МІНОКСИДИЛ

Група/призначення:

Вазодилятатор, гіпотензивний препарат. Це сильнодіючий периферичний вазодилятатор. Покази: артеріальна гіпертензія; місцево для стимуляції росту волосся (регейн).

Альтернативні назви / синоніми: регейн, лонітен.

Діюча речовина: міноксидил.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Міноксидил не продемонстрував тератогенності у щурів та кролів, але деяка фетотоксичність спостерігалась у останніх. Досвід застосування у людини занадто обмежений для визначення тератогенного ризику.

Повідомляється про 2 випадки гіпертрихозу у немовлят з пренатальним впливом міноксидилу. Це відомий побічний наслідок у дорослих, крім того, в однієї матері був гіпертрихоз. Однак, причини множинних вроджених вад розвитку в одного з цих новонароджених та вродженої вади серця в іншого невідомі. Так само невідомими залишаються причини виникнення множинних вроджених вад у 2 плодів після місцевого застосування міноксидилу. Хоча в даних випадках дози невідомі, тільки невелика кількість препарату всмоктується системно після місцевого застосування. Для точності, обидві жінки перенесли грипоподібне захворювання в І триместрі вагітності. Навіть якщо ці вади не пов’язані з впливом препарату, потенційна токсичність перорального міноксидилу достатньо виражена, щоб уникати призначення в період вагітності. Одним з проявів такої токсичності є ортостатичний колапс тиску з ризиком для плацентарної перфузії.

Хоча ймовірність причинного зв’язку з вродженими вадами після місцевого застосування низька, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення місцевого лікування в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів при використанні пероральної дози, в 5 разів вищої за рекомендовану для людини, не спостерігали тератогенності чи фетотоксичності. При підшкірному введенні (80 мг/кг/день) не виявили тератогенних ефектів, але спостерігали токсичність у матері. Однак, пероральна доза знижувала рівень запліднення. У потомства вагітних щурів, які отримували пероральну дозу, в 5 разів вищу за терапевтичну, не спостерігали тератогенних ефектів, але відмічали зростання частоти резорбції плодів.

При призначенні вагітним кролям міноксидилу в дозі 3 та 10 мг/кг/день на 6-15 гестаційні дні. При цьому не виявлено ознак тератогенності або гострої токсичності. Однак, при дозі 10 мг/кг/день була вища за очікувану частота складок сітківки ока у потомства. Додаткові дослідження не підтвердили цієї знахідки. У вагітних кролів аналогічна доза, призначена на 6-18 гестаційні дні, призводила до зменшення кількості новонароджених. При найвищих дозах спостерігали підвищення частоти резорбції плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Міноксидил – це гіпотензивний препарат другої лінії вибору через потенційні несприятливі наслідки. Після перорального прийому препарат майже повністю метаболізується (90%) до метаболітів зі значно меншим гіпотензивним ефектом. Середній період напіввиведення основної сполуки становить 4,2 години.

Міноксидил також використовується місцево для лікування андрогенної алопеції (облисіння у чоловіків) та вогнищевої алопеції. Після місцевого застосування слабо абсорбується через нормальну інтактну шкіру з рівнем системного всмоктування 1,4% (0,5-4,0%). Стала концентрація в плазмі досягається після 3-ї дози (36 годин).

Невідомо, чи міноксидил проникає до плаценти, його молекулярна вага це припускає. Більш того, відносно довгий період напіввиведення (4,2 години) збільшує ймовірність проникнення препарату до плодової частини. На додаток, 2 випадки гіпертрихозу у плодів, які будуть описані нижче, припускають проникнення препарату через плаценту.

Досвід застосування міноксидилу при вагітності дуже обмежений, наводиться інформація про 4 такі випадки. В одному випадку міноксидил приймався при вагітності без наслідків впливу на здорового новонародженого. Інше повідомлення стосується жінки зі стенозом ниркової артерії в анамнезі та злоякісною гіпертензією. Жінка при вагітності отримувала міноксидил, каптоприл (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту), пропранолол (бета-блокатор), а також фуросемід (сечогінний засіб).  Три з 4 попередніх вагітностей закінчились мертвонародженнями на середніх термінах вагітності. Остання мертвонароджена дитина від 4 вагітності – хлопчик вагою 500 грам з низько розташованими вухами та без великих вад розвитку. При другій вагітності жінка приймала тільки гідрохлортіазид  (салуретик) і народила здорову доношену дитину. Відсутня інформація про першу та третю вагітності, які закінчились мертвонародженнями. При даній вагітності жінка приймала наступні дози основних препаратів: міноксидилу 10 мг, каптоприлу 50 мг, пропранололу 160 мг. У дитини, народженої шляхом кесаревого розтину на 38 тижні,  діагностовано множинні вроджені вади розвитку, включно з омфалоцеле (кориговане на 2 добу), вираженим гіпертрихозом спини та кінцівок, запалим переніссям, низько розміщеними вухами, мікрогнатією, двобічною клинодактилією мізинців, крипторхізмом, великим дефектом міжшлуночкової перетинки, вадою головного мозку. Затримки розвитку не було, але розміри не були пропорційними: вага (3170 грам, 60-й перцентиль), ріст (46 см, 15-й перцентиль), окружність голови (32,5 см, 25-й перцентиль). Не виявлено скелетних аномалій та змін з боку нирок, неврологічний розвиток без відхилень. Спостерігали виражену гіпотензію (35-50 мм рт.ст систолічний тиск), яка зникла через 24 години. Частота серцевих скорочень, рівень глюкози, ниркова функція були в нормі. У немовляти відзначали застійну серцеву недостатність, затяжну жовтяницю, 8 епізодів гіпертермії (>38,5 °С без видимої причини) у віці 2-6 тижнів життя, проблеми виживання. Гіпертрихоз, який став менш помітним у віці 2 місяців є відомим побічним наслідком лікування міноксидилом, як у дітей, так і в дорослих, тому вважають, що цей стан у новонародженого спричинений саме препаратом. Причина інших вроджених вад не була з’ясована, каріотип, визначений при амніоцентезі, був нормальним чоловічим. Цікаво, що каптоприл призводить до структурних дефектів (нервової системи – зводу черепа) та вираженої токсичності нирок (анурія), але жодна з аномалій, описаних у немовляти не характерна для впливу каптоприлу. Відносно низька доза 50 мг (рекомендована доза 50-150 мг/день) могла захистити плід від ниркової токсичності, характерної для інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.

У 1987 році опублікували надані до ФДА повідомлення про 2 випадки впливу перорального міноксидилу. Перше немовля народилось на 32 тижні у 22-річної жінки з важкою гіпертензією, яка приймала протягом вагітності міноксидил, метилдопу (антиадренергічний засіб), гідралазин (вазодилятатор), фуросемід, фенобарбітал (седативний, протисудомний). Немовля вагою 1770 грам померло від вродженої вади серця на 2 день життя. На аутопсії виявлено наступні дефекти: транспозицію магістральних судин та стеноз бікуспідального клапану. Гіпертрихоз не спостерігався. Не вдалося дійти висновку щодо вад серця. Друге немовля, народжене в термін вагою 3220 грам, зазнало протягом вагітності впливу міноксидилу (5 мг/день), метопрололу (100 мг/день; бета-блокатор), празозину (20 мг/день; альфа-адреноблокатор). Мати страждала важкою гіпертонією, вторинною до хронічного нефриту. Гіпертрихоз був присутнім як у матері, так і в дитини, але жодних інших аномалій в дитини не виявлено. Надмірне оволосіння, більш виражене в сакральній ділянці, поступово зникло в наступні 2-3 місяці. У віці 2 років спостерігався нормальний розвиток.

Два повідомлення інформують про результати вагітностей з місцевим застосуванням міноксидилу. 28-річна першовагітна без діабету використовувала міноксидил (2% розчин) для лікування випадіння волосся в І триместрі, вагітність була діагностована у 14 тижнів. Вагітність перервали на 17 тижні через виявлені при ультразвуковому дослідженні маловіддя, поодиноку пупкову артерію, множинні аномалії. Жінка на 7-9 тижнях перенесла грипоподібну інфекцію верхніх дихальних шляхів, яку лікували триметопримом–сульфаметоксазолом (антибактеріальний препарат в комбінації з сульфаніламідом) по 2 таблетки на день протягом 2 тижнів та еритроміцином (антибіотик-макролід) 500 мг 4 рази на день 1 тиждень. Не виявлено ознак інфікування. У плода чоловічої статі діагностовано наступні аномалії: редукційні вади нижніх кінцівок та тазу, атрезію ануса, відсутність зовнішніх статевих органів та сечового міхура, трахеоезофагеальний свищ, гіпоплазію великого пальця лівої руки, 11 ребер, відсутність L5, крижу та тазу. Амніотичних тяжів не спостерігали, причина вад залишилась невідомою. Триметоприм – антагоніст фолієвої кислоти – може призводити до вроджених вад, але не таких, які описані у цього немовляти. Сукупність вищенаведених вад, ймовірно, представляє важку форму синдрому каудальної регресії, комплекс сиреномелії.

28-річна жінка наносила 2% розчин міноксидилу на волосисту частину голови для лікування щетинистого волосся протягом 1-го року та при вагітності. На 9 тижні жінка перенесла короткий грипоподібний стан з максимальною температурою 38,5°С. На 22 тижні вагітності при ультразвуковому обстеженні виявлено множинні вади розвитку і вагітність перервали. У плода жіночої статі вагою 450 грам виявлено наступні аномалії: екстрадуральні потиличні гематоми, воронкоподібну задню ямка основи черепа, гіпоплазію середньої ямки основи черепа, недорозвиток півкуль мозочка, розширення IV шлуночка, дифузні внутрішньомозкові крововиливи. Також вивлено «кулясте серце», частковий субаортальний стеноз, мезентеріальні спайки,  значно збільшену довжину сигмовидної кишки. Гістологічне дослідження головного мозку виявило множинні ділянки некрозу, дифузну демієлінізацію білої речовини з реактивним гліозом, агломерацією капілярів, розширення та скупчення малих судин та капілярів. Жінка припинила  застосування міноксидилу і через 2 роки народила здорову дитину. Причину вроджених аномалій не вдалось з’ясувати, але автори вважають їх вторинними до дії міноксидилу.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Міноксидил проникає до грудного молока з досягненням концентрації на рівні материнської. Рівень в грудному молоці коливався в межах 41,7 нг/мл (1 година) – 0,3 нг/мл (12 годин), співвідношення молоко:плазма становило в цей період 0,67-1,0. У немовлят не виявляли несприятливих наслідків.

Якщо жінка в період лактації приймає міноксидил, немовля можна моніторувати на предмет гіпертрихозу.

Американська академія педіатрії вважає міноксидил сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Місцеве нанесення 2% міноксидилу на інтактну волосисту частину голови не асоціюється з клінічно значимим системним ефектом у здорових чоловіків, хоча дослідження 1988 року повідомило  про вимірне збільшення маси лівого шлуночка та серцевого викиду в невеликій групі чоловіків, які застосовували таке лікування протягом 6 місяців. Попередження щодо впливу на серцеву систему включено в інструкцію до препарату.

Хоча давніші повідомлення інформували про успішне використання 2% міноксидилу місцево для покращення ерекції у чоловіків з імпотенцією, наступні повідомлення не підтвердили ефективності такої терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 28.10.2016 р.