ЕНАЛАПРИЛ

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Еналаприл – це проліки*, які гідролізуються до активного агенту еналаприлату.

Покази: артеріальна гіпертензія, симптоматична (реноваскулярна) артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, безсимптомна дисфункція лівого шлуночка.

Альтернативні назви / синоніми:

Енап, вазотек, ренітек. Комбінований препарат ко-ренітек (еналаприл та діуретик гідрохлортіазид).

Діюча речовина: еналаприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Еналаприлу притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дані від експериментальних тварин не свідчать про несприятливі репродуктивні наслідки або вплив на розвиток у самок чи самців щурів при дозах, значно вищих від рекомендованих для людини.

Також повідомляється про відсутність тератологічного впливу у кролів, але при цьому зазначали токсичний вплив на матір та плід. Інші дослідження повідомляють про нефротоксичність у потомства кролів, які отримували дозу 1 мг/кг та вищі на гестаційні дні 14-27.

Втрати плодів також спостерігали при дозах, починаючи з 3 мг/кг. Виявляли затримку розвитку плодів та неповну осифікацію черепа після лікування вагітних щурів дозами, в 4-112 разів вищими від рекомендованих для людини. В цілому виявлено, що відносно плода людини, плоди більшості видів тварин стійкі до токсичного впливу цього та інших препаратів цієї групи, оскільки системи-мішені (нирки та ренін-ангіотензинова система) не розвиваються  до терміну, коли плід стає відносно більш зрілим і, отже, менш вразливим.

Призначення еналаприлу вагітним бабуїнам призводило до загибелі плодів та затримки внутрішньоутробного розвитку. Лікування еналаприлом пригнічувало закриття артеріальної протоки у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Еналаприлат проникає через плаценту у людини. Експерименти з плацентою людини in vitro продемонстрували трансфер еналаприлату на рівні 2,99%. Максимальна концентрація в плідній частині плаценти становила 20-48 нг/мл.

Доступний ряд повідомлень про використання еналаприлу при вагітності. Рев’ю 1991 року підсумувало такі випадки, опубліковані до 1 січня 1990 року. При використанні тільки в І триместрі не спостерігали істотного ризику для плода, а після цього терміну вплив препарату асоціювався з тератогенністю та важкою токсичністю для плода і новонародженого, включно із загибеллю.

Цікаво, що в 5 немовлят з 2 різних сімей описано очевидний аутосомно-рецесивний синдром дисплазії ниркових канальців з ануричною нирковою недостатністю у плодів/новонароджених, внутрішньоутробною затримкою розвитку, дефектами осифікації черепа, але без впливу інгібіторів АПФ.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 40 новонароджених, які зазнали впливу еналаприлу в І триместрі. Зареєстровано 4 (10%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 2/0,4; полідактилії – 1/0,1; не виявлено вад в 4 інших категоріях: розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія. Тільки щодо останньої вади можна припустити асоціацію, але слід враховувати можливий вплив інших факторів, таких як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість.

Європейський огляд щодо використання інгібіторів АПФ в період вагітності коротко розглянув результати, отримані від 9 пар мати-дитина. Наступили 2 спонтанні аборти: один на 7 тижні у 44-річної жінки, інший  – на 11 тижні в 41-річної. Еналаприл в дозі 20 мг/день приймався від запліднення до настання аборту в 1 випадку та від запліднення до 6 тижня вагітності в другому. В обох випадках за втрату вагітностей могли відповідати й інші фактори, окрім еналаприлу. В  третьому випадку лікування еналаприлом в дозі 30 мг/день розпочали на 24 тижні; вагітна з  важкою гломерулопатією через 2 тижні народила мертву дитину. Достеменно невідомо, чи несприятливий результат асоціюється з лікуванням еналаприлом. Інші 6 жінок отримували лікування з моменту запліднення в дозах 10-20 мг/день з приводу ессенціальної гіпертензії або гіпертензії, індукованої системним червоним вовчаком.  Терапію припинили на 7 тижні в 7 випадках та на 28 тижні в одному випадку, а в останньому терапія еналаприлом тривала протягом вагітності до 40 тижня. Двоє немовлят були малими для гестаційного віку, з них одна дитина зазнала впливу тільки в перші 4 тижні, а інша – протягом вагітності до 40 тижня. Не було відзначено аномалій та інших проблем в народжених живими немовлят. Ймовірно, затримка розвитку виникла через важкі захворювання жінок.

У 1988 році повідомили про жінку з індукованою вагітністю гіпертензією, яка отримувала метилдопу (антиадренергічний засіб) та верапаміл (блокатор кальцієвих каналів) протягом 6 тижнів з незадовільним котролем артеріального тиску. На 32 тижні матилдопу відмінили і призначили еналаприл (20 мг/день) в комбінації з верапамілом (360 мг/день), що дозволило добре контролювати тиск. Плановий кесаревий розтин проведено через 17 днів від початку такої комбінованої терапії. Спостерігали маловіддя з фарбуванням вод меконієм. Новонароджена дівчинка вагою 2100 грам мала анурію в перші 2 дні, хоча обстеження продемонструвало нормальні нирки без обструкції. Біопсія нирок виявила гіперплазію юкстагломерулярного апарату. Продукція сечі в дитини розпочалась на 3 день (2 мл за 24 години), через 12 годин після перитонеального діалізу. В дитини була присутня олігурія після припинення діалізу у віці 10 днів, виділялось тільки 30 мл сечі за 24 години. На 19 день життя дитина вже виділяла 125 мл сечі за 24 години. Концентрація еналаприлу в плазмі перед діалізом становила 28 нг/мл, а після знизилась до рівня, нижчого за межу визначення (<0,16 нг/мл). Рівень АПФ (в нормі 95 нмол/мл в хвилину) становив <1 (2-й та 3-й дні), 2,1 (на 5-й день), 15,6 (на 8-й день), 127 (на 31-й день) та >130 нмол/л (90-й день). Концентрація ангіотензину ІІ (норма 182 фмоль/мл) була ще пригніченою (39,8) на 31-й день; активність реніну в плазмі, активний ренін та загальний ренін були значно підвищеними до 90 дня. На цей час функція нирок повернулась до норми. Клінічне спостереження до віку 1 року не виявило змін.

Повідомляється про пацієнтку з трансплантацією нирок, яку лікували еналаприлом, азатіоприном (імуносупресор), атенололом (бета-блокатор), преднізолоном (глюкокортикоїд) – дози невідомі – протягом вагітності. Ультразвукове дослідження на 32 тижні виявило маловіддя та асиметричну затримку розвитку плода. Шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1280 грам (10-й перцентиль), окружністю голови 25,7 см (3-й перцентиль). При народженні виявлено важку гіпотензію (в середньому 25 мм рт.ст.), резистентну до збільшення об’єму та гіпертензивних препаратів. У немовляти була анурія протягом 72 годин, далі олігурія (2,5 мл протягом наступних 36 годин). Ультразвукове дослідження виявило нормального розміру нирки та сечовий тракт. Перитонеальний діаліз проведено на 8 день, але немовля померло на 2 день. Вторинними до маловіддя змінами були здавлене обличчя, контрактури суглобів, легенева гіпоплазія. Також відсутня осифікація кісток черепа. Цитогенетичне обстеження виявило нормальний жіночий каріотип. Ниркова недостатність та гіпоплазія черепа були, ймовірно, спричинені еналаприлом.

24-річна жінка із злоякісною гіпертензією та сімейним гіпофосфатемічним рахітом отримувала до запліднення еналаприл (10 мг/день), фуросемід (салуретик), кальциферол, фосфати. На 15 тижні відзначали нормальний тиск та розвиток плода. Однак, через 2 тижні розвинулось маловіддя, на 20 тижні навколоплідні води були відсутні, діагностували затримку розвитку плода. Терапію еналаприлом та фуросемідом повільно замінили лабеталолом (альфа-та бета-адреноблокатор) за тиждень. Наступило стійке покращення в об’ємі навколоплідних вод на 24 тижні. На 27 тижні вагітності об’єм навколоплідних вод був нормальним, але незабаром наступив розрив плаценти, що потребувало негайного кесаревого розтину. Хлопчик вагою 720 грам (нижче 3-го перцентиля) помер на 6 добу. Патанатомічне дослідження виявило нормально розвинуту сечостатеву систему.

18-річна жінка з важкою хронічною гіпертензією 4 рази вагітніла за 4-річний період на фоні прийому інгібіторів АПФ. При 1 вагітності вона отримувала каптоприл і народила передчасно дівчинку із затримкою внутрішньоутробного розвитку без інших відхилень, яка вижила. В післяпологовому періоді відмінили каптоприл і призначили еналаприл (10 мг/день), на фоні продовження прийому атенололу (бета-адреноблокатор; 100 мг/день) та ніфедипіну (блокатор кальцієвих каналів; 40 мг/день). Наступного разу жінка звернулась на 13 тижні другої вагітності на фоні не зміненої терапії. Плід загинув на 18 тижні вагітності; мацерований плід чоловічої статі вагою 340 грам не мав інших відхилень. Третя та четверта вагітності знову проходили на фоні незмінної антигіпертензивної терапії, за винятком доданого аспірину (75 мг/день) на 10 тижні вагітності. Народились здорові діти: дівчинка вагою 1170 грам та хлопчик вагою 1540 грам, обоє на 29 тижні.

У 1989 році повідомили про 27-річну жінку зі «склеродермічною ниркою», яку лікували еналаприлом та каптоприлом на різних термінах вагітності. Лікування еналаприлом (10 мг/день) та ніфедипіном (60 мг/день) розпочали приблизно за 4 роки до звернення на 29 тижні вагітності. Через потенційний ризик для плода такого лікування терапію змінили на метилдопу. Проте це лікування не змогло контролювати гіпертензію і на 33 тижні призначено каптоприл (150 мг/день) – за 4 тижні до народження нормального хлопчика вагою 1740 грам, без ознак ураження нирок.

Повідомляється про жінку з активним системним червоним вовчаком, в якої на 22 тижні вагітності виникла важка гіпертензія. Лікування включало преднізолон, фенітоїн (антиконвульсант; через один епізод тоніко-клонічних судом), антигіпертензивні препарати: еналаприл, гідралазин (тільки коротке застосування), клонідин, нітропрусид, ніфедипін, пропранолол. На 26 тижні шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 600 грам з хворобою гіалінових мембран**. Спостерігалась важка гіпотензія (середній рівень в перші 24 години 18-23 мм рт.ст.), резистентна до збільшення об’єму та дофаміну. При ультразвуковому обстеженні нирки були нормальними, але в сечовому міхурі сеча не візуалізувалась. Дитина померла на 7 день життя. Дослідження не виявило патології нирок, їх розвиток відповідав гестаційному віку.

Повідомляється про хлопчика, вагою 1710 грам, народженого шляхом кесаревого розтину на 35 тижні, який зазнав пренатального впливу еналаприлу (20 мг/день) та діазепаму (транквілізатор, 5 мг/день) з 32 тижня вагітності з приводу гіпертензії у матері. До цього лікування включало двотижневий курс метилдопи та амілориду (калійзберігаючий діуретик)  в комбінації з гідрохлортіазидом (тіазидний діуретик). За винятком кількох крапель у дитини із внутрішньоутробною затримкою розвитку не вироблялась сеча, тому на 86 годині життя розпочато перитонеальний діаліз. Ультразвукове дослідження не виявило порушень нирок чи обструкції. Функція нирок повільно покращилась після діалізу, але деякі зміни ще були присутні у віці 18 місяців життя.

Дослідники з FDA проаналізували 5 випадків індукованої еналаприлом ниркової недостатності в новонароджених, інформацію про один з яких було опубліковано у 1989 році. Дози еналаприлу коливались в межах 10-45 мг/день. Дві жінки лікувались протягом вагітності, одна – на 27-34 тижнях, одна – тільки протягом останніх 3 тижнів вагітності. Всі немовлята потребували діалізу через анурію. Зрештою функція нирок відновилась у 2 новонароджених,  в одного порушення спостерігались ще до одного місяця. А в 4 дитини через 60 днів після народження виник тубулярний ацидоз. В 3 з 4 немовлят відзначали гіпотензію. Автори попереджають, що якщо при вагітності призначається еналаприл, треба бути готовим до гіпотензії та ниркової недостатності в новонароджених.

У 1991 році дослідники FDA оновили попереднє повідомлення на основі 29 випадків: еналаприл (N=18), каптоприл (N=9), лізиноприл (N=2). З цих 29 випадків 12 (41%) були фатальними (інший фатальний випадок згадується, але він, ймовірно, не був спричинений нирковою недостатністю), 9 немовлят одужало, у 8 персистувало порушення функції нирок. Тільки 2 дітей померло з пацієнтів після діалізу. В двох випадках припинення терапії до пологів зникло маловіддя, але одне немовля народилось мертвим.

Огляд 1990 року припустив, що структурні вади нирок можуть бути наслідком лікування еналаприлом. 22-річна жінка з системним червоним вовчаком та важкою гіпертонією отримувала протягом вагітності еналаприл (20 мг/день), пропранолол (40 мг/день), гідрохлотіазид (50 мг/день). Це дозволило добре контролювати тиск крові, також в період вагітності не активувався системний червоний вовчак. На 16 тижні кількість амніотичної рідини була нормальною, а на 27 діагностували важке маловіддя. Хоча розвиток плода був нормальним, хлопчик народився на 34 тижні шляхом ургентного кесаревого розтину, оскільки при амніоцентезі знайдено густий меконій. Не виявлено меконію нижче голосових зв’язок. Виражена гіпотензія в новонародженого, індукована еналаприлом, потребувала агресивного лікування розчинами та пресорними препаратами. У немовляти були характерні ознаки послідовності, викликаної маловіддям. Обидві нирки були морфологічно нормальними при ультразвуковому дослідженні, але не спостерігалась продукція сечі та її наявність в міхурі. Немовля померло на 25 годині життя. На аутопсії виявлено гіпоплазію легенів – стан, вторинний до маловіддя. За винятком збільшеного розміру (вага вища в 1,5 рази від норми) в цілому нирки були нормальними, з нормальними судинами та сечоводами, контрастним сечовим міхурем. Мікроскопічне дослідження виявило ряд аномалій нирок: неправильні кортикомедулярні з’єднання; порушений розвиток клубочків зі зменшенням числа лобуляції в окремих з них та скупчення частини їх; зменшення числа канальців у верхній частині мозкової речовини із збільшенням мезенхімальних тканин; розширення кори та мозкової речовини. Дослідники не змогли визначити, чи дефекти були спричинені зменшенням кровотоку в нирках, вторинно до еналаприлу, тобто, прямий тератогенний вплив препарату, чи це результат специфічної комбінації препаратів. Однак, не повідомляється про аномалії нирок після використання інших двох препаратів (гідрохлортіазид, пропранолол), також описані зміни не є ускладненнями системного червоного вовчака у матері.

У 1992 році повідомили про 3 випадки внутрішньоутробного впливу інгібіторів АПФ, одним з яких був еналаприл. Немовля народилось на 32 тижні через виражене маловіддя та дистрес плода, маючи затримку розвитку, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), короткі кінцівки, дисплазію ниркових канальців. При народженні відзначали виражену гіпотензію та анурію, стан покращився тільки після діалізу,  але дитина померла на 9 день життя від ниркової недостатності.

Повідомляється про жінку, яка приймала еналаприл (10 мг/день) та фуросемід (салуретик; 80 мг/день) протягом вагітності з приводу гіпертензії, і на 37 тижні народила хлопчика вагою 2,76 кг. При ультразвуковому дослідженні на 20 тижні відзначили маловіддя, полікістозні нирки, малу грудну клітину, не візуалізований сечовий міхур. Новонароджений помер через кілька хвилин після народження. На аутопсії виявлено низько розташовані вуха, невеликі епіканти, двобічну клишоногість, виражену деформацію грудної клітини у вигляді дзвона (bell-shaped), великі кісти нирок з відсутністю нормальної тканини. Цитогенетичне дослідження виявило нормальний каріотип.

У 1997 році описали результат вагітності жінки, яку лікували еналаприлом (20 мг/день) з приводу гестаційної гіпертонії приблизно з 28 тижня вагітності до пологів на 36 тижні. Виражене маловіддя розвинулось незадовго до пологів. У новонародженого хлопчика вагою 2000 грам виявили гіпокальварію, анурію, глибоку гіпотонію. На 3 день життя розпочали перитонеальний діаліз. До діалізу концентрація АПФ в сироватці становила 7,4 мкм/мл (норма 20-30 мкм/мл). Після діалізу рівень становив 20,5 мкм/мл, в той час як концентрація еналаприлу в сироватці новонародженого та діалізаті становила 6,92 та 3,3 мкг/мл, відповідно. Кров’яний тиск нормалізувався через 4 дні після діалізу, але ниркова недостатність персистувала. На 8 місяці життя відбувалось розширення кісток черепа з поступовим закриттям тім’ячок і розвиток дитини, за винятком росту, був нормальним. Однак, ниркова недостатність наростала і дитина попала в список черговості для трансплантації нирок.

Дослідження 1997 року виявило 19 вагітностей з впливом інгібіторів АПФ, з них з впливом еналаприлу – 10. Лікування еналаприлом припинили в І триместрі при 8 вагітностях, на 14 та 15 тижнях – при інших двох. В 10 новонароджених не виявили вроджених вад розвитку чи дисфункції нирок.

Данський реєстр народжень (Danish Birth Registry) повідомляє результати 21 вагітності з впливом інгібіторів АПФ в період 1991-1996 років. В середньому вплив препаратів відбувався на 8 тижні вагітності (5-15 тижнів). Не виявлено ускладнень з боку плодів чи новонароджених, асоційованих з терапією.

Стаття 1992 року описує вплив інгібіторів АПФ на результати вагітностей. Серед 106813 жінок в дослідженні від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid, які народили живих або мертвих немовлят, 19 приймали або еналаприл, або каптоприл або лізиноприл  в період вагітності. Одна дитина з пренатальним впливом еналаприлу народилась на 29 тижні через виражене маловіддя, затримку внутрішньоутробного розвитку, дистрес плода. Після діалізу поступово покращувалась функція нирок.

14 випадків гіпокальварії та акальварії проаналізували у 1991 році, один з них був спричинений еналаприлом. Припущено [без доказів], що патогенетичним механізмом  цих випадків була гіпотензія.

Стаття з вивчення тератогенезу інгібіторів АПФ наводить докази зв’язку гіпоплазії кальварії плода з використанням цих препаратів після І триместру. Ймовірним механізмом може бути індуковане препаратом маловіддя, від якого м’язи матки здавлюють череп плода. Цей механічний вплив разом з індукованою препаратом гіпотензією може пригнічувати периферичну перфузію та оссифікацію черепа (кальварії).

Дослідження 1992 року вивчало мікроскопічні зміни нирок 9 плодів жінок з гіпертонічною хворобою, одна з яких приймала еналаприл. Автори дійшли висновку, що дефекти нирок, асоційовані з інгібіторами АПФ виникали через зниження перфузії нирок та були подібними до дефектів, які спостерігаються при інших станах, пов’язаних зі зменшенням кровотоку в нирках.

Оскільки токсичність для плода людини в другій половині вагітності не має прототипу в експериментальних тварин, рев’ю 2001 року порівняло фармакокінетичні та фармакодинамічні аспекти еналаприлу в людини та тварин. Плід людини більш вразливий до енлаприл-індукованої токсичності, оскільки специфічним об’єктом (мішенню) впливу інгібіторів АПФ є нирки та ренін-ангіотензинова система, які розвиваються ще до кінця І триместру. Це раніше, ніж у тварин, в яких ці специфічні об’єкти (мішені) розвиваються перед пологами. У тварин найбільша подібність фетальної фармакодинаміки до такої у людини спостерігається з макаками-резус, найменша – зі щурами. Хоча плацентарний пасаж еналаприлу у щурів не вивчався, цей показник щодо інших таких препаратів дуже низький.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Еналаприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Еналаприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому еналаприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування еналаприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження 1989 року не змогло продемонструвати екскреції еналаприлу та енаприлату до грудного молока. Три жінки в терміні 3-45 днів після пологів отримували еналаприл з приводу гіпертензії. Одна жінка з хронічним гломерулонефритом та незначно порушеною функцією нирок приймала 5 мг двічі на день протягом 40 днів до цього дослідження. Інші 2 жінки, обидві з ессенціальною гіпертензією та нормальною функцією нирок, отримували 10 мг (тривалість прийому невідома). Активність АПФ в сироватці жінок була значно знижена через 4 години після лікування, знижуючись з 18,7-24,0 до 0,4-0,7 U/ml (Units of activity; референтне значення в контролі 28,0 U/ml), вказуючи на те, що невелика кількість препарату проникає до молока, якщо це взагалі відбувається. Концентрація еналаприлату в сироватці матері коливається в межах 23,9-48,0 нг/мл в двох жінок з нормальною функцією нирок та 179 нг/мл в двох жінок з порушеною функцією. Рівень в грудному молоці у всіх становив <0,2 нг/мл (рівень чутливості при цьому дослідженні).

На противагу цьому дослідженню концентрації еналаприлу та енаприлату визначили при дослідженні 1991 року. Жінка через 12 місяців після пологів приймала еналаприл (10 мг/день) з приводу ессенціальної гіпертензії протягом 11 місяців. Через 24 години після останньої дози вона прийняла 10 мг і надалі відбирали зразки молока через 0; 4;  8,75 та 24 години, а також в різні інтервали протягом наступних 24 годин. Загальна кількість еналаприлу та енаприлату, визначена в молоці за 24 годинний період становила 81,9 та 36,1 нг, відповідно. Це відповідало 1,44 та 0,63 нг/мл, відповідно. Пік концентрації еналаприлу – 2,05 нг/мл – визначено в зразку, відібраному через 4 години, в той час як еналаприлату – 0,75 нг/мл – через 8,75 годин. Коли рівень в грудному молоці порівняли з аналогічним показником в сироватці (за зразками, відібраними у визначений час) було встановлено співвідношення молоко:плазма – 0,14 та 0,02, відповідно.

При третьому дослідженні концентрацію еналаприлу та еналаприлату вимірювали у 5 жінок через 0; 4; 6 та 24 години після одноразової дози в 20 мг. Середня максимальна концентрація в молоці еналаприлу становила 1,74 нг/мл, а енаприлату – 1,72 нг/мл. В однієї жінки грудне молоко не містило еналаприлу. Співвідношення молоко-плазма препарату та метаболіту коливалось в межах 0-0,043 та 0,021-0,031, відповідно.

Виходячи з вищенаведених даних кількість еналаприлу та еналаприлату, яку потенційно може отримати немовля, знаходячись на грудному вигодовуванні, здається незначним і, ймовірно, клінічно незначним.

Американська академія педіатрії класифікує еналаприл як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у самок та самців щурів не спостерігали несприятливих репродуктивних наслідків при використанні доз, значно вищих від рекомендованих для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.07.2017 р.