні з дітьми жінок, лікованих інсуліном або тільки дієтою.

Застосування препарату під час вигодовування:

В 3 з 4 зразків грудного молока від 2 жінок гліпізид не виявлявся. Жінки постійно приймали гліпізид (5 мг щоранку протягом 6 та 15 днів). В однієї жінки пік концентрації в молоці (через 3 години після дози) становив 0,20 мкг/мл, а надалі препарат не визначався (рівень детекції 0,08 мкг/мл). В другої жінки гліпізид взагалі не виявлявся, навіть пік концентрації. Рівень глюкози в крові обох немовлят, які знаходились на виключно грудному вигодовуванні був нормальним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.11.2017 р.