Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування ВІЛ-інфекції у фазі виражених клінічних проявів при неефективності або непереносимості зидовудину.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типів, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, ставудин.

Альтернативні назви / синоніми:

Відекс, дивір, низонадид.

Діюча речовина: диданозин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмеження при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні диданозину, крім можливого порушення фертильності внаслідок ембріотоксичності при впливі в період імплантації. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу диданозину та інших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази пренатально або постнатально, але це не є доведеним.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин виявлено пасаж препарату через плаценту. При введенні вагітним мишам дози від 10 до 300 мг/кг/день не спостерігали тератогенних наслідків або токсичності для ембріону. При порівнянні із зидовудином диданозин виявився менш токсичним для мишей при дослідженнях in vitro. Згідно з інструкцією диданозин не спричиняє порушень фертильності або негативного впливу на плід у щурів та кролів при дозах в 12 та 14 разів вищих від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Диданозин проникає через плаценту як у тварин, так і в людини пасивною дифузією. До плода потрапляє близько 50% препарату, що становить половину рівня зидовудину. На противагу зидовудину, в плаценті не виявляються метаболіти диданозину.

У 1999 році повідомили про ВІЛ позитивну вагітну, яка отримувала диданозин разом з іншими антиретровірусними препаратами. Новонароджений був здоровим та ВІЛ-негативним.

Наглядове дослідження у Великій Британії та Ірландії охопило 224 вагітних з вживанням диданозину. З них 174 приймали його в І триместрі. 6 дітей (3,4%) народились з наступними вродженими вадами розвитку: синдром Дауна, вроджена вада серця (N=2), гідронефроз, атрезія тонкого кишечника, аномалії стопи.  Жодної вади розвитку не виявлено у дітей жінок, що приймали препарат після І триместру.

Повідомляється про 5 випадків вроджених вад серед 258 з використанням диданозину в ІІ та ІІІ триместрах. Дефекти включали структурні аномалії руки, гомілки, серця, нирок, аритмію, дисплазію кульшового суглобу.

Починаючи з 2006 року Американська суспільна служба охорони здоров’я (US Public Health Service) розміщує в інтернеті постійно оновлюваний документ про вживання антиретровірусних препаратів при вагітності. Антиретровірусна терапія рекомендована для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії.

Диданозин та інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази асоціюються з симптомами мітохондріальної дисфункції у дорослих та немовлят, які зазнали пренатального впливу. Симптоми включають лактат-ацидоз та стеатоз з або без панкреатиту (стеатоз – жирова інфільтрація печінки).

Одна група дослідників вимірювала концентрацію мітохондріальної ДНК в мононуклеарних клітинах периферичної крові ВІЛ-інфікованих дітей, які отримували різні варіанти антиретровірусної терапії. Було виявлено значне зниження у тих, хто отримував диданозин в порівнянні з іншими препаратами. Ця ж група вчених опублікувала дані з використанням культивованих міобластів людини, які вказують, що диданозин спричиняє несприятливий вплив на функції мітохондрій. Однак, проспективне когортне дослідження 2010 року із залученням понад 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали впливу різних нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, не ідентифікувало диданозин як препарат високого ризику.

Посилаючись на інформацію про випадки фатального лактоацидозу у вагітних, лікованих комбінацією диданозину та ставудину (нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), виробник у 2010 році випустив застереження для клініцистів щодо підвищеного ризику захворювань печінки та панкреатиту у жінок при лікуванні такою комбінацією препаратів. На додаток до описаних повідомляється про кілька нелетальних випадків панкреатиту та інших симптомів, що узгоджуються з мітохондріальною дисфункцією та постмаркетингові спостереження за використанням препаратів при вагітності.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо диданозину, то він приймався в 627 випадках, з них 370 – в І триместрі, 257 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 22 вроджені вади (17 з впливом препарату в І триместрі, 5 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Дані французького перинатального проспективного когортного дослідження за 2014 рік із залученням 927 випадків вживання препарату в І триместрі продемонстрували зростання частоти вроджених вад (58 або 6,3%, співвідношення шансів 1,44,95% ДІ 1,08-1,92. Дефекти голови та шиї склали 0,5% (3,4, 95% ДІ 1,1-10,4).

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива Американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування, за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання диданозину при лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення в грудне молоко. Згідно з інструкцією препарат присутній в молоці щурів, а у щуренят спостерігали зниження ваги.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Диданозин проникає і накопичується в спермі, де виявляється навіть тоді, коли його концентрація в крові опускається нижче порогу виявлення.  Якість сперми згідно з критеріїями ВООЗ була нормальною, крім зниження відсотку поступово рухливих сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Селективний інгібітор реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 in vitro, активний відносно стійких до зидовудину штамів ВІЛ. У комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин*, а також значно знижує ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування гострого та хронічного гепатиту В.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, диданозин, ставудин.

Альтернативні назви / синоніми:

Епівір. Комбінований препарат трайомек (абакавір – 600 мг, долутегравір- 50 мг, ламівудин – 300 мг).

Діюча речовина: ламівудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежені при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні ламівудину при вагітності. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу препарату пренатально, але це не є доведеним.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з неопублікованими даними, які наводяться в інструкції до препарату ламівудин проникає через плаценту у щурів та кролів, але тератогенні ефекти не виявлялися навіть при високих дозах. Ставудин (нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) в комбінації з лавудином при введенні вагітним мавпам та їх потомству в перші 6 тижнів життя асоціювались з мітохондріальним ураженням головного мозку, печінки та скелетної мускулатури, що виявлялось при народженні та у віці 1 року життя. Дорослі тварини отримували 9 мг/день ставудину протягом 10 тижнів та 24 мг/день ламівудину на протязі 4, а потомство – 0,6-1 мг/день ламівудину 4-ри тижнів та 2-3 мг/день ламівудину протягом 6 тижнів. Автори вважають таку токсичність спільною для інгібіторів зворотної транскриптази.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ламівудин проникає через плаценту шляхом простої дифузії.

Комбінація із зидовудином не впливає на фармакокінетику препарату.

Доступні кілька повідомлень про лікування ламівудином в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами ВІЛ-позитивних вагітних. Деякі жінки також вживали заборонені препарати в період вагітності. Результати вагітностей: 1 немовля з мікроцефалією, 1 мертвонароджена дитина, 4 дітей з низькою вагою, 2 з яких недоношені. Жодна дитина не була ВІЛ-позитивною. Невідомо, чи такі результати спричинені антиретровірусною терапією.

Повідомляється про 2 жінок, які приймали ламівудин для лікування хронічного гепатиту В до вагітності та в перші 6 тижнів вагітності і протягом вагітності. Здорові діти народились після 38 та 36 тижнів вагітності відповідно.

Деякі клініцисти призначають ламівудин в останній місяць вагітності для попередження вертикальної трансмісії вірусу гепатиту В.

Повідомлення з Китаю інформує про 95 вагітностей у 92 жінок, яких лікували до та /або протягом І триместру вагітності.  Рівень самовільного переривання становить 12%, передчасних пологів – 7%. Вертикальна трансмісія відбулась в 3% випадків, що менше очікуваного рівня.  Повідомили про 2 вади розвитку: 2 гемангіоми шкіри голови; дитячий церебральний параліч, виявлений у 8 місяців, закінчений до 2 років (деталі не уточнюються, проте клінічний перебіг не припускає ДЦП в цьому випадку).  Продовжили спостереження за 68 дітьми принаймні ще 6 місяців, за 47 – 1 рік, за 16 – 2 роки.

Повідомляється про 3 нормальні вагітності у жінок, чиїх чоловіків лікували від хронічного гепатиту В ламівудином.

Ламівудин та інші антиретровірусні препарати асоціюються з мітохондріальною токсичністю та анемією у дорослих і про подібну токсичність повідомляється у новонароджених. У описаних випадках анемія була транзиторною, але часом важкою. Мітохондріальна дисфункція клінічно маніфестувала гіперлактатемією та порушеннями з боку нервової системи.

Проспективне когортне дослідження 2010 року виявило більш ніж 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали пренатального впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. При порівнянні груп дітей, які отримували ламівудин з тими, що не отримували його виявлено вищий ризик розвитку мітохондріальної дисфункції в групі ламівудину (2,55, 95% ДІ 1,45-4,50).

Французьке пренатальне когортне дослідження 2014 року виявило 190 вроджених вад серед 3772 дітей з впливом ламівудину в І триместрі (1,37, 95% ДІ 1,06-1,73), також  дефекти голови та шиї включно з очами та вухами (2,07, 95% ДІ 1,29-3,31).

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ламівудину, то він приймався в 8331 випадку, з них 3314 в І триместрі, 5017 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 222 вроджені вади (96 з впливом препарату в І триместрі, 126 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

Французькі дослідники у 1999 році асоціювали зидовудин та ламівудин з можливою мітохондріальною дисфункцією. Мітохондріальні захворювання відносно рідко зустрічаються у Франції (1:5000-20000 дітей). Безперервний епідеміологічний нагляд за 1754 парами мати-дитина з впливом зидовудину виявив 8 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією. Жодне з цих немовлят не було ВІЛ-позитивним, але отримувало профілактичне лікування до віку 6 тижнів життя. 4 з цих дітей отримували тільки зидовудин, 4 – зидовудин в комбінації з ламівудином. 2 дітей з комбінованої групи померли у віці старше року. Всі 8 немовлят мали низьку активність ферментів дихального ланцюга. Автори вважають, що існує асоціація між дисфункцією дихального ланцюга та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази; більш того, токсичність може потенціюватися комбінацією препаратів.

Коментатори зазначили, що описи захворювань справді подібні до мітохондріальної дисфункції. Дослідження 2012 року дійшло висновку, що якщо і існує ризик розвитку мітохондріальної дисфункції, то він становить менше 5%.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена Директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ламівудин проникає в грудне молоко в біологічно суттєвій кількості. Повідомляється про жінку, яка отримувала ламівудин та інші препарати з 34 тижня вагітності до 6 тижнів після пологів. У 67 жінок середня концентрація ламівудину в грудному молоці становила 1214 нг/мл, в плазмі немовлят на 2, 6 та 14 тижнях  – 67, 32 та 24 нг/мл відповідно. Менше дослідження повідомило про співвідношення ламівудину молоко:плазма на рівні 1,8.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикоології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Покази: лікування ВІЛ-1 інфекції у дітей та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи належить перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типів, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин

Альтернативні назви / синоніми:

Немає. Комбіновані препарати: емтріва (емтрицитабін з тенофовіром (теж нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), трувада (емтрицитабін з тенофовіром).

Діюча речовина: емтрицитабін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти вроджених вад, а інформація про застосування у людини занадто обмежена для оцінки ризику.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних досліджень, зазначені в інструкції, та опубліковані дані не демонструють несприятливих наслідків при вагітності внаслідок впливу препарату у мишей та кролів. Дози при цьому були в 60 (у мишей) та в 120 разів (у кролів) вищими від рекомендованих для людини. У мишей лікування в пізніх термінах вагітності та в період лактації не спричиняло несприятливого впливу на розвиток та репродукцію плодів. Лікування дорослих мишей не порушувало фертильності.

Проникає через плаценту у мишей та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 2012 року щодо фармакокінетики емтрицитабіну при вагітності інформує про зниження концентрації препарату в сироватці при вагітності в порівнянні з рівнем після пологів, але ця різниця не була достатньо великою, щоб коригувати дозу. Концентрація препарату в пуповинній крові відповідала цьому рівню в материнській.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо емтрицитабіну, то  він приймався в 631 випадку, з них 384 – в І триместрі, 247 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 16 вроджених вад (11 з впливом препарату в І триместрі, 5 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива Американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Аналіз грудного молока від 5 жінок, діти яких знаходились на виключно грудному вигодовуванні і які отримували 200 мг емтрицитабіну та інші препарати, в пологах та протягом 7 днів після них виявив, що немовля отримує біля 2% дози і отримує таку концентрацію в крові, що може призвести до появи резистентності до вірусу.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Непептидний інгібітор протеази ВІЛ, блокує здатність розщеплювати поліпротеїни та порушує  реплікацію ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Це проліки* ампренавіру.

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, індінавір, дарунавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми: телзір, лексива.

Діюча речовина: фосампренавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, не очікується зростання частоти вроджених вад при лікуванні фосампренавіром. Інформація про застосування у людини  обмежена, тому важко оцінити можливі результати вагітностей.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції та надані на сайті FDA, продемонстрували відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, проте виявили зростання частоти абортів та затримки оссифікації скелету у потомства щурів та кролів при дозах, нижчих від рекомендованих для людини. Зазначали зниження рівня виживання щуренят при дозі, яка вдвічі перевищувала рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 2010 році дослідники повідомили про 9 пар мати-дитина з впливом при вагітності фосампренавіру  в комбінації з іншими препаратами. Препарат добре переносився матерями і не асоціювався з несприятливими ефектами у немовлят.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо фосампренавіру, то він приймався в 98 випадках, з них 70 – в І триместрі, а 28 – в ІІ-ІІІ триместрах. Виявлено 2 вроджені вади: 1 при впливі в І триместрі та 1 – в ІІ-ІІІ триместрах. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація щодо лікування фосампренавіром при лактації.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Непептидний інгібітор протеази ВІЛ, блокує здатність розщеплювати поліпротеїни та порушує  реплікацію ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: індінавір, дарунавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми: агенераза.

Діюча речовина: ампренавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При лікуванні вагітних щурів та кролів спостерігали зростання частоти несприятливих результатів вагітностей при дозах, які були нижчими від застосовуваних у людини. Інформація про застосування у людини  обмежена, тому важко оцінити можливі результати вагітностей.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Фосампренавір – проліки* ампренавіру, легший у призначенні і витісняє ампренавір.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції, продемонстрували зростання частоти абортів та затримки оссифікації скелету у потомства кролів, лікованих при вагітності ампренавіром. У щурів таке лікування викликало зниження оссифікації скелету плодів. Зниження оссифікації не є вродженою вадою розвитку, це відображає материнську токсичність. В обох видів тварин токсичність у плодів виникала при дозі, нижчій від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ампренавір проникає через плаценту людини при дослідженнях in vitro; клінічні дослідження також продемонстрували проникнення препарату через плаценту. Ампренавір також проникає в сперму.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією, включаючи інгібітори протеази, та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази. Самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ампренавіру, то він приймався в 38 випадках, з них 28 – в І триместрі, виявлено 1 вроджену ваду (вплив у І триместрі) в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати такий ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітних, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторувати щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, його  рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні контрольовані дослідження щодо впливу ампренавіру при лактації. Інструкція інформує, що у щурів препарат проникає в молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не виявлено порушень фертильності у самок та самців мишей, лікованих ампренавіром при дозах, які дозволяють отримати концентрацію препарату, що вдвічі перевищує отримувану у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор фузії (злиття). Специфічно зв’язуючись з глікопротеїдом gp41 ВІЛ-1 поза клітиною інгібує його структурне реаранжування, блокує проникнення вірусу всередину клітини. Противірусна активність обумовлена взаємодією з іншою семиразово повторюваною ділянкою HR1 в природному gp41 на поверхні вірусу.

Покази: ВІЛ-1 інфекція у складі комбінованої антиретровірусної терапії у пацієнтів, які вже отримували антиретровірусну терапію і незважаючи на це продовжується реплікація ВІЛ-1.

Альтернативні назви / синоніми: фузеон.

Діюча речовина: енфувіртид.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):        

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, а інформація про застосування у людини при вагітності обмежена, щоб оцінити ембріо-фетальний ризик. Препарат не виявляється в пуповинній крові та у плода при дослідженні in vivo на моделі плаценти.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ- позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Підшкірне введення дози, яка в 27 та 3,2 рази перевищує рекомендовану для людини відповідно не спричиняло шкоди для плодів. У самок та самців щурів підшкірна доза в 1,6 раз вища за рекомендовану для людини не викликала порушення фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Висока молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками не припускають проникнення препарату через плаценту.

В клінічних дослідженнях при материнській концентрації в 2 жінок до пологів 3647 та 4135 нг/мл препарат не виявлявся в пуповинній крові (<50 нг/мл).

Три повідомлення описують вживання енфувіртиду в комбінації з іншими препаратами для лікування резистентної ВІЛ-інфекції в 2 половині вагітності. Народились  ВІЛ-негативні здорові при народженні та при тривалому подальшому спостереженні діти.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (The Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо енфувіртиду: приймався в 31 випадку, з них 19 – в І триместрі, 12 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами; вроджених вад не виявлено. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотньої транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації пощодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про грудне вигодовування при лікуванні енфувіртидом. Висока молекулярна вага препарату та зв’язування з білками мали би запобігти проникненню препарату в молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не виявлено порушень фертильності у самок та самців щурів лікованих підшкірною дозою, яка в 1,6 разів вища від рекомендованої для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.10.2015 р.

Група/призначення:

Селективний імунодепресант, рекомбінантне людське моноклональне антитіло (lgG1), яке містить пептидні послідовності людини. Нейтралізує біологічні ефекти фактору некрозу пухлин-альфа (ФНП-альфа). Покази до призначення: активний ревматоїдний артрит середнього та важкого ступенів, активний псоріатричний артрит, активний анкілозуючий спондиліт, хвороба Крона.

Альтернативні назви / синоніми: хуміра.

Діюча речовина: адалімумаб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доклінічні дослідження у мишей та мавп не показали несприятливого впливу адалімумабу та подібних антитіл на плід. Користь від лікування матері адалімумабом перевищує ймовірність ризику для плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інформацією, підсумованою в інструкції до препарату, не виявлено побічних ефектів у потомства мавп, яких лікували дозою 100 мг/кг щотижня.  Ця доза, принаймні, в 266 раз вища за рекомендовану для людини, беручи до уваги концентрацію препарату в плазмі. При введенні вагітним мишам подібного антитіла до фактору некрозу пухлин-альфа (ФНП-альфа) не виявлено негативного впливу на виживання та морфологічний розвиток плодів. Також не відмічено несприятливого впливу на імунну систему потомства, крім зниження експансії клітин селезінки у плодів жіночої статі. Це спостереження можливо не є клінічно значимим.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Перш за все важливим є той факт, що було створено реєстр для проспективного спостереження за вагітними  з аутоімунними хворобами, які приймають цей препарат (http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/).

Препарат проникає через плаценту. Повідомляється про випадок, коли вагітна припинила приймати препарат у терміні 16 тижнів, а його значима концентрація визначалася в материнській та пуповинній крові через 21 тиждень, при пологах.

З 26 вагітностей з вживанням адалімумабу в однієї дитини діагностовано крипторхізм та мікроцефалію.

Повідомляється про народження здорової дитини 34-ти річною жінкою, яка тривалий час лікувала хворобу Крона до вагітності, а також протягом всієї вагітності приймала адалімумаб та преднізон (2005 рік).

В огляді, який подано до FDA щодо негативних наслідків ліків, які є антагоністами до ФНП-альфа, повідомляється про 61 вроджену ваду розвитку при 41 вагітності. Жодна з аномалій не була пов’язана з адалімумабом. Визначалась частота самовільного переривання вагітності серед 130 вагітностей, при яких вживалися антагоністи до ФНП-альфа  до або під час запліднення, і виявлено, що ця частота вища, коли такі препарати вживаються в період запліднення і становить 24% в порівнянні до вживання до зачаття – 17%  відповідно, та в порівнянні з контрольною групою – 10%. Ця стаття не уточнює термін встановлення вагітності, що є важливим показником самовільних викиднів, які вже можна діагностувати.

Дослідження 2014 року надає результати проспективного нагляду за 83-ма вагітностями, при яких жінки приймали антагоністи до ФНП-альфа. Ця група жінок порівнювалася з вагітними з аутоімунними захворюваннями, які не лікувалися антагоністами до ФНП-альфа. Не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку ні від адалімумабу, ні від інших антагоністів до ФНП-альфа.

У 2011 році Всесвітній конгрес гастроентерологів дійшов консенсусу щодо біотерапії хвороби Крона адалімумабом і характеризував його як препарат з низьким ризиком та сумісний з періодом запліднення та вагітності, принаймні, в перших двох триместрах.   Щодо вживання в ІІІ триместрі, то це є можливим клінічним варіантом.

Застосування препарату під час вигодовування: 

В одному з повідомлень описано жінку, яка лікувала хворобу Крона адалімумабом до 30  тижня вагітності. Через 4 тижні після пологів лікування було продовжено в дозі 40 мг підшкірно. Визначення  концентрації препарату в сироватці матері та грудному молоці протягом наступних 8 днів виявило, що концентрація адалімумабу в молоці становить 1% материнської відповідно. Автори повідомлення вважають, що завдяки протеолітичній активності ферментів кишечника немовляти вплив на його імунну систему буде не значним.

В двох повідомленнях описуються жінки, які приймали адалімумаб: одна 40 мг на тиждень, друга – раз на 2 тижні протягом вагітності та лактації. Обидва новонароджені при огляді у 6 місяців виявилися здоровими.

Ще одне повідомлення описує двох жінок, яких лікували адалімумабом протягом вагітності та лактації. В першому випадку концентрація препарату в сироватці на перший день після пологів становила 4900 нг/мл у матері та 8400 нг/мл в новонародженого. Через 21 тиждень після пологів і 7-й день після останнього прийому адалімумабу концентрація становила 6700 нг/мл та 4,83 нг/мл в материнській сироватці та грудному молоці відповідно (тобто в грудному молоці зафіксовано 0,07% материнського рівня). Концентрація в сироватці немовляти не визначена. В другому випадку концентрація через 8 тижнів після пологів і 7 днів після останнього прийому була 5500 нг/мл в материнській сироватці та 4,88 нг/мл в молоці (0,09% материнського рівня). Концентрацію в сироватці малюка було неможливо визначити. Обоє дітей при огляді у віці 15 місяців були здоровими.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В двох дослідження описують жінок, які лікували адалімумабом імунологічне безпліддя в ході підготовки до штучного запліднення. Не відмічалось зростання частоти вроджених вад і було покращення у виживанні ембріонів на ранній стадії розвитку.

Не виявлено несприятливих впливів на параметри сперми у 23 чоловіків, які лікували спондилоартрит адалімумабом або подібним препаратом. Інше дослідження 2014 року 10 чоловіків із спондилоартритом виявило наступні результати: показники сперми на початку лікування були гіршими, ніж в контрольній групі, а після 1-го року терапії адалімумабом покращилися.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.06.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.06.2015 р.
Оновлено 09.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Покази: лікування дорослих пацієнтів з ВІЛ-інфекцією (у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами).

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази відносяться: ефавіренз, делавірдин, етравірин.

Альтернативні назви / синоніми: вірамін.

Діюча речовина: невірапін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про застосування у людини припускають низький ризик вроджених вад.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування невірапіном вагітних щурів асоціюється зі зниженням ваги плодів. Материнська гепатотоксичність згідно з деякими повідомленнями також виникала від невірапіну. Доклінічні дослідження, результати яких зазначені в інструкції, продемонстрували інгібуючий ефект невірапіну на фертильність самок щурів при концентрації в крові подібній до отримуваної при лікуванні у людини. Зниження ваги плодів виявляли після лікування вагітних щурів невірапіном з концентрацією препарату в крові понад 50% вищою за такий показник  при лікуванні у людини. У кролів не спостерігали несприятливих наслідків при аналогічній концентрації в крові. Не відмічали зростання частоти вроджених вад в обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гепатотоксичність.

Було проведене дослідження із залученням 17 ВІЛ-інфікованих жінок, які отримували довготривале лікування невірапіном в комбінації з зидовудином та ламівудином (обидва нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) і яке припинили через високу частоту гепатотоксичності. Була знайдена асоціація між гепатотоксичністю та кількістю  CD4 клітин понад 250 клітин/мкл*. Група бразильських вчених виявила, що наявність вірусу гепатиту С, а не кількість CD4 клітин є головним фактором гепатотоксичності у жінок, які отримують невірапін протягом вагітності. Також існує думка, що частота несприятливих ефектів у жінок зростає у випадку, коли лікування невірапіном розпочинається в кінці вагітності. Інструкція до препарату містить попередження про потенційну гепатотоксичність протягом перших 12 тижнів терапії невірапіном, особливо у жінок з кількістю CD4 клітин понад 250 на мкл та чоловіків – понад 400 на мкл.

Рандомізоване дослідження щодо тривалого вживання невірапіну дійшло висновку, що це не стосується одноразової дози для попередження передачі ВІЛ до дитини. Частота виникнення важкої гепатотоксичності згідно з доступними повідомленнями є дуже низькою і малоймовірно, що вона асоціюється з одноразовою дозою препарату.

Призначення невірапіну та інших інгібіторів зворотної транскриптази в ІІ та ІІІ триместрах може викликати неонатальний печінковий метаболізм цих препаратів, що прискорює їх кліренс. Тому діти жінок, які тривало лікувалися невірапіном можуть не мати захисту від трансмісії ВІЛ-інфекції.

Вроджені вади розвитку.

Повідомляється про 2 ВІЛ-позитивних жінок, які отримували невірапін разом з іншими антиретровірусними препаратами. Обидва новонароджені були здоровими, ВІЛ-негативними.

Інше повідомлення інформує про вагітність з вживанням антиретровірусних та антималярійних препаратів, в результаті якої народилась ВІЛ-негативна дитина з аномалією Денді-Уокера**.

Оскільки невірапін має відносно довгий період напіврозпаду у вагітних та новонароджених (37 та 66 годин відповідно), він був визнаний недорогим методом втручання одноразовою дозою при пологах для попередження вертикальної трансмісії. При порівнянні токсичності та ефективності зидовудину в попередженні ВІЛ-трансмісії в рандомізованому дослідженні в Уганді, Малаві та Таїланді, яке охопило більш ніж 3000 ВІЛ-інфікованих матерів, невірапін виявився порівняльним із зидовудином у попередженні трансмісії.  Серйозні побічні ефекти, включаючи анемію та інфекції, виникали в менш ніж 5% вагітних. В порівнянні із токсичним впливом зидовудину на немовлят, невірапін не асоціювався з підвищеним ризиком несприятливих наслідків, однак, при жодному з досліджень не спостерігали за немовлятами довше, ніж до 18 місяців життя.

Повідомлення 2007 року припустило, що одинична доза невірапіну призначена пренатально для попередження ВІЛ-трансмісії може перешкодити ефективності подальшого лікування невірапіном у жінок, які розпочали таке лікування менш, ніж через 6 місяців після пологів.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо невірапіну, то він приймався в 2007 випадках, з них 842 – в І триместрі, 1165 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 45 вроджених вад (18 з впливом препарату в І триместрі, 27 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (теж ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) та дефектами нервової трубки.

Французьке пренатальне когортне дослідження 2014 року оцінювало результати 819 вагітностей з впливом невірапіну в І триместрі та 342 – в ІІ та ІІІ триместрах. Виявлено відповідно 37 (4,5%) та 16 (4,7%) вроджених вад розвитку, що не вважається підвищеним ризиком.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів рекомендовано призначати інтранатально зидовудин для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інструкція до препарату повідомляє, що невірапін виявляється в грудному молоці та крові новонародженого. При дослідженні з охопленням 40 жінок середня концентрація препарату в молоці становила 0,6 від показника в материнській плазмі. Інше дослідження у 9 жінок повідомило співвідношення препарату молоко: плазма – 0,68-0,90.

Повідомлення про обстеження близько 3000 немовлят в Малаві з ризиком ВІЛ-інфікування дійшло висновку, що широке вживання невірапіну та невірапіну в комбінації із зидовудином значно знижує трансмісію ВІЛ протягом перших 9 місяців лактації. У немовлят, які зазнали такого впливу, була підвищена частота нейтропенії. Невірапін виявлявся в грудному молоці ще 17 днів після припинення вживання.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 В одному повідомленні невірапін асоціювався з галактореєю та гіпрепролактинемією у ВІЛ-позитивних жінок. Автори припустили, що такі ефекти є імуноалергічними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей від 3-х років та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази також відносяться: невірапін, делавірдин, етравірин.

Альтернативні назви / синоніми:

 Сустива, стокрин, регаст.

Діюча речовина: ефавіренз.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Невелике дослідження у макак продемонструвало, що ефавіренз може підвищувати частоту вроджених вад. Повідомлення про використання препарату при вагітності у людини занадто обмежені, щоб робити висновки про несприятливі наслідки. Враховуючи дані отримані при експериментах над мавпами та клінічних повідомленнях, інструкція до препарату рекомендує уникати вживання ефавірензу при вагітності, але британська ВІЛ-асоціація вважає можливим продовження лікування ефавірензом в період вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Інформація про репродуктивні дослідження отримана з фармакологічно-токсикологічного огляду FDA щодо цього препарату. Не виявлено несприятливих наслідків у щурів та кролів при материнській дозі до 200 мг/кг/день у щурів та 150 мг/кг/день у кролів. Препарат має високий кліренс у цих видів, тому отримана концентрація в плазмі була на рівні з (у щурів) або меншою (у кролів) за терапевтичну концентрацію в плазмі у людини.

Три серед 20  макак народились з наступними вродженими вадами після лікування матері дозою в 60 мг/день: 1) аненцефалія та анофтальмія; 2) мікрофтальмія; 3) розщілина піднебіння. При такій дозі отримується така ж як і в людини концентрація препарату в плазмі. Проникнення через плаценту подібне до описаного у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомлення 2007 року з Ботсвани інформує про результати 22 вагітностей з впливом ефавірензу в І триместрі. В одного з немовлят діагностовано редукційну ваду верхньої кінцівки, яка, як вважають, не асоційована з препаратом.

Італійські клініцисти повідомили про 3 вагітності з впливом ефавірензу в І триместрі в комбінації з іншими препаратами. Одне немовля народилось з сакральним менінгомієлоцеле та вентрикуломегалією. Автори повідомили, що інших факторів ризику в цьому випадку не було, а жінка протягом вагітності приймала фолієву кислоту та інші добавки.

Про 2 випадок мієломенінгоцеле у немовляти з впливом в І триместрі ефавірензу повідомили у 2005 році. Невідомо, чи ці випадки входять в реєстр виробника.

Наступний аналіз, проведений в Південній Африці, Італії та Великій Британії не виявив підвищеного ризику вроджених вад внаслідок впливу ефавірензу в І триместрі. Однак, група американських дослідників у 2010 році повідомила про підвищений ризик в 5 дітей з наступними вродженими вадами, які зазнали впливу препарату:  1) ларингомаляція; 2) менінгомієлоцеле з аномалію Арнольда-Кіарі ІІ; 3) гіпоспадія; 4) клишоногість та гіпертонус кінцівок; 5)розщілина піднебіння. Їхнє повідомлення 2012 року стверджує, що єдиною статистично значимою асоціацією антиретровірусних препаратів з вродженими вадами розвитку є вживання в І триместрі ефавірензу (співвідношення шансів 2,84, 95% ДІ 1,13-7,16).

Серед 47 новонароджених з впливом ефавірензу в І триместрі 6 (12,8%) мали наступні вроджені вади розвитку: 1) відкрите овальне вікно; 2) гастрошизис; 3) постаксіальну полідактилію; 4) розщілину хребта, аномалію Аарнольда-Кіарі; 5) клишоногість; 6) плагіоцефалію.

Дослідження з використанням комп’ютерного моделювання виявило, що ефавіренз має перевагу над невірапіном при оцінці виживання і це переважує невеликий теоретичний ризик вроджених вад.

В лютому 2012 року британська ВІЛ-асоціація запропонувала вважати ефавіренз прийнятним для використання в період вагітності.

Міжнародне дослідження SMARTT* не виявило асоціації між вживанням ефавірензу в І триместрі та вродженими вадами на основі аналізу 94 вагітностей.

Французьке перинатальне когортне дослідження 2014 року не виявило загального зростання частоти вроджених вад, але було зазначено вади розвитку нервової системи при лікуванні в І триместрі (3,0, 95% ДІ 1,1-8,5). Це були наступні вади: вентрикуломегалія з аномалією білої речовини; часткова агенезія мозолистого тіла; субепендімальна кіста; пахігірія.

Також у 2014 році мета-аналіз не виявив зростання ризику вроджених вад в загальному та вад нервової системи зокрема. Цей аналіз включав і вищенаведені французькі дані.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ефавірензу, то  він приймався в 556 випадках, з них 501 – в І триместрі, 55 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 16 вроджених вад (14 – з впливом препарату в І триместрі, 2 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу  та дефектами нервової трубки (1 випадок).

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу, враховуючи дані від експериментів у приматів та повідомлення про дефект нервової трубки у новонародженого. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

На основі даних про 13 жінок, які вживали ефавіренз при лактації, вирахувано співвідношення молоко: плазма – 0,54. Концентрація препарату в плазмі новонародженого становить в середньому 13.1% (від 5,6 до 26,8%) від материнської. В цій невеликій групі не виявили несприятливих наслідків після 6 місяців грудного вигодовування на фоні лікування ефавірензом.

Дослідження в Уганді з охопленням 56 пар мати-дитина з використанням ефавірензу в періоди вагітності та лактації виявило 15% трансфер препарату до немовляти при грудному вигодовуванні. Оцінка проводилась при дослідженні зразків волосся та концентрації препарату в плазмі матерів та дітей. Не виявлено кореляції між концентрацією препарату та побічними ефектами.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, дарунавір, індінавір, нелфінавір, ритонавір.

Альтернативні назви / синоніми: інвіраза, фортоваза.

Діюча речовина: саквінавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти несприятливих результатів вагітностей після лікування саквінавіром. Дані про використання у людини надто обмежені, щоб оцінити можливі результати вагітностей, але відомо, що плацентарний трансфер є низьким.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Оскільки абсорбція фортовазу знижена, його зняли з фармацевтичного ринку у 2006 році. Біодоступність саквінавіру зростає при одночасному призначенні ритонавіру. FDA рекомендує завжди призначати саквінавір з низькими дозами ритонавіру.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією саквінавір не порушує фертильності та розвитку плодів у щурів при дозі, яка в 5 разів перевищує рекомендовану для людини. Розвиток плодів кролів не порушувався при дозах, аналогічних до терапевтичних для людини. Плацентарний трансфер у щурів є низьким. Транспорт через плаценту в експериментах також здається низьким.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи саквінавір проникає через плаценту, його молекулярна вага це припускає. У щурів та кролів плацентарний трансфер препарату низький (<5% концентрації в плазми матері).

Концентрація саквінавіру в крові пуповини в 13 з 14 немовлят, народжених від жінок, що його приймали, знаходилась на межі рівня виявлення.

При іншому дослідженні 14 вагітностей з лікуванням саквінавіром та 14 вагітностей з вживанням інших інгібіторів протеази виявлено низький трансфер через плаценту. Дані щодо фармакокінетики припускають, що саквінавір-ритонавір в дозі 1000/100 мг двічі на день є найкращим вибором для початку терапії при вагітності.

Повідомляється про ВІЛ-позитивних вагітних, яка отримували саквінавір разом з іншими антиретровірусними препаратами. Одне немовля було малим для гестаційного віку, а у двох виявили підвищений рівень трансамінази та амілази. У 7 немовлят спостерігали побічні ефекти: анемію, нейтропенію, гіпербілірубінемію.  2 жінки, які отримували саквінавір у ІІ та ІІІ триместрах народили здорових дітей.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази, самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо саквінавіру, то він приймався в 354 випадках, з них 158 в І триместрі, 196 в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 14 вроджених вад (6 в І триместрі, 8 – в ІІ-ІІІ триместрах) Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи саквінавір проникає в грудне молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 В премаркетингових дослідженнях в деяких чоловіків при лікуванні саквінавіром спостерігали збільшення простати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.10.2015 р.