СИМВАСТАТИН

Група/призначення:

Гіполіпідемічні засоби, препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Відноситься до групи статинів.

Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми:

Зокор, симвакол, симвастол, симвор, симгал, симло, синвінолін.

Виторин – комбінований препарат симвастатину та езетімібу (гіполіпідемічний засіб, селективний інгібітор абсорбції холестерину та деяких рослинних стиролів в тонкому кишечнику). В 2006 році FDA внесла зміни в інструкцію, оскільки за результатами досліджень препарат є ефективнішим від всіх інших статинів у зниженні холестерину ліпопротеїдів низької щільності. Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності та лактації протипоказаний.

Інеджі – комбінований препарат симвастатину та езетімібу (гіполіпідемічний засіб, селективний інгібітор абсорбції холестерину та деяких рослинних стиролів в тонкому кишечнику). Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності та лактації протипоказаний.

Діюча речовина: симвастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані отримані в експериментальних тварин та обмежена інформація про застосування у людини не виявили значного ризику для плоду. Проте немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами (симвастатином) в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону. Якщо жінка приймала симвастатин до вагітності, то слід це лікування припинити перед вагітністю та на весь період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти з міченим симвастатином, який вводився щурам при вагітності та лактації, продемонстрував невеликий трансфер препарату до ембріону. Концентрація препарату у тканинах плода, плаценті та амніотичній рідині відповідала концентрації його в тканинах материнського організму. Концентрація міченого препарату в молоці складала від 20 до 54% концентрації в плазмі матері.

Тератологічні дослідження у щурів та кролів не виявили зростання частоти вроджених вад від симвастатину. У щурів доза до 25 мг/кг/день спричиняла незначне зменшення ваги. У кролів при дозі 10 мг/кг/день не спостерігали ембріотоксичності або токсичності для матері.

При попередньому дослідженні при введенні вагітним щурам 40 мг/кг/день симвастатину у щуренят були транзиторні порушення при проведенні тесту у водному лабіринті (Morris water navigation task, Morris water maze). При введенні симвастатину перед пологами і далі в період лактації у щуренят не виявляли відхилень в розвитку і проведенні тесту з водним лабіринтом також, хоча їхня вага була трошки зменшена при дозах до 25 мг/кг/день.

При введенні симвастатину пренатально або дорослим особинам щурів в дозах до 25 мг/кг/день фертильність та репродуктивна поведінка не порушувались.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1996 році опублікували, а у 2005 році оновили  результати спостереження за вагітностями з вживанням ловастатину та симвастатину, проведені виробником. Йдеться про 477 випадків вживання препаратів в І триместрі, 386 були аналізовані проспективно (67 ловастатин, 319 симвастатин), 91 – ретроспективно (38 ловастатин, 53 симвастатин). Відомими є результати 225 проспективних спостережень (58%): вроджені вади розвитку в 5 народжених живими дітей та 1 мертвонародженого (всі з групи симвастатину); 18 спонтанних переривань; 49 медичних абортів; 4 випадки неонатальної смерті; 148 народжених живими без вроджених вад. Всі показники, за винятком випадків неонатальної смерті, відповідали загально популяційним. Серед померлих були дитина з трисомією 18 та  потиличним шнуром (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів).

Вроджені вади розвитку були наступними (в дужках вказана доза препарату та термін впливу в тижнях від дати останньої менструації):

• постаксіальна полідактилія (15 мг/день; 3-4 тижні);
• розщілина губи (20 мг/день; 0-12 тижнів);
• головчата гіпоспадія (10 мг/день; 2-6 тижнів);
• трисомія 18, дитина померла, інша дитина з двійні здорова (10 мг/день; 0-7 тижнів);
• атрезія дванадцятипалої кишки (20 мг/день; 0-8 тижнів);
• збалансована транслокація між І та ІІ хромосомами, дитина виглядала нормальною, мати також лікувала гіпертензію (20 мг/день; 3-5 тижнів).

Взагалі такі вади розвитку як полідактилія, розщілина губи та гіпоспадія зустрічаються відносно часто. Тільки постаксіальна полідактилія асоціюється з вродженим порушенням обміну холестерину. Хромосомна патологія також була відкинута, як спричинена симвастатином.

Описано 13 випадків вроджених вад розвитку серед групи ретроспективного аналізу (7 ловастатин, 6 симвастатин). Щодо симвастатину, то це були наступні вроджені вади розвитку (в дужках вказана доза препарату та термін впливу в тижнях від дати останньої менструації):

• “великі вроджені вади”, переривання за медичними показами (доза невідома, І триместр);
• триплоїдія, самовільне переривання (20 мг; 0-9 тижнів);
• однобічна розщілина губи (10 мг; 2-6 тижнів);
• аплазія тарзальної кістки правої нижньої кінцівки, гіпоплазія стопи, рівномірне вкорочення великої та малої гомілкової кісток (20 мг; 0-4 тижні);
• клишоногість (10 мг; І триместр);
• ознаки асоціації VACTERL* з іншими аномаліями (10 мг; 2-12 тижнів);

Додатковий аналіз 319 вагітностей з впливом симвастатину не продемонстрував зростання частоти несприятливих результатів вагітностей в порівнянні із загальною популяцією за даними CDC. Випадки дітей з вродженими вадами не припускають наявність характерних аномалій чи синдромів в результаті вживання симвастатину. В літературних джерелах повідомляється ще про 4 випадки: вроджена гіпоплазія щитоподібної залози (N=1); порушений неврологічний розвиток включаючи судоми (N=2); внутрішньоутробна затримка розвитку у недоношеного новонародженого, аномалії краніофаціальні, ЦНС, шкіри, кінцівок, скелетної системи та статевих органів (N=1).

Одна з тератологічних інформаційних служб вивчала вплив симвастатину  у І триместрі в рамках вивчення дії інгібіторів ГМГ-КоА редуктази в загальному.  Результати для окремих препаратів не повідомлялись.

Інша тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність зростання вроджених вад та самовільного переривання вагітності при вживанні наступних препаратів: симвастатин (N=124), аторвастатин (N=67), правастатин (N=32), розувастатин (N=18), флувастатин (N=7), церивастатин (N=1). Відмічено збільшення частоти передчасних пологів, що може бути результатом основного захворювання матерів.

Тератологічна служба Англії спостерігала за 19 випадками, в 7 з яких вживався симвастатин в І триместрі з наступними результатами: 2 самовільні переривання, 3 здорові новонароджені, 2 немовлята з вродженими вадами:

• затримка внутрішньоутробного розвитку, сакральна ямка – одночасний вплив симвастатину, еналаприлу (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, гіпотензивний засіб), лабеталолу (бета-адреноблокатор) та ніфедипіну (антагоніст іонів кальцію);
• помірна позиційна клишоногість.

Повідомлення 2005 року описує результат вагітності 33-річної жінки, яка приймала симвастатин протягом перших 8 місяців незапланованої вагітності. Жінка страждала наступними захворюваннями: гіперхолестеринемія, гіпертензія, патологічне ожиріння,  цукровий діабет ІІ типу. Крім симвастатину жінка приймала глімепірид (антидіабетичний препарат для діабету ІІ типу), орлістат (гіполіпідемічний засіб для лікування ожиріння), раніприл (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту для лікування гіпертензії), тіоколхікозид (міорелаксант), метформін (протидіабетичний препарат для діабету ІІ типу), ципрофлоксацин та аспірин. Як тільки діагностували вагітність у терміні 8 тижнів, жінка припинила прийом всіх препаратів і почала лікуватись метилдопою (гіпотензивний препарат, який впливає на судинорухові центри головного мозку)  та інсуліном. У терміні 38 тижнів народилась дівчинка 3470 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно. Дитина не мало вроджених вад розвитку.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона.

Лікування гіперліпідемії є тривалим і перерва на період вагітності та лактації суттєво не вплине на загальний стан. Тому не рекомендовано приймати статини, а значить і симвастатин, в ці періоди.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікування симвастатином  при лактації. Не рекомендується вживати препарат при лактації.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Існує стурбованість, що оскільки ці препарати втручаються в біосинтез холестерину, то теоретично можливим є порушення також і біосинтезу статевих стероїдів. При введенні самкам щурів симвастатину виявлено зниження синтезу стероїдів в яєчниках без супутнього зниження рівня гормонів у плазмі. За допомогою дієти у самців щурів викликали гіперхолестеринемію і виявили порушення фертильності, сперматозоїдів (semen end points) та гістології яєчок. Призначення симвастатину в дозі 1 мг/кг/день покращило ці показники сперми, але не до контрольного рівня. При цьому лікуванні рівень холестерину також не доведено до контрольного.

При концентраціях, вищих від отримуваних при лікуванні, в гомогенатах яєчок людини виявили порушення синтезу андрогенів. Це, ймовірно, пов’язано з пригніченням 17-кетостероїдних оксіредуктаз симвастатином.

Як зазначалось вище, такі гонадальні ефекти у самок та самців щурів не асоціювались з порушенням фертильності. Дослідження зі статинами в невеликій групі чоловіків не виявили порушення функцій гіпофізу, яєчок та якість сперми.

При подвійному сліпому дослідженні з використанням плацебо протягом 6 місяців не виявлено істотного впливу симвастатину на еректильну функцію.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2015 р.