Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Непептидний інгібітор протеази ВІЛ, блокує здатність розщеплювати поліпротеїни та порушує  реплікацію ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Це проліки* ампренавіру.

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, індінавір, дарунавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми: телзір, лексива.

Діюча речовина: фосампренавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, не очікується зростання частоти вроджених вад при лікуванні фосампренавіром. Інформація про застосування у людини  обмежена, тому важко оцінити можливі результати вагітностей.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції та надані на сайті FDA, продемонстрували відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, проте виявили зростання частоти абортів та затримки оссифікації скелету у потомства щурів та кролів при дозах, нижчих від рекомендованих для людини. Зазначали зниження рівня виживання щуренят при дозі, яка вдвічі перевищувала рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 2010 році дослідники повідомили про 9 пар мати-дитина з впливом при вагітності фосампренавіру  в комбінації з іншими препаратами. Препарат добре переносився матерями і не асоціювався з несприятливими ефектами у немовлят.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо фосампренавіру, то він приймався в 98 випадках, з них 70 – в І триместрі, а 28 – в ІІ-ІІІ триместрах. Виявлено 2 вроджені вади: 1 при впливі в І триместрі та 1 – в ІІ-ІІІ триместрах. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація щодо лікування фосампренавіром при лактації.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Непептидний інгібітор протеази ВІЛ, блокує здатність розщеплювати поліпротеїни та порушує  реплікацію ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: індінавір, дарунавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми: агенераза.

Діюча речовина: ампренавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При лікуванні вагітних щурів та кролів спостерігали зростання частоти несприятливих результатів вагітностей при дозах, які були нижчими від застосовуваних у людини. Інформація про застосування у людини  обмежена, тому важко оцінити можливі результати вагітностей.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Фосампренавір – проліки* ампренавіру, легший у призначенні і витісняє ампренавір.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції, продемонстрували зростання частоти абортів та затримки оссифікації скелету у потомства кролів, лікованих при вагітності ампренавіром. У щурів таке лікування викликало зниження оссифікації скелету плодів. Зниження оссифікації не є вродженою вадою розвитку, це відображає материнську токсичність. В обох видів тварин токсичність у плодів виникала при дозі, нижчій від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ампренавір проникає через плаценту людини при дослідженнях in vitro; клінічні дослідження також продемонстрували проникнення препарату через плаценту. Ампренавір також проникає в сперму.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією, включаючи інгібітори протеази, та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази. Самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ампренавіру, то він приймався в 38 випадках, з них 28 – в І триместрі, виявлено 1 вроджену ваду (вплив у І триместрі) в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати такий ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітних, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторувати щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, його  рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні контрольовані дослідження щодо впливу ампренавіру при лактації. Інструкція інформує, що у щурів препарат проникає в молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не виявлено порушень фертильності у самок та самців мишей, лікованих ампренавіром при дозах, які дозволяють отримати концентрацію препарату, що вдвічі перевищує отримувану у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор фузії (злиття). Специфічно зв’язуючись з глікопротеїдом gp41 ВІЛ-1 поза клітиною інгібує його структурне реаранжування, блокує проникнення вірусу всередину клітини. Противірусна активність обумовлена взаємодією з іншою семиразово повторюваною ділянкою HR1 в природному gp41 на поверхні вірусу.

Покази: ВІЛ-1 інфекція у складі комбінованої антиретровірусної терапії у пацієнтів, які вже отримували антиретровірусну терапію і незважаючи на це продовжується реплікація ВІЛ-1.

Альтернативні назви / синоніми: фузеон.

Діюча речовина: енфувіртид.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):        

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, а інформація про застосування у людини при вагітності обмежена, щоб оцінити ембріо-фетальний ризик. Препарат не виявляється в пуповинній крові та у плода при дослідженні in vivo на моделі плаценти.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ- позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Підшкірне введення дози, яка в 27 та 3,2 рази перевищує рекомендовану для людини відповідно не спричиняло шкоди для плодів. У самок та самців щурів підшкірна доза в 1,6 раз вища за рекомендовану для людини не викликала порушення фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Висока молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками не припускають проникнення препарату через плаценту.

В клінічних дослідженнях при материнській концентрації в 2 жінок до пологів 3647 та 4135 нг/мл препарат не виявлявся в пуповинній крові (<50 нг/мл).

Три повідомлення описують вживання енфувіртиду в комбінації з іншими препаратами для лікування резистентної ВІЛ-інфекції в 2 половині вагітності. Народились  ВІЛ-негативні здорові при народженні та при тривалому подальшому спостереженні діти.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (The Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо енфувіртиду: приймався в 31 випадку, з них 19 – в І триместрі, 12 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами; вроджених вад не виявлено. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотньої транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації пощодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про грудне вигодовування при лікуванні енфувіртидом. Висока молекулярна вага препарату та зв’язування з білками мали би запобігти проникненню препарату в молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не виявлено порушень фертильності у самок та самців щурів лікованих підшкірною дозою, яка в 1,6 разів вища від рекомендованої для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.10.2015 р.

Група/призначення:

Селективний імунодепресант, рекомбінантне людське моноклональне антитіло (lgG1), яке містить пептидні послідовності людини. Нейтралізує біологічні ефекти фактору некрозу пухлин-альфа (ФНП-альфа). Покази до призначення: активний ревматоїдний артрит середнього та важкого ступенів, активний псоріатричний артрит, активний анкілозуючий спондиліт, хвороба Крона.

Альтернативні назви / синоніми: хуміра.

Діюча речовина: адалімумаб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доклінічні дослідження у мишей та мавп не показали несприятливого впливу адалімумабу та подібних антитіл на плід. Користь від лікування матері адалімумабом перевищує ймовірність ризику для плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інформацією, підсумованою в інструкції до препарату, не виявлено побічних ефектів у потомства мавп, яких лікували дозою 100 мг/кг щотижня.  Ця доза, принаймні, в 266 раз вища за рекомендовану для людини, беручи до уваги концентрацію препарату в плазмі. При введенні вагітним мишам подібного антитіла до фактору некрозу пухлин-альфа (ФНП-альфа) не виявлено негативного впливу на виживання та морфологічний розвиток плодів. Також не відмічено несприятливого впливу на імунну систему потомства, крім зниження експансії клітин селезінки у плодів жіночої статі. Це спостереження можливо не є клінічно значимим.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Перш за все важливим є той факт, що було створено реєстр для проспективного спостереження за вагітними  з аутоімунними хворобами, які приймають цей препарат (http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/).

Препарат проникає через плаценту. Повідомляється про випадок, коли вагітна припинила приймати препарат у терміні 16 тижнів, а його значима концентрація визначалася в материнській та пуповинній крові через 21 тиждень, при пологах.

З 26 вагітностей з вживанням адалімумабу в однієї дитини діагностовано крипторхізм та мікроцефалію.

Повідомляється про народження здорової дитини 34-ти річною жінкою, яка тривалий час лікувала хворобу Крона до вагітності, а також протягом всієї вагітності приймала адалімумаб та преднізон (2005 рік).

В огляді, який подано до FDA щодо негативних наслідків ліків, які є антагоністами до ФНП-альфа, повідомляється про 61 вроджену ваду розвитку при 41 вагітності. Жодна з аномалій не була пов’язана з адалімумабом. Визначалась частота самовільного переривання вагітності серед 130 вагітностей, при яких вживалися антагоністи до ФНП-альфа  до або під час запліднення, і виявлено, що ця частота вища, коли такі препарати вживаються в період запліднення і становить 24% в порівнянні до вживання до зачаття – 17%  відповідно, та в порівнянні з контрольною групою – 10%. Ця стаття не уточнює термін встановлення вагітності, що є важливим показником самовільних викиднів, які вже можна діагностувати.

Дослідження 2014 року надає результати проспективного нагляду за 83-ма вагітностями, при яких жінки приймали антагоністи до ФНП-альфа. Ця група жінок порівнювалася з вагітними з аутоімунними захворюваннями, які не лікувалися антагоністами до ФНП-альфа. Не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку ні від адалімумабу, ні від інших антагоністів до ФНП-альфа.

У 2011 році Всесвітній конгрес гастроентерологів дійшов консенсусу щодо біотерапії хвороби Крона адалімумабом і характеризував його як препарат з низьким ризиком та сумісний з періодом запліднення та вагітності, принаймні, в перших двох триместрах.   Щодо вживання в ІІІ триместрі, то це є можливим клінічним варіантом.

Застосування препарату під час вигодовування: 

В одному з повідомлень описано жінку, яка лікувала хворобу Крона адалімумабом до 30  тижня вагітності. Через 4 тижні після пологів лікування було продовжено в дозі 40 мг підшкірно. Визначення  концентрації препарату в сироватці матері та грудному молоці протягом наступних 8 днів виявило, що концентрація адалімумабу в молоці становить 1% материнської відповідно. Автори повідомлення вважають, що завдяки протеолітичній активності ферментів кишечника немовляти вплив на його імунну систему буде не значним.

В двох повідомленнях описуються жінки, які приймали адалімумаб: одна 40 мг на тиждень, друга – раз на 2 тижні протягом вагітності та лактації. Обидва новонароджені при огляді у 6 місяців виявилися здоровими.

Ще одне повідомлення описує двох жінок, яких лікували адалімумабом протягом вагітності та лактації. В першому випадку концентрація препарату в сироватці на перший день після пологів становила 4900 нг/мл у матері та 8400 нг/мл в новонародженого. Через 21 тиждень після пологів і 7-й день після останнього прийому адалімумабу концентрація становила 6700 нг/мл та 4,83 нг/мл в материнській сироватці та грудному молоці відповідно (тобто в грудному молоці зафіксовано 0,07% материнського рівня). Концентрація в сироватці немовляти не визначена. В другому випадку концентрація через 8 тижнів після пологів і 7 днів після останнього прийому була 5500 нг/мл в материнській сироватці та 4,88 нг/мл в молоці (0,09% материнського рівня). Концентрацію в сироватці малюка було неможливо визначити. Обоє дітей при огляді у віці 15 місяців були здоровими.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В двох дослідження описують жінок, які лікували адалімумабом імунологічне безпліддя в ході підготовки до штучного запліднення. Не відмічалось зростання частоти вроджених вад і було покращення у виживанні ембріонів на ранній стадії розвитку.

Не виявлено несприятливих впливів на параметри сперми у 23 чоловіків, які лікували спондилоартрит адалімумабом або подібним препаратом. Інше дослідження 2014 року 10 чоловіків із спондилоартритом виявило наступні результати: показники сперми на початку лікування були гіршими, ніж в контрольній групі, а після 1-го року терапії адалімумабом покращилися.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.06.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.06.2015 р.
Оновлено 09.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Покази: лікування дорослих пацієнтів з ВІЛ-інфекцією (у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами).

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази відносяться: ефавіренз, делавірдин, етравірин.

Альтернативні назви / синоніми: вірамін.

Діюча речовина: невірапін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про застосування у людини припускають низький ризик вроджених вад.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування невірапіном вагітних щурів асоціюється зі зниженням ваги плодів. Материнська гепатотоксичність згідно з деякими повідомленнями також виникала від невірапіну. Доклінічні дослідження, результати яких зазначені в інструкції, продемонстрували інгібуючий ефект невірапіну на фертильність самок щурів при концентрації в крові подібній до отримуваної при лікуванні у людини. Зниження ваги плодів виявляли після лікування вагітних щурів невірапіном з концентрацією препарату в крові понад 50% вищою за такий показник  при лікуванні у людини. У кролів не спостерігали несприятливих наслідків при аналогічній концентрації в крові. Не відмічали зростання частоти вроджених вад в обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гепатотоксичність.

Було проведене дослідження із залученням 17 ВІЛ-інфікованих жінок, які отримували довготривале лікування невірапіном в комбінації з зидовудином та ламівудином (обидва нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) і яке припинили через високу частоту гепатотоксичності. Була знайдена асоціація між гепатотоксичністю та кількістю  CD4 клітин понад 250 клітин/мкл*. Група бразильських вчених виявила, що наявність вірусу гепатиту С, а не кількість CD4 клітин є головним фактором гепатотоксичності у жінок, які отримують невірапін протягом вагітності. Також існує думка, що частота несприятливих ефектів у жінок зростає у випадку, коли лікування невірапіном розпочинається в кінці вагітності. Інструкція до препарату містить попередження про потенційну гепатотоксичність протягом перших 12 тижнів терапії невірапіном, особливо у жінок з кількістю CD4 клітин понад 250 на мкл та чоловіків – понад 400 на мкл.

Рандомізоване дослідження щодо тривалого вживання невірапіну дійшло висновку, що це не стосується одноразової дози для попередження передачі ВІЛ до дитини. Частота виникнення важкої гепатотоксичності згідно з доступними повідомленнями є дуже низькою і малоймовірно, що вона асоціюється з одноразовою дозою препарату.

Призначення невірапіну та інших інгібіторів зворотної транскриптази в ІІ та ІІІ триместрах може викликати неонатальний печінковий метаболізм цих препаратів, що прискорює їх кліренс. Тому діти жінок, які тривало лікувалися невірапіном можуть не мати захисту від трансмісії ВІЛ-інфекції.

Вроджені вади розвитку.

Повідомляється про 2 ВІЛ-позитивних жінок, які отримували невірапін разом з іншими антиретровірусними препаратами. Обидва новонароджені були здоровими, ВІЛ-негативними.

Інше повідомлення інформує про вагітність з вживанням антиретровірусних та антималярійних препаратів, в результаті якої народилась ВІЛ-негативна дитина з аномалією Денді-Уокера**.

Оскільки невірапін має відносно довгий період напіврозпаду у вагітних та новонароджених (37 та 66 годин відповідно), він був визнаний недорогим методом втручання одноразовою дозою при пологах для попередження вертикальної трансмісії. При порівнянні токсичності та ефективності зидовудину в попередженні ВІЛ-трансмісії в рандомізованому дослідженні в Уганді, Малаві та Таїланді, яке охопило більш ніж 3000 ВІЛ-інфікованих матерів, невірапін виявився порівняльним із зидовудином у попередженні трансмісії.  Серйозні побічні ефекти, включаючи анемію та інфекції, виникали в менш ніж 5% вагітних. В порівнянні із токсичним впливом зидовудину на немовлят, невірапін не асоціювався з підвищеним ризиком несприятливих наслідків, однак, при жодному з досліджень не спостерігали за немовлятами довше, ніж до 18 місяців життя.

Повідомлення 2007 року припустило, що одинична доза невірапіну призначена пренатально для попередження ВІЛ-трансмісії може перешкодити ефективності подальшого лікування невірапіном у жінок, які розпочали таке лікування менш, ніж через 6 місяців після пологів.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо невірапіну, то він приймався в 2007 випадках, з них 842 – в І триместрі, 1165 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 45 вроджених вад (18 з впливом препарату в І триместрі, 27 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (теж ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) та дефектами нервової трубки.

Французьке пренатальне когортне дослідження 2014 року оцінювало результати 819 вагітностей з впливом невірапіну в І триместрі та 342 – в ІІ та ІІІ триместрах. Виявлено відповідно 37 (4,5%) та 16 (4,7%) вроджених вад розвитку, що не вважається підвищеним ризиком.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів рекомендовано призначати інтранатально зидовудин для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інструкція до препарату повідомляє, що невірапін виявляється в грудному молоці та крові новонародженого. При дослідженні з охопленням 40 жінок середня концентрація препарату в молоці становила 0,6 від показника в материнській плазмі. Інше дослідження у 9 жінок повідомило співвідношення препарату молоко: плазма – 0,68-0,90.

Повідомлення про обстеження близько 3000 немовлят в Малаві з ризиком ВІЛ-інфікування дійшло висновку, що широке вживання невірапіну та невірапіну в комбінації із зидовудином значно знижує трансмісію ВІЛ протягом перших 9 місяців лактації. У немовлят, які зазнали такого впливу, була підвищена частота нейтропенії. Невірапін виявлявся в грудному молоці ще 17 днів після припинення вживання.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 В одному повідомленні невірапін асоціювався з галактореєю та гіпрепролактинемією у ВІЛ-позитивних жінок. Автори припустили, що такі ефекти є імуноалергічними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей від 3-х років та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази також відносяться: невірапін, делавірдин, етравірин.

Альтернативні назви / синоніми:

 Сустива, стокрин, регаст.

Діюча речовина: ефавіренз.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Невелике дослідження у макак продемонструвало, що ефавіренз може підвищувати частоту вроджених вад. Повідомлення про використання препарату при вагітності у людини занадто обмежені, щоб робити висновки про несприятливі наслідки. Враховуючи дані отримані при експериментах над мавпами та клінічних повідомленнях, інструкція до препарату рекомендує уникати вживання ефавірензу при вагітності, але британська ВІЛ-асоціація вважає можливим продовження лікування ефавірензом в період вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Інформація про репродуктивні дослідження отримана з фармакологічно-токсикологічного огляду FDA щодо цього препарату. Не виявлено несприятливих наслідків у щурів та кролів при материнській дозі до 200 мг/кг/день у щурів та 150 мг/кг/день у кролів. Препарат має високий кліренс у цих видів, тому отримана концентрація в плазмі була на рівні з (у щурів) або меншою (у кролів) за терапевтичну концентрацію в плазмі у людини.

Три серед 20  макак народились з наступними вродженими вадами після лікування матері дозою в 60 мг/день: 1) аненцефалія та анофтальмія; 2) мікрофтальмія; 3) розщілина піднебіння. При такій дозі отримується така ж як і в людини концентрація препарату в плазмі. Проникнення через плаценту подібне до описаного у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомлення 2007 року з Ботсвани інформує про результати 22 вагітностей з впливом ефавірензу в І триместрі. В одного з немовлят діагностовано редукційну ваду верхньої кінцівки, яка, як вважають, не асоційована з препаратом.

Італійські клініцисти повідомили про 3 вагітності з впливом ефавірензу в І триместрі в комбінації з іншими препаратами. Одне немовля народилось з сакральним менінгомієлоцеле та вентрикуломегалією. Автори повідомили, що інших факторів ризику в цьому випадку не було, а жінка протягом вагітності приймала фолієву кислоту та інші добавки.

Про 2 випадок мієломенінгоцеле у немовляти з впливом в І триместрі ефавірензу повідомили у 2005 році. Невідомо, чи ці випадки входять в реєстр виробника.

Наступний аналіз, проведений в Південній Африці, Італії та Великій Британії не виявив підвищеного ризику вроджених вад внаслідок впливу ефавірензу в І триместрі. Однак, група американських дослідників у 2010 році повідомила про підвищений ризик в 5 дітей з наступними вродженими вадами, які зазнали впливу препарату:  1) ларингомаляція; 2) менінгомієлоцеле з аномалію Арнольда-Кіарі ІІ; 3) гіпоспадія; 4) клишоногість та гіпертонус кінцівок; 5)розщілина піднебіння. Їхнє повідомлення 2012 року стверджує, що єдиною статистично значимою асоціацією антиретровірусних препаратів з вродженими вадами розвитку є вживання в І триместрі ефавірензу (співвідношення шансів 2,84, 95% ДІ 1,13-7,16).

Серед 47 новонароджених з впливом ефавірензу в І триместрі 6 (12,8%) мали наступні вроджені вади розвитку: 1) відкрите овальне вікно; 2) гастрошизис; 3) постаксіальну полідактилію; 4) розщілину хребта, аномалію Аарнольда-Кіарі; 5) клишоногість; 6) плагіоцефалію.

Дослідження з використанням комп’ютерного моделювання виявило, що ефавіренз має перевагу над невірапіном при оцінці виживання і це переважує невеликий теоретичний ризик вроджених вад.

В лютому 2012 року британська ВІЛ-асоціація запропонувала вважати ефавіренз прийнятним для використання в період вагітності.

Міжнародне дослідження SMARTT* не виявило асоціації між вживанням ефавірензу в І триместрі та вродженими вадами на основі аналізу 94 вагітностей.

Французьке перинатальне когортне дослідження 2014 року не виявило загального зростання частоти вроджених вад, але було зазначено вади розвитку нервової системи при лікуванні в І триместрі (3,0, 95% ДІ 1,1-8,5). Це були наступні вади: вентрикуломегалія з аномалією білої речовини; часткова агенезія мозолистого тіла; субепендімальна кіста; пахігірія.

Також у 2014 році мета-аналіз не виявив зростання ризику вроджених вад в загальному та вад нервової системи зокрема. Цей аналіз включав і вищенаведені французькі дані.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ефавірензу, то  він приймався в 556 випадках, з них 501 – в І триместрі, 55 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 16 вроджених вад (14 – з впливом препарату в І триместрі, 2 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу  та дефектами нервової трубки (1 випадок).

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу, враховуючи дані від експериментів у приматів та повідомлення про дефект нервової трубки у новонародженого. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

На основі даних про 13 жінок, які вживали ефавіренз при лактації, вирахувано співвідношення молоко: плазма – 0,54. Концентрація препарату в плазмі новонародженого становить в середньому 13.1% (від 5,6 до 26,8%) від материнської. В цій невеликій групі не виявили несприятливих наслідків після 6 місяців грудного вигодовування на фоні лікування ефавірензом.

Дослідження в Уганді з охопленням 56 пар мати-дитина з використанням ефавірензу в періоди вагітності та лактації виявило 15% трансфер препарату до немовляти при грудному вигодовуванні. Оцінка проводилась при дослідженні зразків волосся та концентрації препарату в плазмі матерів та дітей. Не виявлено кореляції між концентрацією препарату та побічними ефектами.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, дарунавір, індінавір, нелфінавір, ритонавір.

Альтернативні назви / синоніми: інвіраза, фортоваза.

Діюча речовина: саквінавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти несприятливих результатів вагітностей після лікування саквінавіром. Дані про використання у людини надто обмежені, щоб оцінити можливі результати вагітностей, але відомо, що плацентарний трансфер є низьким.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Оскільки абсорбція фортовазу знижена, його зняли з фармацевтичного ринку у 2006 році. Біодоступність саквінавіру зростає при одночасному призначенні ритонавіру. FDA рекомендує завжди призначати саквінавір з низькими дозами ритонавіру.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією саквінавір не порушує фертильності та розвитку плодів у щурів при дозі, яка в 5 разів перевищує рекомендовану для людини. Розвиток плодів кролів не порушувався при дозах, аналогічних до терапевтичних для людини. Плацентарний трансфер у щурів є низьким. Транспорт через плаценту в експериментах також здається низьким.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи саквінавір проникає через плаценту, його молекулярна вага це припускає. У щурів та кролів плацентарний трансфер препарату низький (<5% концентрації в плазми матері).

Концентрація саквінавіру в крові пуповини в 13 з 14 немовлят, народжених від жінок, що його приймали, знаходилась на межі рівня виявлення.

При іншому дослідженні 14 вагітностей з лікуванням саквінавіром та 14 вагітностей з вживанням інших інгібіторів протеази виявлено низький трансфер через плаценту. Дані щодо фармакокінетики припускають, що саквінавір-ритонавір в дозі 1000/100 мг двічі на день є найкращим вибором для початку терапії при вагітності.

Повідомляється про ВІЛ-позитивних вагітних, яка отримували саквінавір разом з іншими антиретровірусними препаратами. Одне немовля було малим для гестаційного віку, а у двох виявили підвищений рівень трансамінази та амілази. У 7 немовлят спостерігали побічні ефекти: анемію, нейтропенію, гіпербілірубінемію.  2 жінки, які отримували саквінавір у ІІ та ІІІ триместрах народили здорових дітей.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази, самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо саквінавіру, то він приймався в 354 випадках, з них 158 в І триместрі, 196 в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 14 вроджених вад (6 в І триместрі, 8 – в ІІ-ІІІ триместрах) Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи саквінавір проникає в грудне молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 В премаркетингових дослідженнях в деяких чоловіків при лікуванні саквінавіром спостерігали збільшення простати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: у комбінації з низькою дозою ритонавіру (противірусний засіб, інгібітор ВІЛ-протеази) та іншими антиретровірусними агентами для лікування інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих пацієнтів, яким раніше застосовувалось антиретровірусне лікування та для лікування інфекції ВІЛ-1 у дітей і підлітків віком від 6 років з масою тіла ≥20 кг, яким раніше застосовувалось антиретровірусне лікування. Дарунавір комбінують з ритонавіром, оскільки останній інгібує CYP3A* опосередкований метаболізм дарунавіру.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, індінавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми: презиста.

Діюча речовина: дарунавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дарунавір не викликає вроджених вад розвитку в експериментальних тварин в дозах, нижчих від терапевтичних у людини. Інформація про застосування у людини  обмежена, тому важко оцінити можливі результати вагітностей.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції та підсумовані на сайті FDA, продемонстрували відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку у мишей, щурів, кролів при лікуванні дарунавіром в комбінації з ритонавіром, однак, дози були нижчими від рекомендованих для людини. У щурів та кролів при введенні з та без ритонавіру не виникало тератогенних впливів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дарунавір проникає через плаценту. Вимірювали співвідношення дарунавіру в пуповині та материнській плазмі у 2 жінок, які приймали 600/100 мг дарунавіру /ритонавіру двічі на день протягом вагітності, воно складало 0,154 та 0,315. У 2 жінок в пологах препарат виявлявся в пуповинній крові.

Повідомляється про 2 вагітності з вживанням дарунавіру з 28 та 30 тижнів з народженням здорових дітей.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (The Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо дарунавіру, то він  приймався в 51 випадку, з них 31 – в І триместрі, а 20 – в ІІ-ІІІ триместрах; виявлено 2 вроджені вади (в обох випадках вплив у І триместрі); призначався в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та в інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи дарунавір проникає в грудне молоко. Доклінічні дослідження виявили зниження ваги тіла щуренят в період лактації на фоні лікування дарунавіром.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що концентрація в плазмі етинілестрадіолу та норетиндрону при вживанні їх в якості контрацептивів може знижуватись на фоні прийому дарунавіру. Тобто, при лікуванні дарунавіром для забезпечення контрацепції потрібно призначати альтернативні або додаткові препарати для цих цілей. Згідно з інструкцією, дарувнавір не впливає на фертильність та ранній ембріональний розвиток у щурів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат мдичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.10.2015 р

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей від 3 років та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази також належать: невірапін, ефавіренз, етравірин.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: делавірдин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування вагітних щурів делавердином призводить до зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки. Дані про застосування у людини занадто обмежені, щоб робити висновки про вплив на плід.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 При до клінічних дослідженнях, результати яких зазначені у інструкції, фертильність не порушувалась у щурів, лікованих делавірдином в дозах до 200 мг/кг/день. При лікуванні вагітних щурів зазначали зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки при дозах 50 мг/кг/день і вищих. При цій дозі концентрація препарату в крові була нижчою, ніж отримувана у людини при терапії. Також при цьому спостерігалось зниження виживання потомства.

У вагітних кролів материнська токсичність та ембріотоксичність спостерігались при дозах 200 та 400 мг/кг/день, виживання було дуже низьким, щоб оцінити рівень вроджених вад. При дозі до 100 мг/кг/день не спостерігали несприятливих наслідків. Доза 100 мг/кг/день спричиняла концентрацію препарату в крові меншу, ніж в людини при лікуванні, а 200 мг/кг/день – в 6 разів вищу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, його молекулярна вага це припускає.

Виробник повідомляє про 7 незапланованих вагітностей на фоні лікування делавірдином з наступними результатами: 3 ектопічні вагітності, 3 здорові доношені новонароджені, одна недоношена дитина з дефектом міжшлуночкової перетинки.

Повідомляється про ВІЛ-позитивну вагітну, яка отримувала делавірдин разом з іншими антиретровірусними препаратами, а також заборонені препарати. Новонароджений був малим для гестаційного віку.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо делавірдину, то він приймався в 14 випадках, з них 11 – в І триместрі, 3 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Не виявлено вроджених вад розвитку. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (також ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування, за винятком ефавірензу, враховуючи дані від експериментів у приматів та повідомлення про дефект нервової трубки у новонародженого. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією делавірдин проникає в грудне молоко у щурів в концентрації, яка у 3-5 разів перевищує цей показник у плазмі.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією делавірдин не порушує фертильності у щурів при лікуванні самців протягом 70 днів, а самок – 14 днів перед спарюванням дозами до 200 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ-протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, дарунавір, індінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми:

Вірасепт, нелфін, нелвір.

Діюча речовина: нелфінавір.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плоду.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Враховуючи відсутність токсичності у тварин та даних про застосування у людини, нелфінавір не підвищує частоту вроджених вад і не є великим тератогеном для людини. Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції, не продемонстрували впливу препарату на фертильність у самок та самців щурів при концентрації в крові еквівалентній отримуваній у людини при терапії. Розвиток та виживання ембріонів у щурів при таких дозах не порушувались. У кролів при дозах до рівня таких, що викликали материнську токсичність не спостерігали несприятливого впливу на розвиток ембріонів, однак, ця висока доза призводила до нижчої концентрації препарату в крові, ніж отримувана у людини при лікуванні. Також не спостерігали побічних ефектів у потомства щурів, коли лікування розпочинали в пізніх термінах вагітності і продовжували протягом лактації. При введенні комбінації зидовудину, ламівудину (обидва нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази*) та нелфінавіру вагітним мишам спостерігали зниження виживання потомства в порівнянні з контрольною групою. Така комбінація препаратів також спричиняла пухлини у потомства чоловічої та жіночої статі з переважанням частоти пухлин у самців.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи нелфінавір проникає через плаценту, проте його молекулярна вага це припускає.

Повідомлення 1999 року описує 6 ВІЛ-позитивних вагітних, які отримували нелфінавір, зидовудин та ламівудин і 7 вагітних, які додатково до цих препаратів ще отримували саквінавір (інгібітор протеази) та делавірдин (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**). 2 новонароджених народились передчасно та малими для гестаційного віку, а один з вагою 2430 при термінових пологах. У всіх цих 3 випадках матері вживали заборонені препарати, несумісні з медикаментозною терапією. Тому  важко відокремити внесок антиретровірусної терапії, якщо такий і був. Всі немовлята були ВІЛ-негативними.

В іншому дослідженні 1999 року щодо вживання нелфінавіру в комбінації з невірапіном** у 24 вагітних повідомляється про єдиний несприятливий наслідок, який призвів до припинення вживання нелфінавіру двома жінками: був наростаючий гіперемезис (надмірна рвота). Всі немовлята були ВІЛ-негативними.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази. Самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо нелфінавіру, то він приймався в 3272 випадках, з них 1075 в І триместрі, 2197 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 98 вроджених вад, з них 37 з впливом в І триместрі, 61 – в ІІ-ІІІ триместрах. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Нелфінавір виявляється в грудному молоці в невеликій кількості. Одне дослідження у 5 жінок в період лактації, які отримували нелфінавір, виявило співвідношення препарату молоко: плазма на рівні 0,09-0,24. Основний метаболіт гідрокси-т-бутиламіднелфінавір не виявляється в грудному молоці. Друге дослідження серед жінок в період лактації виявило співвідношення молоко: плазма на рівні 0,04-0,14. У дослідженні, проведеному в Кенії у 2011 році із охопленням 26 жінок, які отримували 1250 мг нелфінавіру двічі на день, концентрація його в молоці становила 83-286 мкг/л.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.10.2015 р.