Група/призначення:

Найпростіший ароматичний вуглеводень, безбарвна летка рідина з характерним запахом. Бензен має цінні властивості розчинника, але через його високу токсичність та канцерогенність таке використання наразі дуже обмежено. Ця сполука є сировиною для промислового органічного синтезу, більше двох третин бензену йде на виробництво циклогексану, кумолу, етилбензену.

Альтернативні назви / синоніми: бензол.

Діюча речовина: бензен.

Рекомендації при вагітності:

Не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Згідно з даними від експериментальних тварин бензен не призводить до підвищення ризику вроджених вад розвитку. Деякі дослідження в групі жінок з професійним впливом припустили підвищення ризику спонтанних абортів та мертвонароджень, а також зменшення ваги новонароджених. Наслідки, виявлені цими дослідженнями були невеликими, інколи вони оцінювались на основі самооцінки обстежуваних, що може обмежувати достовірність результатів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження токсичного впливу на розвиток експериментальних тварин в основному продемонстрували ембріо- та фетотоксичність у вигляді зменшення ваги або затримки осифікації, але не підвищення частоти структурних аномалій у потомства. Одне з небагатьох досліджень продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку при введенні вагітним мишам бензену інтраперитонеально (3 мл/кг) в один окремий день вагітності  – розщілину піднебіння в 3 з 15 виводків. Ці дані піддали критиці за використаний шлях ведення. У мишей сам стрес (результат ін’єкції) може призводити до розщілини піднебіння. На противагу цьому дослідження із введенням препарату через зонд мишам виявило, що добова доза 0,9 мл/кг призводить до зменшення ваги плодів, а доза 1,5 мл/кг та вищі  – до загибелі матерів та ембріонів. Незважаючи на ці високі дози не спостерігали підвищення частоти вроджених вад. Інгаляційне введення мишам, щурам, кролям не продемонструвало підвищення частоти вроджених дефектів навіть на фоні високих доз, які призводили до материнської токсичності, включно з концентраціями 100 ppm (частин на мільйон, parts  per million), 313 ppm, 500 ppm, 3000 мг/м³ (біля 1000 ppm) та 2200 ppm. Автори одного з таких досліджень дійшли висновку про тератогенний ефект на фоні дози 500 ppm, виходячи з істотного зменшення тренду числа хвостового кінця у щурів. Оцінка, як здається, проводилась, виходячи з аналізу окремих плодів, а не виводку, хоча останнє є кращим. Ембріотоксичність на фоні цих високих доз включала скелетні варіації, які часто асоціюються з материнською токсичністю.

Індукція утворення мікроядер в еритроцитах може вказувати на поломку хромосом. Одне дослідження у мишей виявило зменшення утворення мікроядер від впливу бензену в дорослих тварин під час вагітності. В другому дослідженні плід був відносно нечутливим до такого ефекту бензену, можливо, через відсутність метаболізму та активації в печінці плода.

При третьому дослідженні бензен вводили інтраперитонеально, що істотно збільшувало індукцію мікроядер та сестринських хроматидних обмінів в печінці плодів мишей. Додаткове дослідження у мишей повідомило, що внутрішньоматковий вплив відносно низьких концентрацій бензену (<20 ppm) призводить до стійких несприятливих наслідків для клітин, з яких формується еритроїдна колонія  – інший індикатор можливого генетичного ураження.

Інформація щодо впливу на плід:

Плацентарний трансфер бензену продемонстровано в експериментальних тварин та в людини наприкінці вагітності. Згідно з повідомленнями за період 1934-1957 років ідентифіковано 5 вагітностей з впливом бензену (і можливо інших хімічних препаратів), що асоціювалось з апластичною анемією у матерів. Результати цих вагітностей включали 4 випадки материнської смертності і тільки 2 дітей, які вижили.

Епідеміологічне дослідження не виявило асоціації з територією проживання матерів, де питна вода була забруднена бензеном (>1 ppb; 1 частина на мільярд; parts per billion) в І триместрі вагітності – дослідження випадок-контроль з охопленням 669 немовлят з різними вродженими вадами.

Ретроспективне дослідження випадок-контроль в групі дітей з дефектами центральної нервової системи виявило істотну тенденцію у матерів з впливом органічних розчинників, проте цей висновок не підтримало наступне дослідження. З 14 жінок з таким впливом тільки в одному випадку це був бензен. Техаський реєстр вроджених вад розвитку повідомив про асоціацію між дефектами нервової трубки та концентрацію бензену в повітрі навіть при найнижчому показнику останньої (співвідношення шансів 2,3% ДІ 1,22-4,33). Дослідження випадок-контроль з вивчення спонтанних абортів у 206 жінок-лаборантів не виявило асоціації з впливом бензену. Істотне підвищення частоти спонтанних абортів спостерігали при вагітностях 485 жінок з професійним впливом бензену на китайському нафтохімічному заводі в І триместрі вагітності (співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,7-3,7). Однак, низький рівень самовільного переривання в групі без впливу сполуки (3,9%) припускає неповний аналіз. Дослідження випадок-контроль виявило підвищену зайнятість в період вагітності жінок, чия професійна діяльність пов’язана з впливом бензену (матері 2096 мертвонароджених), хоча ці знахідки не було статистично значимими (співвідношення шансів 1,3, 95% ДІ 1,0-1,8). Інше дослідження на китайському заводі повідомило про асоціацію між впливом на вагітних бензену та самоповідомленням про стрес зі зменшенням ваги новонароджених (на 183 грами, 95%, ДІ 65-301 грам). В остаточному варіанті дослідження не було впливу бензену на вагу новонароджених, але виявили скорочення терміну вагітності на 1,5 тижні у жінок з певним поліморфізмом гену  CYP1A1.

Французьке когортне дослідження із залученням 271 вагітної жінки без звички палити оцінювало асоціацію між впливом бензену від зовнішнього забруднення та результатами вагітностей. Материнський вплив оцінювали персональним моніторингом протягом тижня на 27 тижні вагітності з використанням дифузії повітряних зразків. Невелике зменшення ваги новонароджених та окружності голови асоціювалось з підвищенням впливу бензену. Автори наголосили, що вищий рівень бензену може супроводжуватися вищим рівнем впливу інших сполук з повітря і цей вплив на вагу плода не можна повністю пояснити впливом тільки бензену.

Дослідження випадок-контроль з вивчення орофаціальних розщілин від Техаського реєстру вроджених вад розвитку не виявило асоціації з бензеном при забрудненні повітря.

Епідеміологи з Каліфорнії повідомили про слабку можливу асоціацію між впливом бензену за даними про місцевість проживання матерів та частотою лейкемії. Австралійське епідеміологічне дослідження використало професійні дані про жінок для оцінки можливого впливу на майбутнього батька розчинників за рік до запліднення з метою вивчення можливої асоціації з частотою пухлинами головного мозку дитячого віку. Не виявлено істотного ризику при материнському впливі всіх розчинників та батьківському впливі бензену (співвідношення шансів 2,72, 95% ДІ 0,94-7,86). Популяційне дослідження випадок-контроль в Північній Італії не виявило зв’язку між материнським впливом бензену внаслідок дорожнього руху з вродженими вадами розвитку в цілому, як і асоціації між впливом бензену та будь-якою специфічною вродженою вадою розвитку.

Жінки з астмою мають вищий ризик розвитку прееклампсії при пренатальному впливі бензену поміж іншими забруднювачами повітря. Вплив бензену в ІІІ триместрі асоціювався з передчасними пологами, співвідношення шансів 1,45, 95% ДІ 1,00-2,09, зростання на 1 мкг/м³. Інше дослідження не виявило асоціації між материнським професійним впливом бензену, виходячи з назви професії, та передчасними пологами або малістю для гестаційного віку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Бензен виявлявся в зразках грудного молока людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Дослідження на нафтохімічному підприємстві в Китаї виявило, що у жінок з впливом бензену протягом 7 та більше років було середнє подовження менструального циклу за межі 25-35 днів. Згідно з математичною моделлю авторів співвідношення шансів тривалості менструального циклу становило 1,71 (95% ДІ 1,27-2,31) для кожних 5 років впливу після 7-річного відрізку. Серед жінок з 10-річним впливом та довшим порушення тривалості менструального циклу спостерігали в 15,5%, в порівнянні з 7,5% у жінок з 1-9-річним стажем роботи та 9,6% у жінок без такого впливу хімічної сполуки. Самоповідомлений стрес також був істотним фактором подовження менструального циклу. Ці дослідження опирались на визначення промислового гігієніста щодо статусу впливу або повідомлення учасниць, а в деяких випадках – тільки на самоповідомлення жінок, що може бути упередженим для оцінки впливу та результатів.

У чоловіків.

Вплив бензену на самців мишей, вищий за 2,5 мг/кг, асоціювався з підвищенням частоти аномалій голівки сперматозоїдів та іншими цитотоксичними наслідками для гістогенезу статевих клітин. Невідомо, чи такі знахідки співставні до людини при оцінці впливу бензену. Бензен визначався в спермі чоловіків з таким впливом в середній концентрації 1,85 мкМ – вдвічі меншій за показник в крові. Це дослідження із залученням чоловіків з впливом різних розчинників дійшло висновку про несприятливий вплив бензену на концентрацію сперми, виходячи з багаторазового регресійного аналізу, результати якого не були чіткими. Дослідження випадок-контроль виявило асоціацію між передбачуваним впливом бензену на чоловіків та малістю для гестаційного віку в їхніх дітей (співвідношення шансів 1,5, 95% ДІ 1,1-2,3). Вплив оцінювався на основі назви професії. В цьому дослідженні не виявлено асоціації між впливом на батька та передчасними пологами чи мертвонародженнями.

В групі чоловіків з професійним впливом бензену аналіз сперми продемонстрував збільшення хромосомного матеріалу, але не хромосоми 21. Аналогічне повідомлення виявило підвищення частоти структурних хромосомних аномалій сперматозоїдів, особливо делеції 1р36.3 (4,31 95% ДІ 1,18-15,78). Зміни цілісності ДНК сперматозоїдів, зростання кількості аномальної морфології сперматозоїдів, зменшення їх загальної кількості спостерігали у працівників з впливом бензену в Індії. Потрібні подальші дослідження, щоб підтвердити ці дані та оцінити їх вплив на чоловічу фертильність та ризик несприятливого результату вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 11.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.05.2018 р.

Група/призначення:  

Це неорганічна сполука карбону та сульфуру. За звичайних умов являє собою прозору або жовтувату летку рідину з ефірним запахом. Використовується для синтезу штучних волокон, в якості розчинника, є активним компонентом деяких пестицидів; отруйна речовина.

Альтернативні назви / синоніми:

Сірковуглець, дисульфід карбону.

Діюча речовина: дисульфід вуглецю.

Рекомендації при вагітності:

Дотримання меж допустимої концентрації в робочих приміщеннях не призводить до підвищення частоти вроджених вад розвитку.   

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Підвищує частоту вроджених вад розвитку в експериментальних тварин в дозах, значно вищих за очікувані при впливі на людину. Поведінкові зміни у потомства щурів виникали при рівні впливу, аналогічному показнику на робочих місцях. Тільки одне повідомлення інформує про підвищення частоти вроджених вад у працівників, а надійність контрольної групи викликає запитання.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів продемонстрували підвищення частоти вроджених вад після впливу дисульфіду вуглецю. Аномалії охоплювали центральну нервову систему та скелет, також були поведінкові зміни у потомства. Частота вроджених вад зростала при впливі концентрації 50 ppm (частин на мільйон, parts  per million) (приблизно 170 мг/м³). При впливі концентрації на рівні отримуваній на робочих місцях (0,33 мг/м³) не виявляли вроджених вад, але спостерігали нейроповедінкові відхилення. Інша група дослідників також повідомила про поведінкові зміни у потомства щурів, однак, рецензент наголошує, що більшість тестованих розчинників демонструють такі ефекти у щурів. Проте не всі розчинники призводять до таких наслідків при впливі на рівні, аналогічному отримуваному на виробництві. Вплив на вагітних щурів викликає зниження активності оксидаз у потомства, що призводить до зниження здатності до біотрансформації деяких ліків. У кролів вплив газу дисульфіду вуглецю викликав вроджені вади тільки на фоні токсичних для матері доз.

Дисульфід вуглецю проникає через плаценту у мишей і накопичується в нейроепітелії ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Було припущено, що при впливі дисульфіду вуглецю на жінок на ткацькому виробництві збільшується частота спонтанних абортів. Наступне дослідження цієї ж групи вчених виявило, що, хоча частота самовільних абортів у працівниць текстильного виробництва та жінок робітників видається вищою, не встановлено зв’язку з впливом дисульфіду вуглецю.

Китайське дослідження повідомило при підвищення частоти вроджених вад розвитку в групі жінок з професійним впливом дисульфіду вуглецю. Частота вроджених вад становила лише 2,4%, в контрольній групі тільки 1,4% – незвично низькі рівні в порівнянні з результатами інших досліджень. Вроджені вади включали вади серця, пахові кили, вади центральної нервової системи без специфічних ознак.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дисульфід вуглецю посилює частоту скорочень матки у щурів у відповідь на інші подразники. Було повідомлено, що жінки з впливом дисульфіду вуглецю, мають зміни менструального циклу, що свідчить про гормональні зміни. У самців щурів високі дози асоціювались з порушенням копулятивної поведінки та зменшенням кількості сперматозоїдів. У чоловіків токсичні рівні дисульфіду вуглецю також призводили до порушення лібідо та зміни в спермограмі з порушенням концентрації гонадотропінів. У чоловіків з професійним впливом низького рівня дисульфіду вуглецю не відзначали аномалій в спермограмі в порівнянні з контрольною групою чоловіків, які працюють на цьому ж підприємстві.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.05.2018р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2018 р.

Група/призначення:

Органічна сполука класу альдегідів. Це альдегід етанолу та оцтової кислоти. Широко розповсюджений в природі, виробляється у великій кількості в промисловості. Міститься у каві, дозрілих фруктах, хлібі, синтезується рослинами в результаті метаболізму. Виробляється шляхом окислення етанолу.

Альтернативні назви / синоніми:

Оцтовий альдегід, етаналь, метилформальдегід.

Діюча речовина: ацетальдегід.

Рекомендації при вагітності:

Асоціюється з фетальним алкогольним синдромом.   

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ацетальдегід вважається причиною фетального алкогольного синдрому, проте відсутні докази асоціації впливу ацетальдегіду з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Таким чином, вплив ацетальдегіду на людину частіше відбувається при вживанні етанолу. В нормі ацетальдегід швидко метаболізуєься і не накопичується в кровотоці. Призначення дисульфіраму (засіб, що використовується при алкогольній залежності) може зменшувати розпад ацетальдегіду, змушуючи його накопичуватися після вживання етанолу.

«Ацетальдегідовий синдром» включає різні несприятливі ефекти, такі як розм’якшена шкіра, інтенсивний головний біль, дихальний дистрес, блювота та гіпотензія. Взаємозв’язок між цими симптомами та прийомом алкоголю є основою для використання дисульфіраму в програмах лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти у різних видів тварин продемонстрували, що ацетальдегід може проникати через плаценту до ембріону та плода.

З розвитком печінки збільшується її здатність елімінувати ацетальдегід. Вплив на щурів ацетальдегіду або етанолу на 9-12 дні вагітності призводив до зменшення довжини голови, але куприково-тім’яний розмір істотно не змінювався. Одне з досліджень повідомило про порушення розвитку скелету у щурів з впливом ацетальдегіду або етанолу в період вагітності. Вищу частоту дефектів реєстрували у плодів з впливом етанолу. Призначення мишам ацетальдегіду внутрішньовенно на 10 день вагітності призводило до підвищення частоти дефектів нервової трубки в потомства. Інтерпретація цих даних викликає труднощі, оскільки дослідження використали незвичний шлях введення, невелику кількість тварин. Призначення на 7, 8 чи 9 день викликало підвищення частоти резорбції плодів та зменшення ваги новонароджених. Інші дослідники повідомили тільки про невелике підвищення частоти дефектів або відсутність несприятливих наслідків, асоційованих з впливом ацетальдегіду на вагітних мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Дослідження з перфузованою плацентою людини припустили, що метаболізм етанолу до ацетальдегіду може відбуватися в цій тканині. В одному дослідженні найвищий рівень ацетальдегід-гемоглобін аддукту виявили у вагітних жінок, які народили дітей з фетальним алкогольним синдромом. Непрямі епідеміологічні зв’язки між частотою підвищеної концентрації ацетальдегіду в осіб, що зловживають алкоголем та частотою фетального алкогольного синдрому також було використано для підтримки можливої причинно-наслідкової дії ацетальдегіду в формуванні фетального алкогольного синдрому.

Популяційне дослідження випадок-контроль в Каліфорнії вивчало зв’язок між токсичним впливом навколишнього середовища (повітря) у пренатальному та ранньому неонатальному періодах і пухлинами головного мозку дитячого віку. Пренатальний вплив ацетальдегіду асоціювався з примітивними нейроектодермальними пухлинами (співвідношення шансів 2,30, 95% ДІ 1,44-3,67). Вплив оцінювали на основі даних, отриманих при моніторуванні якості повітря на території проживання матерів. Не повідомляється про корекцію щодо потенційного впливу ацетальдегіду внаслідок вживання жінками алкоголю.

Застосування препарату під час вигодовування:

Наявність ацетальдегіду в грудному молоці дитини достеменно не встановлена. Доступні обмежені аналітичні дані є суперечливими. Дослідження 1974 року не виявило вимірювальний рівень ацетальдегіду в грудному молоці людини після вживання алкоголю на фоні чітко підвищеного рівня ацетальдегіду в крові. На противагу цьому повідомлення 1986 року інформує про концентрацію ацетальдегіду в молоці щурів на рівні 35-50% від материнського в крові. Виходячи з розміру молекули ацетальдегіду він мав би проникати до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У мишей при впливі ацетальдегіду не відзначали аномальних сперматозоїдів, несприятливого впливу на продукцію сперми, зменшення ваги яєчок (внутрішньоперитонеальні дози до 250 мг/кг/день протягом 5 днів). Проте такий шлях введення не співставний з впливом ацетальдегіду на людину.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 08.05.2018 р.

Група/призначення:

Хімічна сполука класу кетонів, безбарвна легколетюча рідина із запахом, що нагадує запах ацетону. Використовується в якості розчинника та сировини в органічному синтезі.

Альтернативні назви / синоніми: бутанон, етилметилкетон.

Діюча речовина: метилетилкетон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація; встановлено межі допустимої концентрації в повітрі для робочих приміщень/місць.   

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі дослідження повідомляють про токсичність для щурів в період вагітності на фоні експозиції, яка в 5 разів перевищує встановлену для робочих місць.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з одним повідомленням метилетилкетон асоціюється з виникненням малих аномалій розвитку у щурів при інгаляційному впливі в дозі приблизно 1000 ppm (частин на мільйон, parts  per million), при цьому не викликала ефекту доза 400 ppm. Два інші дослідження не виявляли тератогенного впливу на щурів при дозі до 3000 ppm, хоча спостерігали ембріотоксичність. У мишей не виявляли ні материнської токсичності, ані токсичного впливу на розвиток плода на фоні 1000 ppm, але відзначали зниження середньої ваги плодів при пренатальному впливі дози 3000 ppm з 6 до 15 гестаційних днів.

Інформація щодо впливу на плід:

Концентрація в повітрі метилетилкетону в робочих приміщеннях регулюється на рівні 200 ppm та нижчому. За даними одного повідомлення дитина з множинними вродженими вадами розвитку, яка померла незабаром після народження, ймовірно, зазнала впливу метилетилкетону, коли вагітна мати, працюючи вдома, використовувала клей з вмістом цієї речовини для виготовлення пластикових футлярів. Рівень впливу на робочому місці становив 200 ppm. Підстав для підтвердження причинного зв’язку недостатньо.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метилетилкетон виявлявся в зразках грудного молока жінок, що проживають в містах США.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.04.2018 р.

Група/призначення:

Це органічна хімічна сполука, яку отримують при перегонці кам’яновугільної смоли та нафти. Основне призначення – розчинник. За хімічним складом це диметилбензол, який існує в 3 ізометричних формах: орто-, мета-, параксилол.

Ксилоли/ксилени містяться в фарбах, лаках, клеях. Вдихання парів ксилолу є найбільш поширеним шляхом впливу. Можлива деяка абсорбція рідини через шкіру.

Альтернативні назви / синоніми: ксилени.

Діюча речовина: диметилбензол.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.   

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про асоціацію з вродженими вадами розвитку. Проникає через плаценту у мишей, щурів та в невеликої кількості жінок.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ряд оригінальних звітів та рев’ю з вивчення тератогенності ксиленів у гризунів (головним чином щурів) дійшли висновку, що ці сполуки можуть бути фетотоксичними, але це може обумовлюватись материнською токсичністю. Хоча малі скелетні аномалії описані в потомства щурів, які зазнали впливу ксилену, підвищення вроджених вад не пов’язують з ксилолом. Група дослідників у щурів з пренатальним впливом ксилену до 500 ppm (частин на мільйон, parts  per million) повідомила про відсутність токсичного впливу на матерів та розвиток плодів при оцінці традиційних показників, але такий вплив асоціювався зі зменшенням ваги головного мозку та транзиторним порушенням поведінки і тестування  просторової пам’яті.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомлення про вплив хімічних речовин при вагітності включають 5 випадків сакрального агенезу. В одному з цих випадків впливав ксилен.

Дослідження випадок-контроль з вивчення орофаціальних розщілин на основі техаського реєстру вроджених вад розвитку не виявило асоціації із забрудненням повітря ксиленом. Використання факторного аналізу (статистичний метод аналізу впливу окремих факторів (чинників) на результативний показник) для визначення кореляції зі ступенем забруднення повітря у 768 дітей з аутизмом в Лос-Анжелесі виявило асоціацію між пренатальним впливом забрудненого ксиленом повітря та аутизмом. Для мета/параксилену скореговане співвідношення шансів становило 1,51 (95% ДІ 1,26-1,82), для ортоксилену – 1,42 (95% ДІ 1,19-1,70). Однак, дослідження в регіоні Сан-Франциско не виявило зв’язку ксилену з розладами спектру аутизму.

Вплив на вагітних ксилену та інших хімічних речовин на робочих місцях асоціювався з хрипами у дітей в ранньому неонатальному віці. Жінки з бронхіальною астмою мають вищий ризик прееклампсії при впливі ксилену з повітря в період вагітності в порівнянні з жінками без цього захворювання. У Нью-Йорку діти з вищим впливом з повітря бензену, толуену, етилбензену та ксилену частіше потребували допомоги служби академічної підтримки в пізньому дитинстві (скорегований показник1,09, 95% ДІ 1,05-1,13).

Застосування препарату під час вигодовування:

Ксилени виявлялись у зразках грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дворазове добове інгаляційне введення протягом 7 днів самцям щурів ксилолвмісного розчинника призводило до зменшення ваги яєчок та простати. Сам ксилол чинив аналогічний вплив на самців щурів і також зменшував кількість сперматозоїдів.

У жінок, працівниць лабораторій з впливом ксилолу принаймні 3 дні на тиждень в І триместрі підвищувався ризик спонтанних абортів в 3,1 раз, але при цьому не виявляли підвищення частоти вроджених вад розвитку. У китайських працівників з комбінованим впливом кількох розчинників, включно з ксилолом, продемонстровано асоціацію зі зменшенням рухливості та інших функціональних показників сперматозоїдів, але не доведено саме впливу ксилолу.

Виходячи з даних від експериментальних тварин та доступний досвід у людини малоймовірним є негативний вплив на репродуктивну функцію у людини при низькому рівні впливу ксилолу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.04.2018 р.

Група/призначення:

Хімічна речовина, розчинник.

Раніше широко використовувався в промисловості. Він також є складовою частиною деяких лаків для нігтів та засобів для зняття лаків. Серед ефірів етиленгліколю монометиловий ефір та моноетиловий ефір етиленгліколю  є дуже токсичними для репродуктивних процесів в експериментальних тварин.

 Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – етиленгліколю монометилового ефіру ацетат (див. в розділі Інформація щодо впливу на плід)

Діюча речовина: етиленгліколю монометиловий ефір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний при типовому промисловому впливі (з врахуванням рекомендацій).

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етиленгліколю монометиловий ефір (EGME) призводить до підвищення частоти вроджених вад розвитку в експериментальних тварин. Також продемонстровано токсичність для чоловічих та жіночих гонад. В промисловості вже замінюється іншими сполуками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження з оцінки репродуктивної токсичності використовували короткотривалі тести у мишей, які отримували мінімально летальні материнські дози. Виникає потреба в подальшому тестуванні, оскільки доза 1400 мг/кг призводила до значного зменшення числа життєздатного потомства на фоні материнської смертності на рівні тільки 14%. EGME призводить до порушення розвитку ембріонів, їх загибелі у мишей та щурів при відсутності значної материнської токсичності. У мишей найвиразнішими ефектами були із залученням кінцівок (зрощені пальці, вкорочені та відсутні пальців), вади внутрішніх органів не виявлялись. Несприятливі наслідки в ембріонів виникали починаючи від пероральної дози 31,25 мг/кг, але більшість виявлених вад діагностували при дозі 200 мг/кг та вищих. Оцінка залежності від дози в мишей не продемонструвала вад кінцівок на фоні дози 100 мг/кг, введеної одноразово на чутливий день вагітності, вади виявляли при впливі дози від 175 мг/кг. Дослідження у щурів виявляло вади внутрішніх органів на фоні пероральних доз 50 мг/кг/день – кардіоваскулярні вади, в основному дефект міжшлуночкової перетинки. Одне дослідження припустило, що дефект міжшлуночкової перетинки виникає при введенні вагітним дози 25 мг/кг/день. Також виявляли  вкорочення кінцівок та хвоста. У випадку лікування щурів EGME в дозі 50 мг/кг/день у потомства описали затримку внутрішньошлуночкової провідності навіть за відсутності вроджених вад серця. Інгаляційний вплив на вагітних щурів призводив до підвищення частоти резорбції плодів, зменшення ваги плодів, скелетних та кардіоваскулярних аномалій на фоні дози 50 і 100 ppm (частин на мільйон, parts  per million). Домінуючою вадою знову був дефект міжшлуночкової перетинки. Повна резорбція ембріонів виникала при дозі 200 ppm. Нашкірний вплив на вагітних щурів EGME в певні дні вагітності призводив до виникнення вад при дії дози 500 мг/кг, але таких явищ не спостерігали на фоні дози 250 мг/кг. Найчастіше реєстрували вади кардіоваскулярної системи, кінцівок, хвоста. Високі нашкірні дози були летальними для ембріонів.

У вагітних мавп пероральна доза EGME 36 мг/кг/день призводила до 100% летальності. При дозі 24 та 12 мг/кг/день загибель плодів наступала в 30% та 23% тварин, відповідно. У одного плода з високим рівнем впливу спостерігали відсутність пальців на обох верхніх кінцівках. Інших вад не спостерігали, але на думку авторів автоліз загиблих плодів може унеможливлювати ідентифікацію аномалій.

Поведінкове дослідження у щурів повідомило, що інгаляційний вплив EGME в дозі 25 ppm призводить до змін кондиційного уникнення у потомства. Вплив при вагітності та перед паруванням тварин призводив до змін нейрохімічних показників головного мозку потомства, але клінічне значення таких знахідок невідоме.

Окремі повідомлення та дані від експериментальних тварин свідчать про токсичність EGME для гемопоетичної системи у вигляді помірної макроцитарної анемії та лейкопенії. Подібні ефекти – порушення імунітету плодів – також спостерігали у мишей і щурів. Вважається, що тератогенний вплив EGME опосередковується його первинним метаболітом – метоксиоцтовою кислотою, хоча наступні метаболіти, ймовірно, можуть викликати вроджені вади розвитку.

Інформація щодо впливу на плід: обмежена інформація.

Повідомляється про жінку, яка мила лабораторний посуд та поверхні етиленгліколю монометилового ефіру ацетатом (EGMEA, використовується в якості розчинника. Цій сполуці притаманна тератогенність, аналогічна EGME та подібна тестикулярна токсичність у мишей. У щурів введення через зонд високих доз EGMEA призводило до імуносупресивних наслідків), який швидко метаболізується до етиленгліколю монометилового ефіру, протягом двох вагітностей і народила хлопчиків з гіпоспадією та роздвоєними калитками. Інше повідомлення турецьких лікарів припустило, що вплив на матір цього та інших гліколевих ефірів може бути фактором виникнення вроджених вад розвитку, включно з ретрокавальним сечоводом в одного немовляти. Однак, ці випадки не демонструють причинної асоціації між впливом цього розчинника та виявленими вродженими вадами розвитку.

Два повідомлення з Мексики описали 44 дітей зі своєрідним фенотипом та затримкою розумового розвитку, матері яких працювали на підприємстві, де зазнали впливу етиленгліколю та етиленгліколю монометилового ефіру (виготовлення радіо- та телеконденсаторів  з використанням «процесу мокрого складання», при якому був тривалий нашкірний та інгаляційний вплив вищезазначених сполук).  Характерні дизморфологічні риси виявили у 6 дітей 5 жінок, вагітних на момент опитування, і не спостерігали у 35 дітей 23 жінок, які працювали в аналогічних умовах, але не були вагітними при впливі сполук. Отримані дані важко інтерпретувати, оскільки автори зазначають також вплив інших факторів (радіація – стаття Рентгенівське опромінення та вагітність, важкі метали, пестициди). Зазначається подібність фенотипу до такого при фетальному алкогольному синдромі, проте відсутня інформація про вживання алкоголю матерями. Це повідомлення не містило інформації про аналіз випадків та оцінку впливу. Крім того, батьки цих дітей, як вважається, були позивачами у справі проти власника фабрики, а головний автор повідомлення – їхнім свідком. Тому ця інформація є недостатньою для оцінки впливу етиленгліколю. 6 дітей з дизморфіями, недиференційованою розумовою відсталістю та стійким цитогенетичним пошкодженням (вкорочення теломер) народились у 5 матерів з впливом  EGME в період вагітності.

Рев’ю 2003 року аналізувало епідеміологічні повідомлення про вплив ефірів гліколю на виникнення вроджених вад і дійшло висновку про недостатність наявних даних щоб визначити, чи професійний вплив цих сполук призводить до вроджених вад розвитку у людини.

Оцінка на основі фізіологічних фармакокінетичних моделей припустила, що професійний вплив EGME був значно нижчим від рівня, що викликав несприятливі ефекти у вагітних мишей чи щурів. Підраховано, що вагітні жінки з впливом протягом 8 годин 5 днів на тиждень в період вагітності мали би отримати від 12 до 60 ppm EGME для одержання концентрації метоксиоцтової кислоти в крові, еквівалентній мінімально токсичній у щурів.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В жіночої статі.

У невагітних самок щурів доза 300 мг/кг EGME підвищувала рівень прогестерону в сироватці протягом 32 годин після введення, в той час як сироваткові рівні естрадіолу, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та пролактину залишались на базовому рівні. При лікуванні щурів EGME подавлялась циклічність, пригнічувалась овуляція, жовте тіло було гіпертрофованим. Ці дослідження, включно з дослідженнями in vitro з лютеїновими клітинами, припустили прицільний вплив EGME на лютеїнові клітини яєчників. EGME індукував лютеїнову гіпертрофію у самок щурів, які отримували його перорально в дозах до 300 мг/кг протягом 2 або 4 тижнів. Одне дослідження також виявило, що EGME, введений перорально мишам (концентрація 0,1-0,4%) знижував фертильність. Додаткове дослідження оцінювало вплив EGME (300 мг/кг/день), введеного перорально 4 рази, починаючи з проестеруса до діеструса в нормальному циклі у щурів. Лікування підвищувало рівень в сироватці прогестерону та пролактину. Виходячи із змін в експресії генів автори дійшли висновку, що EGME як прямо, так і опосередковано стимулює продукцію прогестерону в лютеїнових клітинах.

Дослідження в жінок не виявило асоціації між метаболітами EGME в сечі та зниженням фертильності.

В чоловічої статі.

Лікування EGME самців кролів, морських свинок, щурів, мишей асоціювалось з тестикулярною токсичністю. Ця токсичність маніфестувала зниженням розміру яєчок внаслідок дегенерації сім’явивідних канальців. Сперматоцити виявилися особливо чутливими, хоча інші попередники сперматозоїдів зазнали впливу більш високих доз. Ультраструктурні дослідження продемонстрували, що клітини Сертолі також можуть бути об’єктом ураження EGME. Тестикулярна токсичність у щурів асоціювалась з неплідністю, однак,  через кілька тижнів після впливу наступало деяке покращення гістологічних показників та здатності до запліднення. Як і ембріотоксичні ефекти EGME, тестикулярна токсичність у щурів також обумовлена метоксиоцтовою кислотою.

Метоксиоцтова кислота в спермі чоловіків з діагностованою неплідністю не визначалась частіше, аніж у фертильних чоловіків контрольної групи. Дослідження, яке визначало концентрацію EGME в повітрі промислових приміщень, використало дані від експериментальних тварин та стандартні «фактори безпеки», оцінюючи ризик для робітників, встановило відсутність ризику репродуктивної токсичності. Одне дослідження не виявило вимірювальну кількість EGME в крові робітників з таким впливом. Це дослідження піддали критиці за відсутність аналізу впливу метаболіту (метоксиоцтової кислоти). Американський національний інститут професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH) встановив межу впливу EGME на рівні 0,1 ppm в повітрі та ацетату EGME (етиленгліколю моноетилового ефіру ацетату) при 10-годинному робочому дні із забороною нашкірного контакту.

Незважаючи на стурбованість щодо потенційного ризику для репродуктивної системи цих сполук, одне рев’ю дійшло висновку, що рівень впливу при виробництві напівпровідників є значно нижчим від ефективних доз в експериментальних тварин, тому ризик для робітників через повітря є мінімальним.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.

Група/призначення:

Хімічна речовина, розчинник.

Етиленгліколю моноетиловий ефір (EGEE) раніше широко використовувався в промисловості, є складовою частиною розчинників, різного видів покриття, палива, а також застосовується в  фарбуванні, прибиранні, друкуванні. Серед ефірів етиленгліколю моноетиловий ефір та монометиловий ефір етиленгліколю є дуже токсичними для репродуктивних процесів в експериментальних тварин. Класифікується як небезпечна сполука для використання в косметичних формулах. Коротке рев’ю 1992 року наводить короткий огляд історії використання та регулювання ефірів етиленгліколю.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – етоксіоцтова кислота (див. в кінці статті).

Діюча речовина: етиленгліколю моноетиловий ефір.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про вплив на ембріон/плід.

Американський національний інститут професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH) встановив межу впливу EGЕE на рівні 0,5 ppm (частин на мільйон, parts  per million) при 10-годинному робочому дні, 40 годин на тиждень. Вважається, що ацетату EGЕE притаманна токсичність EGЕE. Важливим метаболітом EGЕE та його ацетату є етоксіоцтова кислота (інформація в кінці статті).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження з оцінки репродуктивної токсичності використовували короткотривалі тести у мишей, які отримували мінімально летальні материнські дози. Виникає потреба в подальшому тестуванні, оскільки доза 3605 мг/кг призводила до значного зменшення числа життєздатного потомства на фоні материнської смертності на рівні тільки 10%. EGEE не асоціювався з підвищенням частоти вроджених вад розвитку при тестуванні у мишей чи щурів інгаляційними дозами до 202 ppm, але доза 767 ppm призводила до загибелі всіх ембріонів. Відзначали скелетні зміни у плодів щурів, співставні із загальною токсичністю та втратою ваги матерями на фоні дози 202 ppm. На фоні 250 ppm підвищувалась частота преімплантаційних втрат у щурів та малих вад, включно з пієлоектазією. Дослідження у щурів з ацетатом EGEE виявило, що інгаляційний вплив 600 ppm спричиняв 100% резорбцію плодів. Доза 390 ppm спричиняла зростання частоти вроджених вад. А на фоні 130 ppm несприятливих наслідків не спостерігали. Потомство щурів з пренатальним впливом 100 ppm продемонструвало порушення поведінки при впливі на 7-13 дні та кондиційного уникнення у випадку впливу на 14-20 дні. Нашкірне нанесення нерозведеного EGEE вагітним щурам 4 рази на день призводило до загибелі плодів та кардіоваскулярних мальформацій. Аналогічні наслідки спостерігали з ацетатом EGEE.

Вплив на вагітних кролів до 617 ppm EGEE призводив до резорбції всіх плодів, а 160 ppm – до підвищення частоти васкулярних вад та дефектів передньої черевної стінки. Інгаляційний вплив на кролів дози до 175 ppm при іншому дослідженні призводив тільки до підвищення частоти малих скелетних дефектів та варіацій. В цьому дослідженні ацетат EGEE спричиняв зменшення ваги плодів на фоні дози 100 ppm і вищих та зменшення числа живих плодів при 400 ppm. Також спостерігали підвищення частоти великих вад на фоні дози 400 ppm, в основному вертебральних мальформацій. Дослідження у вагітних щурів та кролів з ацетатом EGEE продемонструвало материнську токсичність на фоні інгаляційних доз 100 ppm і вищих та мальформації при дозах 200 ppm і вищих в обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Дослідження у щурів з пероральною дозою до 600 мг/кг/день 6 днів на тиждень протягом 5 тижнів виявило асоціацію EGEE та етоксіоцтової кислоти зі зменшенням кількості та рухливості сперматозоїдів. EGEE є первинно токсичним для пахітенних сперматоцитів. Найнижча ефективна доза в цих експериментах становила 250 мг/кг/день. Вважається, що етоксіоцтова кислота опосередковує вплив EGEE на яєчка. Призначення міченого EGEE щурам продемонструвало певну концентрацію радіоактивно міченої етоксіоцтової кислоти в тканинах яєчок. Також  виявлено зменшення добової продукції сперми та концентрації епідидимальної сперми після 14-денного введення дози 100 мг/кг – дози, яка не впливала на вагу тварин. З цим асоціювалось зниження фертильності. Не повідомляється про несприятливий вплив на парування, що припускає відсутність впливу на продукцію тестостерону.

Дослідження показників сперми художників з впливом EGEE в межах 0-80,5 мг/м³ (в середньому 9,9 мг/м³) разом з іншими хімічними сполуками повідомило про підвищення частоти олігоспермії та азооспермії, зменшення кількості сперми на одну еякуляцію. Однак, ці знахідки не були статистично значимими. Не виявлено залежного від дози зв’язку між впливом EGEE та якістю сперми, також не виявлено впливу на концентрацію в крові тестостерону, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону.

Порівняння концентрації етоксіоцтової кислоти в сечі чоловіків в репродуктивній клініці виявило більшу ймовірність визначення цієї сполуки та порушень в спермограмі у чоловіків з діагнозом непліддя, аніж в пацієнтів з нормальною фертильністю. Наявність етоксіоцтової кислоти в сечі істотно корелює з професійним впливом EGEE. Однак, не виявлено зв’язку з вираженістю аномалій спермограми.

У жіночої статі.

У мишей при введенні 1-2% EGEE з питною водою відзначали зниження фертильності без гістологічних змін та залежних від лікування змін загального стану і ваги. На фоні дози 0,5% з питною водою не відзначали несприятливого впливу на фертильність. Порівняльні дані у жінок відсутні.

Етоксіоцтова кислота має аналогічну репродуктивну токсичність, які і основна сполука. Основним впливом у гризунів є тестикулярна токсичність, в основному за рахунок метаболізму етоксіоцтової кислоти. Ця сполука як індикатор впливу ефірів гліколю  була знайдена тільки в 6% зразків сечі в одній когорті мати-дитина. Найвищий тертиль етоксіоцтової кислоти в сечі асоціювався з нижчим показником при одному визначенні нейрокогнітивної поведінки у 6-річних потомків  (NEPSEY-дизайн дослідження). Ця знахідка може бути артефактом багатьох порівнянь. Дослідження, при якому визначалась концентрація етоксіоцтової кислоти в сечі чоловіків в репродуктивній клініці виявило істотну асоціацію між наявністю цієї сполуки та аномальною спермограмою. Також її наявність в сечі істотно корелювала з професійним впливом EGEE. Однак, не виявлено кореляції зі змінами в спермограмі. Етоксіоцтова кислота також була ембріотоксичною та тератогенною у щурів, які отримували достатню дозу. Тератогенність EGEE у мишей, щурів, кролів також може бути пов’язаною з етоксіоцтовою кислотою. 

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.

Група/призначення:

Органічна сполука; розчинник.

Це густа безбарвна рідина  без запаху, солодка на смак, яка використовується в промисловості та в деяких антифризах. Це рідкий абсорбент вологи із природного газу (С₂Н₆О₂). Токсичний. Попадання етиленгліколю або його розчинів всередину організму людини може призвести до незворотних змін в організмі і до летального результату.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – гліколева кислота (детальніше в розділі “Інформація щодо досліджень на тваринах”).

Діюча речовина: етиленгліколь.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний при типовому впливі.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Попадання всередину організму всього 120 мл випадково або у спробі симулювати сп’яніння алкоголем може призводити до фатальної інтоксикації внаслідок множинної органної недостатності. Повідомляється про жінку з інтоксикацією етиленгліколем, в якої помилково діагностували цей стан як еклампсію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження з оцінки репродуктивної токсичності використовували короткотривалі тести у мишей, які отримували мінімально летальні материнські дози. Виникає потреба в подальшому тестуванні, оскільки доза 11000 мг/кг призводила до значного зменшення числа життєздатного потомства на фоні материнської смертності на рівні тільки 10%.

Хоча етиленгліколь успішно використовується в якості компонента кріопротекторів для зберігання ооцитів та ембріонів, культивування цілих ембріонів (етиленгліколь 30-40 мкл/мл  в культуральному середовищі) призводило до індукції різноманітних дефектів у щурів. Тестування in vivo продемонструвало різні результати, залежно від дози та шляху введення етиленгліколю. Одне дослідження свідчить, що материнська доза 750 мг/кг у мишей та 1250 мг/кг у щурів підвищувала частоту вроджених вад розвитку, причому без очевидної токсичності для матері. Інше дослідження виявило, що примусове зондове годування вагітних щурів в дозі 2500 мг/кг/день викликало материнську токсичність та підвищення частоти вроджених вад, в той час як доза 1000 мг/кг/день – помірніший токсичний вплив на розвиток. Потомство мишей, лікованих при вагітності дозою 500 мг/кг/день демонструвало зменшення ваги та збільшення частоти додаткових ребер без материнської токсичності. Призначення вагітним мишам етиленгліколю з питною водою в концентрації 1% знижувало число потомства на послід та підвищувало частоту аномалій обличчя та скелетних. Нашкірне нанесення вагітним мишам 100% етиленгліколю не призводило до ембріотоксичності чи тератогенності, в той час як зондові дози 3000 мг/кг/день індукував материнську токсичність та вроджені вади розвитку у плодів. Вплив у вигляді аерозолю (перорально, інгаляційно, нашкірно) на мишей та щурів дозами до 2500 мг/м³ не призводив до несприятливих наслідків при відсутності токсичного впливу на матір; дози 1000 та 2500 мг/м³ продемонстрували рівень вроджених вад розвитку, аналогічний отримуваному при зондовому годуванні. Наступні експерименти виявили, що вплив на вагітних мишей тільки інгаляційно через ніс таких самих доз не призводив до зростання частоти вроджених вад розвитку, підтримуючи думку про те, що вплив на все тіло тварини призводив також і до перорального впливу через хутро. Місцеве нанесення 100% етиленгліколю (доза приблизно 3549 мг/кг/день) не спричиняло токсичного впливу на матір та розвиток плода у мишей у випадку виключення можливості перорального доступу. Дослідження у кролів виявило важкий токсичний вплив на матерів на фоні дози 2000 мг /кг/день, але при цьому не відзначали токсичного впливу на розвиток плодів. Наступні дослідження у щурів відзначили материнську токсичність на фоні доз 1250 та 2250 мг /кг/день. Найвища доза при цих дослідженнях призводила до зниження ваги плодів та підвищення частоти внутрішньоутробної загибелі, зміни осьового скелету, тобто всі ознаки, які можуть супроводжувати материнську токсичність у гризунів. Не відзначали несприятливого впливу на постнатальні функції потомства. Продемонстровано різницю в чутливості до етиленгліколевої ембріотоксичності в залежності від штаму тварин. Одне дослідження припустило, що висока ембріотоксичність етиленгліколю може виникати від метаболічного ацидозу в матерів та гіперосмолярності, індукованих препаратом; а інші дослідження відзначили, що безпосереднім токсикантом для ембріонів щурів є гліколева кислота.

Гліколева кислота вважається токсичним метаболітом етиленгліколю. Це гідроксиоцтова кислота, яка використовується при обробці текстилю, шкіри, металів, тощо. Гліколева кислота також міститься в деяких косметичних засобах і вивчалась щодо використання у складі препаратів для місцевого лікування дерматологічних станів, включно з кератозами, бородавками, зморшками. Ця сполука вважається активним токсикантом, що спричиняє порушення розвитку в експериментальних тварин, асоційовані з впливом етиленгліколю. Виявлені вади розвитку включали розщілину губи, піднебіння, аксіальні дефекти скелету. Одне дослідження, вивчаючи вплив гліколевої кислоти та споріднених сполук на культуру ембріонів мишей, повідомило про дефекти нервової трубки на фоні концентрації біля 5 мМ. Репродуктивне токсикологічне дослідження в одному поколінні, описане в досьє ECHA (European Chemicals Agency), не виявило впливу на репродуктивну функцію та патологію репродуктивних органів самців та самок щурів при пероральній дозі до 600 мг/кг/день. Відсутня інформація про токсичний вплив на розвиток плода та в період лактації у людини.

Інформація щодо впливу на плід: обмежена інформація.

Згідно з даними одного рев’ю, малоймовірно, що типовий вплив на людину етиленгліколю є достатнім для досягнення концентрації в плазмі та метаболічних змін, порівняльних до отримуваних в експериментальних тварин. Також малоймовірним є токсичний вплив на розвиток ембріону/плода. Американський національний центр оцінки репродуктивного ризику (National Toxicology Program Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) у 2004 році проаналізував дані літератури і висловив незначну стурбованість щодо репродуктивної токсичності у людини при очікуваному рівні впливу.

Повідомлення з Мексики зазначає, що 44 дітей зі своєрідним фенотипом та затримкою розумового розвитку народились у батьків, які працювали на підприємстві, де зазнали впливу етиленгліколю та етиленгліколю монометилового ефіру. Це повідомлення не містило інформації про аналіз випадків та оцінку впливу. Крім того, батьки цих дітей, як вважається, були позивачами у справі проти власника фабрики, а головний автор повідомлення – їхнім свідком. Тому ця інформація є неприйнятною для оцінки впливу етиленгліколю.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етиленгліколь застосовується в якості кріопротектору для сперми. Згідно з рев’ю 2017 року етиленгліколь не порушує фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.

Група/призначення:

Снодійне, використовується для індукції загальної анестезії. Вводиться внутрішньовенно, швидкої дії.

Альтернативні назви / синоніми: амідат, раденаркон.

Діюча речовина: етомідат.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат не порушує ембріонального розвитку щурів. Відсутня інформація про вплив на ембріон людини. При короткотривалому використанні для кесаревого розтину не спостерігали несприятливого впливу на новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку на фоні материнської дози, в 40 разів вищої від рекомендованої для людини. Група дослідників оцінювала плацентарний трансфер етомідату в 12 вагітних овець (середній гестаційний вік 122 дні (межі 110-134 дні; доношена вагітність – 147-150 днів) і виявила спроможність препарату проникати через плаценту та здатність плода елімінувати його. Інше дослідження визначало газовий склад крові матері та плода, частоту серцевих скорочень, кров’яний тиск після впливу етомідату у вигляді ліпідної емульсії в 14 вагітних овець (середній гестаційний вік 123 дні (110-134 дні). Вивчались два різні шляхи впливу етомідату: 7 особин отримали одноразово внутрішньовенно болюс* 1 мг/кг етомідату, а 7 – внутрішньовенний болюс з наступною постійною інфузією 100 мкг/кг/хвилину протягом години. Етомідат не призводив до кардіоваскулярного пригнічення у овець при обох варіантах введення. Спостерігали помірну тимчасову зміну кислотно-лужної рівноваги, хоча значення не виходили за межі норми і повертались до попереднього рівня після виходу з наркозу.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Повідомляється про задовільні результати для матері та дитини при використанні етомідату для індукції анестезії для кесаревого розтину. Оцінка стану новонародженого включала оцінку за шкалою Апгар, час до початку стійкого дихання, газовий склад крові після народження. Нейроповедінковий розвиток та віддалені наслідки не вивчались.

Етомідат проникає через плаценту перед пологами. Концентрація в крові пуповини становила приблизно половину від материнської (згідно з одним повідомленням) та менше за 0,05% (за результатами іншого малого дослідження). Концентрації в новонароджених були нижчими від тих, що призводять до гіпнотичного ефекту в дорослих.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після того, як 20 жінок при кесаревому розтині отримали 0,3 мг/кг етомідату внутрішньовенно для індукції анестезії середня концентрація в молозиві становила 79,3 мкг/л (межі від 0 до 420 мкг/мл) через 30 хвилин та 16,2 мкг/мл (0 до 60 мкг/мл) через 2 години після дози. Максимальне співвідношення молозиво : плазма становило 1,2 на 30-й хвилині. Через 4 години етомідат вже не визначався в молозиві.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у самців та самок щурів не порушувалась фертильність при призначенні етомідату перед вагітністю в 16-кратній дозі людини.

Етомідат є інгібітором біосинтезу стероїдів. Культивування щурячих клітин яєчок або яєчників з 1 мк/М етомідату припустило пригнічення ароматази, 17, 20-ліази та ферменту, який розщеплює бічний ланцюг холестерину. Культивування клітин Лейдига щурів з 1,2 нМ етомідату продемонструвало пригнічення продукції тестостерону, що узгоджується з блокадою розщеплення бічних ланцюгів холестерину. Для порівняння: клінічно значима концентрація етомідату в плазмі становить 5 нМ. Невідомо, чи короткотривале використання етомідату для індукції анестезії буде несприятливо впливати на репродуктивну функцію внаслідок пригнічення біосинтезу стероїдів, однак, у новонароджених, які зазнали впливу етомідату під час кесаревого розтину, має місце істотне зниження концентрації кортизолу в плазмі через 1 та 2 години після пологів. Одне з досліджень, яке охопило 40 немовлят, виявило нормалізацію рівня кортизолу через 6 годин після пологів. Клінічних наслідків при цьому не спостерігали.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 03.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2018 р.

Група/призначення:

Лікарські засоби для лікування гіперкаліємії та гіперфосфатемії.

Це неабсорбуючий фосфат-зв’язуючий полімер (полiалiламiну гiдрохлорид), який не містить металів чи кальцію; містить полiамiни, відокремлені молекулами вуглецю від основи полімеру; ці аміни частково протонуються у тонкому кишечнику i вступають у взаємодію з молекулами фосфатів за допомогою iонних та водневих зв’язків.

Альтернативні назви / синоніми:

Ренагель (севеламеру гідрохлорид), ренвела (севеламеру карбонат).

Діюча речовина: севеламер.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини, дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини. Обмежені дані про застосування у тварин припускають помірний ризик токсичності, що частково можна пояснити дефіцитом жиророзчинних вітамінів, таких як вітамін D. Севеламер мінімально, якщо взагалі, абсорбується з шлунково-кишкового тракту у щурів та людини. Тобто, несприятливий вплив все ж таки пояснюється мальабсорбцією вітамінів, асоційованою з впливом препарату. Вплив севеламеру на абсорбцію вітамінів у вагітних не вивчався. Однак, може виникати потреба в додаванні вищих пероральних або внутрішньовенних доз вітамінів, особливо жиророзчинних (за виключенням вітаміну А).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату призначення вагітним щурам дози, вищої за рекомендовану для людини в 15-45 разів, виходячи з мг/кг, призводило до аномалій осифікації за рахунок мальбабсорбції вітаміну D. Лікування вагітних кролів 10-кратними дозами для людини (виходячи з мг/кг) підвищувало частоту резорбції.

Не спостерігали порушень фертильності в самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Призначається пацієнтам з нирковою недостатністю для зниження рівня фосфору в сироватці. Севеламер пригнічує абсорбцію фосфатів шляхом їх зв’язування. Препарат не абсорбується до системного  кровотоку.

Призначення адекватних вітамінних добавок у випадку прийому севеламеру може знизити несприятливий вплив останнього, якщо такий існує.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Препарат не всмоктується до системного кровотоку, але може викликати вітамінну недостатність у матері, порушуючи всмоктування вітамінів в кишечнику, особливо жиророзчинних. Оскільки вітаміни проникають до грудного молока, що знижує концентрацію вітамінів в організмі матері, жінкам, які приймають севеламер слід призначати вищі пероральні дози вітамінів, особливо, жиророзчинних (за винятком вітаміну А) або вирішити питання про внутрішньовенне введення вітамінів у випадку необхідності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 02.04.2018 р.