Група/призначення:

Фунгіцид, акарицид. Хімічний препарат для захисту рослин, фунгіцид системної дії.

Альтернативні назви/ синоніми:

Беноміл, фундазол, карбендазим.

Діюча речовина: беноміл.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Беноміл викликає аномальний розвиток ембріону у гризунів при рівнях доз, набагато вищих від референтної дози, встановленої Міністерством охорони навколишнього середовища США (EPA) – це максимальна допустима пероральна доза для токсичної сполуки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Цей препарат був тератогенним у мишей при рівні дози 100 мг/кг. Дослідження у щурів також показали, що достатні рівні дози цього препарату та його метаболіту (метил 2-бензімідазолекарбамату (карбендазим), який теж є пестицидом) підвищували частоту випадків вроджених вад, особливо коли його давали недостатньо вгодованим тваринам. Центральна нервова система здається особливо чутливою до беноміл-індукованих аномалій розвитку при цих рівнях дози. Можливий механізм впливу беномілу на розвиток може включати зміни в зв’язуванні тубуліну та формуванні мікротрубочок.

Повідомляється, що в ембріонів, культивованих в середовищі з вмістом беномілу, була підвищена частота вроджених вад розвитку при не ембріотоксичних концентраціях, але цей вплив не можна порівнювати із впливом на здоровий внутрішньоутробно розташований ембріоном.

На противагу дослідженням у гризунів, лікування вагітних кролів беномілом дозами до 180 мг/кг/день не показало зростання аномалій, за виключенням малих ниркових сосочків. При цьому рівні дози материнська токсичність є значною. Наступний найнижчий рівень дози (90 мг/кг/день) не асоціювався з материнською токсичністю або токсичним впливом на розвиток.

Референтна доза EPA 0,05 мг/кг/день базується на пониженні маси дитинчат при відлученні від грудного годування, що було виявлено виробником при дослідженнях в декількох поколіннях тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Невеликий кластер народжень дітей з анофтальмом у Великій Британії та Італії спонукав до досліджень можливого зв’язку із впливом беномілу, але ця асоціація не підтвердилась.

Епідеміологічне дослідження 2006 року повідомило про істотну асоціацію між випадками дефектів нервової трубки та наближеністю місця проживання матерів в межах 1000 м до території використання пестицидів з беномілом разом з 58 іншими агентами. Статистичні оцінки, основані на 35 випадках з підозрою на вплив беномілу, були значними лише в деяких розрахунках регресії. Автори відзначили обмеження щодо точності, якщо такий аналіз використовує дані про місце проживання як доказ свідчення впливу.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Тестикулярна токсичність спостерігалась після лікування беномілом самців щурів при рівнях дози від 10 до 200 мг/кг. Було повідомлено про зменшення концентрації сперми та аномалії гістології яєчок. Як короткотривалий, так і довготривалий гістопатологічний наслідок впливу беномілу включає передчасне розшарування зародкових клітин та закупорювання еферентних проток у яєчках. Токсичним компонентом в яєчках, ймовірно, є карбендазим, первинний метаболіт беномілу. Не було замічено зростання домінантних летальних мутацій та змін у копулятивній поведінці.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 03.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.03.2019 р.

Група/призначення: органічна сполука.

Фенол є простою органічною сполукою, що застосовується у багатьох без рецептурних медикаментах, включаючи місцеві та пероральні анестетики. Він також широко використовується як дезінфікуючий засіб та як початковий матеріал у виробництві пластмаси та на хімічному виробництві. В концентрації 5% або вищій фенол є каустичним (їдким) для тканин людини. Фенол-слизова суміш використовувалась у 1980 роках для закупорки фалопієвих труб у безопераційному стерилізаційному процесі. Розведений фенол інколи використовувався хірургами-косметологами у процесі хімічної чистки.

Альтернативні назви/ синоніми: фенол.

Діюча речовина: карболова кислота.

Рекомендації при вагітності: інформація відсутня.

Рекомендації при лактації: інформація відсутня.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Фенол провокує аномальний розвиток плода в деяких дослідженнях у гризунів при наявності материнської токсичності.

Пероральна доза, така низька як 2 мл зрідженого фенолу може викликати суттєву корозію слизової оболонки, сильний біль, блювання та пригнічення центральної нервової системи, що може стати фатальними. Фенол абсорбується при усіх шляхах введення та може досягнути циркуляції, навіть коли потрапляє на неушкоджену шкіру. Фенол може проникати через плаценту щурів до циркуляції плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В одній короткій доповіді повідомлено, що введення фенолу не спровокувало вроджених вад у щурів Спрег-Доули (щури-альбіноси), що піддавалися впливу на 9-11 або 12-14 дні вагітності.

Частота вроджених вад розвитку не підвищилася серед потомків мишей, яким давали фенол при рівнях доз 70-140 мг/кг/день. При дозі 280 мг/кг/день було помічено зростання розщілини піднебіння, асоційоване з материнською токсичністю. У дослідженні, де фенол вводився через зонд щурам та мишам на 6-15 дні вагітності рівнями доз 120 та 280 мг/кг, відповідно, виникала залежна від дози фетотоксичність в обох видів, проте частота вроджених вад не зростала.

В окремому дослідженні у щурів, в якому щоденні дози фенолу, рівнем до 53 мг/кг вводили через зонд, було повідомлено про зменшення розміру посліду щурів та материнську токсичність, а також зростання випадків скрученого хвоста у потомства.

Інформація щодо впливу на плід: немає даних.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

У дослідженні двох поколінь щурів щодо можливої репродуктивної токсичності від перорального введення фенолу, зниження ваги тіла та затримка процесу зрілості, ймовірно, в першу чергу відносились до аверсії (антипатії), спровокованої фенолом, який підмішувався до питної води тварин. В цьому дослідженні рівень, при якому був відсутній несприятливий вплив на репродуктивність становив 1000 ppm (parts per million; частин на мільйон).

Немає даних, які б припустити, що застосування ліків, що містять фенол або вплив малої концентрації фенолу з комерційних продуктів асоціюється із зростаючим ризиком репродуктивної шкоди.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 24.02.2019 р:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.02.2019 р.

Група/призначення: хімічна сполука.

Альтернативні назви/синоніми:

Цитрат, лимонна кислота, лимоннокислий калій, трикалію цитрат.

Діюча речовина: калію цитрат.

Рекомендації при вагітності: немає даних.

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини.

Лимонна кислота широко представлена у рослинних, тваринних та тканинах людини. Лимонна кислота застосовується як підкислював та ароматизатор їжі та напоїв. Вона також використовується у виробничих процесах. Через те, що лимонна кислота легко метаболізується до гідрокарбонату, її призначають (часто у поєднанні із солями натрію або калію) як алкілуючий агент. Самі по собі солі лимонної кислоти можуть служити буферами для зниження кислотності шлунку. Одна схема профілактики кислотної аспірації під час кесаревого розтину включає введення цитрату натрію. Лимонна кислота є доступною у вигляді харчової добавки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не було виявлено тератогенного впливу на потомків мишей, щурів, хом’яків або кролів, яких лікували великими рівнями дози цитрату протягом вагітності. Калію цитрат не був асоційований зі зростанням частоти випадків вроджених вад розвитку в опублікованій інформації про препарати, які приймали протягом вагітності. Виглядає малоймовірним, що цитрат матиме несприятливий репродуктивний вплив, якщо тільки не застосовуватиметься у кількості, що значно порушує фізіологічний кислотно-лужний баланс.

Інформація щодо впливу на плід: немає даних.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Лимонна кислота є нормальним секреторним продуктом сім’яних міхурців та простати людини. Лікування лимонною кислотою сперматозоїдів людини in vitro залишає їх незмінним; однак цей ефект також присутній при впливі інших органічних кислот та, можливо, є неспецифічним проявом зміни pH.

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 22.02.2019 р:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.02.2019 р.

Група/призначення:

Хімічна сполука, розчин електролітів.

Альтернативні назви/синоніми:

Хлорид калію, калієва сіль соляної кислоти.

Діюча речовина: калію хлорид.

Рекомендації при вагітності:

Спеціальні покази (редукція багатоплідної вагітності).

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Калій хлорид є сіллю природнього походження. Коли калій хлорид застосовувався з метою редукції багатоплідної вагітності, то плоди, які вижили не мали аномалій розвитку. Калію хлорид є сіллю, яка містить істотно важливий компонент плазми. Він застосовується терапевтично для виправлення деяких електролітичних аномалій. Також застосовується у фотографуванні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Зростання випадків смертності плодів та затримки розвитку були виявлені в асоціації з випадками материнської токсичності, коли вагітних щурів лікували калію хлоридом, в 10 разів вищими рівнями доз за терапевтичні. Японські дослідники повідомили, що харчування із використання 5% калію хлориду, яким годували мишей протягом вагітності та лактації,  зменшувало набір ваги у мишей жіночої статі та їх потомків.

Інформація щодо впливу на плід:

Ін’єкції концентрованого калію хлориду застосовуються для  редукції багатоплідної вагітності та для усунення позаматкових вагітностей. Інколи зустрічались випадки смерті ембріона або плода, якому не робили ін’єкцію, коли калій хлорид було введено іншому ембріону або плода у випадках багатоплідної вагітності, особливо якщо вагітність монозиготна.

У дітей, які народились від 369 монозиготних вагітностей, при яких вводився калію хлорид одному або більше плодів, не виявили підвищення частоти ішемічного ураження або коагулопатії.

Одноцентрове дослідження 49 мультизиготних вагітностей застосовувало цей же метод для редукції плода і не виявило хромосомних аномалій у плодів/немовлят, які вижили.

Одна група дослідників припустила, що використання калію хлориду є більш успішним для редукції плода, аніж застосування гіпертонічного розчину, оскільки не було виявлено вад розвитку плода в асоціації з цим препаратом.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 10.02.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2019 р.

Група/призначення:

Природна (одержують з нафти) або штучно одержана суміш вуглеводнів різної будови.

В минулому тетраетиловий свинець додавався до автомобільного бензину як антидетонуючий агент. На даний момент бензин містить не більше як 0,05 грам свинцю на галон бензину (3,785 літра). Бензин, що не містить свинцю, містить в собі метилтретинний бутиловий етер  для підвищення октанового числа. Використання три карбоніл-метилциклопентадіеніл-марганцю, органічної марганцевої сполуки, може підвищити вплив марганцю, асоційований з використанням газоліну.

Альтернативні назви/синоніми:

Газолін, нафтопродукти, паливо.

Діюча речовина: суміш вуглеводнів.

Рекомендації при вагітності:

Уникати професійного та надмірного впливу.

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Газолін не асоціювався з несприятливими впливами на розвиток ембріону у дослідженнях на експериментальних тваринах при використанні високих рівнів доз.

Повідомляється про народження дітей з аномаліями у жінок, які зловживали газоліном інгаляційно; зловживання етанолом також спостерігалося серед цих жінок.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вплив протягом усього життя на самок мишей високих доз інгаляційним способом (2056 ppm (частини на мільйон; parts per million) газоліну спровокувало атрофію матки у 35% тварин; атрофія не спостерігалася в групі з меншим рівнем дози. Такий вплив був асоційований зі зростанням кліренсу печінкового естрогену, можливо з врахуванням маткового ефекту.

Вплив під час вагітності парів бензину окремо або парів бензину разом з етанолом до 9000 ppm протягом 6,5 годин щоденно не спровокував несприятливого впливу на розвиток у щурів. У наступному дослідженні цієї ж групи пренатальний вплив газоліну, дозою 6000 ppm (в 4-6 разів вище звичайного впливу на людину), порушував когнітивні тести у щурів вже у дорослому віці.

У мишей вплив під час вагітності конденсату парів бензину в суміші з метилтретинним бутиловим ефіром не спровокував істотного несприятливого впливу на розвиток, за винятком підвищення частоти  випадків розщілини піднебіння при токсичних для матерів рівнях метилтретинного бутилового ефіру.

Не виявляли тератогенних наслідків у потомків щурів, які піддавалися впливу доз від 400 до 600 ppm бензину протягом 6 годин щоденно при вагітності. Не виявляли несприятливого ефекту в потомків вагітних щурів, які піддавалися впливу доз до 9000 ppm/20000 мг/м³ парів бензину інгаляційно, це рівні доз, які провокують материнську  токсичність. Дослідження 2 поколінь щурів не виявило істотної репродуктивної токсичності або токсичного впливу на розвиток при застосуванні концентрації парів 5000, 10000 та 20000 мг/м³. Після впливу газоліну на вагітних щурів, дозою до 9000 ppm разом з парами етанолу протягом 6 годин щоденно на 9-20 дні вагітності, щури чоловічої статі тестувалися в дорослому віці і не показали зміни периферичних нервів, сомато-сенсорних, слухових, зорових функцій.

Інформація щодо впливу на плід:

При дослідженні можливих репродуктивних ефектів при професійному впливі бензину та інших нафтопродуктів виявлено істотно підвищений ризик спонтанних викиднів у жінок, які працюють на заводах з частим впливом нафтохімічних продуктів (8,8 %, діапазон 5,8-9,8%) в порівнянні з тими, які працюють на виробництві без впливу хімічних речовин (2,2%, діапазон 0,0-7,1%) (співвідношення ризиків впливу газоліну 1,8; 95% ДІ 1,1-2,9).

При порівнянні груп, які були під впливом та тих, які не мали впливу в межах одного заводу, вплив нафтопродуктів кожен раз асоціювався з підвищеним ризиком спонтанних викиднів. Обмеженість цих знахідок включала залежність від повідомлення суб’єктів дослідження для встановлення хімічного впливу та підтвердження лише для спонтанних викиднів, що могло пропустити велику кількість подій. Справді процент повідомлених спонтанних викиднів був нижчим від очікуваного у всіх групах.

Дослідження близькості місця проживання до автозаправок та ризику передчасного народження не повідомило істотного зв’язку як тільки ці дані були адаптовані для соціально-економічного  статусу.

Можливий вплив на вагітність рекреаційного використання інгаляцій бензину був припущений у повідомленнях про громаду корінних американців, серед яких таке використання було звичним. Було виявлено двох дітей з гіпотонією прогресуючою до гіпертонії, скафалоцефалією, слабким збільшенням розміру голови, розумовою відсталістю та спастичністю. Одна дитина мала сестру, яка народилась після того, як мати припинила зловживання газоліном, ця сестра також мала розумову відсталість та спастичний тетрапарез. На додачу, були діагностовані 4 інші випадки розумової відсталості із спастичним тетрапарезом в цій громаді. У первинних двох випадках діти були двоюрідними сибсами,  а одна з інших 4 дітей також була пов’язана з першими двома дітьми. Загальна кількість випадків становила 4% від народжених живими дітей та перевищувала очікуваний рівень розумової відсталості. Хоча етанол також інтенсивно використовувався деякими матерями,  дослідники вірили, що вони могли виключити алкогольний синдром плоду дослідженнях серед проаналізованих випадків. Наступні статті повідомили про 2 додаткові випадки в цій же громаді. Матері зловживали газоліном та етанолом, діти мали скафалоцефалію та знижене виживання, когнітивні функції і спастичність не розглядалися. Обидві дитини мали підвищену концентрацію свинцю в крові. Одній дитині з першого дослідження та одній з другого проводилась автопсія, яка показала порушення кори головного мозку та мозочка. Можливий вплив етанолу, газоліну, свинцю або інших аспектів  постійного зловживання препаратів не можливо відокремити при цих дослідженнях. На додачу, сімейна спорідненість деяких дітей у першому дослідженні та народження сестри або брата, який/яка не були під впливом газоліну підвищує ймовірність генетичної ролі.

В одному дослідженні випадок-контроль  вплив на батька газоліну був істотним фактором ризику у дітей з синдромом Прадера-Віллі (ожиріння, гіпогонадизм, гіпотонія, розумова відсталість).

У одному випадку жінка на 38 тижні вагітності випила бензин в спробі суїциду. При огляді у неї виявили змішаний ацидоз, плід з  кардіотокографічними змінами та маловіддя. Дитина народилася методом кесаревого розтину під загальною анестезією. Через 15 днів після прийому ускладнень не було, материнські функції життєдіяльності були в нормі, у новонародженого важких ускладнень не виявлено.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 10.02.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2019 р.

Група/призначення:

Неорганічна сполука. Оксид азоту (NO) і діоксид азоту (NО₂) в атмосфері зустрічаються разом, тому найчастіше оцінюють їх спільну дію на організм людини. Тільки поблизу від джерела викидів відзначається висока концентрація NO. При згоранні палива в автомобілях і в теплових електростанціях приблизно 90% оксидів азоту утворюється у формі монооксиду азоту. Решта 10% припадає на діоксид азоту. Проте, в ході хімічних реакцій значна частина NO перетворюється на NО₂ – набагато небезпечніше з’єднання. Монооксид азоту NO є безбарвним газом. У міру видалення від джерела викиду все більша кількість NO перетворюється на NО₂ бурий газ (червоно-бурий), що має характерний гострий неприємний запах. Діоксид азоту сильно дратує слизові оболонки дихальних шляхів. Вдихання отруйної пари діоксиду азоту може призвести до серйозного отруєння. Діоксид азоту викликає сенсорні, функціональні і патологічні ефекти.

Діоксид азоту застосовується в процесі нітрації інших компонентів.

Альтернативні назви/синоніми:

Оксид азоту (IV), нітроген (IV) оксид.

Діюча речовина: діоксид азоту.

Рекомендацій при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Діоксид азоту може порушувати розвиток ембріону в експериментальних тварин. Деякі, але не всі  повідомлення щодо людини асоціюють вплив від забрудненого повітря, що містить діоксид азоту з несприятливими ефектами у плодів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вплив діоксиду азоту на вагітних щурів дозою 1 або 10 мг/м3 був описаний в короткому повідомленні як асоційований з порушенням метаболічної функції печінки у щурят. У схожому дослідженні тієї ж групи дослідників, лікування вагітних щурів відобразилося у аномальній поведінці щурят.

Італійські дослідники повідомили, що вплив діоксиду азоту, дозою 3 частини на мільйон (ppm, parts per million), (5,3 мг/м3) протягом вагітності понизив тривалість ультразвукової  вокалізації у щурят чоловічої статі на 10 та 15 дні після народження.

Дослідження, повідомлені в російській літературі припустили, що діоксид азоту, дозою 0,045 ppm (0,08 мг/м3) та вище були ембріотоксичними та тератогенними у щурів.

Вплив на вагітних мишей діоксиду азоту рівнями дози 22 або 45 ppm на 7-18 дні вагітності призвів до народження істотно менших дитинчат, аніж у контрольній групі, які мали порушення в результатах тестування нервово-м’язової координації на 1 та 12 дні після народження.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомлення щодо впливу забрудненого повітря, яке містить діоксид азоту та несприятливого впливу на здоров’я матері, життєздатність плода, розвиток та нормальне функціонування легень після народження є суперечливими.

Дослідження, які слідкують за впливом забрудненого повітря та ризиком розщілини хребта, вроджених вад серця, ракових захворювань та аутизмом також отримали спірні або не підтверджені результати. Ці дослідження є обмеженими відсутністю специфічності забруднювачів повітря, які можуть містити численні та різноманітні компоненти, так само як і відсутність біомаркерів для індивідуальної оцінки впливу.

Одне дослідження повідомило про підвищення на 50% ризику передчасного розриву мембран від впливу діоксиду азоту протягом всієї вагітності та у останні 3 місяці перед розривом мембран.

Дефекти нервової трубки зросли у потомків з високим рівнем внутрішньоутробного впливу діоксиду азоту, їхні матері жили у більш акультурних районах долини Сан Хоакін (Каліфорнія) або були латиноамериканками, народженими в США. Багаторазові порівняння в цьому дослідженні могли призвести до випадкових висновків.

Проспективне когортне дослідження народжень у Південній Кореї ідентифікувало погіршення психомоторного розвитку, пов’язаного з потенційним впливом діоксиду азоту на матерів.

Вплив діоксиду азоту із забрудненого повітря у пренатальному періоді затримував розумовий розвиток у віці 6 місяців після народження, але не у віці 12 або 24 місяців.

Інші дослідники також повідомили про негативні асоціації між діоксидом азоту або іншими забрудниками повітря та психомоторним розвитком дітей.

Існувала асоціація між оцінкою пренатального впливу діоксиду азоту та кількістю плацентарної мітохондріальною ДНК в іспанській, але не бельгійській когорті.

У всіх цих дослідженнях асоціації були основані на оцінці впливу, отриманій від регіональної оцінки забруднення повітря, і самі  асоціації були часто статистично слабкими або не істотними.

Повідомлено, що забруднення повітря за оцінкою впливу діоксиду азоту підвищило ризик низької ваги при народженні, що отримано з сукупності даних 14 популяційних досліджень когорти мати-дитина 12 країн Європи.

Японські дослідники не виявили статистично істотної асоціації між контрольованими рівнями діоксиду азоту  у 3 містах та низькою вагою новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування: немає інформації.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Вплив діоксиду азоту, дозою 1 ppm на самців щурів протягом 35 год/тиждень не призвів до  гістологічних порушень в яєчках. Цей рівень дози діоксиду азоту використовувався тому, що це є максимальна величина забруднення, допустима в медицині для оксиду азоту.

Самці мишей піддавалися впливу діоксиду азоту дозою 10 ppm і не показали зростання хромосомних порушень у спермі.

В Чехії спостерігалося пониження рівня плідності серед пар, які планували зачаття в період підвищення концентрації діоксиду азоту.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 03.02.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.02.2019 р.

Група/призначення: органічна сполука.

Альтернативні назви/синоніми:

ТЕТА, триентин, сиприн.

Діюча речовина: триентин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація, ризик пов’язаний з рівнем міді в сироватці.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок): 

Невідомо, чи лікування цим медикаментом підвищує ризик вроджених вад у людини.Триетилентетрамін (тріен: ТЕТА) є хелатуючим* засобом, який використовується у лікуванні хвороби Вільсона (Вільсона-Коновалова, Wilson disease; гепатолентикулярна дегенерація, генетичне захворюванні, при якому мідь накопичується в організмі).

Триетилентетрімін викликає аномальний розвиток у грузинів. Підтримка нормальних рівнів міді протягом терапії триетилентетраміном може бути важливою у запобіганні впливу на розвиток плода. Гідрохлорид триетилентетраміну відомий під назвою сирин, який є альтернативою пеніціламіну. Втрата міді матір’ю, ймовірно, призводить до ризику тератогенного впливу у потомства і, фактично, лікування пеніціламіном підвищує ризик вроджених вад в експериментальних тварин та людини. Найчастіше у людини повідомляється про наступний дефект – cutis laxa (в’ялість шкіри), патологія сполучної тканини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Коли триетилентетрамін вводився вагітним щурам та мишам, спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку (наприклад, екзенцефалії). Однак, можливо аномально низька концентрація міді у тканинах сприяє розвитку цієї вади, що підвищує ймовірність того, що вагітні жінки із хворобою Вільсона, яким давали триетилентетрамін для збереження нормального рівня міді, можуть не мати підвищеного ризику.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомлення про 11 вагітностей, які піддалися впливу триетилентетраміну для лікування хвороби Вільсона, було обнадійливим, враховуючи обмежену кількість вибірки. Вісім вагітностей закінчились нормальними терміновими пологами. Одна вагітність закінчилась народженням недоношеної дитини з ізохромосомою Х. Дві вагітності закінчились абортами (один індукований, другий спонтанний в асоціації з внутрішньоматковим контрацептивом).

Devesa зі співавторами також повідомив про здорову дитину у жінки, яка приймала триентин до та протягом вагітності.

Три випадки впливу триентину в першому  триместрі вагітності задокументовано в німецькій базі даних, без великих вроджених вад розвитку. Один новонароджений мав тимчасове уповільнення серцебиття та втричі вищу концентрацію міді в крові. Інший новонароджений мав гемангіому на щоці.

Хоча жінки з хворобою Вільсона повинні лікуватися протягом вагітності, відомі дані щодо цього не є достатніми, щоб надати рекомендації відносно переваги одного із відомих методів лікування над іншим.

Застосування препарату під час вигодовування:

Японське дослідження 2012 року повідомило, що триентин не був виявлений в грудному молоці 4 жінок.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 28.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.01.2019 р.

Група/призначення:

Снодійні та седативні препарати, похідні бензодіазепіну.

Альтернативні назви / синоніми: фульсед, версед.

Діюча речовина: мідазолам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мідазолам є бензодіазепіном короткої дії, який використовується для індукції анестезії. Відсутня інформація про використання в І або ІІ триместрі вагітності у людини. Використання безпосередньо перед пологами призводить до несприятливого впливу на новонародженого.

Теоретична перевага мідазоламу над іншим бензодіазепіном – діазепамом – полягає в коротшому періоді напіввиведення та відсутності активного метаболіту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Мідазолам швидко проникає через плаценту перед пологами у овець. При лікуванні вагітних щурів дозою, яка в 4-8 разів перевищувала максимальну анестетичну для людини, потомство продемонструвало зниження постнатального набирання ваги та порушення поведінки. Згідно з рев’ю мідазолам не був ембріотоксичним в лабораторних тварин, проте деталі та посилання не надавались. В інструкції до препарату висловлено стурбованість щодо можливого токсичного впливу на розвиток, виходячи з передбачуваного ризику, асоційованого з діазепамом, однак, останній не продемонстрував підвищення частоти вроджених вад розвитку при вагітності у людини.

Дослідження у морських свинок з впливом ізофлурану самостійно або з разом із закисом азоту та/або мідазоламом протягом 4 годин при вагітності (час впливу 20-25 днів, 35-40 днів, понад 50 днів) викликав апоптичну нейродегенерацію у плодів. Це дослідження проводилось для вивчення впливу ізофлурану і не є інформативним щодо можливих несприятливих ефектів мідазоламу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Мідазолам проникає через плаценту у людину, але цей трансфер, принаймні, після перорального та внутрішньом’язового призначення, здається повільнішим, ніж в інших бензодіазепінів, таких як діазепам, оксазепам, лоразепам. З 13 пацієнток, які отримували 15 мг мідазоламу перорально в середньому за 11,4 години (10,5-12,4 години) перед кесаревим розтином, тільки одна мала доступний для визначення рівень препарату на момент хірургічного втручання. Рівень у венозній крові матері становив 12 нг/мл, а в пуповинній крові – 7 нг/мл. В жодному випадку не було доступного для визначення рівня препарату в амніотичній рідині. Другій групі (N=11) призначили 15 мг мідазоламу перорально в середньому за 34,3 хвилини (15-60 хвилин) до кесаревого розтину. Середні концентрації у венозній крові матері, пуповинній крові та пуповинній артеріальній крові були наступними: 12,7, 8,4 та 5,7 нг/мл, відповідно. Співвідношення венозна кров пуповини: материнська венозна кров та артеріальна кров пуповини : материнська венозна кров становили 0,74 та 0,45, відповідно. 6 пацієнток з 3-ої групи отримували мідазолам (0,05 мг/кг) внутрішньом’язово за 18-45 хвилин (в середньому 30,5 хвилин) до кесаревого розтину. Рівні препарату в аналогічних зразках в другій групі були на рівні 40,0, 21,7 та 12,8 нг/мл, відповідно, і 0,56 та 0,32, відповідно. В жодного з 30 немовлят оцінка за шкалою Апгар не була нижчою від 7 балів, також не спостерігали несприятливих ефектів, пов’язаних з мідазоламом.

Плацентарний трансфер мідазоламу та його метаболіту, альфа-гідроксимідазоламу, описано у статті 1989 року. 12 жінок отримували 0,03 мг/кг мідазоламу внутрішньовенно для індукції анестезії перед кесаревим розтином. Середні концентрації мідазоламу в сироватці матері та пуповинній крові становили 339 і 318 нг/мл (співвідношення 0,66), відповідно. Аналогічні визначення для метаболіту становили 22 та 5 (співвідношення 0,28), відповідно. Період напіввиведення мідазоламу у новонароджених становить 6,3 години.

Рівні мідазоламу в плазмі вимірювали частими інтервалами до 2 годин після введення дози 5 мг внутрішньовенно двом групам вагітних пацієнток при клінічному дослідженні (опубліковано у 1985 році). Рівні були істотно вищими в 12 жінок в ранніх пологах в порівнянні з 8 жінками, яким було заплановано кесаревий розтин. Цю різницю не було пояснено, інформація про новонароджених відсутня.

Мідазолам (0,2 мг/кг; N=26) або тіопентал (3,5 мг/кг; N=26) комбінували з сукцинілхоліном для швидкої внутрішньовенної індукції перед кесаревим розтином в дослідженні, яке вивчало вплив цих препаратів на новонароджених. 5 новонароджених з впливом мідазоламу потребували інтубації трахеї в порівнянні з одним новонародженим з групи тіопенталу, істотна різниця (р<0,05). Автори дійшли висновку про перевагу тіопенталу над мідазоламом для цієї процедури.

Дослідження 1989 року порівняло ефекти мідазоламу (0,3 мг/кг, N=20) з тіопенталом (4 мг/кг, N=20) у матерів, яким призначили індукцію анестезії перед кесаревим розтином. Єдиною різницею між групами був істотно вищий (в середньому 7,9 мм рт.ст.) діастолічний тиск в групі мідазоламу під час, але не після індукції. В другій частині обстеження порівнювали характеристики новонароджених обох груп (по 19) між собою. 5 немовлят з впливом мідазоламу потребували оксигенотерапії через лицеву маску, а в групі тіопенталу – 3 немовлята. В групі мідазоламу також спостерігали пригнічення дихання на 1 день, гіпоглікемію та жовтяницю – на 3. Більше того, три статистично істотні (р<0,05) несприятливі нейроповедінкові ефекти серед 19 тестованих, а саме, температура тіла, загальний тонус, тест віддачі руки спостерігали в перші дві години після народження. Інші параметри були гіршими в групі мідазоламу, проте статистично незначимими. Хоча ця різниця не відповідала повністю критеріям синдрому в’ялої дитини (floppy infant syndrome), вона свідчить про те, що використання мідазоламу перед кесаревим розтином має депресантний ефект у новонародженого, більш виражений, ніж при застосуванні тіопенталу.

Після парентерального призначення препарату період напіввиведення становить біля години у вагітних та 6,3 години в немовлят. Короткий період напіввиведення дозволяє використання в якості седативного засобу в пологах. Не повідомляється про несприятливі ефекти у випадку використання при хірургічних втручаннях в ІІ триместрі або  в пологах. Призначення безпосередньо перед кесаревим розтином викликає пригнічення дихання, яке потребує активної реанімації. У 2012 році експертна група американської спілки гастроінтестинальної ендоскопії порекомендувала мідазолам як кращий седативний препарат при ендоскопії у вагітних.

Хоча деякі повідомлення описують успішне застосування мідазоламу у недоношених новонароджених при штучній вентиляції легень, інші зазначають, що в деяких немовлят може виникати міоклонус.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Мідазолам проникає до грудного молока. Дослідження, опубліковане у 1990 році, інформує про 12 жінок, які одразу після пологів приймали перорально 15 мг на ніч протягом 5 днів. В зразках молока, зібраних в середньому через 7 годин (6-8 годин) після прийому препарату за 5-денний період не було виявлено доступних для виявлення кількостей мідазоламу або метаболіту (гідроксимідазоламу), тобто,  <10 нмол/л. Однак, одна жінка випадково прийняла другу дозу (в загальному 30 мг) і концентрація в грудному молоці склала 30 нмол/л на 7-й годині (співвідношення молоко : плазма 0,20). Автори підрахували, що немовля отримає нульову дозу з раннім грудним молоком, якщо годування відбувається протягом 4 годин після прийому мамою дози 15 мг. Двох жінок також вивчали на 2-3 місяцях після пологів. Було зібрано 6 парних зразків молока та сироватки до 6 годин після дози 15 мг, середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,15. Виходячи з середньої концентрації в молоці 10 нмол/л, немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,33 мкг мідазоламу та 0,34 мкг метаболіту на 100 мл молока, якщо годування відбуватиметься в межах 4-6 годин після дози.

Американська академія педіатрії класифікує мідазолам як препарат, вплив якого на немовля невідомий, але може викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення болюсу* мідазоламу призводило до певної концентрації, яку можна було визначити, у фолікулярній рідині. Однак, присутність мідазоламу не порушувала фертилізації чи розвитку ембріону у мишей, припускаючи можливість застосування мідазоламу в людини при заборі яйцеклітини або трансфері ембріону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2019 р.

Група/призначення:

Неорганічна бінарна сполука. Діоксид сірки використовується як консервант та засіб дезінфекції. Може зустрічатися як компонент продуктів згорання двигуна, вулканічних газів, забруднювача повітря.

Альтернативні назви/синоніми:

Сульфур (IV) оксид.

Діюча речовина: діоксид сірки.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація, ймовірно, уникати промислового впливу високих концентрацій.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі досліджень в експериментальних тварин при впливі діоксиду сірки не очікується зростання ризику вроджених вад. Асоціації між діоксидом сірки при забрудненні повітря та малою вагою при народженні або передчасними пологами були припущені деякими дослідженнями.

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

Вплив на вагітних мишей, щурів та кролів діоксиду сірки через годування або інгаляції не призвів до зростання вроджених вад у потомків, хоча в одному дослідженні 65 ppm (частин на мільйон, parts per million) діоксиду сірки інгаляційно понизив вагу малюків на 11% при впливі на них пренатально. Щурята з пониженою вагою при народженні також мали затримку нервово-м’язового розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Дослідження окремої групи населення з використанням реєстру виписки з лікарні для ідентифікації кількості викиднів та народжених живими не виявило асоціації між місцем проживання з високими концентраціями діоксиду сірки в атмосфері та ризиком спонтанних викиднів.

У китайському проспективному когортному дослідженні записи про народження 25370 жінок, які мешкали у 4 житлових районах Пекіну, були  співставлені з показниками щоденного забруднення повітря та метеорологічними даними. Дослідники виявили істотну дозозалежну асоціацію між терміном вагітності, діоксидом сірки та загальною кількістю суспендованих частинок. Визначене зменшення тривалості вагітності було 0,075 тижнів (12,6 годин) та 0,042 тижні (7,1 годин) на кожні 100 мікрограм/м3 підвищення діоксиду сірки та загальної кількості суспендованих частинок.Дослідники дійшли висновку, що високі концентрації загальної кількості суспендованих частинок та діоксиду сірки або більш складної суміші проявляються вищим ризиком передчасних пологів в цій популяції.

Хоча деякі дослідження не виявили асоціації між мертвонародженнями або низькою вагою при народженні та діоксидом сірки, інші дослідження повідомили про істотні асоціації між випадком низької ваги при народженні та контрольованими концентраціями діоксиду сірки у певних містах США, області Грузії з медичним контролем, на Тайвані, в Хорватії, Бразилії, Японії та Китаї.

Ретроспективне дослідження 2000 року оцінило вплив на матерів діоксиду сірки з навколишнього середовища та загальною кількістю суспендованих частинок в популяції  жінок, які народили дітей з дуже малою вагою. Коли ці дані порівняли з даними оцінки впливу на матерів, які народили дітей з нормальною вагою, істотний ризик був асоційований з впливом на матерів діоксиду сірки та загальної кількості суспендованих частинок.

Жодне з попередніх досліджень не містило детальної інформації щодо індивідуального впливу забрудників і в більшості  бракувало даних щодо можливих супутніх факторів, включаючи вплив сигаретного диму або інших домашніх хімікатів. Визначено зменшення народжуваності, що відповідає оцінкам впливу діоксиду сірки

Інші дослідження повідомили про асоціації між регіональними показниками різних забрудників повітря, включаючи діоксид сірки та частотою передчасних пологів або затримкою розвитку плоду при ультразвуковому пренатальному обстеженні.

Інші дослідження продемонстрували несприятливі наслідки, що включали малу вагу при народженні та гіпертензію у матерів при вагітностях з потенційним впливом твердих частинок у забрудненому повітрі, але не конкретно діоксиду сірки.

Гіпертензія під час вагітності та прееклампсія були асоційовані з впливом діоксиду сірки протягом 3 місяців перед заплідненням або протягом вагітності.

Систематичний аналіз 2011 року та мета-аналіз впливу забрудненого повітря на вагу при народженні та передчасне народження визначив, що гетерогенність між дослідженнями  коливається в широкому діапазоні між самими забрудниками та результатами вагітностей, причину чого не можна оцінити.

Тайванське дослідження 2014 року виявило асоціацію між оцінкою впливу діоксиду сірки з навколишнього середовища протягом першого триместру вагітності та на 9-12 тижнях і підвищеним ризиком деформацій кінцівок.

Китайське повідомлення виявило, що можливий вплив діоксиду сірки протягом другого триместру вагітності асоціюється з вродженими вадами розвитку (1,26, 95%  ДІ 1,15-1,36).

В історичному когортному дослідженні вплив діоксиду сірки на навколишнє середовище не асоціювався з вродженими вадами ні при спонтанних заплідненнях ні при вагітностях за допомогою допоміжних репродуктивних технологій.

В іншому дослідженні з Тайваню поганий субклінічний неврологічний розвиток у 18 місяців життя була асоційований з оцінкою впливу діоксиду сірки на навколишнє середовище протягом пренатальних та перших постнатальних 12 місяців.

Дослідження з Італії відзначило, що оцінки 90-го процентиля екологічного впливу діоксиду сірки протягом 3-8 тижнів вагітності були пов’язані з вродженими вадами серця

Аналіз 2015 року повідомив про асоціацію між можливим впливом діоксиду сірки протягом 3 місяців до концепції та підвищеним ризиком ізольованої розщілини губи з або без розщілини піднебіння. Це дослідження не виявило асоціацій між впливом діоксиду сірки протягом 3-8 тижнів вагітності та  орофаціальними розщілинами.

Японські дослідники повідомили про асоціації між фіксованими рівнями забрудників пов’язаних з транспортом в пренатальному періоді, включаючи діоксид сірки та затримкою показників розвитку у дітей у віці 2,5 та 5,5 років або проблемами з поведінкою у віці 8 років.

Показники поведінкового розвитку були отримані з опитування батьків в ході анкетування про поведінку у відповідний період віку.

Одне дослідження повідомило про підвищений ризик запалення вуха у дітей, асоційованого з діоксидом сірки.

Інше дослідження повідомило про негативну асоціацію між пренатальним впливом діоксиду сірки та діоксиду азоту протягом раннього віку, дитинства та пубертатного періоду у 2136 хлопчиків.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок).

Самці миші, які піддалися впливу діоксиду сірки дозою 28 мг/м3 протягом 3 год/день мали зниження якості сперми та змінену ультраструктуру гематотестикулярного бар’єру. Самці щурів, які піддавалися впливу діоксиду сірки в атмосферному повітрі у Китаї, дозою 10 ppm протягом 2 тижнів мали пониження ваги тіла, погіршену якість сперми та гістологічне пошкодження яєчок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 20.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2019 р.

Група/призначення:

Антидепресанти. Мапротилін належить до групи чотирициклічних антидепресантів. Це потужний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну з антихолінергічними побічними ефектами.

Інший препарат цієї ж групи – міртазапін. Також див. статтю Депресія та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми:

Людіоміл, мапротиліну мезолат.

Діюча речовина: мапротилін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних про експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей, щурів, кролів не підвищувалась частота вроджених аномалій. Згідно з одним повідомленням пренатальний вплив мапротиліну може порушувати поведінку у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомляється про результати 107 вагітностей з впливом мапротиліну: 17 добровільних абортів, 11 самовільних переривань, 2 мертвонародження, 2 немовлята з вродженими вадами. Ці дані подібні до очікуваних в загальній популяції.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з антенатальним впливом трициклічних антидепресантів (тільки 1 випадок стосувався мапротиліну) не продемонструвало різниці в рівні IQ при порівнянні з 55 дітьми з впливом флуоксетину або 84  –  без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався в межах 16-86 місяців.

Головний госпіталь Массачусетсу організував і підтримує Американський національний реєстр застосування психіатричних медикаментів при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про екскрецію мапротиліну до грудного молока, співвідношення молоко : плазма коливалось в межах 1,3 та 1,5. Максимальна концентрація мапротиліну в грудному молоці становила 0,2 мг/л. Активні метаболіти препарату (наприклад, деметилмапротилін) не визначались. Відсутня інформація про нейроповедінкові показники немовлят на грудному вигодовуванні.

Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування не вважає наявні дані достатніми для оголошення рекомендацій щодо безпечності мапротиліну в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення мапротиліну асоціюється з галактореєю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 13.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2019 р.