Група/призначення:

Засоби, що застосовуються місцево при суглобовому та м’язовому болю.

Камфора – це натуральний продукт, отримуваний з субтропічного дерева камфорного лавра (Cinnamomum camphora) у формі D-камфори. Камфора також виробляється синтетичним шляхом в оптично неактивній рацемічній формі. Камфора має антимікробні, протизапальні, знеболювальні та відтяжні властивості; також протисвербіжний ефект.

Альтернативні назви / синоніми:

Камфорна олія, спирт камфорний.

Діюча речовина: камфора.

Рекомендації при вагітності:

Сумісна (при місцевому застосуванні).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; краще уникати.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про використання у людини свідчать про низький ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів та кролів з високими пероральними дозами не продемонстрували ембріотоксичності чи тератогенності, навіть на фоні токсичних для матері доз.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про зв’язок місцевого використання камфори з вродженими вадами розвитку. При пероральному використанні в достатній кількості камфора токсична і є потенційно смертельною отрутою. Повідомляється про 4 випадки ненавмисного прийому камфори, з них в одному випадку плід завмер, в іншому відзначали респіраторну недостатність в новонародженого.

Камфора проникає через плаценту.

У 1997 році повідомили про те, що 16-річна дівчина на 6 тижні вагітності в спробі індукувати аборт випила 250 мл вина зі 30 грамами камфори. Після успішного лікування симптомів отруєння вагітність перервали через кілька тижнів без аутопсії плода.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, 168 з яких в І триместрі використовували камфору місцево. Не виявлено асоціації з вродженими вадами розвитку. 763 жінки використовували камфору в будь-якому терміні вагітності, зв’язку з вродженими вадами також не виявлено.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Фармакокінетика свідчить про ймовірність проникнення до грудного молока в значній кількості. Камфора в низьких дозах токсична для немовлят, може спричинити головний біль, блювоту, судоми, кому. Не слід призначати камфору перорально. Не доцільно використовувати препарати з вмістом камфори в період грудного вигодовування і в жодному разі не наносити на шкіру молочної залози матері, оскільки це може призвести до інтоксикації новонародженого. Також не слід наносити камфору на ніздрі.

Тобто, краще уникати використання камфори в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, 2015, Academic Press. 892 pages. ISBN: 978-0-12-408078-2 (http://gynecology.sbmu.ac.ir/uploads/4_5933795622082576775.pdf).
4. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/camphor/product/).

Адаптовано 10.01.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.01.2021 р.

Група/призначення:

Інші протипухлинні  засоби, інгібітори тирозинкінази.

Залтрап – це препарат для системного застосування, діючою речовиною якого є афліберсепт (ziv-алфіберсепт). Афліберсепт [офтальмологічний] вводиться в скловидне тіло. Афліберсепт є рекомбінантним гібридним білком, що складається із частин позаклітинних доменів 1-го та 2-го рецепторів судинного ендотеліального фактора росту/фактору росту ендотелію  судин (ФРЕС;  Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF) людини, злитих з Fc-ділянкою людського IgG1. Афліберсепт виробляється клітинами К1 яєчника китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК. Афліберсепт діє як розчинний рецептор-пастка (VEGF TRAP («пастка для VEGF»), який зв’язує судинний ендотеліальний фактор росту-А (VEGF-А) та плацентарний фактор росту (Placental Growth Factor – PlGF) зі значно вищою спорідненістю, ніж при зв’язуванні з природними рецепторами, і, таким чином, може інгібувати зв’язування і активацію цих споріднених VEGF-рецепторів.

Альтернативні назви / синоніми: ziv-афліберсепт.

Діюча речовина: афліберсепт.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це новий препарат, тому на даний час відсутня інформація про використання у вагітних. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ембріо-фетальний ризик.  Залтрап призначається в комбінації з двома іншими антинеопластичними препаратами, а три препарати одночасно можуть зашкодити ембріону/плоду. Препарат зворотно впливає на фертильність самців і самок макак на фоні системного впливу, нижчого за отримуваний у людини. Таким чином, залтрап (ziv-алфіберсепт) визнано протипоказаним при вагітності. Також виробник рекомендує застосовувати ефективні методи контрацепції у випадку лікування цим препаратом та ще протягом мінімум 3 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів. Внутрішньовенне введення кожні 3 дні в період органогенезу призводило до системного впливу на рівні ≥30% від AUC* у пацієнтів на фоні рекомендованої дози, спричиняючи наступні несприятливі наслідки для ембріону/плоду: постімплантаційні втрати, вроджені вади (анасарка, пупкова кила, діафрагмальна кила та гастрошизис, розщілина піднебіння, ектродактилія, вади великих судин серця) та скелетні аномалії (зрощення хребців, сегментів грудини, ребер, додаткові ребра, неповна оссифікація).

Досліджень мутагенності та карциногенності не проводилось.

Внутрішньовенне введення препарату статевозрілим макакам кожні два тижні протягом 6 місяців з досягненням рівня, що приблизно відповідає ≥60% AUC у пацієнтів на фоні рекомендованих доз, призводило до порушення репродуктивної функції на фоні всіх використаних доз. У самок препарат пригнічував функцію яєчників та розвиток фолікулів, що визначили за зменшенням ваги яєчників, кількості тканини жовтого тіла, кількості зрілих фолікулів, атрофією ендометрію та міометрію, атрофією піхви, відсутністю прогестеронових піків, менструальними кровотечами. У самців відмітили зміни морфології та рухливості сперматозоїдів. Після припинення лікування ці ефекти зникали за 18 тижнів.

Інформація щодо впливу на плід:

Ziv-афліберсепт – це дімерний глікопротеїн, рекомбінантний злитий білок, який зв’язує судинний ендотеліальний фактор росту-А (vascular endothelial growth factor-A; VEGF-А).  Призначається в комбінації з 5-фторурацилом (флуороурацилом), іринотеканом та лейковорином, пацієнтам з метастатичним колоректальним раком, резистентним до або прогресуючим при  застосуванні схеми з оксаліплатином.

Метаболізм та ступінь зв’язування з білками плазми не визначені, період напіввиведення вільного ziv-афліберсепту становить приблизно 6 днів (4-7 днів).

Невідомо, чи вільний ziv-афліберсепт проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага не припускає такого трансферу, принаймні, на ранніх термінах вагітності, але період напіввиведення препарату дуже довгий.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання ziv-афліберсепту при лактації у людини. Молекулярна вага препарату не припускає проникнення до грудного молока, але це можливо в період формування молозива. Оскільки препарат призначається в комбінації з 5-фторурацилом (флуороурацилом), іринотеканом, лейковорином і два протипухлинні препарати, ймовірно, проникають до грудного молока. Отже, у випадку необхідності лікування жінці слід відмовитись від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доступна інформація про вплив в експериментальних тварин (див. відповідний розділ).

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASDs). Сайт «CDC. Centers for disease Control and Prevention” (https://www.cdc.gov/niosh/docs/2016-161/pdfs/2016-161.pdf).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500829/)

Адаптовано 10.01.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.01.2021 р.

Група/призначення:

Засоби, які застосовують при розладах судин ока.

Афліберсепт є рекомбінантним гібридним білком, що складається із частин позаклітинних доменів 1-го та 2-го рецепторів судинного ендотеліального фактора росту/фактору росту ендотелію  судин (ФРЕС; Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF) людини, злитих з Fc-ділянкою людського IgG1. Афліберсепт виробляється клітинами К1 яєчника китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК. Афліберсепт діє як розчинний рецептор-пастка (VEGF TRAP («пастка для VEGF»), який зв’язує судинний ендотеліальний фактор росту-А (VEGF-А) та плацентарний фактор росту (Placental Growth Factor – PlGF) зі значно вищою спорідненістю, ніж при зв’язуванні з природними рецепторами, і, таким чином, може інгібувати зв’язування і активацію цих споріднених VEGF-рецепторів.

Залтрап (ziv-алфіберсепт) – протипухлинний препарат для системного застосування.

Альтернативні назви / синоніми:

Ейлі, афліберсепт офтальмологічний.

Діюча речовина: афліберсепт.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Практично відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це новий препарат, тому на даний час відсутня інформація про використання у вагітних. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ембріо-фетальний ризик. Слід зазначити, що препарат вводиться у скловидне тіло, тому системна абсорбція є мінімальною.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів, що наводиться в інструкції до препарату та детальніше в огляді FDA. Після внутрішньовенного введення в період органогенезу спостерігали зовнішні, внутрішніх органів та скелетні мальформації на фоні доз, які в 600 разів перевищували AUC* вільного афліберсепту після введення в скловидне тіло людини (або при концентрації в плазмі, 6-ти кратній отримуваній у людини після введення одноразово в скловидне тіло 2 мг препарату).

Досліджень мутагенності та карциногенності не проводилось.

Інформація щодо впливу на плід:

Афліберсепт – це дімерний глікопротеїн, селективний антагоніст фактору росту ендотелію судин. Призначений для лікування вікової макулярної дегенерації. Застосовується місцево. Фракція алфіберсепту зв’язується з судинним фактором росту ендотелію, а потім досягає системного впливу у вигляді вільного афліберсепту (в середньому 0,02 мкг/мл). Період напіввиведення становить 5-6 днів, досліджень метаболізму не проводилось.

Після введення в скловидне тіло концентрація в плазмі в 1-3 дні є низькою (від 0 до 0,05 мікронограм/мл) та не визначається через 2 тижні. Ця концентрація в 50 – 500 разів нижча від необхідної для системного впливу. Крім того, препарат зв’язується з ендотеліальним фактором росту, формуючи інертний комплекс, який як і інші протеїни, деградує шляхом катаболізму. Препарат не акумулюється після повторних доз кожні 4 тижні.

Інші препарати цього класу: пегаптаніб, ранібізумаб.

Невідомо, чи алфіберсепт проникає через плаценту. Молекулярна вага та низька системна концентрація припускають незначний вплив на ембріон та/або плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про жінку з діабетичною макулярною едемою, якій в скловидне тіло ввели афліберсепт в дозі 2 мг через тиждень після пологів. Вона не годувала немовля, а зразки грудного молока аналізували протягом 4 днів. Препарат визначили тільки на 4 день в кількості 10,9 мкг/л.  Інструкція до препарату не рекомендує годувати дитину після отримання матір’ю афліберсепту, але очікується, що висока молекулярна вага та низька системна концентрація обмежують концентрацію в грудному молоці, якщо таке проникнення взагалі відбувається. Ймовірно, що цей глікопротеїн буде інактивуватись без абсорбції  в кишечнику немовляти, можливо, за винятком недоношених немовлят або в перші кілька днів після народження.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доступна інформація про вплив в експериментальних тварин (див. відповідний розділ).

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, 2015, Academic Press. 892 pages. ISBN: 978-0-12-408078-2 (http://gynecology.sbmu.ac.ir/uploads/4_5933795622082576775.pdf).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500828).
5. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/aflibercept-ophtalmic-use/product/).

Адаптовано 10.01.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.01.2021 р.

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються при судинних захворюваннях очей. Антинеоваскуляризаційні засоби.

Ранібізумаб – фрагмент рекомбінантного гуманізованого моноклонального антитіла проти людського судинного ендотеліального фактора росту А /фактору росту ендотелію  судин (ФРЕС; VEGF-A). Він має високу спорідненість з ізоформами VEGF-A (наприклад VEGF110, VEGF121 та VEGF165) і, таким чином, запобігає прикріпленню VEGF-A до його рецепторів VEGFR-1 та VEGFR-2.

Альтернативні назви / синоніми:

Луцентіс, ранібізумаб офтальмологічний.

Діюча речовина: ранібізумаб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне повідомлення інформує про використання ранібізумабу при вагітності у людини. Передбачувана кількість цього антитіла в системній циркуляції у 90000 разів нижча від показника в скловидному тілі і є нижчою за терапевтичну концентрацію.  Виходячи з цього, вплив на ембріон/плід, ймовірно, є нульовим. Тому, якщо жінка потребує лікування ранібізумабом, його не слід припиняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату у мавп не спостерігали несприятливого впливу на результат вагітності, включно з вродженими вадами, на фоні доз, які в 13 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з концентрації в плазмі після введення в скловидне тіло.

Досліджень карциногенності, мутагенності, фертильності не проводилось.

Інформація щодо впливу на плід:

Призначається для лікування вікової макулярної дегенерації, вводиться в скловидне тіло 1 раз в місяць. Після щомісячних ін’єкцій максимальна концентрація препарату в сироватці є низькою (0,3 – 2,36 нг/мл), виникаючи через 1 день після введення дози. Така концентрація є нижчою від терапевтичного рівня (11 – 27 нг/мл) і недостатньою для пригнічення біологічної активності VEGF-A. Період напіввиведення препарату із скловидного тіла становить близько 9 днів.

Інший препарат цього класу пегаптаніб.

Невідомо, чи ранібізумаб проникає через плаценту у людини. Висока молекулярна вага та дуже низька концентрація в системній циркуляції припускають, що антитіло не проникатиме до ембріону/плода. Однак, IgG проникає через плаценту, тому це можна очікувати і від ранібізумабу.

У 2012 році повідомили про використання ранібізумабу в ІІІ триместрі для лікування ідіопатичної неоваскуляризації судинної оболонки. Жінка отримала 2 ін’єкції препарату. Не було відзначено несприятливих ефектів у матері чи плода, народилась здорова дитина.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ранібізумабу при лактації у людини. Довгий період напіввиведення (близько 9 днів), молекулярна вага та дуже низька концентрація в плазмі не припускають екскреції до грудного молока. Однак, IgG проникає до грудного молока. Але навіть у випадку проникнення препарату до грудного молока, це не буде клінічно значима кількість. Якщо жінка потребує лікування ранібізумабом, їй не слід відмовлятись від грудного вигодовування.

Ранібізумаб має найкоротший період напіввиведення серед інгібіторів VEGF, які використовуються в офтальмології, можливо, йому слід надавати перевагу. Також препарат має перевагу над бевацизумабом, оскільки не пригнічує VEGF, присутній в грудному молоці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, 2015, Academic Press. 892 pages. ISBN: 978-0-12-408078-2 (http://gynecology.sbmu.ac.ir/uploads/4_5933795622082576775.pdf).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500575/).
5. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/ranibizumab/product/).

Адаптовано 10.01.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.01.2021 р.

Група/призначення:

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні препарати. Глюкозамін (2-аміно-2-дезоксиглюкоза) в нормі знаходиться в мукопротеїнах та мукополісахаридах. Це аміноцукор, ендогенна субстанція, яка міститься в хітині, глікопротеїнах, глікозаміногліканах (раніше відомі як мукополісахариди).

Він отримується з морських екзоскелетів та синтетичним шляхом. Ендогенні глюкозаміни залучені до процесу формування хрящової тканини і наявні в сухожилках та зв’язках. Комерційні препарати, інколи в комбінації з хондроітином або марганцем, використовують для лікування остеоартриту та інших запальних станів. Форми випуску: пероральна, ін’єкційна (внутрішньо суглобове, внутрішньом’язове, внутрішньовенне введення), для місцевого застосування (в США доступна тільки пероральна форма).

Альтернативні назви / синоніми: 2-аміно-2-дезоксиглюкоза.

Діюча речовина:

Глюкозаміну сульфату натрію хлорид.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне тільки одне повідомлення про застосування глюкозаміну при вагітності у людини. Дуже обмежені дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але практично відсутній досвід застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик в період вагітності. Але, оскільки, це ендогенна сполука, присутня в тканинах людини, то ембріон-плід повинні синтезувати її в період свого розвитку. Більш того, здатність вільного глюкозаміну проникати через плаценту дуже обмежена. Таким чином, планове або випадкове використання глюкозаміну вагітними не представляє клінічно значимого ризику для ембріону/плода.

Згідно з іншим джерелом, дані від експериментальних тварин припускають можливе підвищення частоти вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Висока концентрація глюкозаміну (20 мМ) у мишей пригнічувала пенетрацію сперматозоїдів до яйцеклітини. Цей ефект не вважається релевантним для людини. Бластоцисти мишей можуть інкорпорувати глюкозамін як попередник метаболічного біосинтезу. Наявність підвищеної концентрації глюкозаміну чи глюкози в період дозрівання яйцеклітин чи культури ембріонів призводить до співвідношення статей на користь самців у бластоцистах биків.

Згідно з вторинним джерелом, без вказівок на дозування, у мишей і кролів не відзначали тератогенних наслідків. В рамках дослідження перикопцепційних ефектів мишу віком 8 тижнів лікували дозою 20 або 400 мг/кг глюкозаміну протягом 3-6 днів до та 1 дня після парування. Таке лікування знижувало розмір посліду та число імплантацій на фоні обох доз. При аналогічних дослідженнях у самками віком 16 тижнів з дозою 20 мг/кг глюкозамін знижував вагу плодів, але не розмір посліду. Також відзначали істотне підвищення числа плодів з вродженими аномаліями (9 послідів з аномальними плодами; 11% аномальних плодів проти 0% в контрольній групі). Більшість вад включали недорозвинені або відсутні очі, щодо інших аномалій:  інформація відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Пероральна біооступність (26%) обмежується печінковим метаболізмом, в той час, як внутрішньом’язова становить 96%. Після абсорбції глюкозамін інкорпорується до протеїнів плазми, період напіввиведення становить 57-70 годин. Фактично, неможливо визначити отриману дозу глюкозаміну, оскільки він не регулюється офіційними стандартами.

Дослідження 1956 року не виявило тератогенності у мишей та кролів. Однак, глюкозамін, як вважається, пригнічує синтез РНК і ДНК. Клінічне значення цього явища невідоме.

Невідомо, чи глюкозамін проникає через плаценту у тварин та людини. Молекулярна вага та подовжений період напіввиведення з протеїнів плазми передбачає такий трансфер. Однак, не зв’язаний глюкозамін концентрується в суглобовому хрящі і тоді вільний препарат не визначається в плазмі. Оскільки  кількість вільного препарату на материнсько-плодовій поверхні  дуже обмежена, тільки невелика кількість глюкозаміну зможе проникнути через плаценту.

Повідомлення 2005 року навело дані безперервного дослідження щодо впливу глюкозаміну на вагітних. В дослідженні приймало участь 55 жінок, результати доступні для 34 вагітностей (20 ще триваючих вагітностей на момент подачі аналізу; відсутня інформація по одному випадку): 33 народжені живими (2 пари близнюків) та 3 спонтанні аборти. У одного новонародженого хлопчика діагностували калиткову килу, ліковану хірургічно. Проте, не було інформації про тривалість впливу, дози, тощо.

Існує стурбованість стосовно того, що глюкозамін може змінювати метаболізм глюкози. Рев’ю 2006 року дійшло висновку про те, що глюкозамін може використовуватись в окремих пацієнтів без впливу на контроль глюкози, але дані щодо пацієнтів з цукровим діабетом були обмеженими. Оскільки вагітність є інсулінорезистентним станом, вагітні жінки з цукровим діабетом повинні моніторуватись щодо змін контролю глюкози.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання глюкозаміну в період лактації у людини. Молекулярна вага та подовжений період напіввиведення з плазми (57-70 годин) припускають екскрецію до грудного молока. Однак, не зв’язаний глюкозамін не визначається в плазмі, тому до грудного молока проникатиме невелика кількість препарату (або цього взагалі не відбуватиметься). Таким чином, препарат, ймовірно є сумісним з лактацією.

Глюкозамін є нормальною складовою грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У мишей в ріг матки імплантували гранулу глюкозаміну на 60 днів в якості потенційного контрацептиву, що призвело до народження малої кількості плодів. Після видалення гранули розмір посліду повернувся до попереднього. Інші дослідження цих вчених припустили, що контрацептивна дія глюкозаміну є результатом пригнічення децидуалізації ендометріальних стромальних клітин (продемонстровано на тканині людини).

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501868/).

Адаптовано 15.12.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.12.2020 р.

Група/призначення:

Протипухлинні та імуномодулюючі засоби.

Глатирамер (кополімер*-1) – імуносупресант, який вводиться підшкірно для зменшення частоти рецидивів у пацієнтів з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом, включно з тими, хто  пережив перший клінічний епізод і має ознаки, які узгоджуються з розсіяним склерозом. Це ацетатні солі синтетичних поліпептидів, які містять натуральні амінокислоти: L-глутамінову кислота, L-аланін, L-лізин, L-тирозин. Хімічно глатирамер – це полімер L-глутамінової кислоти з L-аланіном, L-лізином, L-тирозином ацетатом (сіль). Макромолекули кополімерів складаються з двох або більше типів мономерних ланок.

Препарат був схвалений в США в січні 1997 року для лікування розсіяного склерозу. Він індукує утворення специфічних антиген-супресорних клітин для білка на основі мієліну і таким чином пригнічує деякі імунологічно опосередковані ушкодження, які виникають при розсіяному склерозі.

Альтернативні назви / синоніми: копаксон.

Діюча речовина: глатирамеру ацетат.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ризик при використанні глатирамеру при вагітності видається низьким. Крім того, переваги препарату у зменшенні кількості рецидивів розсіяного склерозу перевищують потенційний невідомий ризик для ембріону/плода. Якщо жінка отримує таке лікування, то з настанням вагітності його не слід припиняти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження в період органогенезу проводились у щурів та кролів з підшкірними дозами, які у 18 та 36 разів, відповідно перевищували рекомендовану дозу для людини (20 мг), виходячи з площі поверхні тіла, відповідно. При цьому не спостерігали побічних ефектів. Вагітним щурам також вводили дози, 18-кратні рекомендованій для людини, починаючи з 15 дня вагітності і протягом лактації. Не відзначали несприятливого впливу на перебіг пологів, розвиток потомства.

Довготривалі дослідження карциногенезу, мутагенезу, кластогенних ефектів у мишей і щурів були негативними. Дослідження фертильності та репродуктивної поведінки у щурів з використанням підшкірних доз, які у 18 разів перевищували рекомендовані для людини, не продемонстрували несприятливих ефектів.

Інформація щодо впливу на плід:

Глатирамер є активною частиною препарату глатирамеру ацетату. Згідно з даними виробника після підшкірного введення глатирамер зазнає швидкої деградації до амінокислот та коротших пептидів і не визначається в плазмі, сечі, фекаліях.

Невідомо, чи глатирамер проникає через плаценту в людини. Середня молекулярна вага не припускає проникнення шляхом простої дифузії.

Повідомлення 2009 року інформувало про ретроспективно ідентифіковані в Аргентині 3 вагітності з впливом глатирамеру. В 1 дитини діагностували стеноз уретри. Загальна частота вроджених вад у дітей жінок з розсіяним склерозом, яких лікували глатирамером та іншими імуномодуляторами (3 вади в 16 випадках) була вищою від показника у нелікованих жінок з цим захворюванням (2 вади серед 88 випадків). Проте, не виявлено характерних паттернів, а кількість суб’єктів в кожній групі була замалою.

Проспективне обсерваційне когортне дослідження від Берлінської тератологічної інформаційної служби порівняло результати вагітностей в 4 групах: 1) вплив глатирамеру (N=31); 2) вплив інтерферону (N=69) (або бета-1а [N=48], або бета 1в [N=21]; 3) жінки з розсіяним склерозом без впливу цих препаратів (N=64); 4) контрольна група (здорові; N=1556). Частота спонтанних абортів, в очікуваних межах, в 4 групах була наступною: 3,9%, 11,7%, 9,8%, 9,1%, відповідно. Вищий показник в групі 2) обумовлений показником для бета-1в інтерферону – 27,8%. Великі вроджені вади зареєстровані в 2 випадках з впливом глатирамеру, жодна в групі інтерферону, 3 в нелікованій групі і 23 в контрольній. Вади, діагностовані в групі з впливом глатирамеру були наступними: клишоногість (доношена дитина, вплив препарату до 6-го тижня вагітності); комплексна вада серця, виявлена при ультразвуковому обстеженні (мама отримувала препарат до 13 тижня; також приймала моксифлоксацин 1 день та левофлоксацин 5 днів – на 6 тижні вагітності, а також внутрішньовенно глюкокортикоїди протягом 3 днів – з приводу рецидиву; вагітність перевали за медичними показами; у плода чоловічої статі діагностували: повний атріо-вентрикулярний канал (ІІІ) з нормальним каріотипом).  В усіх групах середня вага новонароджених була в межах норми (>3200 грам), але істотно нижчою в групі з впливом інтерферону. Також вага новонароджених була істотно нижчою у матерів з рецидивом. Автори дійшли висновку, що ні глатирамер, ані інтерферон не асоціюються з істотним ризиком для розвитку.

Дослідження 2010 року повідомило результати вагітностей 13 жінок (14 новонароджених – 1 двійня) з розсіяним склерозом. В 9 випадках глатирамер використовувався протягом вагітності, відмінили в 3 випадках – у терміні 4-5 тижнів, в 1 випадку – у 19 тижнів. В 14 новонароджених не відзначали вроджених вад.

Коротке повідомлення 2011 року описало 3 жінок з розсіяним склерозом, які отримували глатирамер протягом вагітності. Результати вагітностей порівняли з результатами вагітностей 7 жінок з важчим перебігом розсіяного склерозу (більше рецидивів), яких лікували інтерфероном бета-1а протягом вагітності. Вага новонароджених була нижчою в групі глатирамеру – 3142 грами проти 3444 грам, але в цій групі діти народжувались швидше (38,3 проти 39,7 тижнів).  В групі глатирамеру у новонародженого хлопчика діагностували гіпоспадію, яка потребувала хірургічного лікування. В групі інтерферону у хлопчика діагностували стеноз клапану легеневої артерії.

Німецьке дослідження 2012 року інформувало про результати вагітностей жінок з розсіяним склерозом, яких поділили на 3 групи: 1) вплив глатирамеру (N=41); 2) вплив інтерферону бета (N=78); 3) без впливу цих препаратів (N=216). Не виявлено різниці між групами щодо ваги та росту новонароджених, гестаційного віку, передчасних пологів. Вроджені вади діагностували в 2 немовлят з групи глатирамеру (вада сечового міхура, дисплазія кульшового суглобу), в 3 з групи інтерферону (дефект міжшлуночкової перетинки; стеноз клапану легеневої артерії; дисплазія кульшового суглобу) та в 7 з контрольної групи.

Італійське дослідження 2012 року оцінило результати вагітностей 423 жінок з розсіяним склерозом. В проспективному обсерваційному мультицентровому дослідженні 17 жінок зазнали впливу  глатирамеру, 88 – інтерферону бета, 318 – не знаходились під таким впливом. Глатирамер не асоціювався з високою частотою самовільного переривання вагітності чи іншими негативними наслідками вагітності/плоду.

Ретроспективне когортне дослідження 2013 року оцінювало ризик використання хворобо-модифікуючої терапії (ХМТ) розсіяного склерозу (N=180), порівнявши з групою без лікування (N=180). Середня тривалість застосування ХМТ склала 13,4 тижні, 39 вагітних отримували глатирамер під час вагітності. В групі глатирамеру зареєстрували 5 акушерських ускладнень (прееклампсія (2), двійня, гестаційний діабет, передчасні пологи) та 5 неонатальних ускладнень (конвульсії, жовтяниця, аспірація амніотичної рідини, оцінка за шкалою Апгар 6 балів на 5-й хвилині). Не виявлено характерних паттернів ускладнень. Повідомлені результати оцінки дітей у віці 6,6 років (в середньому). В групі глатирамеру 36 дітей розвивались нормально (92%). Затримка розвитку включала: сидіння без підтримки у віці 7 місяців (N=1), ходіння у віці 18 місяців (N=1), розвиток мовлення у віці 36 місяців (N=1). Не виявлено істотного медичного анамнезу в 35 дітей, а інші включали пневмонію та запалення вуха (N=1), низький зріст (N=1), гіпертрофію аденоїдів (N=1), мігрень (N=1).

Коротке анкетування вивчало результати вагітностей жінок чоловіків з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом. З 32 чоловіків 12 отримували глатирамер. 6 вагітностей з 46 (13%) закінчились ранніми спонтанними абортами, тільки одна з цих жінок завагітніла від чоловіка, якого лікували глатирамером. Повідомили про 2 передчасні пологи (на 36 тижні), в однієї дитини діагностували ліпому, проте в цьому випадку невідомо, який препарат приймав батько. В іншому дослідженні 16 чоловіків з розсіяним склерозом отримували глатирамер за 64 дні до або в період запліднення. Не спостерігали несприятливого впливу на вагу новонароджених чи гестаційний вік. В іншій групі з 6 чоловік лікування глатирамером з приводу розсіяного склерозу в період запліднення не призвело до підвищеного ризику самовільних абортів чи вроджених вад. Не було відзначено істотної різниці щодо середнього гестаційного віку, частоти кесаревого розтину, ваги та росту новонароджених при порівнянні з дітьми чоловіків контрольної групи.

Застосування препарату під час вигодовування:

Малоймовірно, щоб глатирамер, метаболізуючись, проникав до грудного молока через високу молекулярну вагу. У випадку проникнення препарат руйнується в шлунково-кишковому тракту немовляти, не абсорбується, пероральна біодоступність близька нулю, за винятком недоношених новонароджених і в ранньому неонатальному періоді (можлива вища кишкова проникливість).

Згідно з повідомленням 2010, описаного вище, 8 з 13 матерів обрали грудне вигодовування. Тривалість вигодовування становила від 1 дня до 6 місяців, але тільки 2 немовлят годували тривало (2 та 6 місяців). Три жінки, які приймали глатирамер протягом вагітності, продовжили лікування протягом виключно грудного вигодовування протягом 6 місяців. Немовлята не мали істотних проблем.

Наведене вище німецьке дослідження інформує, що 170 з 335 жінок з усіх 3 груп обрали виключно грудне вигодовування. Значно зменшена кількість рецидивів розсіяного склерозу протягом перших 3 місяців вагітності спостерігалась у жінок, діти яких знаходились виключно на грудному вигодовуванні в порівнянні з тими жінками, чиї діти були на змішаному вигодовуванні і з тими, які не годували немовлят (p<0.0001).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату глатирамер не спричиняє несприятливого впливу на показники репродукції у випадку підшкірного введення самцям та самкам щурів до або під час парування доз, які у 18 разів перевищують рекомендовану для людини дозу, виходячи з мг/м².

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/glatiramer-acetate/product/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501167/).

Адаптовано 07.12.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2020 р.

Група/призначення: антинеопластичні препарати.

Це пероральний інгібітор деацетілази. Призначається для лікування шкірної Т-клітинної лімфоми, прогресуючої чи рецидивуючої.

Інші препарати цього класу – беліностат, ромідепсин.

Альтернативні назви / синоніми: золінза.

Діюча речовина: воріностат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання воріностата при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Якщо стан вагітної вимагає призначення вормістату, слід уникати цього в І триместрі та отримати інформовану згоду від жінки.  При випадковому прийомі в період вагітності (до її діагностики) жінку слід інформувати про несприятливі наслідки для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Найвища доза у щурів чинила вплив на рівні ½ від отримуваного у людини, виходячи з AUC*, призводячи до токсичного впливу на  розвиток, що полягало в зменшенні середньої ваги живих плодів; неповній осифікації черепа, грудних ребер, грудини; скелетних варіаціях (шийні ребра, додаткові ребра, кількість хребців, варіації  сакральної дуги).  Найвища з тестованих доз в кролів, теж ½ від отримуваного впливу в людини, асоціювалась зі зменшенням ваги живих плодів, підвищенням частоти неповної осифікації метакарпальних кісток. Рівень, який не призводив до негативних наслідків у щурів та кролів становив <0,1 від AUC. У кролів спостерігали залежне від дози підвищення частоти мальформацій жовчного міхура.

Досліджень карциногенності не проводилось, препарат продемонстрував мутагенність і кластогенність в дослідженнях. Не виявлено впливу на репродуктивну поведінку у самців щурів. У самок щурів відзначали залежне від дози підвищення частоти пре-імплантаційних втрат, загибелі плодів, резорбцій.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат екстенсивно метаболізується до двох неактивних метаболітів. Зв’язування з білками є помірним – 71%, середній період напіввиведення воріностату та одного метаболіту  – приблизно 2 години, а іншого неактивного метаболіту – 11 годин.

Невідомо, чи воріностат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками припускають проникнення через плаценту, але короткий період напіввиведення активного препарату обмежуватиме вплив на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання воріностату при лактації у людини. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками (приблизно 71%) припускають проникнення до грудного молока. Проте короткий період напіввиведення активного препарату (приблизно 2 години) зменшуватиме кількість виділеного в молоко препарату.

В дорослих найчастішими побічними наслідками лікування воріностатом були гастроінтестинальні (діарея, нудота/блювота, анорексія, зниження ваги, закрепи), втома, озноб, гематологічні (тромбоцитопенія, анемія), смакові розлади (дисгевзія, сухість в роті). Якщо мама отримує препарат в період грудного вигодовування, слід моніторувати немовля на предмет подібних ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 29.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.11.2020 р.

Група/призначення: антинеопластичні препарати.

Це інгібітор гістон деацетілази. Призначається для лікування рецидивуючої або рефрактерної периферійної Т-клітинної лімфоми.

Інші препарати цього класу – воріностат, ромідепсин.

Альтернативні назви / синоніми: белеодак.

Діюча речовина: беліностат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання беліностата при вагітності у людини. Оскільки препарат є генотоксичним та таргетним до клітин, що активно діляться, у випадку лікування вагітність слід уникати. Якщо жінка вагітніє, приймаючи препарат, її слід інформувати про несприятливі наслідки для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах: не проводились.

Досліджень карциногенності не проводилось. В трьох дослідженнях відзначали генотоксичні ефекти. Репродуктивні дослідження не проводились, але в собак спостерігали зменшення ваги яєчок/придатків, асоційоване із затримкою дозрівання яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Рівень зв’язування з білками плазми становить 93-96%, період напіввиведення – приблизно 1 годину.

Невідомо, чи беліностат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками та короткий період напіввиведення обмежуватимуть вплив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання беліностату при лактації у людини. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками плазми (93-96%) та короткий період напіввиведення (приблизно 1 година) зменшуватиме кількість виділеного в молоко препарату.

В дорослих найчастішими побічними наслідками лікування беліностатом були нудота, втома, пірексія, анемія, блювота. Якщо мама отримує препарат в період грудного вигодовування, слід моніторувати немовля на предмет подібних ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 29.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.11.2020 р.

Група/призначення: антинеопластичні препарати.

Це інгібітор гістон деацетилази, призначається на 1-й, 8-й та 15-й дні 28-денного циклу. Призначений для лікування шкірної Т-лімфоми у пацієнтів, які отримували, принаймні, один курс первинної системної терапії. Препарат конкурує з β-естрадіолом за зв’язування з рецепторами естрогену і може знижувати ефективність естроген-вмісних контрацептивів.

Інший препарат цього класу – воріностат.

Альтернативні назви / синоніми: істодакс.

Діюча речовина: ромідепсин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання ромідепсину при вагітності у людини. Дослідження проводились тільки в одного виду тварин і продемонстрували незначне зниження ваги плодів. Вплив на вагітних тварин не був достатнім для оцінки несприятливих наслідків. Ромідепсин конкурує з β-естрадіолом за зв’язування з рецепторами естрогену. Оскільки естроген потрібний для підтримки вагітності, це протиріччя між ромідепсином і  β-естрадіолом може призвести до втрати вагітності. Більш того, ромідепсин може знижувати ефективність естроген-вмісних контрацептивів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів. В період органогенезу тварини отримували добові внутрішньовенні дози, як становили до 18% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Ця доза призвела до 5% зменшення ваги плодів. Проте це дослідження належно не оцінило ембріо-фетальну токсичність та інші несприятливі результати.

Досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в ряді досліджень.

Ромідепсин порушував фертильність у щурів та мишей. У самців щурів і мишей вплив, значно вищий від отримуваного у людини, призводив до дегенерації яєчок. Крім того, у самців щурів зменшувалась вага сім’яних міхурців та простати. У самок щурів спостерігали атрофічні зміни оваріальних фолікулів, матки, піхви, молочних залоз та затримку дозрівання оваріальних фолікулів та зменшення ваги яєчників. Така токсичність виникала на фоні доз та системного впливу, значно меншого від рівня впливу у людини, ймовірно, за рахунок високої спорідненості до зв’язування з рецепторами естрогену.

Інформація щодо впливу на плід:

Метаболізм ромідепсину екстенсивний. Рівень зв’язування з білками плазми високий (92-94%), насамперед з кислим α1-глікопротеїном. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 3 години. Після повторних доз не відмічали акумуляції в плазмі.

Невідомо, чи ромідепсин проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають такий трансфер, але високий рівень зв’язування обмежуватиме вплив на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ромідепсину при лактації у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення (3 години)  припускають проникнення до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками (92-94%) обмежуватиме кількість виділеного в молоко препарату. Результат такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, але стурбованість викликає потенційна токсичність.

Оскільки в дорослих препарат призводить до побічних ефектів із залученням багатьох систем (шлунково-кишкового тракту, центральної нервової, гематологічні зміни) та конкурує з  β-естрадіолом за зв’язування з рецепторами естрогену, при лікуванні ромідепсином слід відмовитись від грудного вигодовування. Проте період напіввиведення та режим дозування (внутрішньовенне введення протягом 4 годин на 1-й, 8-й та 15-й дні 28-денного циклу) можуть дозволити грудне вигодовування в ті дні, коли не вводиться препарат. Якщо жінка обирає таку стратегію, вона повинна зціджувати молоко для підтримки його продукції та зменшення дискомфорту від накопичення препарату, принаймні, на 15 годин (тобто, 5 періодів напіввиведення для елімінації 97% препарату з крові) після інфузії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 29.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.11.2020 р.

Група/призначення:

Інгібітори протеїнкінази; антинеопластичний препарат.

Інші препарати цього класу – афатиніб, сунітиніб, ерлотиніб.

Альтернативні назви / синоніми: ланготер, іресса.

Діюча речовина: гефітиніб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне одне повідомлення про використання гефітинібу в ІІ та ІІІ триместрах. В двох видів тварин спостерігали токсичний вплив (затримку розвитку та загибель). Тому дуже обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяє краще оцінити ембріо-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Вагітних щурів лікували від початку органогенезу до відлучення добовими дозами 5 мг/кг, що становить приблизно 1/5 рекомендованої дози для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При цьому відзначали зменшення числа народжених живими дитинчат. При підвищенні дози до 20 мг/кг цей ефект був більш вираженим, тобто, більше новонароджених померло незабаром після пологів. Доза, яка не викликала такого ефекту становила 1 мг/кг. У вагітних кролів доза, яка вдвічі перевищувала рекомендовану для людини, призводила до зниження ваги плодів. Жодне з досліджень не повідомляє про материнську токсичність.

Дослідження карциногенності не проводились, ряд генотоксичних досліджень були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Гефітиніб є селективним низькомолекулярним інгібітором тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту (Epidermal growth factor receptor; EGFR).

Гефітиніб екстенсивно метаболізується, а один з метаболітів є частково активним. Період напіввиведення становить приблизно 48 годин. Зв’язування з білками плазми, альбуміном і α-1 глікопротеїном – на рівні 90%.

Невідомо, чи гефітиніб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату та довгий період напіввиведення припускає плацентарний трансфер, але кількість препарату обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками плазми.

Повідомлення 2011 року описало 38-річну жінку на 26 тижні вагітності, в якої діагностували рак легенів. Жінка ніколи не палила. Спочатку лікування включало ерлотиніб в дозі 100 мг/день, який через 2 тижні замінили гефітинібом в дозі 250 мг/день для прийому до завершення вагітності. На 36 тижні народилась здорова дитина вагою 2080 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів на 1-й хвилині. Через 6 тижнів вага дитини становила 2980 грам.

У 2014 році повідомили результат вагітності 33-річної жінки з раком легенів внаслідок мутації EGFR. Лікування гефітинібом стартувало у терміні 26 тижнів і тривало 55 днів. На 35 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дитина вагою 2575 грам. Концентрація гефітинібу в пуповинній крові становила 20% від материнського рівня (25,7 та 127,1 нг/мл, відповідно). Рівень в амніотичній рідині становив 13% від материнського рівня  – 16,9 нг/мл. У віці 24 місяців дитина досягла відповідних віку навичок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання гефітинібу в період лактації. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення (близько 48 годин) припускають екскрецію препарату до грудного молока, проте високий рівень зв’язування з білками плазми (90%) обмежуватиме кількість препарату, який потрапить до немовляти. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, але потенційно серйозний. У дорослих найчастішими побічними наслідками є діарея, висипка, акне, сухість шкіри, нудота і блювота. Якщо жінка приймає гефітиніб, годуючи дитину, останню слід моніторувати не предмет цих ефектів. Однак, допоки не буде накопичено достатньо інформації, найбезпечнішою рекомендацією буде уникнення грудного вигодовування. Виробник гефітинібу рекомендує припинити грудне вигодовуванні у випадку лікування препаратом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/?term=Gefitinib).

Адаптовано 23.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.11.2020 р.