АНТИПСИХОТИЧНІ ПРЕПАРАТИ / НЕЙРОЛЕПТИКИ

Група/призначення:

Антипсихотичні препарати, нейролептики.

Антипсихотичні препарати або антипсихотики – це психотропні препарати, в основному призначені для лікування психотичних розладів, їх традиційна назва – нейролептики. Зараз частіше нейролептиками називають антипсихотичні препарати І покоління – типові (класичні) антипсихотики. Препарати нового ряду з менш вираженими побічними ефектами (екстрапірамідними) – атипові антипсихотичні препарати. В даний час термін “нейролептики” є менш вживаним.

Антипсихотичні препарати блокують дофамінові рецептори, але різні препарати також впливають на активність інших нейромедіаторів – серотоніну, норадреналіну, ацетилхоліну.

Препарати групи антипсихотиків:

Амісульприд, аріпіпразол, азенапін, хлорпромазин, клозапін, флуфеназин, галоперідол, ілоперидон, локсапін, луразидон, моліндон, оланзапін, паліперидон, перфеназин, пімозид, прохлорперазин, кветіапін, рисперидон, сульпірид, тіотиксен, тіоридазин, трифлуоперазин, зипрасидон, зуклопентиксол.

Рекомендації при вагітності:

Cумісні в більшості випадків; відсутній досвід застосування у людини частини препаратів.

Рекомендації при лактації:

Досвід використання обмежений або відсутній; потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прийом при вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад у випадку не систематичного вживання та в низьких дозах.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначаються антипсихотичні препарати, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності – згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Жінкам, які приймають атипові антипсихотики, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Дослідження результатів вагітностей:

Популяційне когортне дослідження проводилось в Швеції для з’ясування рівня гестаційного діабету, передчасних пологів (до 37 тижня), малості або крупності для гестаційного віку внаслідок впливу антипсихотичних препаратів, виходячи з виписаних рецептів. Інформацію отримали з 3 Шведських національних реєстрів охорони здоров’я, один з яких охопив пацієнтів за період 1997-2009 років, інші – 2005-2009. Порівнювали немовлят з передбачуваним впливом оланзапіну (N=159) та/або клозапіну (N=11) (деякі матері також приймали інші антипсихотичні препарати) з групою дітей, які, як вважається, зазнали впливу інших антипсихотиків (за винятком оланзапіну або клозапіну) (N=338) та групою дітей, матері яких не отримали рецепт на антипсихотичний препарат, але могли отримати рецепти на багато інших психотропних препаратів (N=357,696). Жінки, які отримали рецепт на літій (антипсихотичний препарат) або не антипсихотичні стабілізатори настрою (нормотиміки), були виключені з дослідження; також воно було обмежене одноплідними вагітностями. Враховувались потенційні фактори ризику: паління матір’ю (на основі самоповідомлень), вага, індекс маси тіла на ранніх термінах вагітності, вік, шлюбний стан, порядковий номер вагітності (дитини). При порівнянні з групою без вживання антипсихотичних препаратів, матері, які приймали будь-який антипсихотик, були старшими, більше палили, мали вищий індекс маси тіла, з більшою ймовірністю були імігрантами, мали важчі психіатричні захворювання (діагнози) та триваліші/частіші госпіталізації. Не виявлено різниці в частоті мертвонароджень та неонатальної смертності. Рівень передчасних пологів був вищим в групі оланзапіну/клозапіну (8,0%) та інших антипсихотиків (9,5%) в порівнянні з групою, де жінки не отримали рецепти на антипсихотичні препарати (5,1%), хоча не у всіх випадках різниця була статистично значимою. Повідомляється про наступний скоригований ризик передчасних пологів: 1,58 (95% ДІ 0,82-3.56) для групи оланзапін/клозапін та 1,94 (95% ДІ 1,37-2,77) для групи інших антипсихотичних препаратів. Не виявлено статистично значимої різниці з групою без антипсихотиків щодо ваги та зросту новонароджених, при корекції на паління, вагу, вік, країну походження, шлюбний стан, порядок пологів. Скоригований ризик збільшення окружності голови був вищим в групі оланзапіну/клозапіну (3,02, 95% ДІ 1,60-5,71), але різниця средньої окружності голови становила 1-2 мм і не діагностовано випадків гідроцефалії. Хоча скоригований ризик гестаційного діабету був вищий в обох групах антипсихотичних препаратів при порівнянні з групою без вживання таких препаратів, співвідношення шансів не було статистично значимим при врахуванні індексу маси тіла на ранніх термінах вагітності та інших материнських факторів.

Проспективне когортне дослідження, проведене німецькою тератологічною інформаційною службою за період 1997-2009 років, порівнювало немовлят, які зазнали впливу так-званих антипсихотиків ІІ покоління (N=561): амісульприду (N=16), аріпіпразолу (N=60), клозапіну (N=185), оланзапіну (N=187), кветіапіну (N=185), рисперидону (N=64), зипразидону (N=37), зотепіну (N=2), антипсихотиків І покоління (N=284): флупентиксолу (N=44), галоперидолу (N=64), прометазину (N=86) та препаратів, які не вважаються тератогенними (N=1122). Більшість пацієнток в обох антипсихотичних групах приймали також інші психотропні препарати, включаючи антиконвульсанти та літій, а 23% жінок з групи антипсихотичних препаратів ІІ покоління також приймали 1 або більше препаратів з групи І покоління. При обмеженні груп з дією препаратів у І триместрі, єдиною статистично значимою різницею в частоті вроджених вад була різниця між групою антипсихотиків ІІ покоління (N=513) та групою без антипсихотичних препаратів (співвідношення шансів 2,17, 95% ДІ 1.20-3,91), а найчастішими вадами були ізольовані дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок. Не спостерігали різниці в частоті самовільних викиднів в 3 групах, а частота мертвонароджень та неонатальної смертності були в загальнопопуляційних межах. Рівень передчасних пологів був значно вищим в групі антипсихотиків І покоління (без комбінації з антипсихотиками ІІ покоління) при порівнянні з контрольною групою без прийому антипсихотиків (1,96, 95% ДІ 1,29-2,98). Рівень неонатальних ускладнень був вищим в обох групах антипсихотиків в порівнянні з контрольною групою, коли аналіз обмежили до впливу антипсихотиків на останніх тижнях вагітності: в контрольній групі 4,2%, в групі антипсихотиків ІІ покоління 15,6% (співвідношення шансів 6,24, 95% ДІ 3,51-11,10), в групі антипсихотиків І покоління 21,6% (5,03, 95% ДІ 2,21-11,44). Більшість неонатальних ускладнень класифікували як ознаки ураження центральної нервової системи, які включали знервованість, сонливість, судоми. Жінки в обох групах антипсихотиків мали вищий індекс маси тіла, вживали більше алкоголю та більше палили, вищий рівень непланованих вагітностей, нижчий рівень вживання вітамінів перед вагітністю, нижчий рівень освіти.

Дослідження канадської тератологічної інформаційної служби за 2005-2009 роки порівнювало новонароджених, які зазанали впливу антипсихотичних препаратів ІІ покоління (N=133), частіше в комбінації з іншими психотичними препаратами з немовлятами контрольної групи, чиї матері не мали психічних захворювань і приймали тільки не тератогенні ліки (N=133). Це були наступні антипсихотичні препарати (в порядку зменшення частоти використання): кветіапін, оланзапін, рисперидон, аріпіпразол, паліперидон. Не виявлено статистично значимої різниці між основною та контрольною групами у частоті вроджених вад, самовільних викиднів (до 20 тижнів), загибелі плодів до та після 20 тижнів. Спостерігали значно вищу частоту крупних для гестаційного віку плодів в основній групі в порівнянні з контрольною (11,6% проти 3,5%, р=0,02). Автори стверджують, що ця знахідка корелює з вагою до вагітності. Рівень неонатальних ускладнень та потреби в інтенсивній допомозі немовлятам також були вищими в основній групі (16,5% проти 5,2%, р=0,007 та 25,3% проти 9,5%, р=0,002, відповідно). Матері основної групи мали більшу вагу до вагітності, частіше палили, не приймали вітаміни до вагітності.

Мета-аналіз з охопленням 8 досліджень повідомив сумарне співвідношення шансів для великих вроджених вад – 2,3, 95% ДІ 1,41-2,93, для передчасних пологів – 1,85, 95% ДІ 1,20-2,86. Проте не враховувались додаткові фактори: вага матері та важкість її захворювання.

Повідомляється про ризик неонатальної госпіталізації внаслідок прийому матір’ю антипсихотичних препаратів (1,74, 95% ДІ 1,19-2,59). 267 жінок приймали антипсихотичні препарати і більшість з них більше, ніж один психотропний препарат в ІІІ триместрі.

Мета-аналіз 2015 року, який охопив дослідження за період 1977-2013 років, дійшов висновку, що пренатальний вплив антипсихотичних препаратів асоціюється із зростанням частоти великих вроджених вад (2,12, 95% ДІ 1,25-2,57), вроджених вад серця (2,09, 95% ДІ 1,50-2,91), але не було виявлено різниці між старішими та більш новими препаратами. Також не відзначали зростання частоти самовільних викиднів, мертвонароджень. Спостерігали невелике підвищення ризику передчасних пологів, малості для гестаційного віку та зменшення середнього гестаційного віку і середньої ваги новонароджених. Не було зростання частоти крупності для гестаційного віку. Дослідження не проводило корекцію на материнське психічне захворювання та не повністю скоригувало вплив інших факторів.

Канадське когортне дослідження порівнювало результати одноплідних вагітностей (народжених живими та мертвими) з та без вживання нових антипсихотичних препаратів. Не спостерігали зростання частоти гестаційного діабету, гестаційної гіпертензії, венозної тромбоемболії, передчасних пологів (до 37-го тижня), малості для гестаційного віку (<3 перцентилю), крупності для гестаційного віку (>97 перцентилю) серед 923 вагітностей, при яких був виписаний хоча би один рецепт на нові антипсихотичні препарати. Результати були скориговані на вживання антидепресантів, бензодіазепінів та стабілізаторів настрою. При аналізі підгруп не спостерігали зростання загальної частоти вроджених вад та неонатальних ускладнень. Серед 923 вагітностей з прийомом антипсихотичних препаратів, 556 приймали тільки кветіапін, 166 – оланзапін, 112 – рисперидон. Інші вагітні приймали комбінацію цих препаратів та /або зипразидон, аріпіпразол, паліперидон.

Дослідження на основі американського реєстру вагітностей з впливом атипових антипсихотичних препаратів повідомляє про 214 вагітностей за період 2008-2014 років з впливом нових антипсихотичних препаратів в І триместрі в порівнянні з 89 вагітностями контрольної групи, в якій жінки приймали інші психотропні препарати, але не антипсихотичні. Не було виявлено підвищеного ризику вроджених вад. Більшість жінок приймали наступні препарати: кветіапін, рисперидон, оланзапін і більшість також приймали інші психотропні препарати. Серед 3 дітей з вродженими вадами, жодна не зазнала впливу літію, вальпроєвої кислоти (протисудомний препарат), а одна дитина була під пренатальним впливом ламотриджину (протисудомний препарат).

Рев’ю 2015 року дійшло висновку, що ризик нелікованого материнського психічного захворювання перевищує потенційний ризик від впливу антипсихотичних препаратів при вагітності і що материнське захворювання необхідно лікувати.

Неврологічні дослідження.

В США проводились дослідження у 1999-2008 роках з порівняння дітей жінок, які приймали при вагітності антипсихотичні препарати (N=22) з дітьми жінок, які приймали антидепресанти при вагітності (N=202) та дітьми жінок з психічними захворюваннями, що не приймали психотропних препаратів (N=47), а також з групою жінок без психічного захворювання та вживання психотропних препаратів (N=38). За групою з психічними захворюваннями з або без лікування спостерігали проспективно, а контрольну аналізували після пологів. Більшість жінок з групи антипсихотичних препаратів та антидепресантів також приймала інші психотропні препарати. Антипсихотиками були галоперидол, аріпіпразол, оланзапін, кветіапін, рисперидон, зипразидон. З дослідження виключили жінок, які приймали протисудомні препарати. У немовлят, які зазнали впливу антипсихотиків спостерігали значно нижчий рівень за шкалою неврологічного розвитку (Neurological International Battery (INFANIB) у віці 6 місяців при порівнянні з контрольною групою, але також виявлено кореляцію між показниками немовлят та важкістю материнського захворювання.

Китайське дослідження порівнювало немовлят матерів із шизофренією, які приймали атипові антипсихотичні препарати при вагітності з дітьми контрольної групи (без захворювання та прийому препаратів). Пацієнтів зарахували у групи після 38 тижня вагітності та перед пологами. Діагноз підтверджували лікарі з використанням стандартизованих оціночних шкал з критеріями DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision). Дітей тестували при народженні і потім у віці 2, 6 та 12 місяців. В основній групі приймали наступні препарати: клозапін (N=33), рисперидон (N=16), сульпірид (N=13), оланзапін (N=8), кветіапін (N=6). У матерів в основній групі частіше відзначали неплановані вагітності, надмірну вагу (індекс маси тіла >23,9), вони частіше не приймали вітаміни для вагітних, не годували дітей грудним молоком більш, ніж місяць. З 11 матерів, які годували дітей, 1 приймала рисперидон, 1 – сульприд, 2 – оланзапін, 2 – кветапін, 5 – клозапін. Не виявлено значимої різниці в рівнях ускладнень в пологах та оцінкою за шкалою Апгар. Не було різниці показників середньої окружності голови, росту, ваги, але 13,2% немовлят мали низьку вагу при народженні (<2,5 кг) в порівнянні з контрольною групою (2,6%). Шкала Bayley-III була використана для оцінки 5 показників розвитку немовлят: когнітивного, моторного, соціально-емоційного, адаптивної поведінки, мовлення. У віці 12 місяців діти основної групи продемонстрували значне зниження вище зазначених показників, крім мовленнєвого. У віці 6 місяців нижчими були соціально-емоційний та адаптивно-поведінковий рівні, а у 12 місяців різниця зникала.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про проникнення деяких антипсихотичних препаратів в грудне молоко, але це припускається, виходячи з молекулярної ваги та відносно довгого періоду напіввиведення.

Американська академія педіатрії класифікує антипсихотики як препарати, дія яких на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при лактації у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рев’ю 2013 року відзначає, що так звані типові та атипові антипсихотичні препарати призводять до гіперпролактинемії та порушень менструального циклу, включно з аменореєю. В цьому огляді гіперпролактинемія розглядалась в контексті проблем з менструацією та фертильністю, але не з лактацією. Відзначено, що після припинення прийому препаратів нормалізується рівень пролактину та менструальна функція. До прикладу, препаратом, який в 100% випадків спричиняє гіперпролактинемію, є амісульприд.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.