Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Ізомілін, ізопреналін, ізупрел.

Діюча речовина: ізопротеренол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні дані про асоціацію препарату з вродженими вадами розвитку у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При ін’єкції препарату до курячих яєць при інкубації виникала кардіомегалія, недорозвиток коронарних артерій, жирова дистрофія серцевого м’язу, дефекти міжшлуночкової перетинки, аномалії дуги аорти, гіпоплазія правих відділів. Розвиток токсичності у курчат можна попередити введенням бета-блокаторів. У невеликої кількості курчат спостерігали гепатотоксичність та деформації кінцівок.

Тератогенні наслідки відзначали після призначення ізопротеренолу мишам та хом’якам.  Експерименти у щурів та кролів не продемонстрували тератогенних наслідків, хоча в певної кількості тварин відзначали гемодинамічні ефекти.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 31 випадку приймався ізопротеренол в І триместрі, в 9719 – в будь-який період вагітності. При використанні в І триместрі виявлена асоціація між симпатоміметиками в цілому та малими аномаліями, паховою килою, клишоногістю.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 16 новонароджених, які зазнали впливу ізопротеренолу в І триместрі вагітності. Виявлена 1 (6,3%) велика вроджена вада – орофаціальна розщілина (при очікуваних 0,7).

При дослідженні в групі 259 жінок, які вживали інгаляційні бета- симпатоміметики, а 180 з них – в  І триместрі, не виявили зростання частоти вроджених вад або несприятливих наслідків вагітності, пов’язаних з лікуванням. Більшість жінок приймали метапротеренол (алупент), хоча ізоетарин, адреналін, ізопротеренол та сальбутамол також приймались – див. відповідні статті.

У 2012 році повідомили про випадок розвитку ідіопатичної фібриляції шлуночків у вагітної в терміні 6 тижнів, яка не відповідала на лікування різноманітними препаратами до введення ізопротеренолу.  Жінка народила здорову дитину на 9 місяці гестації.

Невелике клінічне дослідження продемонструвало, що хронотропний ефект внутрішньовенного болюсу* ізопротеренолу був значно вищим у жінок з прееклампсією, ніж у здорових вагітних. Ізопротеренол, як і інші бета – адреноміметики знижує скоротливість матки в експериментальних тварин і людини.

Ізопротеренол рутинно не призначається в пологах, оскільки доступними є більш селективні бета-адреноміметики. Введення при епідуральній анестезії потребує обережності через посилений хронотропний ефект у вагітних з прееклампсією.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Чоловічі і жіночі статеві органи іннервуються симпатичною нервовою системою і, цілком можливо, що ізопротеренол впливатиме на функції статевих залоз. У кішок препарат збільшував секрецію прогестерону яєчниками. У статевозрілих щурів ін’єкція ізопротеренолу призводить до гіпертрофії клітин Лейдіга. Вплив ізопротеренолу на культуру клітин Лейдіга призводив до збільшення продукції тестостерону у мишей та щурів.

При впливі ізопротеренолу in vitro на сперму людини збільшувалась моторика сперми після 2 годин інкубації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми. Структурно та фармакологічно близький до тербуталіну.

Альтернативні назви / синоніми: бронкосол.

Діюча речовина: ізоетарин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні дані про асоціацію препарату з вродженими вадами розвитку. Препарати цієї групи тератогенні для деяких видів тварин, але не для людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня щодо ізоетарину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 3082 випадках приймались симпатоміметики в І триместрі, в 9719 – в будь-який період вагітності. При використанні в І триместрі виявлена асоціація між симпатоміметиками в цілому та малими аномаліями, паховою килою, клишоногістю.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 22 новонароджених, які зазнали впливу ізоетарину в І триместрі вагітності. Не виявлено жодної великої вродженої вади при очікуваній одній.

При дослідженні у групі 259 жінок, які вживали інгаляційні бета-симпатоміметики, а 180 з них – в І триместрі не виявили зростання частоти вроджених вад або несприятливих наслідків вагітності, пов’язаних з лікуванням. Більшість жінок приймали метапротеренол (алупент), хоча ізоетарин, адреналін, ізопротеренол та сальбутамол також приймались.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація. Препарат подібної дії  тербуталін вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних науцк, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми. Селективний агоніст β-2-адренорецепторів.

Альтернативні назви / синоніми:

Метапрел, алупент, орципреналін, астмовент.

Діюча речовина: метапротеренол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин призначення метапротеренолу не асоціюється із зростанням частоти вроджених вад розвитку. Внутрішньовенно призначається для попередження передчасних пологів та при брадикардії у плода в пологах. В якості токолітичного препарату на пізніх термінах вагітності асоціюється з певними побічними наслідками у плода та матері.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти у мишей, щурів, макак резус не продемонстрували асоціацію з тератогенним ефектами. Однак, у мишей метапротеренол пов’язують з підвищенням концентрації кортикостерону і, як наслідок, формування розщілини піднебіння у потомства. Це може не екстраполюватися на вагітність у людини. У кролів результати досліджень варіювали від множинних вроджених вад  до відсутності наслідків впливу препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 361 новонародженого, який зазнав впливу метапротеренолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 17 (4,7%) великих вроджених вад при очікуваних 15. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/4 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/1 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/1 орофаціальні розщілини, 1/1 редукційна вада кінцівки, 0/1 гіпоспадія. Тільки щодо полідактилії можна припустити асоціацію, але слід враховувати вплив інших факторів: материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість.

Дослідження з охопленням 259 жінок з бронхіальною астмою, які лікувались інгаляційними бронходилятаторами (в основному метапротеренолом) при вагітності, не виявило істотного зростання частоти перинатальної смертності, вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги при народженні, зменшення оцінки за шкалою Апгар, ускладнень в пологах, післяпологової кровотечі. Спостерігали підвищення частоти материнської гіпертензії та транзиторного тахіпное у новонароджених, але ці побічні ефекти, ймовірно, більшою мірою залежать від важкості перебігу астми, ніж від прийому інгаляційних бронходилятаторів. Важка неконтрольована астма асоціюється з ризиком ускладнень для матері та плода, на думку авторів.

Як і інші бета-міметики, метапротеренол викликає різні побічні наслідки у матері, включаючи тахікардію, гіперглікемію, знервованість, тремор. Подібні симптоми можливі і у немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація. Однак, препарати цієї групи не протипоказані при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Згідно з інструкцією до препарату репродуктивні дослідження у щурів не продемонстрували порушень фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 15.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми. Має селективну β-активність.

Альтернативні назви / синоніми: бріканіл.

Діюча речовина: тербуталін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тербуталін призначається при вагітності як бронхолітик та токолітик з низьким ризиком для плода. В США затверджений тільки для лікування бронхіальної астми. Американський національний інститут здоров’я (NIH) у 2004 році рекомендує сальбутамол як препарат вибору серед β-агоністів для лікування астми при вагітності. Нові дані припускають, при тривалішому застосуванні тербуталіну будь-яким шляхом (понад 2 тижні), асоціацію з розладами спектру аутизму. Короткотривале застосування протягом 48-72 годин для забезпечення наступного призначення кортикостероїдів для покращення дозрівання легенів; ймовірно є безпечним. Крім того, одне повідомлення інформує про асоціацію між прийомом тербуталіну в І триместрі для лікування астми та вадами серця. В зв’язку з такими повідомленнями, уникнення бета-адреноміметиків на ранніх термінах вагітності, крім випадків необхідності швидкого усунення симптомів астми низькими інгаляційними дозами та постійне використання в ІІ-ІІІ триместрах, здається виправданим.

Застосовується в якості токолітичного препарату на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, репродуктивні дослідження у щурів та кролів не продемонстрували зростання несприятливих результатів вагітностей при материнських дозах, які в більш ніж 1000 разів перевищують рекомендовані для людини. Як і всі симпатоміметики, тербуталін призводив до зростання кардіоваскулярних вад у курячих ембріонів, які пом’якшувалися при паралельному введенні бета-блокаторів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 149 новонароджених, які зазнали впливу тербуталіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 7 (4,7%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/2 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію з препаратом.

Тербуталін швидко проникає до плаценти. При введенні внутрішньовенно 0,25 мг тербуталіну 7 жінкам в активній фазі пологів виміряли концентрацію препарату в пуповинній крові через 7-60 хвилин після введення  – 12-55% (в середньому 36%) від концентрації в плазмі матері.

Тербуталін призначається в якості токолітичного засобу починаючи з ранніх 1970. Частота побічних ефектів для матері, як правило, не висока (≤5%), але вони можуть бути важкими. Рев’ю 1983 року наводить наступні найчастіші побічні ефекти парентеральної терапії бета-2-симпатоміметиками (тобто, тербуталіну та ритодрину): набряк легень, ішемія міокарду, аритмія, спазм церебральних судин, гіпотензія, гіперглікемія, різні метаболічні порушення (гіпокаліемія, підвищення рівня лактату в крові, зменшення концентрації гемоглобіну). Важчі прояви спостерігаються при постійних інфузіях препарату.

Тербуталін може призводити до тахікардії у матері та плода, у плода до 175 ударів за хвилину. У матерів частіше спостерігається підвищення систолічного тиску та зниження діастолічного без зниження середнього артеріального тиску і тому, без негативного впливу на плід.

Як і інші бета-адреноміметики, тербуталін може призводити до транзиторної гіперглікемії у матері з подальшим підвищенням рівня інсуліну. Порушення толерантності до глюкози у матерів спостерігали через годину у 19 з 30 пацієнток, які приймали перорально тербуталін, принаймні, 1 тиждень. Хоча у плодів на відзначали макросомії, вага плодів матерів, лікованих тербуталіном, мала тенденцію до збільшення при порівнянні з плодами контрольної групи.

Повідомляється про випадок раптової незрозумілої смерті  плода у терміні 30 тижнів через 5 годин після початку внутрішньовенної інфузії тербуталіну для попередження передчасних пологів. Не було виявлено відхилень з боку плаценти чи плода.

У 1991 році повідомили про некроз міокарду у новонародженого. У терміні 25 тижнів вагітності розпочато постійну підшкірну інфузію тербуталіну (початкова доза 0,5 мг/годину) для попередження передчасних пологів у 22-річної жінки з гестаційним діабетом. Лікування тривало до народження у терміні 37 тижнів хлопчика вагою 2850 грам. Невдовзі після народження у немовляти зареєстровано тахіпное (80-100 дихань за хвилину), а при рентгенлогічному дослідженні виявлено помірну кардіомегалію та підсилену васкуляризцію легень. Біопсія правого шлуночка при катетеризації продемонструвала дегенерацію міокарду та локальний ексцентричний ядерний дизморфізм. Вважається, що такі знахідки пов’язані з надлишком катехоламіну. У віці 1 місяця не виявлено змін при електрокардіографії та ехокардіографії.

Епідеміологічне дослідження 1996 року щодо пошуку кореляції між вживанням медикаментів та великими вродженими вадами порівнювало групу дітей з вродженими вадами (N=1472) та контрольну групу без великих та малих вроджених вад (N=9682). В цілому, не виявлено значимої асоціації між бета-симпатоміметиками (бронходилятаторами) та великими вродженими вадами. Коли вади поділи на 10 груп в залежності від ураженого органу, виявили асоціацію з вродженими вадами серця (без уточнення, співвідношення шансів 5,8, 95% ДІ 1,4-24, р=0,05).

Повідомляється про випадок печінкової недостатності у жінки через тиждень після безперервного внутрішньовенного введення тербуталіну. Лікування припинили і через тиждень народилась здорова дитина без ознак ураження печінки.

Парадоксальну реакцію на тербуталін спостерігали у пацієнтки після внутрішньовенного введення 0,25 мг препарату у вигляді гіпертонуса матки з наступною вираженою брадикардією у плода (<50 ударів на хвилину). Внаслідок ургентного кесаревого розтину народилась здорова дитина.

Тербуталін часто призначають для лікування інтранатального дистресу плода.

Більшість досліджень дійшли висновку, що ускладнення для плода є мінімальними або неіснуючими. При порівнянні з контрольною групою профілактичне призначення тербуталіну вагітним низького ризику з двійнями викликало значну прибавку  ваги за рахунок подовження тривалості вагітності. Крім того, тербуталін, як і інші бета-міметики, знижує частоту неонатального респіраторного дистрес-синдрому. При обстеженні дітей, які зазнали пренатального впливу тербуталіну у віці 2-24 місяців, не виявили побічних наслідків.

Повідомляється про 26-річну вагітну 4 плодами після процедури перенесення гамет в фалопієві труби. Передчасні пологи почалися у терміні 18 тижнів вагітності і тоді ж розпочато лікування ритодрином внутрішньовенно протягом 2 тижнів, яке надалі замінили на підшкірне введення тербуталіну. Жінка знаходилась на підтримуючій терапії тербуталіном  протягом 51 дня зі щотижневими паузами на 24 години. За цей період жінка отримала 200 мг тербуталіну. Пологи прогресували і на 28 тижні вагітності проведено кесаревий розтин, між 28 та 32 годинами життя; у 3 новонароджених розвинулась серцева недостатність з брадикардією, метаболічним ацидозом, слабкою перфузією тканин, зменшенням сечовипускання. Симптоми були резистентними до стандартного лікування і відповіли на введення добутаміну (бета-адреностимулятор). Немовлята потребували введення добутаміну протягом 3-9 днів.

При дослідженні, результати якого опубліковані у 2005 році, виявили асоціацію між тривалим впливом тербуталіну (понад 2 тижні) та розладами спектру аутизму у дизиготних близнюків.

В повідомленні 2009 року проаналізовано ймовірність токсичності бета-2-агоністів при вагітності, особливо тербуталіну та ритодрину, при призначенні у якості токолітичних засобів та сальбутамолу для лікування астми. Виходячи з даних, отриманих від тварин та досвіду застосування у людини, автори дійшли висновку, що  бета-2-агоністи асоціюються при тривалому пренатальному впливі з підвищеним ризиком розладів спектру аутизму, психічних розладів, нездатності до навчання. Також у дітей був підвищений ризик гіпертензії та прискорення серцевого ритму. Механізмом таких наслідків видається зниження парасимпатичної активності, що призводить до зростання симпатичної. При короткотривалому призначенні тербуталіну (2-3 дні) вищенаведена токсичність не спостерігалась, а при вживанні 2 і більше тижнів така асоціація була наявною.

У лютому 2011 року FDA застерегло від призначення ін’єкційного тербуталіну вагітним для попередження та пролонгованого лікування передчасних пологів (понад 48-72 години), як стаціонарно, так і амбулаторно,  через потенційні проблеми з боку серцево-судинної системи матері та смерть. FDA також вважає неможливим призначати перорально тербуталін для лікування загрози передчасних пологів, оскільки препарат не продемонстрував свою ефективність та через вищеописані побічні наслідки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тербуталін проникає до грудного молока, співвідношення молоко:плазма становить 1,4-2,9. Пік концентрації в молоці виявляється через 4 години після вживання препарату матерями з бронхіальною астмою. Немовля отримує 0,7% материнської дози. У немовлят не спостерігали ознак адренергічної стимуляції.

Група ВООЗ з лактації та американська академія педіатрії вважають тербуталін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали порушень фертильності при дослідженнях у щурів при введенні пероральних доз до 50 мг/кг, які приблизно у 810 разів перевищують максимальну рекомендовану для людини денну підшкірну дозу (виходячи з площі поверхні тіла).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори).

Альтернативні назви / синоніми: рітодрін.

Діюча речовина: ритодрин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ритодрин призначається для лікування загрози передчасних пологів. Хоча вважається, що препарат не призводить до зростання частоти вроджених вад, але досвід застосування до 20-го тижня вагітності дуже обмежений, тому відсутні повідомлення про вживання  в І триместрі. Виробник вважає ритодрин протипоказаним до 20-го тижня вагітності. Вилучений з фармацевтичного ринку США у 2000 році.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів та кролів виявили, що токсична доза для матері є ембіотоксичною. Крім того, високі дози ритодрину асоціюються з вродженими вадами розвитку у кролів. Як і всі симпатоміметики, ритодрин призводить до зростання частоти кардіоваскулярних вад у курячих ембріонів. Цей ефект пом’якшується одночасним призначенням бета-блокаторів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ритодрин швидко проникає до плаценти, концентрація в пуповинній крові коливається від 26 до 117% від материнської. Визначили середнє співвідношення концентрації в пуповині до концентрації в материнській венозній крові у 8 з 9 жінок, які народили після 32-го тижня – 0,67.

Дослідження з використанням перфузованої плаценти людини продемонстрували вільний перехід препарату на сторону плоду. Визначали концентрацію препарату в 28 парах мати-дитина, які отримували внутрішньовенно ритодрин для попередження передчасних пологів і у яких ці пологи почалися, незважаючи на терапію. Співвідношення рівня в пуповині до крові матері склало  1,17 (0,79-2,24). Крім того, рівень ритодрину понад 10 мг/мл в зразках венозної крові як матері, так і дитини спостерігали ще протягом 5 годин після припинення терапії, а протягом ще 16,5 годин препарат виявлявся в крові (у вені пуповини рівень ритодрину становив 7 нг/мл).

Кілька рев’ю повідомляють про вплив препарату на жінку, плід та новонародженого. При внутрішньовенному введенні ритодрину часто виникають ускладнення у жінок, особливо, якщо дозу швидко збільшують. Найсерйознішими побічними ефектами є наступні:  тахікардія, набряк легень, ішемія міокарду, аритмія, гіперглікемія з наступним підвищенням рівня інсуліну, гіпокаліемія. Описані наступні електрокардіографічні зміни у жінок: депресія сегменту ST, зміни T-хвилі, подовження інтервалу QT.

У жінки з трійнею після кесаревого розтину виникла важка гіпоглікемія, вторинна до гіперінсулінемії. Жінка приймала ритодрин профілактично перорально з 15-го до 32-го тижнів вагітності, а потім внутрішньовенно або у високих дозах перорально наступні 12 днів. Пологи проведено у терміні 34 тижнів. Симптоми гіпоглікемії аж до непритомності наступили через 24 години після пологів, при цьому рівень глюкози становив 20 мг/дл, інсуліну – 19,4 Од/л. Через 5 днів рівень глюкози повернувся до норми. Інші причини гіперінсулнемії були виключені.

При прийомі ритодрину часто виникають важкі ускладнення з боку плода та новонародженого. Найчастішим проявом токсичності є тахікардія (до 200 ударів на хвилину).

Повідомляється про аритмію у 3 новонароджених, які зазнали пренатального впливу внутрішньовенного ритодрину. В одного немовляти проявилась пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія до 300 ударів на хвилину з ціанозом та недостатністю правих відділів, що виникало через 10 хвилин, 42 години та 60 годин після народження. Через хвилину після кожного нападу ритм повертався до синусового. Дигіталізація (лікування діоксином) тривала до 2 місяців життя для попередження наступних епізодів аритмії у немовляти. Другий випадок не потребував лікування. В цього новонародженого епізоди тахіаритмії вперше проявилися на 11-й годині життя і потім зменшувались по частоті до 24 години життя, без повторів. В третьому випадку новонароджений з двійні з водянкою мав при народженні фібриляцію передсердь та застійну серцеву недостатність, найбільш ймовірно через лікування матері ритодрином внутрішньовенно.

Диспропорційну (асиметричну) септальну гіпертрофію лівого шлуночка (disproportionate septal hypertrophy, DSH), що визначається як відношення товщини міжшлуночкової перетинки (septal thickness, ST) до задньої стінки лівого шлуночка (posterior left ventricular wall thickness, PW) – ST/PW >1,3  (норма 1,1-1,2) виявляли у дітей, які зазнали пренатального впливу ритодрину довше, ніж 2 тижні. При порівнянні з 22 дітьми контрольної групи середнє  ST/PW співвідношення у всіх дітей, які зазнали впливу ритодрину (N=41) та у тих, які зазнали такого впливу понад 2 тижні (N=22) було значно підвищеним. Прийом ритодрину менше 2 тижнів не призводив до DSH. Однак, значне витончення задньої стінки спостерігали у всіх немовлят з впливом препарату (середня тривалість лікування 16,2 дні (1-49 днів). В немовлят, матері яких лікувались понад 2 тижні DSH виникала від наростаючого  внутрішньошлуночкового потовщення перетинки та витончення задньої стінки. Як співвідношення ST/PW, так і потовщення перетинки високо корелювали з тривалістю лікування ритодрином. Правий систолічний часовий інтервал був також значно вищим у немовлят ритодринової групи при порівнянні з контрольною. Ехокардіографічні зміни тримались до 3 місяців. Оскільки не було виявлено статистично значимої різниці в частоті смертності між ритодриновою та контрольною групами, клінічне значення вищенаведених знахідок не зрозуміле.

Ритодрин може призводити до транзиторної гіперглікемії у матері та плода з наступним підвищенням рівня інсуліну в сироватці. Якщо пологи наступають до усунення цих змін (зазвичай 42-78 годин), у новонародженого може виникати гіпоглікемія. Повідомляється про важкий кетоацидоз у матері із загибеллю плода: жінка з інсулінозалежним діабетом отримувала ритодрин внутрішньовенно до 0,3 мг/хвилину для попередження передчасних пологів на 28 тижні вагітності. До початку лікування серцевий ритм плода був нормальним. Через 26 годин від початку терапії у матері розвинувся кетоацидоз, а ще через 6 годин серцебиття плода не визначалося. У мертвонародженого плода вагою 970 грам виявили cheilognathouranoschisis (розщілину губи, щелепи та піднебіння) без інших змін з боку плодау або плаценти.

На початку 1990- х років результати канадського багатоцентрового дослідження відродили давню полеміку щодо безпеки та ефективності ритодрину в якості токолітика. Продемонстровано ефективність препарату у зниженні частоти пологів протягом 48 годин після лікування внутрішньовенно ритодрином. Наступне введення перорального ритодрину не було визнано ефективним.

Дослідження 1989-го року порівнювало призначення індометацину (нестероїдний протизапальний препарат, див. відповідну статтю) на 48 годин з внутрішньовенним введенням ритодрину (початкова доза 50 μg/хвилину, потім титрування в залежності від відповіді, максимально до 350 мкг/хвилину) для лікування 106 жінок з передчасними пологами з інтактними мембранами у терміні до 32 тижнів. 54 жінки отримували ритодрин, а 52 – індометацин. У 13 жінок (24%) групи ритодрину спостерігали наступні побічні наслідки дії препарату, які потребували його відміни та призначення магнезії сульфату (проносний та жовчогінний засіб): аритмію (N=1), грудні болі (N=2), тахікардію (N=3), гіпотензію (N=7). В групі індометацину побічних реакцій не відзначали. Всього побічні ефекти виявлено у 39 жінок (72%) ритодринової групи та у 6 жінок (11,5%) індометацинової групи. Результати вагітностей в обох групах були подібними. Серед тих, що народили через 48 годин після початку терапії, середній рівень глюкози в ритодриновій групі (N=9) був значно вищим, ніж в індометациновій (N=8) – 198 мг/дл проти 80 мг/дл, відповідно. Не спостерігали передчасного закриття артеріальної протоки та легеневої гіпертензії.  Зменшення кількості навколоплідних вод відзначали у 3 жінок ритодринової групи (5,6%) та 6- індометацинової (11,5%). Вартість токолізису індометацином у 17 разів нижча за проведену з використанням ритодрину.

Ритодрин-залежна неонатальна гіпоглікемія здається залежною від шляху введення препарату. При подвійному сліпому дослідженні порівнювали 17 жінок, яких лікували внутрішньовенним введенням ритодрину з наступним пероральним прийомом в середньому 9 днів  з 18 жінками контрольної групи, які приймали плацебо 10 днів. Не було виявлено істотної різниці між групами до 12-ї години життя новонароджених щодо частоти серцевих скорочень, кров’яного тиску (вимірювали на 12-24 годинах життя), артеріального чи венозного рН, рівнів інсуліну та глюкози. На противагу цьому, була виявлена неонатальна гіпоглікемія (<45 мг/дл) у 32% (17 з 53) новонароджених, які зазнали впливу внутрішньовенного  ритодрину до 12 годин життя проти 15% (8 з 54) жінок контрольної групи. В середньому гіпоглікемія починалась на 1-й годині життя. Дослідження із залученням 82 немовлят, чиї матері пренатально отримували ритодрин, з або без пероральної терапії, в середньому 28,5 днів порівнювало їх з контрольною групою і не виявило статистично значимої різниці наступних параметрів: рН в пуповинній крові, оцінки за шкалою Апгар, окружності голови, неврологічного стану. В ритодриновій групі спостерігали неонатальну жовтяницю, а в контрольній – жодного випадку, але рівень білірубіну був подібним в обох групах – >5,2 мг/дл (28 та 23, відповідно). Дослідники не змогли визначити, чи ритодрин призводить до жовтяниці.

Рев’ю 1988-го року проаналізувало 12 опублікованих та 4 неопублікованих методологічно прийнятних контрольованих досліджень щодо токолітичної терапії бета-симпатоміметиками. Вживання ритодрину описано в 12 дослідженнях (8 опублікованих та 4 неопубліковані). Дослідження з вживанням ритодрину охопили 412 лікованих та 329 жінок контрольної групи. Результати аналізували наступним чином: 1) пологи через 12 годин від початку лікування; 2) пологи через 48 годин; 3) пологи до повних 37-ми тижнів вагітності; 4) вага при народженні до 2500 грам; 5) респіраторний дистрес синдром або респіраторні проблеми; 6) перинатальна загибель. Ритодрин визнаний ефективним для попередження передчасних пологів в порівнянні з плацебо та іншими нетоколітичними препаратами. Частота передчасних пологів та низької ваги при народженні знижувалась, але це не стосувалось важких респіраторних  розладів та смертності.

При дослідженні 20 дітей, які зазнали пренатального впливу ритодрину в терміні 24-34 тижнів вагітності не виявили істотної різниці з контрольною групою в наступних показниках: вага та ріст, неврологічні параметри, психологічне тестування. Однак, оцінки при тестуванні були гіршими навіть після корекції на соціально-економічний статус. Проте, більшість дітей контрольної групи народжені не передчасно, що теж впливає на показники.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Покази до призначення ритодрину припускають малу ймовірність повідомлень про застосування його при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Албутерол, вентолін, волмакс.

Діюча речовина: сальбутамол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сальбутамол не призводить до структурних аномалій, але при тривалому прийомі препарату спостерігається асоціація з функціональними та нейроповедінковими розладами. Як і інші бета-міметики, препарат викликає тахікардію та гіперглікемію у матері та плода.  Незважаючи на це, препарат не слід відміняти з настанням вагітності, але слід уникати його надмірного призначення. Американський національний інститут здоров’я (NIH) у 2004 році порекомендував  сальбутамол як препарат вибору серед  бета-агоністів для лікування астми при вагітності. Також призначається для попередження передчасних пологів. Див. також статті Ритодрин та Тербуталін (бета-адреноміметики).

Застосовується в якості токолітичного препарату на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про різні побічні ефекти при призначенні препарату підшкірно вагітним мишам, включно з розщілиною піднебіння при дозі 0,4 від рекомендованої для людини. Згідно з інструкцією до препарату при введенні вагітним кролям перорально 50 мг/кг/день у 7 з 19 плодів (37%) виявляли краніошизис (незрощення черепа). Така доза у 25 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При подвійному сліпому дослідженні з охопленням 144 жінок з двійнями, 74 з яких лікували сальбутамолом, а 70 – плацебо, не виявили різниці між групами у тривалості гестації, ваги новонароджених, результатах вагітностей для плодів за винятком того, що менша кількість плодів в групі сальбутамолу мала респіраторний дистрес.

При експериментах in vitro з використанням перфузованої людської плаценти продемонстровано, що 2,8% препарату проникало до плода, але при цьому методі було використано тільки 5% площі плаценти.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1090 новонароджених, які зазнали впливу сальбутамолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 48 (4,4%) великих вроджених вад при очікуваних 43. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 9/11 вроджені вади серцево-судинної системи, 6/3 полідактилія, 2/0,6 розщілина хребта, 2/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційна вада кінцівки, 0/3 гіпоспадія. Можлива певна асоціація з полідактилією, але слід враховувати вплив інших факторів: захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Коротке повідомлення 1980 року описує пацієнтку, ліковану постійним внутрішньовенним введенням сальбутамолу протягом 17 тижнів (катетер в правій підключичній вені). Нормальний хлопчик народився через пару годин після припинення введення препарату.

У 1982 році повідомили про прийом сальбутамолу двома жінками з  недостатністю шийки матки з 14 тижня вагітності до пологів. Обидві пацієнтки  народили здорових дітей.

Несприятливі наслідки для плода та матері при  лікуванні сальбутамолом є вторинними до кардіоваскулярного та метаболічного впливу препарату. Сальбутамол може призводити до тахікардії у плода та матері, у плода понад 160 ударів за хвилину. Повідомляється про значне зниження артеріального тиску у матерів, як систолічного так і діастолічного, понад 30 мм рт.ст. В одному випадку виявили максимальне зниження діастолічного тиску на 24 мм рт.ст. (34%) і при цьому підйом систолічного тиску. Іншими побічними наслідками впливу сальбутамолу  є гостра серцева недостатність, набряк легень та смерть.

Як і інші бета-адреноміметики сальбутамол може призводити до гіперглікемії у матері та плода з подальшим підвищенням рівня інсуліну.

Проводилось порівняння групи з 20 жінок в передчасних пологах, яких лікували сальбутамолом (4 мг кожні 4 години кілька тижнів) з контрольною групою жінок без загрози передчасних пологів. Середній гестаційний вік на момент пологів в основній та контрольній групах становив 36,4 та 37 тижнів, відповідно. Не виявлено істотної різниці між групами  щодо рівнів у пуповині інсуліну, трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4), тиреотропного гормону (ТТГ). Однак, рівень соматотропного гормону був значно вищим в основній групі, ніж в контрольній (36,5 проти 17,4 нг/мл, відповідно, р<0,001). Дослідники не виявили причини такого зростання.

Сальбутамол знижує частоту дистрес-синдрому в новонароджених, як і інші адреноміметики.

Коротке повідомлення 1994 року описує застосування бета-адреноміметиків (албутеролу (N=1) та ритодрину (N=7) у 8 немовлят з 16 з ретинопатією, пов’язаною з недоношеністю. В контрольній групі з ретинопатією тільки 1 дитина з 16 зазнала пренатального впливу рітодрину. Автори припустили, що бета-адреноміметики компрометують внутрішньоутробну перфузію сітківки ока, що призводить до ішемії та офтальмологічних ускладнень.

Повідомляється про вплив інгаляційного сальбутамолу на гемодинаміку матері та дитини. 12 вагітних з бронхіальною астмою у терміні між 33-м та 39-м тижнями отримували 2 глибокі інгаляції 0,05% розчину згідно з інструкцією. Не було виявлено впливу на гемодинаміку плода та матері.

На противагу цьому, повідомлення 1997 року описує тахікардію у плода при випадковому прийомі мамою подвійної дози інгаляційного сальбутамолу більше 24 годин. Серцебиття у плода зафіксовано на рівні 200 ударів на хвилину, у матері – 90-100 ударів на хвилину. Зареєстровано фібриляцію передсердь у плода з частотою 420 ударів на хвилину при ехокардіографії.  Через 8 годин відбулось спонтанне повернення до нормального ритму. Жінка народила здорову дитину без ускладнень протягом 4 днів перед випискою додому.

В повідомленні 2009 року проаналізовано ймовірність токсичності бета-2-агоністів при вагітності, особливо тербуталіну та ритодрину при призначенні у якості токолітичних засобів та сальбутамолу для лікування астми. Виходячи з даних отриманих від тварин та досвіду застосування у людини, автори дійшли висновку, що  бета-2-агоністи асоціюються при тривалому пренатальному впливі з підвищеним ризиком розладів спектру аутизму, психічних розладів, нездатності до навчання. Також у дітей був підвищений ризик гіпертензії та прискорення серцевого ритму. Механізмом таких наслідків видається зниження парасимпатичної активності, що призводить до зростання симпатичної. Автори вважають, що застосування сальбутамолу в І та ІІ триместрах помірно підвищує ризик виникнення розладів спектру аутизму. Дослідники вважають, що слід уникати надмірного  використання сальбутамолу.

При дослідженні у групі 180 жінок, які вживали інгаляційні бета симпатоміметики, а 180 з них –  І триместрі не виявили зростання частоти вроджених вад або несприятливих наслідків вагітності, пов’язаних з лікуванням. Більшість жінок приймали метапротеренол (алупент), хоча ізоетарин, адреналін, ізопротеренол та сальбутамол також приймались.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) повідомив про асоціацію між вживанням сальбутамолу при вагітності та вродженими вадами серця (відносний ризик 1,38, 95% ДІ 1,12-1,70).

Дослідження випадок-контроль проекту National Birth Defects Prevention Study повідомляє про асоціацію сальбутамолу на ранніх стадіях вагітності з орофаціальними розщілинами. Співвідношення шансів для ізольованої розщілини губи становить 1,79 (95% ДІ 1,07-2,99) на основі 18 випадків, для ізольованої розщілини піднебіння  – 1,65 (95% ДІ 1,06-2,58) на основі 25 випадків. Не було виявлено значимої асоціації з розщілиною губи, поєднаною з розщілиною піднебіння.

Сальбутамол успішно застосовується в ІІ та ІІІ триместрах для лікування блокади серця у плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Препарат подібної дії  тербуталін вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією, сальбутамол не порушує фертильності у щурів при дозах до 50 мг/кг/день (в 15 разів вища за рекомендовану для людини).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Бронхіальна астма (БА) – це хронічне запалення дихальних шляхів, що супроводжується змінами чутливості та реактивності бронхів і проявляється нападом ядухи, астматичним станом або, за відсутності таких, симптомами дихального дискомфорту (нападоподібний кашель, дистанційні хрипи та задишка); окрім цього, характерна зворотна обструкція на фоні спадкової схильності до алергічних захворювань без легеневих ознак алергії, еозинофілії крові та/або еозинофілії в харкотинні. Таким чином, сучасне визначення бронхіальної астми містить основні положення, які відображають запальну природу захворювання, основний патофізіологічний механізм – гіперреактивність бронхів та основні клінічні прояви – симптоми обструкції дихальних шляхів.

Синонім: астма та вагітність, бронхіальна астма.

Астма під час вагітності (короткий висновок):  

Супровід астми при вагітності включає медикаментозне лікування, яке найкраще контролює перебіг захворювання у конкретної пацієнтки. Неможливо передбачити важкість перебігу астми при вагітності. Приблизно в третини жінок стан покращується, в третини – не змінюється в порівнянні з клінічними проявами до вагітності, а в однієї третини жінок перебіг астми погіршується. Видається, що чим важчий перебіг захворювання в період запліднення, тим більша ймовірність погіршення стану протягом вагітності. Тому важливим є контроль астми з вибором адекватного лікування перед вагітністю.

Згідно спільної заяви американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології  від 2000 року беклометазон та будесонід (глюкокортикоїди) визнані інгаляційними кортикостероїдами вибору для лікування астми при вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Деякі дослідження припустили зростання частоти вроджених вад при астмі у матері, в той час, як інші не вважають, що такий ризик існує. При цих дослідженнях було важко визначити, чи проблеми виникають від захворювання матері, чи від лікування, призначеного їй або інших факторів. Якщо вагітна має проблеми з диханням, вона отримуватиме менше кисню. Це може призвести до зменшення кількості кисню, який надходить до плода. Низький рівень кисню, в свою чергу, викличе порушення розвитку органів останнього. Якщо і існує ризик від самої астми, він здається дуже низьким. Переважна більшість жінок з астмою народжують дітей без вроджених вад розвитку.

Згідно деяких джерел несприятливий вплив внаслідок астми спостерігається при 8% вагітностей. Приблизно третина жінок з астмою при вагітності залишається стабільною, третина відмічає покращення перебігу, а у третини стан погіршується.  Нелікована астма підвищує ризик передчасних пологів, прееклампсії, вагінальних кровотеч, індукованої вагітністю гіпертензії.

Астма у матері, особливо неадекватно лікована, асоціюється з вищим рівнем ускладнень вагітності, такими як проблеми з плацентою, артеріальною гіпертензією, передчасними пологами, вищою частотою кесаревого розтину, низькою вагою новонароджених.

Переваги лікування астми під час вагітності, як правило, перевищують потенційні ризики лікування.

Лікування.

Більшість препаратів для лікування астми не продемонстрували шкідливості для плода, який розвивається. Інгалятори швидкої дії (такі як сальбутамол) та інгаляційні кортикостероїди вважаються препаратами вибору для лікування астми в період вагітності. Інгаляційно введені препарати всмоктуються в меншій кількості, ніж пероральні, отже, плід зазнає меншого впливу. У багатьох випадках інгалятори швидкої дії та інгаляційні кортикостероїди є дуже ефективними у вагітних.

Деякі дослідження припускають підвищення ризику розщілини губи з або без розщілини піднебіння при прийомі кортикостероїдів перорально в І триместрі. Виходячи з наявних даних, якщо і існує ризик орофаціальних розщілин, то він здається низьким  – меншим від 1%.

З пероральними кортикостероїдами також асоціюють низьку вагу при народженні, але достеменно невідомо, чи причиною є препарати, материнське захворювання або комбінація обох факторів.

Астма під час вигодовування: 

Більшість препаратів для лікування астми сумісні з грудним вигодовуванням. Так, кількість  інгаляторів швидкої дії та інгаляційних кортикостероїдів є такою малою, що не може зашкодити немовляті.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі дослідження продемонстрували, що жінки з астмою важче вагітніють. Так, в групі з 995 жінок, затримка вагітності спостерігалась у 27% в порівнянні з 21,6% жінок без астми, що є істотною різницею. При лікуванні астми вагітність наступала скоріше у 23,8% проти 30,5% у нелікованих жінок. Однак, жінки з бронхіальною астмою народжують в середньому таку ж кількість дітей, як і здорові.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Asthma increases the time it takes for a woman to get pregnant, a study has shown. Available at: http://www.nursingtimes.net/clinical-subjects/asthma/asthma-may-affect-female-fertility-study-shows/5065354.fullarticle.

Адаптовано 26.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Група/призначення:

Метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик. Покази: обструктивні захворювання дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Амінофілін – це метилксантин, отриманий з  комплексу теофілін – етилендіамін*. Теофілін – метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: амінофілін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне ретроспективне дослідження відзначає можливу асоціацію амінофіліну з клишоногістю та деформацією грудної клітини (pectus excavatum). Інші дослідження у людини не виявили зростання частоти вроджених вад при вживанні амінофіліну або інших метилксантинів.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо спостереження за вродженими вадами аналізувало результати вагітностей з впливом амінофіліну, виходячи з повідомлень матерів. Було припущено асоціацію між прийомом препарату в І триместрі та кістково-м’язовими вадами, зокрема клишоногістю та деформацією грудної клітини (pectus excavatum) та розщілиною піднебіння. Інші дослідження такої асоціації не підтверджують.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення високих доз вагітним щурам призводило до незначного збільшення частоти деформації пальців.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1240 новонароджених, які зазнали впливу теофіліну та 36 – амінофіліну  в І триместрі вагітності. Зареєстровано 68 (5,5%) великих вроджених вад при очікуваних 53 в групі теофіліну та 1 (2,8%) велику ваду при очікуваних 2 в групі амінофіліну. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 20/12 вроджені вади серцево-судинної системи, 5/4 полідактилія, 2/0,5 розщілина хребта, 5/1 орофаціальні розщілини, 0/2 редукційна вада кінцівки, 2/3 гіпоспадія. Три групи вроджених вад (кардіоваскулярні, орофаціальні розщілини, розщілина хребта) припускають асоціацію з препаратом, хоча інші фактори можуть впливати, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість. В групі амінофіліну зареєстрована полідактилія.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 193 пари мати-дитина з прийомом теофіліну або амінофіліну в І триместрі. Не виявлено асоціації з вродженими вадами.

У пацієнток з ризиком передчасних пологів амінофілін виявився ефективним у зниженні перинатальної смертності та частоти респіраторного дистрес-синдрому. При нерандомізованому дослідженні порівнювали дію амінофіліну (250 мг внутрішньом’язово кожні 12 годин, максимально 3 дні) з беклометазоном (глюкокортикоїд, препарат для лікування бронхіальної астми) – 4 мг внутрішньом’язево кожні 8 годин, 2 дні. Пацієнтки з групи амінофіліну не отримували кортикостероїдів через діабет (4 пацієнтки), гіпертензію (10 пацієнток), розрив мембран понад 24 години (4 пацієнтки). Групи амінофіліну та беклометазону були порівняльними щодо тривалості гестації (32,5 проти 32,1 тижня), співвдношення статей немовлят (хлопчики: дівчата  – 10,8 проти 8,8), оцінкою за шкалою Апгар (7,7 проти 7,6), ваги при народженні (1720 проти 1690 грам), проміжком часу від початку лікування до пологів (73 проти 68 годин). Респіраторний дистрес-синдром спостерігали в 11% (2 з 18) дітей амінофілінової групи та в жодної дитини з групи кортикостероїдів (0 з 16). Було виявлено істотну різницю в частоті неонатальної інфекції – 8 з 16 (50%) в групі беклометазону та жоден випадок в групі амінофіліну.

Повідомляється про зменшення частоти прееклампсії у жінок з астмою, лікованих амінофіліном. Прееклампсію діагностували у 1,2% (1 з 85) пацієнток, лікованих теофіліном та у 8,8% (6 з 68) жінок з астмою, нелікованих препаратом.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Метилксантини проникають до грудного молока.

Американська академія педіатрії класифікує теофілін, інший метилксантин, як сумісний з грудним вигодовуванням, але зазначає можливий побічний наслідок – дратівливість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Амінофілін збільшує рухливість сперматозоїдів у чоловіків з астеноспермією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Група/призначення:  

Глюкокортикоїди. Інгаляційний препарат для лікування бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Беклазон-еко, беклофорт, кленіл, ванцерил.

Діюча речовина: беклометазон.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності в деяких дослідженнях асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки росту плода. Такі ускладнення радше зустрічаються при системному застосуванні, ніж інгаляційному. Згідно спільної заяви американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології  від 2000-го року беклометазон та будесонід  (глюкокортикоїд) визнані інгаляційними кортикостероїдами вибору для лікування астми при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей та кролів спостерігали токсичність у вигляді зростання частоти резорбції плодів та розщілин губи/піднебіння, як і при використанні інших кортикостероїдів. При введенні високих доз вагітним мавпам інгаляційно та з харчуванням щурам спостерігали, що зменшення виживання плодів та їхньої ваги асоціювалось з материнською токсичністю, але при цьому не виявляли зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Коротке повідомлення 1975 року інформує про 7 здорових немовлят, матері яких лікувались беклометазоном інгаляційно понад 6 місяців.

Також повідомляється про  45 вагітностей у 40 жінок, які отримували беклометазон. Доза коливалась від 4 до 16 інгаляцій в день (в середньому 9,5), при кожній інгаляції  виділяється 42 мкг препарату. Спостерігали проспективно за 33 вагітностями, з них 3 закінчились абортом, як вважається, не через бронхіальну астму. 42 вагітності закінчились народженням 43 живих немовлят. У 6 немовлят була мала вага при народженні, включно з 3 передчасно народженими (до 37-го тижня). Не спостерігали недостатності наднирників у немовлят. В одного доношеного новонародженого виявили вроджену ваду серця (подвійний дефект міжшлуночкової перетинки, артеріальна протока, субаортальний стеноз). Мама лікувала астму також і преднізолоном, теофіліном (диуретик, кардіостимулянт, бронходилятатор), епінефрином (адреналін, симпатоміметик, бронходилятатор, не глікозидний кардіотонічний засіб). Окрім того, мати страждала цукровим діабетом та шизофренією, в зв’язку з чим приймала флуфеназин (антипсихотичний препарат) та інсулін. Відомо, що вади серця у плоду асоціюються з діабетом у матері.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 395 новонароджених, які зазнали впливу беклометазону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 16 (4,1%) великих вроджених вад при очікуваних 16. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії. В цих групах не виявлено жодного випадку.  Отримані дані не підтримують асоціацію між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Проспективне подвійне сліпе, подвійно плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження 2004 року порівнювало вживання беклометазону (194 жінки) та теофіліну (191 жінка) для лікування помірно вираженої астми при вагітності. Середній гестаційний вік в обох групах при рандомізації становив 20 тижнів. Не виявлено значимої різниці між двома групами в частоті загострення захворювання, але набагато менше жінок припинили прийом бекламетазону через побічні ефекти. Також не спостерігали різниці при аналізі результатів вагітностей.

Дослідження 2004 року аналізувало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зменшення ваги при народженні, передчасні пологи, вроджені вади у вагітних з астмою. Це були наступні препарати: беклометазон (N=277),  флутиказон (N=132), тріамцинолон (N=81), будесонід (N=43), флунізолід (N=25). При порівнянні із загально- популяційними даними не виявлено зростання частоти немовлят з малою вагою, малих для гестаційного віку,  передчасно народжених та з вродженими вадами розвитку.

У 2007 році повідомили про лікування беклометазоном інгаляційно  29 вагітних без негативних наслідків для плодів та жінок.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не виявив зростання частоти вроджених вад у дітей 602 жінок, як лікувались беклометазоном при вагітності.

Дослідження випадок-контроль проекту щодо запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) охопило дітей з певними вродженими вадами (діафрагмальна кила, атрезія стравоходу, атрезія тонкого кишківника, аноректальна атрезія, дефекти нервової трубки, омфалоцеле, вади кінцівок) для вивчення зв’язку з препаратами для лікування астми. Серед матерів дітей з однією з вад 0,43% приймали беклометазон в порівнянні з 0,17% матерів контрольної групи. Спостерігали незначно вищу частоту вживання протизапальних препаратів матерями дітей з аноректальтною атрезією та протизапальних препаратів разом з бронходилятаторами в групі омфалоцеле.

Нелікована астма при вагітності шкодить як матері, так і плоду, тому ймовірний ризик від беклометазону при вагітності є меншим, ніж госпіталізація при загостренні астми та лікування системними кортикостероїдами.

Продемонстровано, що інгаляційне введення беклометазону є настільки ж ефективним як і перорально введений преднізон при контролі симптомів астми з легким  та помірним перебігом.  Щоденна доза 400 мкг інгаляційного препарату (2 вдохи 4 рази на день) приблизно дорівнює 7,5 мг преднізону при лікуванні астми. При важчій формі астми призначення беклометазону дозволяє знизити дозу преднізону.

Данське національне когортне дослідження народжень (Danish National Birth Cohort) повідомляє про значне зростання ризику виникнення ендокринних та метаболічних порушень у дітей при використанні інгаляційних глюкокортикоїдів. В цьому дослідженні тільки 5,4% зазнали впливу беклометазону при вагітності.  Не виявлено жодного іншого несприятливого наслідку вживання інгаляційних глюкокортикоїдів пренатально.

Одне дослідження повідомляє, що частота побічних наслідків від використання інгаляційного беклометазону була значно нижчою за таку при призначенні системних кортикостероїдів для лікування астми. Однак, у 45-77% пацієнток, які лікувались беклометазоном, розвивався асимптомний орофарингеальний кандидоз, в зв’язку з чим рекомендується полоскати рот після кожної інгаляції.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи беклометазон проникає в грудне молоко. Оскільки інші кортикостероїди проникають в невеликій кількості до грудного молока, очікується, що беклометазон також потрапляє в молоко. Повідомляється про 3 жінок, які приймали беклометазон в період лактації, без інформації щодо впливу на плід.

Американська академія педіатрії вважає системні кортикостероїди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату при введенні беклометазону вагітним щурам знижувався рівень запліднення при пероральних дозах, які у 390 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини (мг на м²). При застосуванні 1/10 частини дози не спостерігали впливу на фертильність.

У собак при пероральнй дозі 0,5 мг/кг/день (в 40 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини добову інтраназальну дозу) спостерігали пригнічення естрального циклу. Але при введенні дози 0,33 мг/кг/день протягом 12 місяців не виявляли жодних змін.

Вплив беклометазону на фертильність у людини невідомий.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Група/призначення:

Метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик. Покази: обструктивні захворювання дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Альтернативні назви / синоніми:

Еуфілін, неофілін, теопек, теотард, юніконтин.

Діюча речовина: теофілін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Теофілін – це препарат вибору для лікування астми та обструктивних захворювань дихальних шляхів при вагітності. Відсутні повідомлення про асоціацію теофіліну з вродженими вадами. В печінці плода метаболізується до кофеїну (психомоторний стимулятор).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення теофіліну вагітним мишам призводить до розщілини піднебіння та дефектів пальців. Високі дози теофіліну також  викликали розщілину піднебіння у кролів. У щурів таких тератогенних ефектів не спостерігали. Доза, яка не викликала токсичності у мишей та щурів, була приблизно в 10-30 разів вищою від рекомендованої для людини. Тривале введення високих доз теофіліну негативно впливало на фертильність у самок та самців гризунів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1240 новонароджених, які зазнали впливу теофіліну та 36 – амінофіліну (метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик) в І триместрі вагітності. Зареєстровано 68 (5,5%) великих вроджених вад при очікуваних 53 в групі теофіліну та 1 (2,8%) велику ваду при очікуваних 2 в групі амінофіліну. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 20/12 вроджені вади серцево-судинної системи, 5/4 полідактилія, 2/0,5 розщілина хребта, 5/1 орофаціальні розщілини, 0/2 редукційна вада кінцівки, 2/3 гіпоспадія. Три групи вроджених вад (кардіоваскулярні, орофаціальні розщілини, розщілина хребта) припускають асоціацію з препаратом, хоча інші фактори можуть впливати, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість. В групі амінофіліну зареєстрована полідактилія.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 193 пари мати-дитина з прийомом теофіліну або амнофіліну в І триместрі. Не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Теофілін проникає до плаценти і у новонароджених визначається терапевтична концентрація препарату в сироватці. У немовлят спостерігаються тахікардія, дратівливість, блювота. Такі ефекти більш ймовірні у випадку концентрації препарату в матері в пологах вищої від терапевтичного рівня  (терапевтичний рівень становить 8-20 мкг/мл). Концентрація в пуповині практично збігається з рівнем в сироватці матері.

У пацієнток з ризиком передчасних пологів амінофілін виявився ефективним у зниженні перинатальної смертності та частоти респраторного дистрес-синдрому. При нерандомізованому дослідженні порівнювали дію амінофіліну (250 мг внутрішньом’язово кожні 12 годин, максимально 3 дні) з беклометазоном (глюкокортикоїд, препарат для лікування бронхіальної астми) – 4 мг внутрішньом’язово кожні 8 годин, 2 дні. Пацієнтки з групи амінофіліну не отримували кортикостероїди через діабет (4 пацієнтки), гіпертензію (10 пацієнток), розрив мембран понад 24 години (4 пацієнтки). Групи амінофіліну та беклометазону були порівняльними щодо тривалості гестації (32,5 проти 32,1 тижня), співвідношення статей немовлят (хлопчики: дівчата  – 10,8 проти 8,8), оцінкою за шкалою Апгар (7,7 проти 7,6), ваги при народженні (1720 проти 1690 грам), проміжком часу від початку лікування до пологів (73 проти 68 годин). Респіраторний дистрес-синдром спостерігали в 11% (2 з 18) дітей амінофілінової групи та в жодної дитини з групи кортикостероїдів (0 з 16). Було виявлено істотну різницю в частоті неонатальної інфекції – 8 з 16 (50%) в групі беклометазону та жодний випадок в групі амінофіліну.

Повідомляється про зменшення частоти прееклампсії у жінок з астмою, лікованих амінофіліном. Прееклампсію діагностували у 1,2% (1 з 85) у пацієнток, лікованих теофіліном та у 8,8% (6 з 68) жінок з астмою, нелікованих препаратом.

Повідомляється про жінку, яка для лікування астми приймала високі дози теофіліну, ефедрину (симпатоміметик), фенобарбіталу (антиконвульсант, снодійний препарат), дифенгідраміну  (антигістамінний препарат) і народила мертвонароджену дитину з триплоїдією. Хоча важко довести вплив препаратів на формування хромосомного порушення, при тестуванні in vitro теофілін призводив до ламкості хромосом в лімфоцитах людини. Однак, клінічна значимість цих знахідок сумнівна.

Повідомляється про синдром відміни теофіліну в новонародженого, який зазнав впливу препарату протягом вагітності. Приступи апное виникли через 28 годин після народження і стан погіршувався наступні 4 дні. Покращення наступило від терапії теофіліном.

Останні дослідження виявили зменшення кліренсу теофіліну в ІІІ триместрі (20-53%). У двох жінок спостерігали токсичність, яка потребувала зниження дози.

Застосування препарату під час вигодовування:

Теофілін проникає в грудне молоко, співвідношення молоко:плазма становить 0,73.  Хоча, менше, ніж 1% материнської дози теофіліну проникає до немовляти, підвищена чутливість до препарату викликає токсичні ефекти у новонародженого, включно з блювотою, порушенням харчування, знервованістю, аритмією.

Американська академія педіатрії класифікує теофілін як препарат сумісний з грудним вигодовуванням, але зазначає можливий побічний наслідок – дратівливість.

Деякі лікарі пропонують жінкам годувати дитину безпосередньо перед прийомом дози препарату для зменшення впливу на немовля.

Коментарі 2004 року щодо лікування астми при вагітності та лактації включили теофілін до рекомендованих препаратів, із засторогою про необхідність моніторингу для підтримки концентрації в сироватці, подібної до рекомендованої при вагітності (5-12 мкг/мл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про вживання теофіліну для покращення якості сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 04.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2016 р.