ГІДРОКСИЗИН

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н₁-блокатор.

Покази: симптоматичне лікування тривожних станів у дорослих; як седативний засіб у період премедикації; симптоматична терапія свербежу.

До цієї групи також належать наступні Н1-блокатори, які призначають і в якості антиеметиків: буклізин, циклізин, меклозин.

Альтернативні назви / синоніми: атаракс, вістарил.

Діюча речовина: гідроксизин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У гризунів гідроксизин при вагітності асоціюється з несприятливими результатами: структурними аномаліями та загибеллю плодів. Проте досвід застосування у людини припускає низький ризик. Синдром відміни та судоми описані у двох новонароджених, які зазнали впливу перед пологами. Виробник рекомендує уникати призначення гідроксизину на ранніх термінах вагітності через відсутність клінічного досвіду. Основний великий метаболіт гідроксизину  – цетиризин (атигістамінний препарат).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів гідроксизин та інші антигістамінні препарати, включно з меклозином та буклізином, спричиняли деформацію піднебіння та скелету при призначенні в чутливі періоди розвитку. Гідроксизин асоціювався з вродженими вадами у потомства гончих собак, а доза від 5,5 мг/кг – з абортами у свиней та мавп. Метаболіт гідроксизину норхлорциклизин  є токсичним і проникає до плода у щурів.

Гризуни не зовсім придатна модель для вивчення впливу гідроксизину та інших антигістамінних препаратів, оскільки останні звужують артеріоли у цих тварин, але розширюють їх у людини. Вважається, що причиною індукованих препаратом орофаціальних розщілин є набряк плода, спричинений антигістамінними препаратами.

У кролів препарат не виявився тератогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи гідроксизин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про відсутність різниці результатів вагітностей у 100 пацієнток, лікованих гідроксизином (перорально 50 мг/день) від токсикозу  та нелікованих жінок.

Жінка, яка приймала 60 мг/день гідроксизину протягом ІІІ триместру народила здорову дитину.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина; у 50 випадках приймався гідроксизин в І триместрі, в 187 – в будь-який період вагітності. Виходячи з 5 випадків вроджених вад виявлено можливу асоціацію між прийомом гідроксизину в І триместрі та вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 828 новонароджених з  впливом гідроксизину  в І триместрі вагітності. Зареєстровано 48 (5,8%) великих вроджених вад при очікуваних 42. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 9/8 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/2 полідактилія, 1/0,4 розщілина хребта, 3/1 орофаціальні розщілини, 2/1 редукційні вади кінцівок, 0/2 гіпоспадія. Припускається ймовірна асоціація  тільки з орофаціальними розщілинами, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Не виявлено зростання частоти великих та малих вад в повідомленні щодо 53 жінок, які приймали гідроксизин. При дослідженні з охопленням 37 вагітних з впливом гідроксизину виявлено одну мертвонароджену дитину з аплазією нирок та вкороченням стегна та великої гомілкової кістки.

Повідомляється про синдром відміни у новонародженого з пренатальним впливом гідроксизину в дозі 600 мг/день. Жінка з важкою екземою та астмою також отримувала фенобарбітал в дозі 240 мг/день (протисудомний препарат) протягом 4 днів, потім 60 мг/день через помірну прееклампсію за 3 тижні до пологів. У новонародженого спостерігали наступні симптоми, частина з яких з’явились на 15 хвилині життя: пронизливий крик, знервованість, клонічні рухи верхніх кінцівок, дратівливість та погане харчування. Ця клініка тривала протягом 4 тижнів і  повністю зникла через 2 тижні після лікування фенобарбіталом та метскополаміном.   Дитина не мала відхилень у віці 9 місяців життя. Хоча не можна виключити синдром відміни спричинений фенобарбіталом, автори вважають, що вищеописані зміни у немовляти виникли внаслідок пренатального впливу гідроксизину.

В повідомленні 1996 року описується лікування 80 жінок з важким токсикозом (hyperemesis gravidarum) наступними препаратами: дифенгідраміном (антигістамінний препарат), дроперидолом (анпсихотичний препарат), метоклопрамідом (стимулятор перистальтики), гідроксизином (антигістамінний препарат). Середній термін початку лікування складав 10,9 тижнів. Пацієнтки отримували гідроксизин в дозі 200 мг/день протягом тижня після  виписки зі стаціонару, а 12 жінок (15%) – потребували 2 курсу терапії через повернення симптомів. Троє з матерів (всі ліковані в ІІ триместрі) народили дітей з наступними вродженими вадами: синдромом Поланда*, фетальним алкогольним синдромом, гідроцефалією та гіпоплазією правої церебральної гемісфери.  Тільки 3 аномалія може бути потенційно викликана препаратом, але, більш ймовірно, це було результатом внутрішньоутробного васкулярного або інфекційного впливу.

Дослідження 2000 року повідомляє про лікування токсикозу у 28 госпіталізованих жінок дроперидолом (антипсихотичний препарат) та дифенгідраміном (антигістамінний препарат). Результати вагітностей порівняли з даними від 54 жінок контрольної групи, лікованих звичайними антиеметиками. Після виписки призначено метоклопрамід (стимулятор перистальтики) перорально та гідроксизин. В основній та контрольній групах лікування розпочинали в приблизно однаковому терміні – 9,9 та 11,1 тижнів, відповідно. В основній групі токсикоз був   важчим, що припускається з врахуванням середньої втрати ваги 2,7 проти 0, 81 кг в контрольній групі та трохи нижчого рівня калію – 3,4 проти 3,5 ммоль/л. При порівнянні з контрольною групою, в групі  дроперидолу був коротший період госпіталізації (3,53 проти 2,82-х днів, р=0,023), менше повторів (38,9% проти 14,3%, р=0,025), менша кількість епізодів денної нудоти та блювоти (р<0,001 для обох станів). Не було виявлено статистичної різниці (р>0,05) наступних показників між основною та контрольною групами: спонтанних абортів (0 проти 2 (4,3%), медичних абортів  (3 (12%) проти 3 (6,5%), оцінки за шкалою Апгар на 1, 5, 10 хвилинах, віку при народженні (37,3 проти 37,9 тижнів), ваги при народженні (3114 проти 3347 грам). В контрольній групі зареєстровано 1 випадок (2,4%) великої вродженої вади з невідомої причини – плід з акардією з трійні та 1 новонароджений з генетичним дефектом (синдром Тернера, хромосомна патологія). В групі дроперідолу (анпсихотичний препарат) також  виявили 1 велику ваду (4,4%) з непоясненою причиною – двобічний гідронефроз та 2 генетичні дефекти (транслокація між 3 та 7 хромосомами і тирозинемію).

Проспективне контрольоване дослідження, результати якого були опубліковані у 1997 році, оцінювало ймовірний тератогенний ризик гідроксизину та цетиризину (антигістамінний препарат). Порівнювали 120 вагітностей (2 пари близнюків) з впливом  гідроксизину (N=81) та цетиризину (N=39) при вагітності з 110 вагітностями контрольної групи. Препарати приймались в І триместрі в 53 випадках (63%) гідроксизину та 37 (95%) цетиризину для різних цілей: риніт, кропив’янка, свербіж, непритомність, тощо. Зареєстровано 14 спонтанних абортів: в групі гідроксизину – 3, цетиризину – 6, контрольній -5; 11 медичних абортів: в групі гідроксизину – 6, в контрольній – 5. Серед народжених живими не виявлено статистично значимої різниці між групами в наступних показниках: вага при народженні, гестаційний вік при народженні, частота кесаревого розтину, неонатальний дистрес. В групі гідроксизину серед народжених живими зареєстровано 2 великі вроджені вади: дефект міжшлуночкової перетинки  та складну вроджену ваду серця (також пренатальний вплив карбамазепіну (протисудомний препарат).  Третє немовля, яке зазнало впливу гідроксизину після періоду органогенезу також мало дефект міжшлуночкової перетинки. В 4 немовлят з групи гідроксизину виявили наступні малі аномалії: гідроцеле, пахову килу, гіпотиреоідизм (мама також приймала пропілтіоурацил (антитиреоїдний препарат), косоокість. В групі цетиризину при впливі в період органогенезу виявлено 2 аномалії: ектопію нирки та крипторхізм. В контрольній групі великих вад не виявлено, але в 5 дітей діагностували малі аномалії (з точки зору авторів дослідження): вивих стегна, дефіцит гормону росту, коротку вуздечку язика, 2 невідомі вади.   Статистичної різниці між групами не виявлено.

Стаття 1996 року порівнювала раніше опублковані результати вагітностей щодо вроджених вад  при впливі різних антигістамінних препаратів І та ІІ покоління. Виходячи з  995 народжених живими, які зазнали пренатального впливу гідроксизину, відносний ризик будь-якої вродженої вади склав від 1,2 (95%, ДІ 0,4-0,9) до 3,4 (95%, ДІ 1,6-17,9). Автори дійшли висновку, що препаратом вибору при вагітності для перорального введення є хлорфенірамін, а при потребі парентерального лікування – дифенгідрамін.

У 2005 році повідомили про судоми у новонародженого, мама якого приймала гідроксизин на пізніх термінах вагітності. 36-річна жінка почала приймати препарат в дозі 150 мг/день через тривожний стан на 35 тижні вагітності. Через 4 тижні проведено плановий кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 4,120 кг, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1 та 5 хвилинах, відповідно. Через 4 години після народження з’явились клонічні рухи верхніх кінцівок, які поширились на все тіло і вилились у тоніко-клонічні судоми тривалістю 4 хвилини. Концентрація гідроксизину в плазмі матері через 6 годин після пологів становила 7,3 нг/мл (терапевтична концентрація – 50-90 нг/мл), а у немовляти – 7,4 та 2,3 нг/мл через 6 та 24 години, відповідно. У віці 6 місяців дитина нормально розвивалась.

Продемонстровано ефективність та безпечність гідроксизину для зниження тривоги в пологах. Дослідження 1978 року не виявило впливу на тривалість пологів та оцінку за шкалою Апгар новонароджених, але доза 75 мг, введена внутрішньовенно, значно знижувала частоту серцевих скорочень у 10 з 16 плодів протягом 25 хвилин після введення.  Призначення гідроксизину безпосередньо перед пологами знижує агрегацію тромбоцитів у новонароджених, але клінічне значення цього явища невідоме.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи гідроксизин проникає в грудне молоко, але його молекулярна вага це припускає.

Інструкція до препарату рекомендує уникати його призначення при грудному вигодовуванні без інформації про можливі наслідки.

Дослідження у жінок, які приймали антигістамінні препарати від сезонної алергії  або застуди в період лактації помічали дратівливість, сонливість, скорочення сну у 22,6% немовлят. Про вплив окремих препаратів не повідомляється. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. При іншому дослідженні цих же авторів 9,4% матерів, які приймали антигістамінні препарати,  повідомили про мінімальні реакції у новонароджених, які не потребували медичної допомоги.  Найчастіше зустрічалась дратівливість (6 з 8 повідомлень).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.02.2016 р.